CN102741239A - 作为α4β2烟碱型乙酰胆碱受体配体的双环化合物 - Google Patents

作为α4β2烟碱型乙酰胆碱受体配体的双环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的双环化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。
Figure DDA00001650323200011
本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。这些化合物可用于治疗和预防涉及α4β2烟碱型受体的多种病症。

Description

作为α4β2烟碱型乙酰胆碱受体配体的双环化合物
发明领域
本发明涉及式(I)的新的双环化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。
Figure BDA00001650323100011
本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。
这些化合物可用于治疗和预防与α4β2烟碱型受体相关的多种病症。
背景技术
烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)或神经元烟碱型受体(neuronal nicotinic receptor，NNR)介导很多种生理效应，已经被作为靶标用于治疗多种病症。nAChR属于配体门控离子通道(LGIC)超家族，广泛分布在整个中枢神经***(CNS)和周围神经***(PNS)中。已认识到NNR在调节CNS功能和许多神经递质的释放方面起重要作用。通常，NNR是由亚基蛋白的五聚体装配构建的。迄今为止，已经鉴定了nAChR的十七种亚基，其鉴定为α2-α18、β1-β4、γ、δ和ε。在这些亚基中，八种神经元的α(α2至α9)和三种神经元的β(β2至β4)主要存在于哺乳动物脑中(参见例如Monteggia LM等，Cloning and transient expression of genesencoding the human alpha4 and beta2 neuronal nicotinic acetylcholinereceptor(nAChR)subunits，Gene：1995，155：189-193；Graham A等，Immunohistochemical localization of nicotinic acetylcholine receptorsubunits in human cerebellum，Neuroscience.2002；113：493-507)。还存在多种功能上不同的nAChR复合物；因为同聚的功能性五聚体或不同亚基的组合可以复合在一起(参见例如Hogg，R.C等，Nicotinic acetylcholinereceptors：from structure to brain function，Rev.Physiol，Biochem.Pharmacol，2003，147：1-46)。
对于编码nAChR之基因家族的鉴定以及其在中枢神经***中的表达和功能的不断增长的认识引起了对于其作为药物靶标之潜力的关注的不断增加(参见，例如Hogg R.C等，Nicotinic Acetylcholine Receptors as DrugTargets，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2004，3：123-130；Suto等，Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as drug targets，Expert Opin.Ther.Targets 2004，8：61-64)。
基于直接效应和来自现有科学研究的指示，人的神经元的烟碱型α4β2受体配体存在许多潜在的治疗用途。神经元的烟碱型α4β2受体已经参与不同的治疗，如认知障碍，包括阿尔茨海默病、帕金森病、注意力缺陷/多动症、精神***症和Tourette综合征(参见例如Newhouse等，Effects ofnicotinic stimulation on cognitive performance，Curr.Opin.Pharmacol.2004，4：36-46；Levin E.D等，Nicotinic Treatment for CognitiveDysfunction，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2002，1：423-431；Graham A.J.等，Human Brain Nicotinic Receptors，their Distribution andParticipation in Neuropsychiatric Disorders，Curr.Drug Targets：CNSNeurol.Disord.2002，1：387-397；McEvoy J.P等，The Importance ofNicotinic Acetylcholine Receptors in Schizophrenia，Bipolar Disorder andTourette′s Syndrome，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2002，1：433-442)。
在多种啮齿类动物疼痛模型中的研究已证实了α4β2受体配体具有高度有效地治疗多种疼痛状态和炎症的潜力(参见，例如Vincler等，Neuronalnicotinic receptors as targets for novel analgesics，Expert Opin.Invest.Drugs，2005，14：1191-1198；Decker MW等，The therapeutic potential ofnicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control，Expert OpinInvestig Drugs.2001 Oct；10(10)：1819-30；Miao等，Central terminals ofnociceptors are targets for nicotine suppression of inflammation，Neuroscience 2004，123：777-84)。
正在进行有大量的努力以了解高胆碱能神经传递，其与情感低落状态有关，表明其可能是通过神经元烟碱型受体过度活化介导的，而且许多抗抑郁药的治疗作用可以部分地是经由这些受体的抑制介导的。因此，神经元烟碱型α4β2受体配体可代表一个用于治疗抑郁和焦虑病症的治疗剂的新类型(参见，例如Shytle等，Nicotinic acetylcholine receptors as targets forantidepressants，MoI.Psychiatry 2002，7：525-35；Shytle等，Neuronalnicotinic receptor inhibition for treating mood disorders：preliminarycontrolled evidence with mecamylamine，Depress.Anxiety，2002，16：89-92)。最新研究还报道了nAChR在神经变性病症中起作用。烟碱型及亚型选择性nAChR配体可以在体外细胞培养***中和这些病症动物模型的体内研究中提供神经保护(参见，例如O′Neill等，The role of neuronalnicotinic acetylcholine receptors in acute and chronic neurodegeneration，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.2002，1：399-411)。
α4β2nAChR亚型对于烟碱具有最高的亲和力，是调节烟碱中枢作用的主要候选者。长期烟碱暴露(在人、动物和细胞培养物***中)导致α4β2nAChR的数量增加(上调)，在功能上与戒断相关。这些研究表明，神经元的烟碱型α4β2受体配体在治疗成瘾方面起重要作用(Dwoskin等，Anovel mechanism of action and potential use for lobeline as a treatment forpsychostimulant abuse，Biochem.Pharmacol.2002，63：89-98；Coe等，3，5-Bicyclic aryl piperidines：a novel class of α4β2 nAChR partial agonistsfor smoking cessation，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15：4889-97)。还预期α4β2受体配体可用于治疗肥胖症(Li等，Nicotine，body weight andpotential implications in the treatment of obesity，Curr. Top.Med.Chem.2003，3：899-919)。
总之，上述研究强烈地表明，作为α4β2受体调节剂(即配体)的化合物可用于包括如下的治疗适应症：治疗与记忆、认知和学习缺陷有关的疾病，例如阿尔茨海默病和注意力缺陷症；治疗人格障碍，例如精神***症；治疗行为障碍，例如焦虑、抑郁和强迫症；治疗疼痛和炎症；治疗行动或运动障碍，例如帕金森病和癫痫；治疗与神经变性有关的疾病，例如中风或头部创伤；或药物成瘾(包括对烟碱、酒精和其它滥用物质的成瘾)戒断以及肥胖症。
专利公布WO2008057938(A1)、US20040192673(A1)和EP296560(B1)公开了一系列作为烟碱型乙酰胆碱受体的配体的化合物，并声称其可用于治疗多种CNS病症。虽然已经公开了一些烟碱型乙酰胆碱受体化合物，但仍然需要可用于调节烟碱型乙酰胆碱受体的化合物。在我们的烟碱型乙酰胆碱受体领域的研究中，我们发现式(I)的双环化合物显示了非常高的烟碱型乙酰胆碱受体亲和力。因此，本发明的一个目的是提供在治疗/预防多种中枢神经***病症或受α4β2烟碱型受体影响的病症中可用作治疗剂的化合物。
发明简述
本发明涉及新的式(I)的双环化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物，
Figure BDA00001650323100041
其中R代表芳基或杂芳基；
R1代表氢、烷基或环烷基；
R2代表氢、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基；
R3代表氢、羟基、卤素、氧代基(oxo)、硫基、硝基、酰胺、胺、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基或杂环基烷基；
“X”代表C、O、N、S；
“m”代表1至4；
“n”代表1至2；
“p”代表0至2；
“q”代表0至1。
本发明涉及治疗有效量的式(I)的化合物在制备治疗和预防与α4β2烟碱型受体相关的多种疾病的药物中的用途。
特别地，本发明的化合物可用于治疗诸如以下的多种病症：焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神***症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物及其可药用盐，其与至少一种合适的载体、稀释剂、辅助剂或赋形剂混合。
在另一个方面，本发明还提供了用于医学诊断或治疗的放射性标记式(I)化合物，以及放射性标记式(I)化合物在制备可用于治疗与α4β2烟碱型受体相关的多种疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明涉及与至少一种其它活性成分组合的本发明化合物在制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。
在又一个方面，本发明涉及包含式(I)化合物的组合物和使用式(I)化合物的方法。
在另一个方面，本发明还涉及制备式(I)化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐的方法。
本发明的代表性化合物包括下面具体指出的那些及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐。本发明不应当解释为限于此。
3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
2-甲基-3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-甲基吡啶-3-基-氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-氯吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-氟吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(5-溴吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
3-(2-氟吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
3-(2-氟吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
3-(2-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
2-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
2-甲基-3-(2-甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-氯吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-氟吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(5-溴吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺；
5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸；
3-(2-甲氧基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-异丙氧基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
[5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-甲醇；
3-(2-甲氧基甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
[5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]甲胺；
5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸；
3-(2-甲氧基吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-异丙氧基吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇；
甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]胺；
5-[1-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]吡啶-2-基胺；
{5-[1-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]吡啶-2-基}甲胺；
[5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]二甲基胺；
3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
5-[1-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙氧基]吡啶-2-基胺；
甲基-{5-[1-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙氧基]吡啶-2-基}胺；
二甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]胺；
2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(2-甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
2-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
4-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
4-[2-(5-氯吡啶-3-基氧基)乙基]-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐，和
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐。
发明详述
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的下述术语具有如下含义：
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和现象、并且具有一至八个碳原子的直链或支链烃基，并且其通过单键与分子的其余部分相连。示例性的“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烷氧基”指通过氧键连接与分子其余部分相连的烷基。示例性的“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“环烷基”指3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。″环烷基″基团可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、硫基、氧代基、羧基、胺、酰胺、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“环烷基烷基”指直接连接烷基的环烷基。示例性的“环烷基烷基”包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等。″环烷基烷基″可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、硫基、氧代基、羧基、胺、酰胺、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“环烷氧基”指3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的“环烷氧基”包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己基氧基等。术语“环烷氧基”可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、硫基、氧代基、羧基、胺、酰胺、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“卤代烷基”指包含一至三个碳原子的直链或支链烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等。
术语“卤代烷氧基”指包含一至三个碳原子的直链或支链烷氧基，包括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基等。
术语“芳基”指单环或双环芳香环系，其可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自氢、羟基、卤素、硝基、硫基、氧代基、羧基、胺、酰胺、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“杂芳基”指包含环结构的有机化合物，所述环结构除了包含碳之外还包含诸如硫、氧或氮的原子作为环的一部分。这些额外的原子可以在环中重复超过一次。这些环可以是简单的芳香环或非芳香环，包括吡啶、嘧啶、苯并噻吩等，其可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自氢、羟基、卤素、硝基、硫基、氧代基、羧基、胺、酰胺、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“杂环基”指3至8元环，其环结构包含1至3个杂原子；这些额外的原子可以在环中重复超过一次。“杂环基”可以是取代的或未取代的，任选的取代基可选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、硫基、氧代基、羧基、胺、酰胺、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
术语“杂环基烷基”指直接连接烷基的杂环基环。
术语“立体异构体”是个体分子的仅在其原子空间方向上不同的所有异构体的通称。其包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺式-反式)异构体和具有超过一个手性中心的化合物的异构体(其彼此是非镜像的(非对映异构体))。
术语“前药”用于指在体内生理条件下通过酶、胃酸等的作用(例如，酶促氧化、还原和/或水解)能够直接或间接转化为本文所述化合物的化合物。
术语“溶剂化物”用于描述本发明化合物与溶剂分子的分子复合物。溶剂化物的实例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物相结合的本发明化合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在本发明中，具体包括一个溶剂分子可以与一分子的本发明化合物相结合，例如水合物。此外，在本发明中，具体包括多于一个的溶剂分子可以与一分子的本发明化合物相结合，例如二水合物。另外，在本发明中，具体包括少于一个溶剂分子可以与一分子的本发明化合物相结合，例如半水合物。此外，还包括本发明的溶剂化物为本发明化合物的溶剂化物，其保持非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“互变异构体”包括处于平衡的易于互相转换的化合物的同分异构形式。烯醇-酮互变异构现象即为一个实例。
术语“多晶型物”包括在化学上具有相同结构的结晶学上不同形式的化合物。
术语“代谢物”指通过代谢产生的物质。
术语“衍生物”指由式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、N-氧化物及其可药用盐通过转化一个或多个官能团的简单化学过程(例如通过氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等)而得到的化合物。
术语“精神***症″指精神***症、精神***症样精神障碍和情感***性精神障碍。
术语″精神障碍″指妄想、明显的幻觉、无组织的语言或***行为或紧张性行为。参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder，第4版，American Psychiatric Association，Washington，D.C。
术语“治疗”涵盖所有的含义，例如防止、预防和缓解。
短语“可药用盐”是指物质或组合物必须与其它组分(制剂中所包含的、用于治疗哺乳动物)在化学和/或毒理学上相容。
短语“治疗有效量”定义为这样的本发明化合物的量：其(i)治疗或预防特定疾病、状况或病症；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状；(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状的发作。
使用市售试剂而无需进一步纯化。室温指25-30℃。使用KBr和在固态下进行IR。除非另有说明，否则所有的质谱都是在使用ESI条件下进行的。1H-NMR NMR光谱是用Bruker仪器在400MHz记录的。使用氘代氯仿(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标物。化学位移值表示为ppm(δ)值。使用下述缩写表示NMR信号的多重态：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双重峰，dt＝双三重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰。色谱指使用100-200目硅胶且在氮气压(快速色谱法)条件下进行的柱色谱。
本发明的化合物可以与用于治疗或预防上述病症的其它治疗剂或方法组合使用。这样的试剂或方法包括5-HT1-7受体、GABA反向激动剂(inverseagonist)及其它烟碱型乙酰胆碱受体。
在本发明的组合中，本发明的化合物与上述组合性治疗剂或方法可以分开施用(例如药盒)或在一种药物组合物(例如胶囊或片剂)中一起施用。此外，本发明的组合中的一种要素可以在施用所述组合中另一种要素之前、同时或之后进行施用。如果本发明化合物与所述一种或更多种另外的活性成分存在于分开的制剂中，则这些分开的制剂可以同时或依次施用。
因此，本发明涉及本发明的化合物与至少一种另外的活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病和病症的药物中的用途。
可容易地获得多种放射性同位素，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、碘、氟、溴和氯的同位素。例如：2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32p、35S、123I、124I、125I、131I、18F、75Br、76Br、77Br、82Br和36Cl。
可通过采用有机化学中已知的标准技术对通式(I)的化合物进行放射标记。或者，用放射性同位素作为用于式(I)化合物合成中的原料之一或中间体中的取代基来对式(I)化合物进行放射标记。例如，参见Arthur Murry III，D.Lloyd Williams；Organic Synthesis with Isotopes，第I和II卷，Interscience Publishers Inc.，N.Y.(1958)和Melvin Calvin等.IsotopicCarbon John Wiley and Sons Inc.，N.Y(1949)。
放射标记化合物的合成可以方便地由专门进行放射标记探针化合物的订制合成的放射同位素供应商进行，例如Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambrige Isotopes Laboratories，Inc.Andover，MA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiola beled Chemicals，Inc. & St.Louis，MO；
可在临床研究中使用放射标记的式(I)化合物的类似物，以评估α4β2烟碱型受体配体在多个据信有α4β2烟碱型受体配体参与的疾病领域中的作用。放射标记的式(I)化合物可用作用于医学治疗和诊断的成像试剂和生物标记物。这些放射标记的化合物还可用作研究α4β2烟碱型受体功能和活性的药理学工具。例如，同位素标记的化合物在SPECT(单光子发射化合物断层扫描)和PET(正电子发射断层扫描)中尤其有效。
药物组合物
为了在治疗中使用式(I)化合物，通常将它们配制成符合标准药物实践的药物组合物。
本发明的药物组合物可以采用一种或更多种可药用载体以常规方法配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成口服、***、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药或适合于通过吸入或吹入给药的形式。
对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。口服施用的液体制剂可以采用例如以下的形式：溶液、糖浆或混悬液，或者可以干燥产物的形式存在，以在使用前用水或其他适合的载体构建。这些液体制剂可以通过常规方法用可药用添加剂制备，所述添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂和***胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
对于***施用而言，所述组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
可将本发明的活性化合物配制成通过注射进行的肠胃外施用(包括采用传统的导管***技术或输注)。注射用制剂可以单位剂型存在(例如，在安瓿中或在多剂量容器中)，并添加防腐剂。所述组合物的形式可以是油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液，并可包含配制剂(formulatingagent)，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以是粉末形式，以在使用前用合适的载体(例如无菌无热原水)重构。
还可将本发明的活性化合物配制成直肠组合物(比如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规栓剂基质(如可可油或其他甘油酯)。
对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物可以以在加压容器或喷雾器中、或者采用吸入器或吹入器的容器中的气雾喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀递送经计量的量来确定合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)和单位剂量。加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，而对胶囊来说则其优选粉末形式。可将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)配制成包含本发明化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于在普通成人中治疗上述病症(例如偏头痛)的气雾剂制剂优选地制备为气雾剂的每个计量剂量或“每喷”(“puff”)包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。可以一天施用几次，如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
有效量的上述通式(I)化合物或其衍生物可与常规药物辅剂、载体和添加剂一起用于制备药物。
这样的治疗包括多种选择：例如，在单个剂型中同时施用两种相容性化合物，或者以分开的剂量单独施用每种化合物；或者如果需要，以相同的时间间隔或分开施用以根据已知的药理学原则使药物的有利作用最大化或使潜在的副作用最小化。
活性化合物的剂量可根据以下因素而变化，例如施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度及类似因素。因此，本文中任何处提到的通式(I)化合物的药物有效量均考虑上述因素。对治疗普通成人的上述病症而言，无论口服、肠胃外、经鼻或***施用，本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量0.1至200mg活性成分，并可以例如每日1至4次施用。
制备方法
式(I)的化合物可以通过如下所示的方案I制备：
方案I
Figure BDA00001650323100131
使式(8)化合物与式(9)的羟基化合物反应，以形成式(10)化合物。将式(10)化合物转化为脱保护的式(11)化合物。将式(11)化合物转化为式(I)化合物。
在上述制备方法的第一个步骤中，使用Mitsunobu反应条件使式(8)化合物与式(9)化合物反应，以得到式(10)化合物。该反应优选地在溶剂如四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲醚等或其混合物中进行，优选地使用四氢呋喃。该反应可以在试剂如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯，膦基试剂如三环己基膦、三邻甲苯基膦、三苯基膦或其混合物的存在下进行，优选地使用三苯基膦。基于选择的溶剂，反应温度可以为-10℃至50℃，优选的温度为-5℃至50℃。反应持续期间可以为12至20小时，优选14至18小时。
在上述制备方法的第二个步骤中，将式(10)化合物转化为式(11)化合物。该反应优选地使用盐酸或三氟酸在溶剂如乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸、乙酸乙酯、异丙醇、***、二氯甲烷等或其混合物中进行，优选地，使用异丙醇。反应持续期间可以为1至4小时，优选1至3小时。
在上述制备方法的第三个步骤中，将式(11)化合物转化为通式(I)化合物。该反应优选地在溶剂比如乙醇、四氢呋喃、甲苯、水、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或其混合物中进行。基于选择的溶剂，反应温度可以为40℃至120℃，优选的温度为60℃至100℃。反应持续期间可以为1至5小时，优选2至4小时。
如制备方法1的步骤(vii)中所述合成式(8)的起始原料。该起始原料可以是市售可获得的，或者其可以是通过常规方法或通过对现有已知方法进行调整而制备的。式(9)的起始原料可以是市售可获得的，或者其可以是通过常规方法或通过对已知方法进行调整而制备的。
通过本发明上述制备方法获得的化合物可通过使用众所周知的反应进行进一步化学修饰而转变成本发明的其他化合物，所述反应例如氧化、还原、保护、脱保护、重排反应、卤化、羟基化、烷基化、烷基硫醇化、脱甲基化、O-烷基化、O-酰基化、N-烷基化、N-烯基化、N-酰基化、N-氰化、N-磺酰化、使用过渡金属的偶联反应等。
如有必要，可以进行下述步骤中的任何一个或多于一个步骤，
i)将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物
ii)除去任何保护基；或
iii)形成其可药用盐、溶剂化物或前药。
方法(i)可以使用常规的互变方法(例如差向异构化、氧化、还原、烷基化)和亲核或亲电芳香取代和酯水解或形成酰胺键来进行。
在方法(ii)中，保护基的实例及其除去方法可以在T.W.Greene′Protective Groups in Organic Synthesis′(J.Wiley and Sons，1991)中找到。合适的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，其可以根据需要通过水解(例如使用酸如盐酸或三氟乙酸)或还原(例如苄基的氢解或在乙酸中使用锌还原性除去2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)而除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(其可以通过碱催化水解除去)或结合在固相树脂上的苄基(例如结合在Merrifield树脂上的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接基)(其可以通过酸催化水解除去，例如用三氟乙酸水解)。
在方法(iii)中，可以通过与如之前详细描述的合适的酸或酸衍生物反应按常规进行卤化、羟基化、烷基化和/或制备可药用盐。
式(I)的某些化合物能够以立体异构形式(例如非对映异构体和对映异构体)存在，本发明涉及每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构形式可以通过常见方法来彼此分离；或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。本发明还涉及互变异构形式及其混合物。
一般来说，立体异构体通常是作为外消旋体获得的，其可以按照本来已知的方式分离成旋光异构体。在通式(I)化合物具有不对称碳原子的情况下，本发明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，在通式(I)化合物包含多个不对称碳原子的情况下，本发明的非对映形式涉及每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。具有不对称碳且通常作为外消旋体获得的通式(I)的那些化合物可以按照常见方法彼此分离，或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。然而，也可以开始就使用光学活性化合物，然后得到作为最终化合物的相应的光学活性对映体或非对映体化合物。
通式(I)化合物的立体异构体可以通过如下一种或更多种方法来制备：
i)一种或更多种所述试剂可以其光学活性形式使用。
ii)在还原反应过程中可以使用光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂。所述金属催化剂可以是铑、钌、铟等。所述手性配体可以优选地为手性膦(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedronseries，14，311-316)。
iii)立体异构体的混合物可以通过常规方法拆分，例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后，可以通过诸如分级结晶、色谱等方法将所得到的非对映异构体混合物分离，然后进行通过水解所述衍生物来分离光学活性产物的另一个步骤(Jacques等，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981)。
iv)立体异构体的混合物可通过常规方法(比如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐)来拆分。
可以使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以使用的手性碱可以是金鸡纳属生物碱、番木鳖碱或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
合适的可药用盐对本领域技术人员而言是显而易见的，包括描述在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中的那些，例如与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。
形成本发明一部分的可药用盐可以通过用1-6当量的碱处理式(I)化合物来制备，所述碱例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等。可以使用溶剂如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二烷、异丙醇、异丙醚或其混合物。
式(I)的化合物可以制备成晶体或非晶体形式，如果是晶体，则可以任选地溶剂化(例如作为水合物)。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如水合物)以及包含可变量溶剂(例如水)的化合物。
形成本发明一部分的通式(I)化合物的各种多晶型物都可以通过在不同的条件下将式(I)化合物结晶来制备。例如，使用通常使用的不同溶剂或其混合物进行重结晶；在不同温度下结晶；在结晶期间中的各种形式的冷却(从非常快到非常慢的冷却)。多晶型物还可以通过在加热或熔融之后将化合物逐渐或快速冷却来获得。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR谱、红外光谱、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或这样的其它技术来确定。
形成本发明一部分的式(I)化合物的可药用溶剂化物可以通过常规方法来制备，例如将式(I)化合物溶于溶剂(例如水、甲醇、乙醇、溶剂混合物比如丙酮-水、二噁烷-水、N，N-二甲基甲酰胺-水等，优选水)中，并通过使用不同的结晶技术重结晶。
本申请的前药可以通过使用已知方法由式(I)化合物制备。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如Design of prodrugs(1985)；Wihnan，Biochem Soc.Trans.1986，14，375-82；Stella等，Prodrugs：Achemical approach to targeted drug delivery in directed drug delivery，1985，247-67中，将每一篇的全部内容均通过引入并入本文。
式(I)化合物的互变异构体可以通过使用已知的方法来制备。合适的互变异构体的制备方法描述在例如Smith MB，March J(2001).AdvancedOrganic Chemistry(第5版)New York：Wiley Interscience.pp.1218-1223和Katritzky AR，Elguero J，等(1976).The Tautomerism of heterocycles.New York：Academic Press中。
式(I)化合物的N-氧化物可以通过使用已知的方法来制备。合适的N-氧化物的制备方法描述在March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure Michael B.Smith，Jerry MarchWiley-Interscience，第5版，2001中。
式(I)化合物的水合物可以使用已知的方法来制备。
在通式(I)的化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
实施例
本发明的新化合物是根据下述方法使用合适的原料制备的，且通过下述具体实施例进一步举例说明。最优选的本发明化合物是在这些实施例中具体列出的任何一个或全部。然而，不应将这些化合物看作是构成本发明所认定的唯一化合物类别，并且所述化合物(或其部分)的任意组合本身可构成一个类别。下述实施例进一步举例说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解，可使用下述制备方法中的条件和步骤的已知变化方案来制备这些化合物。
制备例1：(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲醇的制备
步骤(i)：5-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)吡咯烷-2-酮的制备
向5-羟基甲基吡咯烷-2-酮(5g，43.4mmol)在二氯甲烷(174mL)中的冰***液中加入咪唑(6.5g，95.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(530mg，4.3mmol)，接着加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(12.53g，45.57mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并在2小时完成之后，用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到15.37克呈粘稠液体的标题化合物，将其收集用于下一步反应而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)：7.65-7.63(m，4H)，7.45-7.37(m，6H)，3.84-3.77(m，1H)，3.62(dd，J＝3.9，10.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝7.7，10.2Hz，1H)，2.40-2.30(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，1.76-1.67(m，1H)，1.05(s，9H)；
质量(m/z)：354[M+H+]。
步骤(ii)：2-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
向上述得到的化合物(15.35g，43.42mmol)在乙腈(174mL)中的搅拌溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(6.36g，52.1mmol)和叔丁基二碳酸酯(tert-butyldicarbonate)(11mL，47.8mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过使用230-400目硅胶的快速柱色谱纯化，得到呈固体的18.28g的标题化合物。两步骤的产率：93％。
熔程：105.9-108.3℃。
IR(cm-1)：2953，2930，1747，1709，1471，1431，1311，1111，742，705；
1H-NMR(CDCl3)：7.64-7.56(m，4H)，7.46-7.35(m，6H)，4.22-4.19(m，1H)，3.89(dd，J＝4.2，10.5Hz，1H)，3.70(dd，J＝2.3，10.5Hz，1H)，2.78(ddd，J＝10.4，10.4，17.6Hz，1H)，2.44(ddd，J＝3.2，8.8，17.6Hz，1H)，2.22-2.07(m，2H)，1.43(s，9H)，1.04(s，9H)；
质量(m/z)：454[M+H+]。
步骤(iii)：2-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-5-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
在-78℃下向上述得到的化合物(18.27g，40.28mmol)在四氢呋喃(160mL)中的搅拌溶液中加入三乙基硼氢化锂溶液(在四氢呋喃中，1M，44.3mL)。在搅拌1小时之后，通过加入碳酸氢钠的饱和溶液(68mL)淬灭反应混合物。将反应混合物温热至0℃，加入过氧化氢(30％w/v，1.3mL)，并搅拌20分钟。将两层分离，将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到20.0克呈粘稠液体的标题化合物，其纯度足以收集用于下一步反应。产率：95.7％。
IR(cm-1)：3444，2960，2931，1681，1392，1166，1112，702；
1H-NMR(CDCl3)：7.71-7.60(m，4H)，7.45-7.32(m，6H)，5.52-5.43(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.75-3.52(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.82(m，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，6H)，1.06(s，9H)；
质量(m/z)：456[M+H+]。
步骤(iv)：2-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-5-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制备
向上述得到的化合物(18.34g，40.2mmol)在甲醇(160mL)中的冰***液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.0g，4.02mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌2小时。加入三乙胺(1.2mL，8.04mmol)，并减压除去挥发物，得到粗产物，将其使用230-400目硅胶的快速柱纯化，得到18.1g呈粘稠液体的标题化合物的同分异构混合物。产率：95.7％。
IR(cm-1)：2958，2931，1701，1390，1366，1163，1112，1085，757，702；
1H-NMR(CDCl3)：7.70-7.65(m，4H)，7.45-7.35(m，6H)，5.28-5.12(m，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.26(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，6H)，1.05(s，9H)；
质量(m/z)：492[M+Na+]。
步骤(v)：2-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-2，3-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯的制备
在150℃和减压(50毫巴)下，加热上述得到的化合物(18.1g，38.5mmol)和氯化铵(311mg，5.7mmol)的混合物1小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过使用230-400目硅胶的快速柱纯化，得到14.6g呈粘稠液体的标题化合物。产率：86.5％。
IR(cm-1)：2959，2930，2857，1701，1404，1132，1112，762，741，701；
1H-NMR(CDCl3)：7.66-7.60(m，4H)，7.45-7.32(m，6H)，6.49(d，J＝43.3Hz，1H)，4.95(d，J＝34.1Hz，1H)，4.25(d，J＝42.0Hz，1H)，3.90-3.58(m，2H)，2.90-2.65(m，2H)，1.46(s，3H)，1.32(s，6H)，1.04(s，9H)；
质量(m/z)：438[M+H+]。
步骤(vi)：3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯的制备
在15分钟中，向上述得到的化合物(2.0g，4.56mmol)在二氯甲烷(18mL)中的冰***液中加入二乙基锌溶液(在己烷中，1M，5.0mL)，接着加入二碘甲烷(0.55mL，6.84mmol)，并搅拌30分钟。将该反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌3小时。通过加入饱和的碳酸氢钠溶液将反应混合物的pH调节至8。将两层分离，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过使用230-400目硅胶的快速柱色谱纯化，得到1.5g呈粘稠液体的标题化合物。产率：73％。
IR(cm-1)：2960，2931，2857，1698，1391，1178，1130，1112，1090，702；
1H-NMR(CDCl3)：7.68-7.62(m，4H)，7.44-7.32(m，6H)，3.90-3.80(m，1H)，3.74-3.68(m，2H)，3.22-3.13(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.52-1.48(m，1H)，1.40(s，9H)，1.05(s，9H)，0.90-0.80(m，1H)，0.38-0.30(m，1H)；
质量(m/z)：452[M+H+]。
步骤(vii)：3-羟基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯的制备
在10分钟时间中，向上述得到的化合物(16.8g，37.1mmol)在无水四氢呋喃(104mL)中的冰***液中加入四丁基氟化铵(在四氢呋喃中，1M，37.1mL)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌12小时。减压除去挥发物，得到粗产物，将其通过快速柱色谱纯化，得到7.0g呈粘稠液体的标题化合物。产率：88.6％。
IR(cm-1)：3417，2976，2878，1694，1669，1403，1255，1175，1133，1085，773；
1H-NMR(CDCl3)：4.90(bs，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.63-3.55(m，2H)，3.27(ddd，J＝2.3，6.2，8.5Hz，1H)，2.16(dd，J＝8.3，13.1Hz，1H)，1.82-1.70(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.49(s，9H)，0.78-0.68(m，1H)，0.43-0.35(m，1H)；
质量(m/z)：214[M+H+]。
实施例1：3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐的制备
步骤(i)：3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯的制备
向三苯基膦(1.66g，6.4mmol)在无水四氢呋喃(7mL)中的冰***液中加入偶氮二羧酸二乙酯(1.0mL，6.4mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入3-羟基甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁基酯(在制备方法1的步骤(vii)中得到)(0.9g，4.2mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液，然后加入3-羟基吡啶(0.6g，6.4mmol)的无水四氢呋喃(14mL)溶液。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌16小时。减压蒸发挥发物，并通过使用230-400目硅胶的快速柱色谱纯化得到的粗物质，得到0.83g呈粘稠液体的标题化合物。产率：68％。
IR(cm-1)：2977，2933，2876，1694，1575，1476，1392，1257，1231，1174，1134，1023，801，759，707；
1H-NMR(CDCl3)：8.32(d，J＝2.6Hz，1H)，8.21(d，J＝4Hz，1H)，7.24-7.15(m，2H)，4.28-4.15(m，2H)，4.10-3.95(m，2H)，2.28(ddd，J＝3.6，6.8，13.4Hz，1H)，2.12(dd，J＝7.8，13.4Hz，1H)，1.49-1.40(m，1H)，1.47(s，9H)，0.92-0.80(m，1H)，0.41-0.35(m，1H)；
质量(m/z)：291[M+H+]。
步骤(ii)：3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]]己烷二盐酸盐的制备
向上述得到的化合物(1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的冰***液中加入三氟乙酸(1mL)，并搅拌反应混合物2小时。减压除去挥发物。将粗产物用冷的在异丙醇(2mL)中的无水盐酸(3M)处理。减压除去溶剂，并用己烷和***滴定残余物，得到作为二盐酸盐的标题化合物(0.95mmol)。产率：95％。
IR(cm-1)：3400，2868，2688，2631，2586，2491，1551，1278，1024，827，799，676；
1H-NMR(CD3OD)：8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.55(d，J＝4.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝2.1，4.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝3.0，8.0Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.0，9.2Hz，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，2.35(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.0-1.92(m，1H)，1.13-1.08(m，1H)，1.0-0.92(m，1H)；
质量(m/z)：191[M+H+]。
实施例2：2-甲基-3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
向上述得到的化合物(1mmol)在甲酸(1mL)中的搅拌溶液中加入甲醛(40％w/v，2mL)，并将反应混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入饱和碳酸钾水溶液将pH调节至8-9。用二氯甲烷萃取水层，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过230-400硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物(0.7-0.9mmol)。产率：90％。
IR(cm-1)：2942，2854，1674，1574，1475，1425，1277，1230，1050，1024，800，756，706；
1H-NMR(CDCl3)：8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(dd，J＝1.5，4.0Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，3.98(dd，J＝5.0，9.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝5.5，9.2Hz，1H)，2.80(ddd，J＝2.5，5.8，8.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.47-2.40(m，1H)，2.20(dd，J＝7.2，12.5Hz，1H)，1.92(ddd，J＝5.0，10.0，17.1Hz，1H)，1.46-1.40(m，1H)，0.66-0.62(m，1H)，0.20-0.11(m，1H)；
质量(m/z)：205[M+H+]。
实施例3-20：
按照如实施例1至2中所描述的步骤并进行一些非关键性的改动制备了实施例3-20的化合物。
Figure BDA00001650323100231
Figure BDA00001650323100241
Figure BDA00001650323100261
Figure BDA00001650323100271
Figure BDA00001650323100281
实施例21-49：
本领域技术人员能够按照如上所述的方法制备实施例21-49的化合物。
Figure BDA00001650323100282
Figure BDA00001650323100301
生物测定
实施例50：人或大鼠烟碱型乙酰胆碱α4β2受体的结合测定
可根据下述方法评价化合物.
材料和方法：
受体来源：在CHO细胞中表达的大鼠脑额皮质或重组人cDNA
放射性配体：[3H]金雀花碱15-40Ci/mmol
最终配体浓度-[2.5nM]
非特异性决定子：地棘蛙素-[0.1μM]
参比化合物：地棘蛙素(epibatidine)
阳性对照：地棘蛙素
孵育条件：
在室温下，将递增浓度的试验化合物或标准品与在120mM NaCl、2.5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2和50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中的膜受体和放射性配体一起孵育60分钟。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来终止反应。测定截留在过滤器上的放射性，并与对照值比较，以便确定试验化合物与克隆的人或大鼠受体结合位点之间的任何相互作用。
  实施例编号   Ki(nM)
  1.   7.7
  2.   5.5
  3.   1000
  4.   17.5
  5.   1.5
  6.   3.9
  7.   0.19
  8.   6.4
  9.   17.4
  10.   31.9
  11.   28.1
  12.   231
  13.   0.3
  14.   3.4
  15.   1.1
  16.   0.37
  17   4.2
  18.   26.15
  19.   8.2
  20.   215.7
参考文献：Bunnelle W.H.，Daanen J.F.，Ryther K.B.，Schrimpf M.R.，Dart M.J.，Gelain A.，Meyer M.D.，Frost J.M.，Anderson D.J.，Buckley M.，Curzon P.，Cao Y-J.，Puttfarcken P.，Searle X.，Ji J.，Putman C.B.，Surowy C.，Toma L.和Barlocco D.Structure-Activity Studies andAnalgesic Efficacy of N-(3-Pyridinyl)-Bridged Bicyclic Diamines，Exceptionally Potent Agonists at Nicotinic Acetylcholine Receptors.J.Med.Chem.2007，50，36-27.
实施例51：烟碱型乙酰胆碱α4β2受体配体的IC50和Kb值的测定
对于基于细胞的测定而言，使用表达重组人α4β2烟碱型乙酰胆碱受体并瞬时表达水母素蛋白的稳定的CHO细胞系。所述测定提供了测定化合物结合配体门控离子通道的非放射性方法。在这一具体测定中，测量细胞内钙的水平(其通过通道的活化或抑制而调节)。通道和水母素基因均在强CMV启动基因的控制下以高水平表达。
将上述细胞培养在底部透明的96孔白色板中的Hams F12培养基中，该培养基含有10％胎牛血清(FBS)。在加入化合物和/或激动剂之前，使细胞处于血清饥饿六小时。将Coelentarazine(水母素蛋白的辅基)加入到含0.1％透析血清的培养基中，并在27℃下孵育过夜。将细胞用测定缓冲液洗涤，并将递增浓度的试验化合物或标准品加入到拮抗剂方式的板中。将固定浓度的激动剂(eipbatidine)注射到所述板中，测量发光10秒。为了以激动剂方式评价化合物，注射递增浓度的标准品或试验化合物，并测量发光。使用Graphpad软件以发光单位数对化合物浓度绘图。化合物的IC50值定义为减少发光单位数50％所需的浓度。通过在同一软件中填入在测定中使用的激动剂浓度和其EC50值来计算Kb值。
  实施例编号   Kb(nM)
  1.   7.1
  2.   0.4
  7.   17.8
  11.   13.5
  13.   5
  16.   0.4
  18.   22
参考文献：：Karadsheh M.S.，Shah M.S.，Tang X.，Macdonald R.L.和Stitzel J.A.Functional characterization of mouse α4β2 nicotinicacetylcholine receptors stably expressed in HEK293T cells.J.Neurochem.2004，91，1138-1150.
实施例52：啮齿动物的药代动力学研究
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，NIN，Hyderabad，印度)得到的雄性wistar大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三到五只动物。使动物保持禁食过夜，并保持12小时光照/黑暗周期。在第0天和第2天，给三只大鼠口服(15mg/kg)和静脉内(5mg/kg)施用NCE。
在每个时间点，通过颈静脉采集血液。将血浆冷冻贮存在-20℃直到用于分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆中NCE化合物的浓度。方案时间点：给药前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时(n＝3)。通过已验证的LC-MS/MS方法，使用固相萃取技术对血浆中NCE化合物进行定量。在1-2000ng/mL的校准范围内，对血浆中NCE化合物进行定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行分析。采用非房室模型，利用软件WinNonlin 5.0.1版本计算药代动力学参数Cmax、Tmax、AUCt、T1/2和生物利用度。
Figure BDA00001650323100331
Figure BDA00001650323100341
实施例53：啮齿类动物的脑渗透研究
将从国家营养研究所得到的雄性wister大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三到五只动物。在整个实验过程中不限制地给予水和食物，并维持12小时的光照/黑暗周期。
将NCE化合物溶于水中，并口服给药。在Tmax(0.5，1.0和2.0)，将动物处死以收集血浆和脑组织，将脑样品匀浆。将血浆和脑冷冻贮存在-20℃直到分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆和脑中NCE化合物的浓度。
通过已验证的LC-MS/MS方法，使用固相萃取技术对血浆和脑匀浆中的NCE化合物进行了定量。在1-500ng/mL的校准范围内，对血浆和脑匀浆中的NCE化合物进行了定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行分析。计算了脑-血液比的范围(Cb/Cp)。
实施例54：物体识别任务模型
采用动物认知模型(物体识别任务模型)评估了本发明化合物的认知增强特性。
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，Hyderabad，印度)得到的雄性wistar大鼠(230-280克)用作实验动物。每个笼中圈养4只动物。在1天前，保持给动物减少20％的食物来饲养，在整个实验过程中不限制地给予水，并维持12小时的光照/黑暗周期。并且，在没有任何物体的情况下使大鼠习惯于单独的场地1小时。
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)前一小时，一组12只大鼠口服接受载体(1mL/Kg)，而另一组动物口服或腹膜内注射(i.p.)接受式(I)化合物。
试验在由丙烯酸树脂制成的50×50×50cm开放场地中进行。在熟悉阶段(T1)，将大鼠单独置于开放场地中3分钟，其中在两个相邻角落中距墙10cm放置单独以黄色遮蔽胶带覆盖的两个相同物体(塑料瓶，高12.5cm×直径5.5cm)(a1和a2)。在长期记忆试验的(T1)试验24小时之后，将相同的大鼠放置在与(T1)试验中所用的相同试验场中。在选择阶段(T2)中，在一个熟悉物体(a3)与一个新物体(b)(琥珀色玻璃瓶，高12cm，直径5cm)的存在下，使大鼠在所述开放场地中探索3分钟。熟悉的对象呈现相似的质地、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录对每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须并同时将鼻子转向距物体小于1cm处)。坐在物体上不被视为探索性活动，但是这很少观察到。
T1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。
按照Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats-Behavioural data，Behav.BrainRes.，31，47-59所述进行物体识别试验。
一些代表性化合物显示出表现提高新物体识别能力的积极效果，即对新物体的观察时间延长以及区分指数较高。
Figure BDA00001650323100361
实施例55：水迷宫
水迷宫由充满水的直径1.8m，高0.6m的圆形水迷宫槽组成。将平台放置在四个假想象限中之一的中央的水面下1.0cm处，其对所有大鼠保持不变。在探测训练之前给大鼠施用载体或试验化合物，并在施用载体或试验化合物之后半小时施用东莨菪碱。将大鼠轻轻放低，足部首先进入水中。使大鼠游动60秒以发现平台。如果在该期间中发现平台，则终止试验，并将大鼠待在平台上30秒，之后从迷宫中移走。如果在60秒试验期间没有发现平台，则将大鼠人工放置在平台上。每只大鼠一天中接受4次试验。在第5天评价任务的保持力，其中每只动物接受单次120秒的探索试验(其中平台已从池中除去)。对于探索试验，计算探索训练期间在目标象限(放置平台的象限)花费的时间(ms)。测量探索试验中到达平台之前经历的时间(ms)、游泳速度(cm/s)和路径长度(cm)。
实施例56：小鼠强迫游泳试验
在试验之前，给动物施用载体或试验药物。然后，将动物分别置于盛有水的圆柱状树脂玻璃内6分钟。对最初2分钟不评分，观察其余4分钟的不动行为。不动行为定义为动物没有运动，保持头高于水平面的少量行为除外。每次试验之后更换水。
实施例57：DRL-72s
使用动物抑郁模型即DRL-72s模型评估了本发明化合物的抗抑郁特性。将雄性Sprague Dawley大鼠用作实验动物。在每日60分钟训练期间，训练大鼠压杆，每个4”的正确反应获取.025mL的水。所有的试验都只在工作日进行。在每次训练开始时，打开室灯，保持照亮直到训练结束。试验期间不存在任何其它刺激物。在压杆训练成功之后，然后大鼠需要在DRL-24秒时间表下反应，其中只进行间隔24秒的压杆强化。在对DRL-24秒时间表(5-10次试验)有稳定的反应时，按DRL-72秒时间表训练大鼠，直到反应稳定在约效率15％(约25-35次试验)。特别地，对于在前一反应(IRT)之后至少72秒发出的每个反应而言，对大鼠进行强化。IRT小于72秒的反应不被强化，将IRT要求重置为72秒。效率记录为强化反应数÷反应总数。在获得稳定的基准反应(定义为对四次连续试验的反应变异性不超过10％)之后，动物开始进行药物试验。动物接受药物不超过每周1次。
  实施例编号   剂量mg/kg，p.o.
  1.   ≤10mg/kg，p.o.
实施例58：***诱导的伤害感受的逆转
利用疼痛模型(***诱导的伤害感受模型)评估了本发明化合物的抗感受伤害性。将得自N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，印度)的雄性Wister大鼠(230-280g)用作实验动物。
在开始实验之前，使大鼠熟悉场地20分钟。在由足底向右后爪施用浓度5％v/v的甲醛溶液之后0-10分钟和20-35分钟记录舔、咬和退缩的持续时间。将50μL的注射用水注射到假处理组的大鼠的右后爪中。在施用甲醛溶液之前，口服施用本发明的化合物。
Figure BDA00001650323100381
实施例59：快速食物摄取研究
使用摄食过多动物模型研究了本发明化合物的食欲抑制性。
将得自Raj Biotech，India的雄性Wistar大鼠(200-210g)用作实验动物。该实验进行6天。使大鼠适应18小时禁食和6小时进食方式。将动物以一组三只圈养在提供有禁食铁栅的笼中，禁食18小时。在禁食18小时之后，将大鼠分开并单独置于笼中。向大鼠提供称重的食物6小时，记录1、2、4和6小时的摄取量。再次将大鼠分组，并禁食18小时。接着进行上述过程5天。计算最后3天大鼠的平均累积食物摄取。基于它们在最后三天的食物摄取，将动物随机分组。
一组8只大鼠口服接受载体(2mL/kg)，另一组动物口服接受式(I)化合物。然后，给大鼠给予食物，并记录1、2、4和6小时的食物摄取。使用t检验比较用试验化合物处理的大鼠与用载体处理的大鼠的食物摄取。
下述化合物显示出阳性效果，表明了抑制食物摄取，即食欲不振(hypophagia)样作用。
实施例60：试验化合物对高脂肪饲喂大鼠的体重增加的作用
使用肥胖症动物模型研究了本发明化合物的体重增加抑制性。
将得自Reliance Life Sciences，India的雄性Sprague Dawley大鼠(150-160g)用作实验动物。给大鼠进食对照饮食(正常颗粒状饮食)和基于猪油的高脂肪饮食(45％千卡饮食)7-8周。将饲喂高脂肪饮食的动物按照其体重随机分组。将动物以每笼一组3-4只圈养。一组10只大鼠口服接受载体(2mL/kg)，另一组动物口服接受式(I)的化合物，施用14天。最初连续3天记录动物的体重，然后每周两次记录。向动物给予称重的食物，并在整个研究期间，每24小时记录食物摄取。
下述化合物显示阳性效果，表明体重增加减小。
Figure BDA00001650323100392

Claims (17)

1.通式(I)的化合物，
Figure FDA00001650323000011
及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐，
其中R代表芳基或杂芳基；
R1代表氢、烷基或环烷基；
R2代表氢、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基；
R3代表氢、羟基、卤素、氧代基、硫基、硝基、酰胺、胺、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基或杂环基烷基；
“X”代表C、O、N、S；
“m”代表1至4；
“n”代表1至2；
“p”代表0至2；
“q”代表0至1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为芳基或杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、烷基或环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、羟基、卤素、氧代基、硫基、硝基、酰胺、胺、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基或杂环基烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其选自：
3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
2-甲基-3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-甲基吡啶-3-基-氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-氯吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-氟吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(5-溴吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
3-(2-氟吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
3-(2-氟吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐；
3-(2-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
2-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
2-甲基-3-(2-甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-氯吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-氟吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(5-溴吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐；
3-(2-甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺；
5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸；
3-(2-甲氧基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-异丙氧基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
[5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-甲醇；
3-(2-甲氧基甲基吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
[5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]甲胺；
5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酰胺；
5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-羧酸；
3-(2-甲氧基吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(2-异丙氧基吡啶-5-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇；
甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基甲基]胺；
5-[1-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]吡啶-2-基胺；
{5-[1-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-乙氧基]吡啶-2-基}甲胺；
[5-(2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]二甲基胺；
3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
5-[1-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙氧基]吡啶-2-基胺；
甲基-{5-[1-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙氧基]吡啶-2-基}胺；
二甲基-[5-(2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基甲氧基)吡啶-2-基]胺；
2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-5-基氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(6-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
2-甲基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷；
4-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
4-[2-(5-氯吡啶-3-基氧基)乙基]-2-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐；
3-(5-氯吡啶-3-基氧基甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐；
及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐，
7.一种用于制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括；
(a)使式(8)化合物与式(9)的羟基化合物反应，
Figure FDA00001650323000041
以形成式(10)化合物，
Figure FDA00001650323000042
(b)将式(10)化合物转化为脱保护的式(11)化合物
Figure FDA00001650323000043
(c)将式(11)化合物转化为式(I)化合物，任选地使用已知方法将式(I)化合物转化为其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐。
8.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物，或者可药用载体、稀释剂、接受体或溶剂化物以及治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其包含一种或更多种额外的试剂，所述试剂选自5-HT1-7受体、GABA反向激动剂及其它烟碱型乙酰胆碱受体。
10.如权利要求8至9所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉末、锭剂、栓剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂或可注射剂的形式，其中所述形式以单剂量或多剂量单位施用。
11.如权利要求8至10所述的药物组合物，用于治疗和预防临床病症，例如焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神***症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
12.一种在有此需要的患者中治疗与α4β2烟碱型受体相关或受α4β2烟碱型受体影响的中枢神经***病症的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)化合物。
13.一种治疗哺乳动物中与α4β2烟碱型受体相关或受α4β2烟碱型受体影响的中枢神经***病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物与选自5-HT1-7受体、GABA反向激动剂及其它烟碱型乙酰胆碱受体的组合。
14.根据权利要求12的方法，其中所述病症为：焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神***症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
15.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与α4β2烟碱型受体相关疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的化合物的用途，用于治疗和/或预防临床病症，例如焦虑、阿尔茨海默病、抑郁、惊厥性病症、强迫症、认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷障碍/多动综合征)、疼痛、炎症、人格障碍、精神病、妄想痴呆、精神抑郁、帕金森病、躁狂症、精神***症、惊恐障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断综合征、中风、头部创伤、轻度认知缺陷、神经变性病症和肥胖症。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是放射性标记的。
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