CN107365272A - 一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用，具体而言，本发明涉及一种通式（I）所示咪唑类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是在制备治疗厌氧菌感染或原虫感染的药物中的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型咪唑类化合物及其非毒性药学可接受的盐和制备方法；其中包含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。
背景技术
目前在感染性疾病中，最常见的种类是细菌感染，如果缺乏及时有效的治疗，严重时可导致高死亡率。例如每年由弯曲杆菌、沙门氏菌、O157 大肠杆菌和单核细胞增多利斯特菌引起的食源性疾病就给人类带来巨大的经济损失和生命威胁。
抗生素被认为是治疗细菌感染性疾病最有利的武器，然而随着抗生素的滥用现象日益严重，细菌的耐药性问题日益加剧，新抗生素研发的速度远远低于耐药菌产生的速度。研究显示，目前任许多国家 25％的肺炎链球菌已经产生耐药性 ；美国 75％的细菌感染会对一种或多种抗生素产生耐药性；日本50％以上的葡萄球菌分离株具有多重耐药性。而可作为替代的新类型抗生素又为数极少，造成临床上很多严重感染者因耐药菌感染死亡。最近Lancet报道的超级细菌(耐受多种抗生素的大肠杆菌和肺炎2克雷白杆菌)更是引起了全人类对传统的抗生素疗法的高度质疑。因此寻找新的抗菌制剂已经刻不容缓。
咪唑类药物主要用于抗厌氧菌和抗滴虫作用。咪唑类药物不仅对原虫、阿米巴、***滴虫有较强的杀灭作用，而且由于其对厌氧菌的特异杀灭作用，而广泛应用于临床。除甲硝唑外，近年来陆续又有替硝唑、奥硝唑等新药的不同剂型上市。大多数病人对咪唑类药物有较好的耐受性，在治疗剂量下不良反应较少、较轻，如消化道反应等。但咪唑在口服给药后可引起生殖器糜烂、片状出血、皮肤过敏、口腔溃疡以及恶心、胃部不适等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，对其进行改造是十分必要的。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对咪唑类化合物的结构进行改造，合成了一系列咪唑类衍生物新的化合物，此类化合物能明显降低临床中的不良反应，同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，其在临床上的应用是显而易见的。
本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。
本发明第三方面提供本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的应用。
本发明第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐以及任选的药学可接受的载体。
发明详述
为了实现上述目的，本发明提供了一系列如下通式（I）所示的咪唑类化合物，同时还提供了一系列通式I所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：
其中:
L 为0至5的整数；
R1选自氢、硝基、羟基、甲基、羟甲基；
R2选自氢、羟基、卤素、羟甲基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；
R3选自氢、羟基、乙基磺酰基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、吗啉环基、侧链壬烷基、哌嗪基C1-C10烷基；
R4选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基、氨基酸的侧链基团、磷酸酯、亚磷酸酯；
优选地，上述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐如式（II） 所示 ：
R1、R2、R3、R4和L如权利要求 1 所定义。
本发明提供咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中，所述咪唑类化合物括下列化合物：
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。步骤如下：
上述化合物包括消旋体、S构型、R构型。
本发明还提供咪唑类化合物或其药用盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的用途。
本发明还提供含有本发明咪唑类化合物和立体异构体或药用盐的药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明咪唑类化合物、其立体异构体或药用盐以及任选的药学可接受的载体。本发明所获得的咪唑类化合物、其立体异构体或药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本发明药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放***以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～1200mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤 10～40mg，也可采用多次给药方式。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1 ：2-三氟甲基咪唑制备
取氨水20ml加入三口瓶中，室温搅拌，再取三氟乙醛水合物5ml和乙二醛5ml混合后，慢慢滴加到氨水中，室温反应2小时，反应结束后加入20ml乙酸乙酯萃取30min，分出乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得棕色油状物4.2g，即2-三氟甲基咪唑。
实施例2： 2-三氟甲基咪唑制备
取氯化铵10g、氢氧化钠10g和水50ml加入三口瓶中，室温搅拌，再取三氟乙醛水合物5ml和乙二醛5ml混合后，慢慢滴加到氨水中，室温反应2小时，反应结束后加入20ml乙酸乙酯萃取30min，分出乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得棕色油状物3.6 g，即2-三氟甲基咪唑。
实施例3： 2-三氟甲基-5-硝基咪唑制备
取浓硫酸15ml和4g硫酸钠加入三口瓶中，室温搅拌，慢慢加入2-三氟甲基咪4.0g，开始升温，反应液温度至150℃后，开始慢慢滴加浓硝酸5ml，滴加完毕后保温反应2小时，反应结束后降温至80℃加入5ml水，用氨水调节pH至3-4，有大量固体析出，过滤，60℃干燥，得2-三氟甲基-5-硝基咪唑3.2g。
实施例4： 1-[3-氯-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物A）的制备
化合物A
取2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑10g，加入乙酸乙酯200ml溶解后，再加入无水三氯化铝10g，搅拌降温，降温至0℃，滴加环氧氯丙烷20g，保温反应，反应结束后将反应液慢慢加入到水中水解，分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用10%盐酸溶液萃取，最后酸水层用氨水调节pH至7，有固体析出，过滤过滤，干燥，得化合物A 5.6g。
实施例5：1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑的制备
取化合物A 20g加入到二氯甲烷80ml搅拌溶解，降温至-10~5℃，开始慢慢滴加30%氢氧化钠溶液，搅拌反应1-10h，分出二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得黄色固体15.2g，即1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
实施例6 ：(S)-[3-氯-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物B）的制备
化合物B
按实施例4的方法制备，不同的是将环氧氯丙烷替换为S-环氧氯丙烷。
实施例7 ：(R)-[3-氯-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物C）的制备
化合物C
按实施例4的方法制备，不同的是将环氧氯丙烷替换为R-环氧氯丙烷。
实施例8： 3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基亚磷酸酯（化合物D）的制备
化合物D
取化合物A 10g溶解到50ml乙酸乙酯中，滴加三氯化磷5g，控制反应温度在10-20℃，反应完毕后，减压回收乙酸乙酯，残余物慢慢加入纯化水50ml，水解1小时，慢慢加入10%碳酸钠溶液调节pH为4.0，加压浓缩至干，加入甲醇100ml，过滤，冷冻析晶，过滤，的化合物D，8.2g
实施例9：（S）-3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基亚磷酸酯（化合物E）的制备
化合物E
按实施例8的方法制备，不同的是将化合物A替换为化合物B。
实施例10：（R）-3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基亚磷酸酯（化合物F）的制备
化合物F
按实施例8的方法制备，不同的是将化合物A替换为化合物C。
实施例11： 3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物G）的制备
化合物G
取化合物A 10g溶解到50ml乙腈中，滴加三氯氧磷5g，控制反应温度在10-20℃，反应完毕后，慢慢加入纯化水20ml，水解1小时，用碳酸钠调节pH=4.0,60减压蒸出溶剂，残余物用乙醇溶解，过滤，减压蒸出溶剂，得化合物G，8.2g
实施例12： （S）-3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物H）的制备
化合物H
按实施例11的方法制备，不同的是将化合物A替换为化合物B。
实施例13： （R）-3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物I）的制备
化合物I
按实施例11的方法制备，不同的是将化合物A替换为化合物C。
实施例14：3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯二钠（化合物J）的制备
化合物J
取化合物A 10g溶解到50ml乙酸乙酯中，滴加三氯氧磷5g，控制反应温度在10-20℃，反应完毕后，慢慢加入纯化水20ml，水解1小时，用碳酸钠调节pH=4.0,60减压蒸出溶剂，残余物用甲醇溶解，过滤，再用氢氧化钠调pH=7.0，搅拌有大量固体析出，过滤，得化合物J，8.2g
实施例15： （S）-3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物K）的制备
化合物K
按实施例14的方法制备，不同的是将化合物A替换为化合物B。
实施例16 ：（R）-3-氯-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物L）的制备
化合物L
按实施例14的方法制备，不同的是化合物A替换为化合物C。
实施例17： 1-[3-吗啉-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物M）的制备
化合物M
取1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑 10g溶解到50ml乙醇中，再加入吗啉4ml，控制反应温度在60℃，反应完毕后， 60℃减压蒸出溶剂得固体，即化合物M，6.8g
实施例18： (S)-[3-吗啉-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物N）的制备
化合物N
按实施例16的方法制备，不同的是将1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑替换为（S）-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
实施例19： (R)-[3-吗啉-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物O）的制备
化合物O
按实施例16的方法制备，不同的是将1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑替换为（R）-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
实施例20：（S）-3-吗啉 -1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物P）的制备
化合物P
取化合物N 10g溶解到50ml乙腈中，滴加三氯氧磷5g，控制反应温度在10-20℃，反应完毕后，慢慢加入纯化水20ml，水解1小时，用碳酸钠调节pH=4.0,60减压蒸出溶剂，残余物用乙醇溶解，过滤，减压蒸出溶剂，得化合物P，10.5g。
实施例21 1-[3-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0])-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物Q）的制备
化合物Q
取1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑 50g溶解到200ml乙酸乙酯中，在加入侧链壬烷20g，控制反应温度在60℃，反应完毕后， 60℃减压蒸出溶剂得固体，即化合物Q，43.2g。
实施例22 （S）-[3-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0])-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物R）的制备
化合物R
按实施例21的方法制备，不同的是将1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑替换为（S）-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
实施例23 （R）-[3-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0])-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物S）的制备
化合物S
按实施例21的方法制备，不同的是将1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑替换为（R）-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
实施例24（S）-3- (S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0])-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物T）的制备
化合物T
取化合物R 10g溶解到50ml乙腈中，滴加三氯氧磷5g，控制反应温度在10-20℃，反应完毕后，慢慢加入纯化水20ml，水解1小时，用碳酸钠调节pH=4.0,60减压蒸出溶剂，残余物用乙醇溶解，过滤，减压蒸出溶剂，得化合物T，8.4g
实施例25 1-[3-(1-甲基哌嗪)-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物U）的制备
化合物U
取1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑 50g溶解到200ml丙酮中，再加入1-甲基哌嗪23g，控制反应温度在60℃，反应完毕后， 60℃减压蒸出溶剂得固体，即化合物Q，36.8g。
实施例26： （S）-[3-(1-甲基哌嗪)-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物V）的制备
化合物V
按实施例25的方法制备，不同的是将1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑替换为（S）-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
实施例27： （R）-[3-(1-甲基哌嗪)-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物W）的制备
化合物W
按实施例25的方法制备，不同的是将1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑替换为（R）-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
实施例28： （S）-3- (1-甲基哌嗪)-1-(2-(三氟甲基）-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 丙烷-2-基磷酸酯（化合物X）的制备
化合物X
取化合物V 10g溶解到50ml乙腈中，滴加三氯氧磷5g，控制反应温度在10-20℃，反应完毕后，慢慢加入纯化水20ml，水解1小时，用碳酸钠调节pH=4.0,60减压蒸出溶剂，残余物用乙醇溶解，过滤，减压蒸出溶剂，得化合物X，9.1g。
实施例29：化合物H 三水合物的制备
取化合物H 50g加入90%丙酮水100ml，加热60℃溶解，加入1%活性炭脱色20min，过滤，冷冻析晶20h，过滤，得化合物H三水合物38.2g。
实施例30：化合物K 七水合物的制备
取化合物K 20g加入90%乙醇水100ml，加热60℃溶解，加入1%活性炭脱色20min，过滤，冷冻析晶20h，过滤，得化合物K七水合物15.2g。
实施例31：化合物P 五水合物的制备
取化合物P 20g加入90%甲醇水100ml，加热60℃溶解，加入1%活性炭脱色20min，过滤，冷冻析晶20h，过滤，得化合物P五水合物16.3g。
实施例32：化合物A盐酸盐的制备
取化合物A 20g加入丙酮40ml溶解，慢慢加入浓盐酸5ml，搅拌30min，过滤，冷冻析晶10h，过滤，得化合物A盐酸盐12.5g。
实施例33：化合物B盐酸盐的制备
取化合物B 20g加入乙醇50ml溶解，慢慢加入磷酸5ml，搅拌30min，过滤，冷冻析晶10h，过滤，得化合物B磷酸盐13.7g。
实施例34：化合物Q硫酸盐的制备
取化合物Q 20g加入乙醇50ml溶解，慢慢加入硫酸5ml，搅拌30min，过滤，冷冻析晶10h，过滤，得化合物Q硫酸盐15.2g。
实施例35：化合物R氢溴酸盐的制备
取化合物R 20g加入乙醇50ml溶解，慢慢加入氢溴酸5ml，搅拌30min，过滤，冷冻析晶10h，过滤，得化合物R氢溴酸盐12.1g。
实施例36：化合物A片的制备
处方：
化合物A 150g
淀粉 70g
微晶纤维素 125g
硬脂酸镁 2.0g
羟丙基甲基纤维素（4%溶液） 适量
制成1000片
制法：配制4%羟丙基甲基纤维素溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5h备用。取40g淀粉和处方量的化合物A、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4%羟丙基甲基纤维素溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥至颗粒中的水分为3%左右，过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重，压片。
实施例37：化合物A氯化钠输液的制备
处方：
化合物A 20g
氯化钠 85g
注射用水 10L
制成100瓶
制法：称取处方量的化合物A和氯化钠，加注射用水10L，搅拌，在加入0.1%活性炭，搅拌15分钟，5微米太棒托炭，在经筒式滤器0.45微米和0,22微米的微孔滤膜精滤，灌装与100ml玻璃瓶中，115℃蒸汽灭菌30min，得化合物A氯化钠注射液。
实施例38：化合物B氯化钠输液的制备
处方：
化合物B 1000g
氯化钠 4.25kg
注射用水 500L
制成5000瓶
制法：称取处方量的化合物B和氯化钠，加注射用水500L，搅拌，在加入0.1%活性炭，搅拌15分钟，5微米太棒托炭，在经筒式滤器0.45微米和0,22微米的微孔滤膜精滤，灌装与100ml玻璃瓶中，115℃蒸汽灭菌60min，得化合物A氯化钠注射液。
实施例39：注射用化合物H的制备
处方：
化合物H 100g
注射用水 400ml
制成200瓶
制法：称取处方量的化合物H，加注射用水400ml，搅拌，在加入0.1%药用炭，搅拌15分钟，5微米太棒托炭，在经筒式滤器0.45微米和0,22微米的微孔滤膜精滤，灌装管制西林瓶中，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并扎盖得其冻干粉针。
实施例40：本发明的化合物与奥硝唑急性毒性研究结果如下：
以奥硝唑为对照药的小鼠急毒试验
小鼠尾静脉注射LD50
奥硝唑LD50：314mg/kg
化合物A的LD50:532mg/kg LD50平均可信限：532±53.2mg/kg
化合物C的LD50:673mg/kg LD50平均可信限：673±67.3mg/kg
化合物E的LD50:412mg/kg LD50平均可信限：412±41.2mg/kg
化合物G的LD50:973mg/kg LD50平均可信限：973±97.3mg/kg
化合物H的LD50:1034mg/kg LD50平均可信限：1034±103.4mg/kg
化合物J的LD50:884mg/kg LD50平均可信限：884±88.4mg/kg
化合物Q的LD50:992mg/kg LD50平均可信限：992±99.2mg/kg
化合物M的LD50:1012mg/kg LD50平均可信限：1012±101.2mg/kg
化合物N的LD50:825mg/kg LD50平均可信限：825±82.5mg/kg
化合物P的LD50:1075mg/kg LD50平均可信限：1075±81.2mg/kg
化合物T的LD50:925mg/kg LD50平均可信限：925±87.5mg/kg
化合物V的LD50:1087mg/kg LD50平均可信限：1087±108.2mg/kg
1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑的LD50:1001mg/kg LD50平均可信限：1001±100.1mg/kg
试验表明本发明的化合物毒性均小于奥硝唑。
实施例41：本发明的化合物与奥硝唑体外抗菌活性研究，结果如下：
试验表明本发明化合物的体外抗菌效果优于奥硝唑。
Claims (12)
1.式（I）所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，
其中:
L 为0至5的整数；
R1选自氢、硝基、羟基、甲基、羟甲基；
R2选自氢、羟基、卤素、羟甲基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；
R3选自氢、羟基、乙基磺酰基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、吗啉环基、侧链壬烷基、哌嗪基C1-C10烷基；
R4选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基、氨基酸的侧链基团、磷酸酯、亚磷酸酯。
2.根据权利要求1所述的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物如通式（II）所示 ：
R1、R2、R3、R4和L如权利要求 1 所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：
。
4.根据权利要求1～3所述的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，所述盐选自：钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，氨基酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，枸橼酸盐，丁二酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐。
5.根据权利要求l或2所述通式I、Ⅱ的化合物，其特征在于制备通式I、Ⅱ的化合物的关键中间体有2-三氟甲基咪唑、2-三氟甲基-5-硝基咪唑和1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
6.根据权利要求5所述的关键中间体，其特征在于关键中间体2-三氟甲基咪唑（III）、2-三氟甲基-5-硝基咪唑（IV）、1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑（V）结构式如下：
。
7.根据权利要求5所述的2-三氟甲基咪唑，其特征在于制备方法如下：
将三氟乙醛水合物和乙二醛混合溶液慢慢滴加到氨水中，反应1-10h，反应结束用有机溶剂萃取，有机溶剂层干燥，再减压蒸干，得2-三氟甲基咪唑。
8.根据权利要求5所述的2-三氟甲基-5-硝基咪唑，其特征在于制备方法如下：
取浓硫酸和硫酸钠加入到反应瓶中，再加入2-三氟甲基咪唑，加热至130-160℃开始慢慢滴加浓硝酸，滴加完毕反应1-10h，降温，加入水，用氨水调节pH3-6，有固体析出，过滤，干燥，得2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
9.根据权利要求5所述的1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑，其特征在于制备方法如下：取1-[3-氯-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑加入到三口瓶中，再加入有机溶剂，搅拌溶解，降温至-10~5℃，慢慢滴加氢氧化钠溶液，反应1-10h，分出有机层，干燥，减压蒸出溶剂，得1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求 1～4中任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
11.权利要求 1-4中任一项所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐，或权利要求 9所述的药物组合物，在制备用于治疗厌氧菌感染或原虫感染的相关药物中的用途。
12.权利要求 1-4中任意一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，或权利要求 9 所述的药物组合物，其用于预防或治疗厌氧菌感染或原虫感染。
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