CN102741255A - 作为双氢乳清酸脱氢酶抑制剂的抗疟剂 - Google Patents

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Abstract

寄生物的双氢乳清酸脱氢酶(DHOD)的抑制剂是治疗疟疾的候选治疗剂。这样的治疗剂的示例包括化合物(A)、和符合式(IX)的***并嘧啶类化合物以及它们的溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。

Description

作为双氢乳清酸脱氢酶抑制剂的抗疟剂
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2009年9月29日提交的美国临时申请号61/246,863的优先权，该申请并入本文中。
政府权利
本发明得到NIH R01 AI053680和NIH UO1 AI075594的资助。美国政府具有本发明的某些权利。
背景技术
本发明涉及新的抗疟剂(anti-malarial agent)和双氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase)的抑制剂。
疟疾是在许多发展中国家流行的一种疾病。全世界人口中的接近40％处于感染该疾病的风险中，该疾病已经成为历史上所有死亡的主要原因。在美国，在这些地方流行区域中的旅行者处于感染该疾病的风险中。抗药性在许多热带国家的普遍出现，已经危害许多现有的化学疗法，继续需要新的化疗方案。
疟疾是由寄生物造成的一种疾病，所述寄生物通过受感染的雌性疟蚊(Anopheles mosquito)的叮咬进行传播。当传染性的子孢子寄生物进入血流中时，它迅速地感染肝和红细胞，并分化成裂殖子。裂殖子在红细胞中的无性生殖导致其它红血细胞的破裂和随后再感染。该循环过程产生临床症状，包括头痛、出汗、呕吐、全身乏力、谵妄和急性发热，如果不治疗的话，可能是致命的。人类的疟疾由属于疟原虫属的寄生原生动物的4个种造成。在它们中，恶性疟原虫(P.falciparum)是最致命的，对国外旅行者的威胁最大，而三日疟原虫(P.malariae)、间日疟原虫(P.vivax)和卵形疟原虫(P.ovale)尽管在健康的成年人中很少致命，但是可以造成在病区的发病。
目前，多种药物被用于治疗疟疾。但是，这些药物中的许多是昂贵的，且有些在人类中表现出显著的毒性和不希望的副作用。最常用于治疗疟疾的药物是氯喹。其它药物包括：奎宁、甲氟喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、青蒿琥酯、羟基氯喹、卤泛群、乙胺嘧啶-磺胺多辛和伯氨喹。药物选择经常取决于4类疟疾寄生物之一。
疟疾寄生物依靠从新嘧啶生物合成来为DNA和RNA合成(从而为增殖)提供前体。所述寄生物不具有嘧啶核苷或碱基补救途径，因而从头途径中的酶是寄生物存活所必需的。相比而言，哺乳动物细胞具有补救途径，所述补救途径可以提供这些必需代谢物的替代途径。
双氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶补救途径的必需酶，大量证据提示，它是开发抗疟疾的新化学疗法的一种重要靶标。DHODH是一种黄素依赖性的线粒体酶，该酶催化补救途径中的第4个反应：辅酶Q被用作氧化剂。该酶具有许多性质，所述性质使它成为寄生物中的新药物靶标的特别强的候选物。人DHODH的抑制剂已经证实用于治疗类风湿性关节炎的效能，这表明，在体内可以有效地阻断目标途径。DHODH的X-射线结构揭示，结合该酶的袋的抑制剂在物种之间是高度可变的，这为设计物种特异性的抑制剂提供了结构基础。
存在对治疗疟疾的方法的需求。也存在对抗疟剂的需求，以克服现有疗法存在的目前抗药性问题。此外，需要这样的抗疟剂：其选择性地抑制疟疾的DHODH，但是不会表现出对哺乳动物的、特别是人的DHODH的实质毒性。
因此，本发明提供了新的有效抗疟剂和使用新的有效抗疟剂治疗疟疾的方法。本发明也提供了这样的有效抗疟剂：其是恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶的选择性抑制剂，且对氯喹敏感的和抗性的疟疾株是有活性的。
发明内容
本发明涉及新的用于抑制恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶活性的化合物。所述化合物表现出胜过对人双氢乳清酸脱氢酶的对恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶的选择性抑制。
本发明也涉及用于预防或治疗疾病的方法，所述疾病与恶性疟原虫双氢乳清酸脱氢酶的作用有关，诸如疟疾。
本发明的一个实施方案提供了选自下表的化合物：
Figure BDA0000148050890000031
Figure BDA0000148050890000041
本发明也包括这样的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含选自下表的化合物：
Figure BDA0000148050890000062
Figure BDA0000148050890000071
Figure BDA0000148050890000081
Figure BDA0000148050890000091
和这些化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
根据本发明的一个实施方案，提供了符合式IX的化合物：
在式IX中，R34选自：苯基、芳基、6-14元杂环烷基、6-14元亚芳基环烷基、6-14元亚环烷基芳基、3-8元环烷基和6-14元杂芳基。
当R34是苯基、芳基、杂环烷基、亚芳基环烷基、亚环烷基芳基或杂芳基时，R34任选地被一个或多个选自下述的成员取代：F、I、Br、Cl、CN、NO2、-NRaRb、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)烷氧基、氧杂芳基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)-亚烷基芳基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基(C1-C8)亚烷基和芳基。
取代基R35选自：氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C8)卤代烷基、苯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C8)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C8)亚烷基。另外，环烷基环可以是5、6或7元，这取决于“n”的整数值。在一个实施方案中，n是0-2的整数。
取代基Ra和Rb独立地选自：H、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)羟基烷基。
对于具有-CO2H取代基的根据式IX的本发明的化合物，-CO2H基团可以被生物电子等排置换，诸如：
Figure BDA0000148050890000111
等。参见，例如，THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY(Academic Press：New York，1996)，第203页。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药。
本发明的另一个实施方案是，抑制寄生物中的双氢乳清酸脱氢酶的方法。所述方法包括：使所述寄生物接触本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药。
具体实施方式
定义
术语“烷基”表示具有指定数目的碳原子的直链或支链饱和烃。例如，(C1-C8)烷基意图包括、但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基等。烷基可以是未取代的，或任选地被下文所述的一个或多个取代基取代。
术语“烷氧基”表示具有指定数目的碳原子的-O-烷基。例如，(C1-C6)烷氧基包括：-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
术语“芳基”表示6-18元二环、三环或多环芳族烃环***。芳基的实例包括：苯基、萘基、芘基和蒽基。芳基可以是未取代的，或任选地被下文所述的一个或多个取代基取代。
术语“卤素”和“卤代”表示-F、-Cl、-Br或-I。
术语“杂原子”意图包括：氧(O)、氮(N)和硫(S)。
术语“环烷基”表示单环、二环、三环或多环的3-14元环***，它们是饱和的、不饱和的或芳族的部分。杂环可以通过任意杂原子或碳原子连接至环烷基上。环烷基包括：芳基和杂芳基。环烷基的代表性实例包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、2，3-二氢-1H-茚基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、苯并呋喃基和苯并噻吩基(benzothiophenyl)。环烷基可以是未取代的，或任选地被下文所述的一个或多个取代基取代。
术语‘腈或氰基”可以可互换地使用，表示-CN基团，该基团连接到(C1-C8)烷基、杂芳基环、芳基环、环烷基环和杂环烷基环的碳原子上。
术语“卤代烷氧基”表示-O-(C1-C8)烷基，其中所述C1-C8烷基中的一个或多个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子可以是相同的或不同的。卤代烷基的实例包括、但不限于：二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4-氯丁氧基、3-溴丙氧基、五氯乙氧基和1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙氧基。
术语“亚烷基芳基”表示这样的C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基链的至少一个氢原子被芳基原子替换，所述芳基原子可以任选地被下文所述的一个或多个取代基取代。亚烷基芳基的实例包括、但不限于：亚甲基苯基、亚乙基萘基、亚丙基苯基和亚丁基苯基。
术语“硝基”表示-NO2基团，该基团连接到(C1-C8)烷基、杂芳基环、芳基环、环烷基环和杂环烷基环的碳原子上。
术语“亚芳基烷基”表示具有指定数目的碳原子的芳基，其中所述芳基的一个或多个碳原子连接到直链的或支链的(C1-C8)烷基的碳上。亚芳基烷基的实例包括、但不限于：亚苯基甲基或苄基、亚苯基乙基、亚萘基丙基和亚萘基异丙基。
术语“亚芳基烷氧基”表示具有指定数目的碳原子的芳基，其中所述芳基的一个或多个碳原子连接到-O-(C1-C8)烷基的碳上。
术语“亚芳基环烷基”表示具有指定数目的碳原子的芳基，其中所述芳基的一个或多个碳原子连接到(C3-C14)环烷基的碳上。或者，所述芳基环的邻近原子上的2个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B中的每一个独立地是-CH2-或单键，且r是1-5的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替换。亚芳基环烷基的实例包括、但不限于：亚苯基环丙基、亚萘基环丙基、二氢茚和四氢萘基(tetrahydronaphthylene)。
术语“亚环烷基烷基”表示具有指定数目的碳原子的环烷基，其中所述环烷基的一个或多个碳原子连接到(C1-C8)烷基的碳上。亚环烷基芳基的实例包括、但不限于：亚环丙基乙基、亚环丙基甲基和亚环丁基丙基。
术语“亚环烷基芳基”表示具有指定数目的碳原子的环烷基，其中所述环烷基的一个或多个碳原子连接到(C3-C14)芳基的碳上。或者，所述环烷基环的邻近原子上的2个取代基可以任选地被式-A＝CH-CH＝B-的取代基替换，其中A和B中的每一个独立地是-CH基团。亚环烷基芳基的实例包括、但不限于：亚环丙基苯基、亚环丙基萘基、二氢茚和四氢萘基。
术语“卤代烷基”表示C1-C8烷基，其中所述C1-C8烷基的一个或多个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子可以是相同的或不同的。卤代烷基的实例包括、但不限于：-CH2Cl、-CH2F、-CH2CH2Cl、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基、三氟甲基(-CF3)和-1，1，1-三氟乙基(CH2CF3)。
术语“杂芳基”表示单环的或多环的5-14个成员的芳族杂环系环，该环具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且含有至少1个碳原子，包括二环和三环环系。杂芳基的实例包括、但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚、
Figure BDA0000148050890000142
唑、咪唑、噻唑、嘧啶基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、苯并吡喃酮基(chromenonyl)、喹喔啉基。杂芳基可以是未取代的，或任选地被下文所述的一个或多个取代基取代。
术语“亚杂芳基烷基”表示单环的或多环的5-14个成员的芳族杂环系环，该环具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且含有至少1个碳原子，包括二环和三环环系。杂芳基可以通过任意杂原子或碳原子连接至C1-C8烷基上。亚杂芳基烷基的实例包括、但不限于：亚甲基噻唑基团、亚乙基噻唑基团、亚甲基咪唑基团和亚甲基噻吩基团。
对于式IX化合物，称作烷基、杂芳基、芳基、环烷基、烯基和炔基的基团的取代基可以任选地选自：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤代、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”’C(O)NR’R”、-NR”’SO2NR’R”、-NR”CO2R’、-NHC(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN和-NO2，数目介于0-3范围内，其中这些基团具有0、1或2个所例示的取代基。R’、R”和R”’各自独立地指氢、未被取代的(C1-C8)烷基、未被取代的杂(C1-C8)烷基、未被取代的芳基和被1-3个选自下述的取代基取代的芳基：-卤代、未被取代的烷基、未被取代的烷氧基、未被取代的硫代烷氧基和未被取代的芳基(C1-C4)烷基。当R’和R”与同一氮原子连接时，它们可与所述氮原子组合以形成5、6或7元环。例如，-NR’R”意图包括：1-吡咯烷基和4-吗啉基。烷基、芳基或杂芳基将具有0-3个取代基。在有些实施方案中，烷基或杂烷基是未取代的或单取代的。烷基或杂烷基可以是未取代的。
因为本发明的化合物可以具有不对称中心，除了特别指出以外，它们可以作为对映异构体的混合物、非对映异构体或作为单一非对映异构体和对映异构体存在，本发明预见到所有异构形式。本发明也包括外消旋的混合物。本发明的化合物包括所有构象异构体，包括，例如，顺式-和反式-构象。通过已知的分析方法(诸如手性色谱法、结晶)，或通过采用光学活性拆分剂，可以实现非对映异构体或对映异构体的分离。
除非另有说明，“立体异构体”是指化合物的一种立体异构体，其基本上不含所述化合物的其它立体异构体。因而，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含所述化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的所述化合物的其它立体异构体，例如大于大约90重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的所述化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的所述化合物的其它立体异构体，或大于约97重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的所述化合物的其它立体异构体。
如果所描绘的结构与给予这一结构的名称之间存在偏差，那么以所描绘的结构为准。另外，如果结构或结构部分的立体化学未用(例如)粗线或虚线表示，那么所述结构或所述结构部分将解释为涵盖它的所有立体异构体。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是本发明化合物的药学上可接受的有机或无机酸或碱盐。代表性的药学上可接受的盐包括，例如，碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性盐和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4，4-二氨基均二苯乙烯-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、反丁烯二酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基对氨基苯砷酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(1，1-甲烯-二-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺水杨酸盐(sulfosaliculate)、布拉胺盐(suramate)、鞣酸盐(tannate)、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。药学上可接受的盐在其结构中可具有超过一个带电原子。在这种情况下，药学上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因而，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
术语“前药”表示化合物的衍生物，其在生物学条件(活体外或活体内)下水解、氧化或以其它方式反应，以提供活性化合物，尤其本发明的化合物。前药的实例包括、但不限于：本发明的化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的基团，诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸盐、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸盐类似物(例如，单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐)。例如，具有羧基官能团的化合物前药是羧酸的低级烷基酯。通过酯化分子上所存在的任何羧酸部分，方便地形成羧化物的酯。通常可使用众所周知的方法制备前药，诸如由BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY ANDDRUG DISCOVERY第6版(Wiley，2001)和DESIGN AND APPLICATION OFPRODRUGS(Harwood Academic Publishers Gmbh，1985)所述的方法。
术语“治疗”表示，改善或根除疾病或与疾病相关的症状。在某些实施方案中，这样的术语表示，通过给患有这种疾病的患者施用一种或多种预防性或治疗性药剂，使疾病的扩散或恶化最小化。
术语“预防”表示，通过施用预防性或治疗性药剂，防止疾病在患者中发作、复发或扩散。
术语“有效量”表示本发明的化合物或其它活性成分的量，其足以在疾病的治疗或预防中提供治疗性或预防性益处，或足以延迟或最小化与疾病相关的症状。另外，与本发明的化合物相关的治疗有效量是指仅治疗剂的量或与其它疗法相组合的治疗剂的量，其在疾病的治疗或预防中提供治疗益处。当与本发明的化合物一起使用时，该术语可包括这样的量：所述量会改善总体疗法、减少或消除疾病的症状或病因、或提高另一种治疗剂的治疗效能或提高与另一种治疗剂的协同作用。
术语“调节”表示，化合物的提高或降低例如DHODH的功能或活性的能力。“调节”和其变形意图涵盖抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动和/或部分激动与DHODH相关的活性。DHODH抑制剂是这样的化合物，其例如结合、部分或完全阻断刺激、降低、阻止、延迟激活、灭活、脱敏或减量调节信号转导。DHODH活化剂是这样的化合物，其例如结合、刺激、增加、打开、激活、促进、增强激活、敏化或上调信号转导。在酶测定中或基于细胞的测定中，可以证明化合物的调节DHODH的能力。
“患者”包括动物(例如，牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，在一个实施方案中，是诸如非灵长类动物和灵长类动物(例如，猴子和人类)的哺乳动物，且在另一个实施方案中，是人类。在一个实施方案中，患者是人类。在具体实施方案中，患者是婴儿、幼儿、青少年或成人。
化合物
本发明提供了小分子治疗剂，它们是嘧啶补救酶DHOD的有效抑制剂。在下面表1中显示了根据本发明的化合物。
表1
Figure BDA0000148050890000181
Figure BDA0000148050890000191
Figure BDA0000148050890000201
Figure BDA0000148050890000211
在另一个实施方案中，所述DHOD抑制剂是基于咪唑并[1，2a]嘧啶-5-基支架。在下面表2中显示了该实施方案的示例化合物。
表2
Figure BDA0000148050890000212
在其它实施方案中，本发明的化合物是符合式IX的***并嘧啶化合物。
Figure BDA0000148050890000213
在一个实施方案中，式IX中的R34选自：苯基、芳基、6-14元杂环烷基、6-14元亚芳基环烷基、6-14元亚环烷基芳基、3-8元环烷基和6-14元杂芳基。此外，这些环***中的每一个可以任选地被取代。例如，当R34是苯基、芳基、杂环烷基、亚芳基环烷基、亚环烷基芳基或杂芳基时，R34任选地被一个或多个选自下述的成员取代：F、I、Br、Cl、CN、NO2、-NRaRb、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)烷氧基、氧杂芳基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)-亚烷基芳基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基(C1-C8)亚烷基和芳基。对于具有-NRaRb基团的化合物，Ra和Rb中的每一个独立地选自：H、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)羟基烷基。
在有些实施方案中，R34是被卤代或烷基取代的苯基和亚环烷基芳基环。例如，R34是具有(C1-C8)烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异丙基)的苯基，或是被一个或多个相同的或不同的卤素取代的苯基。
取代基R35选自：氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C8)卤代烷基、苯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C8)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C8)亚烷基。
在下面表3中显示了根据式IX的示例化合物。
表3
药物制剂
根据本发明的化合物是酶DHOD的有效抑制剂，所述酶DHOD在疟疾寄生物的嘧啶从头合成中起重要作用。因而，所述化合物和它们的组合物是用于治疗疟疾的有效治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含选自表4的化合物或其盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药和药学上可接受的载体。
表4
Figure BDA0000148050890000251
Figure BDA0000148050890000261
根据本发明，所述化合物或它们的药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体物质。可以使用任意的常规载体物质。例如，所述载体物质可以是有机或无机惰性载体物质，例如，适合口服给药的体物质。合适的载体包括：水、明胶、***树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基-二醇类、凡士林等。此外，所述药物制剂还可以含有其它药学活性剂。根据接受的药物配制实践，可以加入额外的添加剂，诸如矫味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。
所述药物制剂可以制成任意常规形式，包括用于口服给药的固体形式，诸如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。可以将药物制剂灭菌，和/或可以含有佐剂(adjuvant)，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐和/或缓冲剂。
根据本发明，通过局部的(包括透皮的、经颊的或舌下)或肠胃外的(包括腹膜内的、皮下的、静脉内的、真皮内的或肌肉内的注射)途径，也可以将本发明的化合物施用给患者。在一个实施方案中，口服施用所述化合物。口服剂型包括片剂、硬或软明胶甲基纤维素的胶囊或在消化道中容易溶解的其它合适材料的胶囊。根据本发明预见到的口服剂量随单个患者的需要而变化，由处方医师决定。例如，可以使用下述日剂量：约1mg至约50mg/kg患者体重，诸如约5mg至约25mg/kg患者体重。
在本发明范围内，将在本文中列举的治疗活性物质以任意希望的肠内给药量掺入口服单位剂型中。对于肠内或口服给药而言特别合适的是，片剂、锭剂或胶囊，其具有滑石粉和/或糖类载体粘合剂等，所述载体可以是乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在采用甜化的媒介物的情况下，可以使用糖浆剂、酏剂等。也可以配制持续释放组合物，包括这样的组合物：其中用可差别地降解的包衣剂保护活性组分，例如，通过微囊化、多种包衣剂等。
对于肠胃外施用，特别合适的是，溶液(通常油性的或水性的溶液)以及悬浮液、乳剂或植入物(包括栓剂)。将治疗化合物以无菌形式配制成多次或单次剂量形式，诸如分散在液体载体(诸如常用于注射剂的无菌生理盐水或5％盐水葡萄糖溶液)中。
对于局部施用，可以将本发明的化合物与药理学上惰性的局部用载体适当混合，诸如凝胶、软膏剂、洗剂或乳膏剂。这样的局部用载体包括：水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪族醇类、甘油三酯类、脂肪酸酯类或矿物油类。其它可能的局部用载体是液体矿脂、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、在水中的5％聚氧乙烯单月桂酸酯、在水中的5％月桂基硫酸钠等。另外，如果需要，也可以加入诸如抗氧化剂、湿润剂、粘度稳定剂等物质。
鉴于本文所述化合物的抑制DHOD的能力，这些化合物可有效地用作治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防受试者中疟原虫双氢乳清酸脱氢酶的抑制有关的病症或障碍的方法，其中给所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。因此，本发明的化合物和它们的药学上可接受的组合物是用于治疗人类的寄生物感染(诸如造成疾病疟疾的恶性疟原虫感染)的候选治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种抑制寄生物的双氢乳清酸脱氢酶的方法，所述方法包括：使所述寄生物接触本发明的化合物。在有些实施方案中，所述寄生物是疟原虫属的一个成员。在另一个实施方案中，所述寄生物是恶性疟原虫。
本发明的范围不受本文公开的具体实施方案的限制，所述具体实施方案意图作为本发明的几个实施方案的例证。更确切地，功能上等效的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文所展示和描述的那些以外，本发明的不同修改对本领域技术人员来说是显而易见的，且意图落入附加权利要求书的范围内。为此，应当指出，符合这些有机化合物的认可的简化表示，从所绘结构中可能省略一个或多个氢原子或甲基，但有机化学领域的技术人员会容易地明白它们的存在。
实施例
化合物的合成和表征
1.中间体的合成
实施例1：2，3-二氨基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的合成(中间体1)。
向搅拌的从钠(FLUKA，9.19g，400mmol)和乙醇(350mL)制备的NaOEt溶液中，加入氨基胍氢氯化物(ALDRICH，44.2g，400mmol)。将反应混合物在50℃加热30min。然后，过滤该混合物，以去除NaCl，并将3-氧代丁酸乙酯(ALDRICH，25.3mL，200mmol)加入滤液中。将反应混合物在回流下加热5h，然后，在室温搅拌过夜。过滤得到的沉淀物，并在真空下干燥，得到中间体1，为淡粉红色的固体。
Figure BDA0000148050890000281
中间体1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.02(bs，2H)，5.51(s，1H)，5.29(s，2H)，1.98(s，3H)；[ES+MS]m/z 141(MH)+。
实施例2：2-(1，1-二氟乙基)-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-醇的合成(中间体2)。
将中间体1加入搅拌的从钠(FLUKA，3.28g，143mmol)和乙醇(150ml)制备的NaOEt溶液中，将混合物在80℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入2，2-二氟丙酸乙酯(FLUOROCHEM，11.83g，86mmol)。将该混合物在室温搅拌30min，然后加热至80℃1.5h。将反应混合物浓缩至干燥，加入水(200mL)。通过加入2N HCl溶液，将反应混合物pH调至4，同时沉淀出白色固体。过滤固体，用水洗涤，并在真空下干燥，得到中间体2。用DCM(5×35mL)萃取母液，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到更多的中间体2，为白色固体。
中间体2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.39(bs，1H)，5.91(s，1H)，2.33(s，3H)，2.06(t，3H)；[ES+MS]m/z 215(MH)+。
实施例3：7-氯-2-(1，1-二氟乙基)-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成(中间体3)
如下合成该中间体：将中间体2悬浮于磷酰氯(ALDRICH，21.98ml，236mmol)中，将该混合物在回流下加热2h，原料此时溶解。在10％NaCO3水溶液(1mL)和DCM(1mL)之间分配反应物的等分试样，通过TLC(己烷/AcOEt 6/4)检查有机相，证实反应结束。将反应混合物缓慢地加入水和冰的混合物中。用10％Na2CO3水溶液(约800mL)中和溶液，并用DCM(250mL)萃取产物。用DCM(2×150mL)进一步萃取水层，用水(200mL)、然后用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂。纯化(硅胶柱，用100∶0至50∶50％的己烷/AcOEt混合物洗脱)粗产物，得到中间体3，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000292
中间体3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.17(s，1H)，2.75(s，3H)，2.18(t，3H)；[ES+MS]m/z 233(MH)+。
实施例4：2-乙基-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-醇的合成(中间体4)。
在回流条件下，在1，4-二
Figure BDA0000148050890000301
烷(8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中，使中间体1(0.4g，2.85mmol)与丙酰氯(ALDRICH，0.372mL，4.28mmol)反应过夜。在真空下浓缩反应物，并纯化(硅胶柱，用100∶0至90∶10％的DCM∶MeOH混合物洗脱)残余物，得到7-羟基-2-乙基-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶(中间体4)，为白色固体。
中间体4
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：5.89(s，1H)，2.87(q，2H)，2.50(s，3H)，1.41(t，3H)；[ES+MS]m/z 179(MH)+。
实施例5：7-氯-2-乙基-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成(中间体5)。
如下得到标题化合物(中间体5)：将中间体4(0.3g，1.684mmol)在磷酰氯(ALDRICH，1.88mL，20.2mmol)中的悬浮液回流2h，然后，将该反应混合物缓慢地加入水和冰的混合物中。用固体Na2CO3中和该溶液，并用DCM(25mL)萃取。用DCM(2×5mL)进一步萃取水层，用水(20mL)、然后用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，然后经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，纯化(硅胶柱，用100∶0至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)粗产物，得到中间体5，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000303
中间体5
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.01(s，1H)，2.98(q，2H)，2.68(s，3H)，1.43(t，3H)；[ES+MS]m/z 197(MH)+。
实施例6：2-(1，1-二氟丙基)-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-醇的合成(中间体6)。
向从钠(FLUKA，0.152g，6.62mmol)和乙醇(25mL)制备的NaEtO溶液中，加入中间体1(0.773g，5.52mmol)，将该混合物在80℃加热30min。然后，将反应物冷却至室温，并加入2，2-二氟丁酸乙酯(FLUOROCHEM，1007mg，6.62mmol)，将反应混合物在80℃搅拌3h。加入HCl(1.655mL，6.62mmol)在二
Figure BDA0000148050890000311
烷中的溶液，形成白色固体。纯化(硅胶柱，用100∶0至90∶10％的DCM∶MeOH混合物洗脱)残余物，得到中间体6，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000312
中间体6
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.36(bs，1H)，5.90(s，1H)，2.40-2.32(m，2H)，2.32(s，3H)，0.99(t，3H)；[ES+MS]m/z 229(MH)+。
实施例7：7-氯-2-(1，1-二氟丙基)-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成(中间体7)。
将中间体6(0.660g，2.89mmol)在磷酰氯(ALDRICH，0.404mL，43.4mmol)中的悬浮液在回流下加热2h，原料在该过程中溶解。将混合物缓慢地加入水和冰的混合物中。用固体Na2CO3中和得到的溶液，并用DCM(25mL)萃取。用DCM(2×5mL)进一步萃取水层，用水(20mL)、然后用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，纯化(硅胶柱，用100∶0至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)粗产物，得到中间体7，为淡黄色固体。
Figure BDA0000148050890000313
中间体7
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.17(s，1H)，2.75(s，3H)，2.53-2.41(m，2H)，1.13(t，3H)；[ES+MS]m/z 247(MH)+。
实施例8：7-氯-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成(中间体8)。
因而，将7-羟基-5-甲基-2-甲硫基-S-***并[1，5-a]嘧啶(TCI，2g，10.19mmol)在磷酰氯(ALDRICH，5ml，53.6mmol)中的悬浮液回流10h，导致原料溶解，且反应混合物的颜色变成亮橙色。TLC分析(己烷/EtOAC 1∶1)表明非常散乱的反应，其没有达到完全，但是决定停止它，以防止进一步的产物降解。因此，将反应混合物逐滴加入冰冷的水中。用1N Na2CO3水溶液中和该溶液，并用DCM萃取产物。用DCM进一步萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，并经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，产生淡红色固体，通过快速色谱法(Si，用95∶5至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化所述固体。在收集适当的级分以后，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000321
中间体8
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：6.99(s，1H)，2.74(s，3H)，2.68(s，3H)；[ES+MS]m/z 215(MH)+。
实施例9：5-甲基-2-(甲硫基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体9)。
向7-氯-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶(中间体8，(0.2g，0.932mmol))在乙醇(10mL)中的悬浮液中，加入4-氨基苯基硫五氟化物(MANCHESTER，0.204g，0.932mmol)，在室温搅拌该混合物，直到达到结束。然后将无水氨(0.133mL，0.932mmol)加入该混合物中，并在真空中去除溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物。在收集适当的级分以后，得到标题化合物，为浅黄色固体。
Figure BDA0000148050890000322
中间体9
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.39(s，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.67-7.65(m，2H)，6.70(s，1H)，2.68(s，3H)，2.44(s，3H)；[ES+MS]m/z 398(MH)+。
实施例10：5-甲基-2-(甲磺酰基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体10)。
在室温，向5-甲基-2-(甲硫基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺(0.279g，0.702mmol)和醋酸(5mL)的混合物中，加入二水合钨酸钠(ALDRICH，7.87mg，0.024mmol)。在40℃，剧烈搅拌该反应混合物，并缓慢地加入过氧化氢(0.13mL，1.40mmol)。然后在50℃加热得到的混合物，直到达到完成。通过加入亚硫酸钠水溶液，破坏过量的过氧化氢，用DCM萃取产物数次。用盐水洗涤合并的有机层，并经无水Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂以后，得到白色固体，通过快速色谱法(Si，用95∶5％至0∶100％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化所述固体。在收集适当的级分以后，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000331
中间体10
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.23-8.10(br s，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，6.66(s，1H)，3.43(s，3H)，2.65(s，3H)；[ES+MS]m/z 430(MH)+。
实施例11：N-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体11)。
向7-氯-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶(中间体8(0.286g，1.332mmol))在乙醇(5mL)中的悬浮液中，加入4-氨基-2，6-二氟三氟甲苯(FLUOROCHEM，0.263g，1.332mmol)，在室温搅拌该混合物，直到达到完成。加入无水氨(0.190mL，1.332mmol)，并在真空中去除溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化残余物。在收集适当的级分以后，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000332
中间体11
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.01-7.85(br，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.59(s，1H)，2.73(s，3H)，2.63(s，3H)；[ES+MS]m/z 376(MH)+。
实施例12：N-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-(甲磺酰基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体12)。
在室温，向N-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺(0.4g，1.066mmol))在醋酸(5mL)中的悬浮液中，加入二水合钨酸钠(ALDRICH，0.012g，0.036mmol)。在40℃，剧烈搅拌该反应混合物，并缓慢地加入过氧化氢(0.198mL，2.132mmol)。然后在50℃加热得到的混合物5h，然后在室温加热过夜。通过加入亚硫酸钠水溶液，破坏过量的过氧化氢，用DCM萃取产物数次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至0∶100％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物。得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000341
中间体12
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.66-8.40(br s，1H)，7.15-7.13(m，2H)，6.78(s，1H)，3.42(s，3H)，2.69(s，3H)；[ES+MS]m/z 408(MH)+。
实施例13：N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体13)
向7-氯-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶(中间体8(0.3g，1.397mmol))在乙醇(5mL)中的悬浮液中，加入4-氨基-2-氟三氟甲苯(ALFAAESAR，0.25g，1.397mmol)，并将该混合物在室温搅拌2h。加入无水氨(0.2mL，1.397mmol)，并在真空中去除溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000342
中间体13
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.05-7.83(br，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.53(s，1H)，2.73(s，3H)，2.60(s，3H)；[ES+MS]m/z 358(MH)+。
实施例14：N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-(甲磺酰基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体14)。
在室温，向N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺(0.35g，0.979mmol)在醋酸(5mL)中的悬浮液中，加入二水合钨酸钠(10.99mg，0.033mmol)。在40℃，剧烈搅拌该反应混合物，并缓慢地加入过氧化氢(0.182mL，1.959mmol)。然后在50℃加热得到的混合物5h，然后在室温加热过夜。通过加入亚硫酸钠水溶液，破坏过量的过氧化氢，用DCM萃取产物数次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至0∶100％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000351
中间体14
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.37-8.18(br s，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.72(s，1H)，3.44(s，3H)，2.67(s，3H)；[ES+MS]m/z 390(MH)+。
实施例15：5-甲基-2-(甲硫基)-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体15)。
向7-氯-5-甲基-2-(甲硫基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶(中间体8(0.2g，0.932mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液中，加入4-(三氟甲基)苯胺(ALDRICH，0.117mL，0.932mmol)，并将该混合物在室温搅拌3h。加入无水氨(0.133mL，0.932mmol)，并在真空中去除溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000361
中间体15
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.33(s，1H)，7.81(d，2H)，7.67(d，2H)，6.62(s，1H)，2.68(s，3H)，2.42(s，3H)；[ES+MS]m/z 340(MH)+。
实施例16：5-甲基-2-(甲磺酰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成(中间体16)。
在室温，向5-甲基-2-(甲硫基)-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺(0.226g，0.666mmol)在醋酸(5mL)中的悬浮液中，加入二水合钨酸钠(ALDRICH，7.47mg，0.023mmol)。在40℃，剧烈搅拌该反应混合物，并缓慢地加入过氧化氢(0.124mL，1.332mmol)。然后在50℃加热得到的混合物2h。通过加入亚硫酸钠水溶液，破坏过量的过氧化氢，用DCM萃取产物数次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至0∶100％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000362
中间体16
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.18(br s，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.54-7.52(m，2H)，6.63(s，1H)，3.44(s，3H)，2.64(s，3H)；[ES+MS]m/z372(MH)+。
实施例17：5-甲基-2-(1-甲基乙基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-醇的合成(中间体17)
将中间体1(0.35g，2.497mmol)和异丁酰氯(FLUKA，0.262mL，2.497mmol)在1，4-二
Figure BDA0000148050890000363
烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中的溶液在回流下加热过夜。然后在真空下浓缩反应物，通过快速色谱法(Si，用DCM∶MeOH混合物洗脱，梯度为100∶0％至90∶10％)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000371
中间体17
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：13.21-12.82(br，1H)，5.76(s，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.28(s，3H)，1.28(d，6H)；[ES+MS]m/z 193(MH)+。
实施例18：7-氯-5-甲基-2-(1-甲基乙基)[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成(中间体18)
将中间体17(0.225g，1.171mmol)在磷酰氯(ALDRICH，0.327ml，3.51mmol)中的悬浮液在回流下加热1h。将该反应混合物逐滴加入冰冷的水中，用固体Na2CO3中和，并用DCM萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，并经无水Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂以后，得到褐色油，通过快速色谱法(Si，用100∶0至40∶60％的己烷∶EtOAc混合物洗脱)进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000372
中间体18
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.01(s，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.68(s，3H)，1.45(d，6H)；[ES+MS]m/z 211(MH)+。
实施例19：2-环丙基-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-醇的合成(中间体19)
向中间体1(0.5g，3.57mmol)在1，4-二
Figure BDA0000148050890000373
烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中的溶液中，加入环丙烷碳酰氯(ALDRICH，0.49mL，5.35mmol)，将得到的混合物在回流下加热过夜。然后在真空下浓缩反应物，得到淡黄色固体，通过快速色谱法(Si，用DCM∶MeOH混合物洗脱，梯度为100∶0％至90∶10％)进行纯化，得到浅褐色固体，通过快速色谱法(Si，用100∶0至85∶15％的DCM∶MeOH混合物洗脱)重新纯化。得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000381
中间体19
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：13.17-12.81(br，1H)，5.75(s，1H)，2.27(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.02-0.97(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)；[ES+MS]m/z 191(MH)+。
实施例20：7-氯-2-环丙基-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成(中间体20)
将中间体19(0.15g，0.789mmol)在磷酰氯(ALDRICH，1ml，10.73mmol)中的悬浮液在回流下加热1h。将该反应混合物逐滴加入冰冷的水中，用固体Na2CO3中和，并用DCM萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，并经无水Na2SO4干燥。通过快速色谱法(Si，用100∶0至40∶60％的己烷∶EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000382
中间体20
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：6.97(s，1H)，2.66(s，3H)，2.28-2.22(m，1H)，1.26-1.22(m，2H)，1.15-1.10(m，2H)；[ES+MS]m/z 209(MH)+。
2.***并嘧啶类似物
方案I显示了合成属于***并嘧啶类的化合物的代表性方法，具体地，显示了5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺的合成。
方案I
Figure BDA0000148050890000391
通常根据上面的方案I，合成具有***并嘧啶支架的本发明化合物。因而，例如，将3-氨基-1，2，4-***(2)(20mmol)和乙酰乙酸乙酯(1)(20mmol)的混合物在醋酸(10ml)中回流3.5-20小时。将7-羟基转化成氯基团，随后加入胺，诸如4-三氟甲基苯胺，得到希望的产物。将得到的粗产物冷却至室温，过滤，用乙醇/水洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体。产率58-80％。
以类似的方式，合成具有在***环的C-3位处的三氟甲基取代基的化合物。方案2图示了这些化合物的合成。
方案2
Figure BDA0000148050890000401
实施例21：5-甲基-2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-醇的合成：
步骤(A)向适当搅拌的5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-***-3-胺(1g，6.58mmol)在15-20mL冰醋酸中的溶液中，加入乙酰乙酸乙酯(2.57g或2.5mL，19.77mmol)，将该反应混合物回流6-6.5h。通过TLC监测反应进展。结束后，使反应混合物达到室温，在真空中蒸发过量的冰醋酸。滤出如此得到的浅粉红色的白色固体，用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到0.750g(52.3％)标题化合物。
步骤(B)7-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的合成：
将0.750g(3.44mmol)5-甲基-2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-醇和1.35mL(14.46mmol)磷酰氯的混合物在回流下加热60分钟，在该时间内，粉红色固体逐渐溶解，并生成氯化氢气体。在减压下蒸馏得到的暗红色溶液，以去除多余的磷酰氯，并与冰-水一起研磨残余物。用二氯甲烷萃取得到的水溶液，干燥如此得到的有机层，去除溶剂，得到希望的产物。用二氯甲烷进一步洗涤粗残余物，得到0.547g 7-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶。产率67.4％。洗过的粗产物不经纯化地用于下一步。
步骤(C)N-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成：
将4-氯苯胺(0.355g，2.78mmol)加入适当搅拌的7-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶的无水乙醇溶液(0.547g，2.32mmol，15-20mL)中。在室温搅拌6-8小时以后，使希望的产物结晶，然后过滤。随后使用柱色谱法进行纯化，以66％产率得到终产物。
上述的合成操作适用于合成本发明的下述***并嘧啶化合物：
实施例22：5-甲基-2-(三氟甲基)-N-(4-(五氟硫)苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成：
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)：δ7.70(m，5H)，2.70(s，3H)。MS m/z420.0。
实施例23：N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
Figure BDA0000148050890000412
熔点192℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.30-7.24(m，4H)，6.14(brs，NH，可交换的)，6.13(s，1H)，4.38(m，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.62(s，3H)。MS m/z 266.1[M+H]+。
实施例24：5-甲基-N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
熔点57℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.24-7.08(m，4H)，6.17(brs，NH，可交换的)，6.12(s，1H)，4.04(m，1H)，3.39-3.25(m，1H)，3.08-2.87(m，3H)，2.62(s，3H)，2.38-2.24(m，1H)，2.10-1.92(m，1H)。MS m/z 280.2[M+H]+。
实施例25：5-甲基-N-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
Figure BDA0000148050890000421
熔点204℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.24(brs，NH，可交换的)，8.51(s，1H)，7.50-7.43(m，4H)，6.44(s，1H)，3.76-3.64(m，1H)，2.43(s，3H)。MS m/z 308.2[M+H]+。
实施例26：N-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
Figure BDA0000148050890000422
熔点285℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.38(brs，NH，可交换的)，8.52(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，6.62(s，1H)，2.45(s，3H)。MS m/z 278.2[M+H]+。
实施例27：5-甲基-N-(4-(三氟甲硫基)苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
Figure BDA0000148050890000423
熔点236℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.45(brs，NH，可交换的)，8.52(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，6.64(s，1H)，2.48(s，3H)。MS m/z 326.2[M+H]+。
实施例28：N-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
Figure BDA0000148050890000424
熔点216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.40(brs，NH，可交换的)，8.38(s，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.52(s，1H)，4.62-4.55(m，1H)，3.34-3.32(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.46(s，3H)。MS m/z 284.2[M+H]+。
实施例29：N-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
Figure BDA0000148050890000431
熔点191℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，8.36(brs，NH，可交换的)，6.88-6.85(m，2H)，6.52(s，1H)，4.62-4.52(m，1H)，3.72(s，6H)，3.30-3.20(m，2H)，3.12-3.02(m，2H)，2.45(s，3H)。MS m/z 326.3[M+H]+。
实施例30：N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
Figure BDA0000148050890000432
熔点164℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.43(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.28(brs，NH，可交换的)，6.12(s，1H)，4.59-4.49(m，1H)，3.54-3.42(m，2H)，3.22-3.01(m，2H)，2.62(s，3H)。MS m/z 346[M+2]+。
实施例31：2-乙基-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体5(80mg，0.407mmol)和4-氨基苯基硫五氟化物(MANCHESTER，89mg，0.407mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液在50℃加热1h，原料在该过程中溶解。在真空下浓缩反应混合物，重新溶解于DCM(20mL)中，并用Na2CO3水溶液(2×15mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000433
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.44(bs，1H)，7.95(d，2H)，7.66(d，2H)，6.68(s，1H)，2.83(q，2H)，2.43(s，3H)，1.32(t，3H)；[ES+MS]m/z 380(MH)+。
实施例32：2-(乙氧基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体10(0.15g，0.349mmol)加给在乙醇(3mL)中的乙醇钠(ALDRICH，0.071g，1.048mmol)。将该混合物在微波辐照下在120℃加热30分钟。在真空下去除溶剂，通过快速色谱法(Si，用100∶0至90∶10％的DCM∶MeOH混合物洗脱)纯化粗混合物。得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000441
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.91-7-85(m，2H)，7.82-7.76(br，1H)，7.43(d，2H)，6.51(s，1H)，4.56(q，2H)，2.56(s，3H)，1.49(t，3H)；[ES+MS]m/z 396(MH)+。
实施例33：N-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-(乙氧基)-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体12(0.29g，0.712mmol)加给在乙醇(5mL)中的乙醇钠(ALDRICH，0.145g，2.136mmol)。将该混合物在微波辐照下在120℃加热30分钟。在真空下去除溶剂，通过快速色谱法(Si，用90∶10至0∶100％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物。得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000442
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.08-7-76(br，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.60(s，1H)，4.55(q，2H)，2.61(s，3H)，1.49(t，3H)；[ES+MS]m/z374(MH)+。
实施例34：2-(乙氧基)-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体14(0.19g，0.488mmol)加给在乙醇(4mL)中的乙醇钠(ALDRICH，0.1g，1.464mmol)。将该混合物在微波辐照下在120℃加热30分钟，在真空下去除溶剂，得到微黄色残余物。通过快速色谱法(Si，用90∶10至0∶100％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000451
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.01-7-75(br，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，6.54(s，1H)，4.55(q，2H)，2.58(s，3H)，1.48(t，3H)；[ES+MS]m/z 356(MH)+。
实施例35：2-(乙氧基)-5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体16(0.14g，0.377mmol)加给在乙醇(3mL)中的乙醇钠(ALDRICH，0.077g，1.131mmol)。将该混合物在微波辐照下在120℃加热30分钟。在真空下去除溶剂，得到微黄色残余物，通过快速色谱法(Si，用90∶10％的DCM∶MeOH混合物洗脱)进行纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体。
Figure BDA0000148050890000452
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.79-7.71(br，3H)，7.46(d，2H)，6.47(s，1H)，4.56(q，2H)，2.55(s，3H)，1.49(t，3H)；[ES+MS]m/z 338(MH)+。
实施例36：5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
向中间体18(0.042g，0.199mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液中，加入4-(三氟甲基)苯胺(ALDRICH，0.025mL，0.199mmol)，在室温搅拌该混合物过夜。在真空中去除溶剂，通过快速色谱法(Si，用75∶25至25∶75％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000461
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.00-7.86(br，1H)，7.77(d，2H)，7.50(d，2H)，6.47(s，1H)，3.32-3.22(m，1H)，2.58(s，3H)，1.46(d，6H)；[ES+MS]m/z 336(MH)+。
实施例37：5-甲基-2-(1-甲基乙基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
向中间体18(0.042g，0.199mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液中，加入4-氨基苯基硫五氟化物(MANCHESTER，0.044g，0.199mmol)，在室温搅拌该混合物过夜。在真空中去除溶剂，通过快速色谱法(Si，用75∶25至25∶75％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.96-7.83(br，3H)，7.47(d，2H)，6.50(s，1H)，3.25(七重峰，1H)，2.58(s，3H)，1.45(d，6H)；[ES+MS]m/z394(MH)+。
实施例38：实施例15：2-环丙基-5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成
向中间体20(0.04g，0.192mmol)在乙醇(2.5mL)中的悬浮液中，加入4-(三氟甲基)苯胺(ALDRICH，0.031g，0.192mmol)，将该混合物在回流下搅拌2h。在真空中去除溶剂，通过制备型HPLC(SunFire 19×150mm，H2O 0.1％ TFA-ACN 0.1％ TFA梯度10-100％)纯化粗混合物，得到浅褐色固体，通过制备型HPLC(SunFire 19×150mm，H2O 0.1％TFA-ACN 0.1％ TFA梯度30-100％)进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体。
Figure BDA0000148050890000471
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.79-10.36(br，1H)，7.82(d，2H)，7.67(d，2H)，6.62(s，1H)，2.42(s，3H)，2.21-2.14(m，1H)，1.11-1.01(m，4H)；[ES+MS]m/z 334(MH)+。
实施例39：2-环丙基-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
向中间体20(0.04g，0.192mmol)在乙醇(2.5mL)中的悬浮液中，加入4-氨基苯基硫五氟化物(MANCHESTER，0.042g，0.192mmol)，将该混合物在回流下搅拌过夜。在真空中去除溶剂，通过制备型HPLC(SunFire 19×150mm，H2O 0.1％ TFA-ACN 0.1％ TFA梯度10-100％)纯化粗混合物，得到标题化合物，为浅褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.89-10.35(br，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.69-7.63(m，2H)，6.69(s，1H)，2.43(s，3H)，2.20-2.14(m，1H)，1.10-1.01(m，4H)；[ES+MS]m/z 392(MH)+。
实施例40：2-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成
Figure BDA0000148050890000481
熔点：124-126℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(brs，NH，可交换的)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.61(s，1H)，2.65(s，3H)。MS m/z 362.3[M+H]+。
实施例41：2-(三氟甲基)-N-(4-(硫五氟)苯基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成
Figure BDA0000148050890000482
熔点：178-180℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.79(brs，NH，可交换的)，8.01(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，2H)，6.90(s，1H)，2.51(s，3H)。MS m/z 420.3[M+H]+。
实施例42：N-(3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成
熔点：86-88℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(brs，NH，可交换的)，7.14(d，J＝9.7Hz，2H)，6.77(s，1H)，2.70(s，3H)。MS m/z 398.2[M+H]+。
实施例43：7-氨基取代的2-(二氟乙基)-5-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶化合物的合成如方案3所示制备。
方案3
Figure BDA0000148050890000491
使用该方法，合成具有在C-3位的二氟乙基的本发明化合物。
实施例44：2-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体3(5.84g，25.09mmol)和4-氨基苯基硫五氟化物(MANCHESTER，5.5g，25.09mmol)在乙醇(150mL)中的悬浮液在50℃加热1h。加热导致固体沉淀。在真空下浓缩反应混合物，重新溶解于DCM(300mL)中，并用Na2CO3水溶液(2×350mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并过滤。然后，加入8g硅胶，在真空下浓缩混合物至干燥。纯化残余物(硅胶柱，用100∶0至50∶50％的己烷/EtOAc混合物洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.60(bs，1H)，7.97(d，2H)，7.67(d，2H)，6.79(s，1H)，2.47(s，3H)，2.13(t，3H)；[ES+MS]m/z 416(MH)+。
实施例45：2-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
向中间体3(10g，43mmol)在乙醇(150mL)中的悬浮液中，加入4-(三氟甲基)苯胺(ALDRICH，6.93g，43mmol)，并将该混合物在室温搅拌1h。加入在MeOH(6.14mL，43mmol)中的7M氨，以中和盐酸盐，并在真空中去除溶剂。通过快速色谱法(Si，用95∶5至40∶60％的己烷/EtOAc混合物洗脱)纯化粗混合物，得到标题化合物，为黄色固体。
Figure BDA0000148050890000501
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.58(s，1H)，7.83(d，2H)，7.70(d，2H)，6.73(s，1H)，2.47(s，3H)，2.14(t，3H)；[ES+MS]m/z 358(MH)+。
实施例46：2-(1，1-二氟乙基)-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体3(0.1g，0.43mmol)和3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(ALFAAESAR，0.077g，0.43mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液在50℃加热1h。在真空下浓缩反应混合物，重新溶解于DCM(20mL)中，并用Na2CO3水溶液(2×15mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到白色固体。
Figure BDA0000148050890000502
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.69(bs，1H)，7.84(m，1H)，7.63-7.45(m，2H)，6.91(s，1H)，2.50-2.48(pr，3H)，2.13(t，J＝19.2Hz，3H)；[ES+MS]m/z 376(MH)+。
实施例47：2-(1，1-二氟乙基)-N-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体3(0.1g，0.43mmol)和4-氨基-2，6-二氟三氟甲苯(FLUOROCHEM，0.085g，0.43mmol)在乙醇(7mL)中的溶液在室温搅拌过夜。在真空中去除溶剂，将残余物溶解于DCM中。用1NNa2CO3、然后用盐水洗涤得到的溶液，经无水Na2SO4干燥，得到黄色油，通过快速色谱法(Si，用100∶0至50∶50％的己烷/EtOAc混合物洗脱)进行纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。
Figure BDA0000148050890000511
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.91-10.74(br，1H)，7.54-7.38(br，2H)，7.16-7.00(br，1H)，2.55-2.49(br，3H)，2.13(t，3H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.33-8.04(br，1H)，7.08(d，2H)，6.71(s，1H)，2.68(s，3H)，2.17(t，3H)；[ES+MS]m/z 394(MH)+。
实施例48：2-(1，1-二氟丙基)-5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体7(0.1g，0.405mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(ALDRICH，0.051mL，0.405mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液在50℃加热1h。在真空下浓缩反应混合物，重新溶解于DCM(20mL)中，并用Na2CO3水溶液(2×15mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到白色固体。
Figure BDA0000148050890000512
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.58(br s，1H)，7.82(d，2H)，7.67(d，2H)，6.69(s，1H)，2.45(s，3H)，2.43-2.37(m，2H)，1.02(t，3H)；[ES+MS]m/z 372(MH)+。
实施例49：2-(1，1-二氟丙基)-5-甲基-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基][1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成。
将中间体7(0.1g，0.405mmol)和4-氨基苯基硫五氟化物(MANCHESTER，0.089g，0.405mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液在50℃加热1h。在真空下浓缩反应混合物，重新溶解于DCM(20mL)中，并用Na2CO3水溶液(2×15mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到白色固体。
Figure BDA0000148050890000521
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.63(br s，1H)，7.97(d，2H)，7.67(d，2H)，6.78(s，1H)，2.47(s，3H)，2.45-2.37(m，2H)，1.02(t，3H)；[ES+MS]m/z 430(MH)+。
3.咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基化合物
下面的方案4解释了合成本发明的咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-化合物的方案。
方案4：
Figure BDA0000148050890000522
如下合成咪唑并嘧啶化合物：使适当取代的2-氨基咪唑与乙酰乙酸乙酯反应，随后氯化，并使得到的5-氯化合物与适当的胺反应。下面给出了7-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺的一种示例性合成。
实施例50：7-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺的合成。
步骤(A)7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-醇的合成：
将1g(7.58mmol)2-氨基咪唑半硫酸酯、1.19g(9.15mmol)乙酰乙酸乙酯和15mL冰醋酸的溶液回流20-22小时。在反应结束后，冷却混合物，在真空中去除溶剂，得到淡褐色固体。过滤褐色残余物，用二氯甲烷洗涤，并在真空下干燥，得到标题产物。产率79％(0.893g)。
步骤(B)5-氯-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶的合成：
将0.893g(5.99mmol)7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-醇和17mL(182.1mmol)磷酰氯的混合物回流2小时。在回流结束时，得到澄清的红色溶液，将其旋转蒸发，以去除多余的磷酰氯。与二氯甲烷一起研磨如此得到的残余物，随后过滤料浆，以分离出希望的化合物，为固体。用二氯甲烷进一步洗涤，随后在减压下干燥固体，得到氯化的产物。产量522mg(52％产率)。
步骤(C)7-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺的合成：
将4-(三氟甲基)苯胺(602mg，3.74mmol)加入搅拌的5-氯-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(522mg，3.12mmol)在过量无水乙醇中的溶液中。间歇地加热反应混合物，以维持反应混合物的同质性(澄清)。在室温搅拌过夜以后，在真空中去除过量的乙醇，使用柱色谱法纯化得到的粗产物。产量0.593mg(65％产率)。
根据与上面在方案4中所示类似的规程，合成下述化合物。
实施例51：N-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺的合成：
熔点：302-304℃。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)：δ7.84(s，1H)，7.73(m，1H)，7.51(s，1H)，7.22(m，2H)，6.28(s，1H)，2.43(s，3H)。MS m/z 311.2(M+H+)。
实施例52：7-甲基-N-(4-(五氟硫)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺：
熔点260-261℃。1H NMR(300MHz，dmso-d6)：δ7.85(m，2H)，7.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.25(m，2H)，2.09(s，3H)。MS m/z 351.0(M+H+)。
实施例53：7-甲基-N-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺的合成：
熔点264-266℃。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)：δ7.85(s，1H)，7.55(s，1H)，7.14(m，3H)，6.96(s，1H)，2.82(s，4H)，2.41(s，3H)，1.86(s，4H)。MSm/z 279.0。
实施例54：N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺的合成：
熔点255-257℃。1H NMR(300MHz，dmso-d6)：δ9.32(brs，NH)，7.97(s，1H)，7.53(s，1H)，7.24(m，3H)，6.00(s，1H)，2.90(m，4H)，2.31(s，3H)，2.01(m，2H)。MS m/z 265.0。
生物学评价
如上所述，DHOD在疟疾中起重要作用。这里描述了可用于测试本发明化合物对DHOD的抑制的试验。
I.酶抑制的测量。
为了研究疟原虫属或人DHODH酶的抑制，常规地使用的2个试验描述在，例如，Baldwin，等人(2002)J Biol Chem.，277，41827-41834，和Baldwin，等人(2005)J.Biol.Chem.，280.21847-21853。
简而言之，该比色试验在600nm(e＝18.8mM-1cm-1)监测2，6-二氯靛酚(DCIP)的还原，用于测量DHOD抑制。使用溶液进行该试验，所述溶液含有100mM HEPES pH 8.0、150mM NaCl、10％甘油、0.1％Triton X-100、20微摩尔CoQD(辅酶QD)、200微摩尔L-二氢乳清酸酯(dihydroorotate)和120微摩尔DCIP。如下开始反应：加入酶至在约5nM至约50nM范围内的终浓度，同时维持循环水浴的温度在25℃。
或者，对于有效的化合物，通过在296nm(ε＝4.3mM-1cm-1)直接测量乳清酸的生成，测定活性。如以上所讨论的，制备试验溶液，但是不存在DCIP，并通过包含氧化酶/还原酶***(例如，0.1mg/ml葡萄糖氧化酶、0.02mg/ml过氧化氢酶和50mM葡萄糖)，耗尽溶液的氧。将得到的数据拟合方程式1，以测定代表性的化合物的IC50值。
v i = v o 1 + [ I ] I C 50 方程式1
表5显示了示例化合物集合针对恶性疟原虫的IC50和EC50值。
表5
Figure BDA0000148050890000551
Figure BDA0000148050890000571
Figure BDA0000148050890000581
如表5所示，本发明的化合物是恶性疟原虫DHOD酶的有效抑制剂，IC50值在低至亚微摩尔范围内。
II.对人疟疾寄生物恶性疟原虫的化合物效能的体外评价。
为了研究细胞增殖的抑制，按照Desjardins，等人(1979)Antimicrobial Agents and Chemotherapy 16，710-718和Zhang和Rathod(2002)Science 296，545-547的方法，在药物治疗的、恶性疟原虫感染的红细胞(在培养物中生长)中，测量3H-次黄嘌呤摄入。
III.化合物效能的体内评价
(A)使用标准的伯氏疟原虫(P.berghei)感染小鼠模型，评价根据本发明的候选化合物的体内抗寄生物效能。参见Fidock，等人(2004)Nature Rev.Drug Discovery 3，509-20的综述。口服或腹膜内施用化合物，基于单个类似物的药代动力学特性，确定精确的方案(例如给药频率、给药时的药物浓度)。使用赖-吉染色，通过染色从实验动物得到的血液的薄涂片，用显微镜测定寄生物生长的抑制。如果每天施用药物2次，而不是单次剂量，观察到更大的寄生物生长抑制。这些结果指示，本发明的化合物是PfDHODH酶的有效抑制剂，且是治疗疟疾的候选治疗剂。
(B)在小鼠模型不能提供给定的候选化合物的阳性指示的情况下，根据Morosan，等人(2006)J.Infect.Dis.193，996-1004，使用人源化的疟疾小鼠模型进行测试。这些结果指示，本发明的化合物具有与市售的抗疟药(例如氯喹)类似的效能。

Claims (15)

1.选自下表的化合物：
Figure FDA0000148050880000011
Figure FDA0000148050880000021
和它们的立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
2.药物组合物，其包含(i)选自下表的化合物：
Figure FDA0000148050880000051
Figure FDA0000148050880000061
Figure FDA0000148050880000071
Figure FDA0000148050880000081
Figure FDA0000148050880000091
和它们的立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；以及
(ii)药学上可接受的载体。
3.根据式IX的化合物
Figure FDA0000148050880000092
其中
R34选自：苯基、芳基、6-14元杂环烷基、6-14元亚芳基环烷基、6-14元亚环烷基芳基、3-8元环烷基和6-14元杂芳基，其中它们的任意苯基、芳基、杂环烷基、亚芳基环烷基、亚环烷基芳基、环烷基或杂芳基任选地被一个或多个选自下述的成员取代：F、I、Br、Cl、CN、NO2、-NRaRb、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)-亚烷基芳基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)芳基(C1-C8)亚烷基和芳基；
R35选自：氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C8)卤代烷基、苯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)芳基(C1-C8)亚烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C8)亚烷基；
n是0-2的整数；且
Ra和Rb中的每一个独立地选自：H、(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)卤代烷基、(C3-C8)环烷基和(C1-C6)羟基烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中n是0。
5.如权利要求3所述的化合物，其中n是1。
6.如权利要求3所述的化合物，其中n是2。
7.如权利要求3所述的化合物，其中R34是任选地取代的苯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中在所述苯环上的取代基选自：(C1-C8)烷基、F、I、Br和Cl。
9.如权利要求3所述的化合物，其中R34是6-14元亚环烷基芳基。
10.如权利要求3所述的化合物，其中R35是氢或(C1-C8)烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R35是甲基。
12.药物组合物，其包含：(a)如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体；和(b)药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物选自下表：
和它们的立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
14.抑制寄生物的双氢乳清酸脱氢酶的方法，所述方法包括：使所述寄生物接触如权利要求3所述的化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述寄生物是恶性疟原虫。
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