CN102741246A - {4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新的多晶型形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新的形式，尤其是变体I，其制备方法，包含其的药物及其用于防治疾病的用途。

Description

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新的多晶型形式
本发明涉及式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新的多晶型形式，特别是变体I，其制备方法，包含其的药物及其用于防治疾病的用途。
{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯描述于WO 03/095451中且对应于式(I)的化合物：
Figure BPA00001573198600011
用于治疗例如心血管病症及***功能障碍的式(I)的化合物的制备及用途已从WO 03/095451已知。按照其中所述的方法得到呈晶体变体形式的式(I)的化合物，以下称为介晶形式。介晶形式没有特征熔点。其具有特征性的X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱及13C固态NMR光谱(表1-7，图1-7)。
现已发现，介晶型是亚稳性的，且因此不适合用于药物制剂，例如固体或半固体制剂中。
惊讶地已发现四种另外的多晶型形式及非晶形式。与从WO 03/095451已知的介晶形式比较，所述多晶型形式具有244℃(变体I)、201℃(变体II)、165℃(变体III)及141℃(变体IV)的明显不同的熔点，且分别具有特征性的X-射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱及13C固态NMR光谱(表1-7，图1-7)。
本发明提供变体I形式的式(I)的化合物。
本发明提供变体I形式的式(I)的化合物，其在X-射线衍射图中基本上具有以下优选在6.1的2θ角的峰最大值。
本发明优选地提供变体I形式的式(I)的化合物，其在X-射线衍射图中基本上具有以下优选在6.1、14.7及22.2的2θ角的峰最大值。
本发明提供变体I形式的式(I)的化合物，其在IR光谱中基本上具有以下优选在3451cm-1的峰最大值。
本发明提供变体I形式的式(I)的化合物，其在NIR光谱中基本上具有以下优选在6834cm-1的峰最大值。
与本发明有关的一般方面为式(I)的化合物的变体I的药理性质、可加工性、制备方法、副作用特性、稳定性及药理活性。
令人惊奇地，式(I)的化合物的变体I是热力学稳定的并且在经过悬混剂处理之后也是储藏稳定的。因此其特别适合用在药物制剂例如悬混剂或膏状物中的使用，但亦适合用于由悬浮的活性物质制备的其它制剂中，例如在水性制粒或湿式研磨期间。通过根据本发明使用稳定的变体I确保了不会由于转化出现溶解度的改变。这提高了包含式(I)的化合物的制剂的安全性及减低了病患风险。
在药物制剂中，根据本发明变体I形式的式(I)的化合物以高纯度使用。出于稳定性的原因，药物制剂主要包含变体I形式的式(I)的化合物且不包含较大量的式(I)的化合物的其它形式。所述药物优选包含基于包含的式(I)的化合物的总量计超过90重量％，特别优选为超过95重量％的变体I形式的式(I)的化合物。
本发明另外提供变体I形式的式(I)的化合物在制备用于治疗疾病，特别是用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
变体I形式的式(I)的化合物造成血管舒张及抑制血小板凝集且导致血压下降及冠状动脉血流增加。该类效应是藉由直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶及增加细胞内cGMP而介导。
因此其可用于治疗心血管病症(例如用于治疗高血压和心脏衰竭、稳定型和不稳定型心绞痛、外周血管疾病和心血管病症、心律不失常)、用于治疗血栓栓塞病症和局部缺血(例如心肌梗塞、中风、暂时性和局部缺血发作、外周血流障碍)、预防再狭窄症(例如血栓溶解治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、旁路手术之后的再狭窄)，以及用于治疗动脉硬化、纤维变性病症(如肝纤维变性或肺纤维变性)、哮喘病症和泌尿生殖***疾病(例如***肥大、***功能障碍、女性性功能障碍和失禁)以及用于治疗青光眼的药物中。
其亦可用于防治以NO/cGMP***障碍为特征的中枢神经***疾病。其特别适合于消除认知缺陷、用于改进学习和记忆效率及用于治疗阿尔茨海默症。其亦适合于治疗中枢神经***的病症，如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、由中枢神经***引起的性功能障碍和睡眠障碍以及用于调节食物、嗜好品和成瘾品摄取的病态紊乱。
另外其亦适合于调节脑供血且因此是一种用于控制偏头痛的有效药剂。
其亦适合于预防及控制脑梗塞(脑中风(Apoplexia cerebri))后遗症，如中风、脑局部缺血及颅脑创伤。其同样可用于控制疼痛状态。
另外，其具有抗炎效果且因此可用作抗炎剂。
而且，其适合于治疗肺动脉高血压、微循环损伤、呼吸道感染、再灌注损伤、呼吸道疾病、肺病症及雷诺氏(Raynaud’s)综合征。
本发明进一步提供一种使用有效量的变体I形式的式(I)的化合物治疗病症，特别为上述病症的方法。
变体I形式的式(I)的化合物可以以适合的方式给药，例如口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔内、直肠内、皮肤、透皮、结膜内、耳、***或者作为支架或植入物。
根据本发明的化合物可就该等给药途径而以适合的给药形式给药。
根据现有技术，适合于口服给药的为有效的快速和/或改变释放呈变体I形式的式(I)的化合物的给药形式，例如片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如用控制根据本发明的化合物释放的抗胃液或延迟溶出或不溶性包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜/淀粉纸、膜/冻干物、胶囊(例如，硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、丸剂、粉剂、悬浮剂或气雾剂。
肠胃外给药可以避开吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内)或可以包含吸收(例如，肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)来进行。适合于肠胃外给药的给药形式尤其为悬混剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射及输注制剂。
适合于其它给药路径的形式为例如吸入药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)，用于舌、舌下或口腔内给药的片剂、膜/淀粉纸或胶囊，栓剂、耳用或眼用制剂、***胶囊、水性悬混剂(洗液、振摇混合物)、亲脂性悬混剂、软膏、乳霜、经皮治疗体系(例如膏药)、糊剂、扑粉、植入物或支架。
根据本发明的化合物可转化成所述的给药形式。此可藉由与惰性的无毒的药用合适的助剂混合以本身已知的方式来施行。该助剂尤其包括载剂物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇酐油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、色料(例如无机颜料，例如氧化铁)或调味剂及/或气味矫正剂。
本发明进一步提供至少包含变体I形式的式(I)的化合物，通常与一或多种惰性的无毒的药用合适的助剂(例如粘合剂、填料等)一起的药物及其用于前述目的的用途。
大体上已经证实有利的是，根据本发明的化合物以约0.5至约500，优选5至100mg/kg体重/天的给药总量，任选地以多个单剂量的形式，来给药以获得所希望的结果。单剂量含有约1至约80mg/kg体重，优选为3至30mg/kg体重的量的活性成分。
本发明另外提供一种制备变体I形式的式(I)的化合物的方法，通过将例如呈介晶形式的式(I)的化合物悬浮在惰性溶剂中且在从10℃至溶剂的回流温度，优选从15℃至35℃，特别优选从20至30℃的温度下搅拌或振摇，直到达到所希望的转化度，特别优选地直到定量转化成变体I。将所得变体I的晶体分离且为除去存在的溶剂在室温或升高的温度下干燥，直至重量恒定。
适合的惰性溶剂为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、1-戊醇，或酮如丙酮，或烷烃如正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷，或四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、1，4-二噁烷或所述溶剂的混合物。优选的是乙腈及丙酮或所述溶剂的混合物。
该生产工艺通常在大气压下进行。然而，亦有可能在升压或减压下操作，例如在0.5至5巴。
除非另外给出，否则在下述试验及实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比及浓度数据在各情况中基于体积计。
实验部分
工作实施例：
DSC热分析图系使用来自Perkin-Elmer的示差扫描热量计DSC 7、Pyris-1或Diamond以20Kmin-1的加热速度记录。该测量系在穿孔的铝坩埚中进行，所使用的吹扫气体为氮气。没有样品准备。
TGA测量系使用来自Perkin-Elmer的热天平TGA7及Pyris-1-TGA以10Kmin-1的加热速度进行。该测量系在敞开的铂坩埚中进行，所使用的吹扫气体为氮气。没有样品准备。
X-射线衍射图系使用具有位置灵敏检测器(PSD2)的STOE STADI-P透射衍射仪在室温下记录(辐射：铜，Kα1，主要的
Figure BPA00001573198600051
单色仪：Ge[111]，波长：1.5406埃)。
拉曼光谱系使用来自Bruker的FT-拉曼光谱仪RFS 100及Multi RAM在室温下记录。分辨率为2cm-1。没有样品准备。该测量系在玻璃管中或在铝盘上进行。
IR光谱系使用来自Bruker的FT-IR光谱仪Vertex 80v及IFS 66v在室温下记录。分辨率为2cm-1。该测量系在作为压制片的KBr基质中进行。
FIR光谱系使用来自Bruker的FT-IR光谱仪Vertex 80v及IFS 66v在室温下记录。分辨率为2cm-1。该测量系在作为压制片的聚乙烯基质中进行。
NIR光谱系使用来自Bruker的FT-NIR光谱仪IFS 28/N在室温下记录。分辨率为8cm-1。没有样品准备。
固态13C-NMR光谱系使用来自Bruker的DRX 400光谱仪在室温下记录。测量频率为100.6 MHz且旋转频率为8500Hz及10000Hz。没有样品准备。
实施例1
变体I形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基] 嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的制备
实施例1.1
将约100mg介晶形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在3ml乙腈中且在室温下搅拌。在1周之后，将悬浮液过滤且将残余物在室温及在环境湿度下干燥。以X-射线衍射检验残余物，其对应于变体I形式的标题化合物。
实施例1.2
将约100mg介晶形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在2ml丙酮中且在50℃在回流下搅拌。在1周之后，将悬浮液过滤且将残余物在室温在环境湿度下干燥。以X-射线衍射检测残余物，其对应于变体I形式的标题化合物。
实施例1.3
将7.1kg二-DMSO溶剂合物形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在171.6kg乙酸乙酯及42kg乙醇中且在约73℃在回流下搅拌20小时。将悬浮液冷却至室温，抽滤并用乙酸乙酯及水洗涤。将湿产物在50℃在真空中干燥。以X-射线衍射检测产物，其对应于变体I形式的标题化合物。
实施例2
变体II形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的制备
实施例2.1
将110.5gHCl盐形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯在室温下悬浮在1960ml乙醇中。计量添加140ml三乙氨且在室温下继续搅拌3小时。抽滤固体且用乙醇洗涤。将湿产物在50℃在真空中过夜干燥。以X-射线衍射检测产物，其对应于变体II形式的的标题化合物。
实施例3
变体III形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的制备
实施例3.1
将3.1g变体II形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在60ml甲醇中且在室温下搅拌。在1周之后，将悬浮液过滤且将残余物在室温在环境湿度下干燥。接着将活性物质在125℃下热调理20分钟。以X-射线衍射检测活性物质，其对应于变体III形式的标题化合物。
实施例4
变体IV形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的制备
实施例4.1
将3g变体II形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在60ml丙酮中且在-20℃下搅拌。在2周之后，将悬浮液过滤且将残余物在室温在环境湿度下干燥。接着将活性物质在125℃下热调理30分钟。以X-射线衍射检测活性物质，其对应于变体IV形式的标题化合物。
实施例5
非晶形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基] 嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的制备
实施例5.1
将3g变体I形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯热溶解在1.1升四氢呋喃中，过滤并被放置在室温在环境湿度下直至溶剂挥发。以X-射线衍射检测残余物，其对应于非晶形式的标题化合物。
表1：差示扫描量热法和热重分析法
Figure BPA00001573198600071
表2：X-射线衍射法
Figure BPA00001573198600081
Figure BPA00001573198600101
表3：IR光谱
Figure BPA00001573198600102
Figure BPA00001573198600111
Figure BPA00001573198600121
表4：拉曼光谱
Figure BPA00001573198600122
Figure BPA00001573198600131
表5：FIR光谱
Figure BPA00001573198600161
表6：NIR光谱
Figure BPA00001573198600162
Figure BPA00001573198600171
Figure BPA00001573198600181
表7： 13 C固态NMR谱
Figure BPA00001573198600191
图1：变体I-IV、介晶形式及非晶形式的DSC及TGA热分析图。
图2：变体I-IV、介晶形式及非晶形式的X-射线衍射图。
图3：变体I-IV、介晶形式及非晶形式的IR光谱。
图4：变体I-IV、介晶形式及非晶形式的拉曼光谱。
图5：变体I-IV、介晶形式及非晶形式的FIR光谱。
图6：变体I-IV、介晶形式及非晶形式的NIR光谱。
图7：变体I-IV、介晶形式及非晶形式的13C固态NMR光谱。

Claims (12)

1.变体I形式的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的X射线衍射图在6.1显示出2θ角的峰最大值。
3.根据权利要求1和2所述的化合物，其特征在于，所述化合物的X射线衍射图在6.1、14.7和22.2显示出2θ角的峰最大值。
4.根据权利要求1到3所述的化合物，其特征在于，所述化合物的IR光谱在3451cm-1显示出峰最大值。
5.根据权利要求1到4所述的化合物，其特征在于，所述化合物的NIR光谱在6834cm-1显示出峰最大值。
6.根据权利要求1到5所述的化合物，其特征在于，所述化合物的NIR光谱在6834、6631和4419cm-1具有峰最大值。
7.根据权利要求1到6任一项所述的化合物，用于治疗疾病。
8.药物，其包含根据权利要求1到6任一项所述的化合物且不含较大份额的式(I)的化合物的其它形式。
9.药物，其包含权利要求1到6任一项所述的化合物，含量为基于所包含的式(I)的化合物的总量计超过90重量％的量。
10.用于制备权利要求1到6任一项所述的化合物的方法，其中通过将例如呈介晶形式的式(I)的化合物悬浮在惰性溶剂中并且在10℃至溶剂回流温度的温度下搅拌或振摇，直到定量转化成变体I。
11.根据权利要求1到6任一项所述的化合物的用途，其用于制备治疗心血管疾病的药物。
12.通过给予有效量的权利要求1到6任一项所述的化合物治疗心血管疾病的方法。
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