CN102731373A - 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法 - Google Patents

抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102731373A
CN102731373A CN2012102497397A CN201210249739A CN102731373A CN 102731373 A CN102731373 A CN 102731373A CN 2012102497397 A CN2012102497397 A CN 2012102497397A CN 201210249739 A CN201210249739 A CN 201210249739A CN 102731373 A CN102731373 A CN 102731373A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
alkali
reaction
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012102497397A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102731373B (zh
Inventor
朱经纬
毛俊
杨民民
吴希罕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO., LTD.
Original Assignee
NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN2012102497397A priority Critical patent/CN102731373B/zh
Publication of CN102731373A publication Critical patent/CN102731373A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102731373B publication Critical patent/CN102731373B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及抗肿瘤药物GDC-0449的中间体及其合成方法。其特征是：本发明以对氯苯甲酸为原料，先发生碘代反应，再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应；然后再与偶联硼酸频哪醇酯反应；最后与2-溴吡啶发生偶联反应；脱去保护基得到GDC-0449。本发明制备方法原料便宜，反应条件温和，每步产率都比较高，总收率可达54.7％，并且适合大规模制备。

Description

抗肿瘤药物GDC-0449中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物及其中间体合成领域，具体涉及2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺（GDC-0449）的中间体及其合成方法。
背景技术
一种新型靶向抗肿瘤药物Vismodegib（2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺，GDC-0449）是hedgehog通路的一种新型小分子抑制剂，IC50为3nm，可有效治疗基底细胞痣综合征和进展期基底细胞癌(BCC)。Vismodegib已于2012年1月30日经美国FDA批准上市。另外4-氯-3-(2-吡啶基)苯胺是合成Vismodegib的关键中间体。
对于Vismodegib（化合物I）的制备，专利WO2009126863报道相关化合物方法如下：
Figure BDA00001905294000011
试剂和条件：（a）H2SO4，NaNO2，H2O，KI，收率：73％；（b）2-溴吡啶，ZnCl2，四氢呋喃（THF），甲苯，异丙基氯化镁（i-PrMgCl），二三苯基磷二氯化钯（PdCl2(PPh3)2），三苯基膦（PPh3），收率：72％；（c）Fe，乙醇（EtOH），醋酸（AcOH），收率：94％；（d）三乙胺，二氯甲烷（DCM）。
该合成方法存在以下不足：原料成本高，反应条件不够温和，大规模制备收率不稳定等。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的4-氯-3-(2-吡啶基)苯胺（II）及Vismodegib（I）的合成方法。主要解决现有Vismodegib以及4-氯-3-(2-吡啶基)苯胺制备方法原料成本高，反应条件不是很温和，大规模制备收率不稳定等技术问题。
本发明以对氯苯甲酸为原料，原料成本降低，发生碘代反应得到化合物VII；再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应，得到化合物VIII；与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物IX；与2-溴吡啶发生偶联反应得到化合物XI；脱去保护基得到中间体化合物II，化合物II在碱性条件发生酰胺化反应即可得到Vismodegib。
反应过程包括：
Figure BDA00001905294000021
中间体化合物II在碱性条件发生酰胺化反应即可得到化合物I。
Figure BDA00001905294000022
其中由化合物VI制备化合物VII时，碘代试剂优选为NaIO4和KI，浓硫酸作溶剂，其中化合物VI∶NaIO4∶KI的摩尔比优选为1.0∶0.25～0.5∶0.75～1.5。反应温度在室温即可，优选的反应温度是15～40℃。
由化合物VII制备化合物VIII时，碱优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；溶剂优选甲苯/叔丁醇或叔丁醇。
由化合物VII制备化合物VIII时，化合物VII∶叠氮磷酸二苯酯（DPPA）∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～1.5∶1.0～2.0；反应温度优选为80～110℃。
由化合物VIII制备化合物IX时，碱优选醋酸钾、碳酸钾或碳酸氢钠；催化剂为[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)Cl2）或四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）；溶剂优选四氢呋喃、二甲亚砜（DMSO）或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
由化合物VIII制备化合物IX时，化合物VIII∶偶联硼酸频那醇酯∶碱∶催化剂的摩尔比优选为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10；反应温度优选为100～150℃。
由化合物IX制备化合物XI时，碱优选醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；催化剂优选[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)钯；溶剂优选四氢呋喃/水、二甲亚砜、乙二醇二甲醚（DME）/水或N,N-二甲基甲酰胺；反应温度优选为85～150℃；化合物IX∶化合物X∶碱：催化剂的摩尔比优选为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10。
由化合物XI制备化合物II时，酸优选盐酸或三氟乙酸；溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯。
由化合物II制备化合物I时，碱优选三乙胺；溶剂优选四氢呋喃或二氯甲烷。
本发明制备方法原料便宜，反应条件温和，每步产率都比较高，总收率可达54.2％，并且适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
中间体II的制备
化合物VII的合成：
1L四口瓶中加入化合物VI(313.1g，2.0mol，1.0eq.)，以5L浓硫酸溶解，加入NaIO4（188.2g，0.9mol，0.45eq.），待固体完全溶解，室温下逐份慢慢加入KI(365g，2.2mol，1.1eq.)，反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30℃，加毕，室温反应2h，反应完全后。将反应液慢慢倾入20kg碎冰中，搅拌，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，石油醚洗涤，烘干后得化合物VII白色固体410g，收率72.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：13.35(bs，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd,J=8.3，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)。
化合物VIII的合成：
Figure BDA00001905294000041
1L四口瓶中，加入化合物VII（331.3g，1.17mol，1.0eq.），5L叔丁醇（t-BuOH）溶解，加入DPPA（322.8g，1.17mol，1.0eq.），Et3N（119.4g，1.17mol，1.0eq.），加毕，回流反应8h，反应结束。反应液浓缩，所得油状物用EA溶解，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物VIII白色固体347g，收率84％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，1.47(s，9H)。
化合物IX的合成：
Figure BDA00001905294000042
在5L四口瓶中加入化合物VIII(339.1g，0.96mol，1.0eq.)，用3L DMSO溶解，之后依次加入偶联硼酸频哪醇酯（244.2g，0.96mol，1.0eq.），醋酸钾（282.6g，2.88mol，3.0eq.），Pd(dppf)Cl2（35.1g，48mmol，0.05eq.），加毕，加热至110℃反应4h，反应结束后。反应液冷却至室温，将其倾入9L水中，加入8LEA，分液，有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA）得化合物IX白色晶体307.7g，收率90.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.44(bs，1H)，7.82(d，J=2.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，12H)。
化合物XI的合成：
Figure BDA00001905294000051
向5L四口瓶中加入化合物IX(231.2g，0.65mol，1.0eq.)，以2LDME溶解，之后依次加入化合物X(123.9g，0.78mol，1.2eq.)，NaHCO3(164.8g，1.96mol，3.0eq.)，1L水，Pd(PPh3)4(38.1g，30mmol，0.05eq.)，加毕，氮气保护下回流反应10h，反应结束。待反应液冷却至室温，向其中加入DCM，分层分液，，合并有机相，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物XI白色固体200g，收率100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.72(m，1H)，7.60-7.80(m，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.38-7.46(m,2H)，7.29-7.33(m，1H)，6.69(s，1H)，1.51(s,9H)。
化合物II的合成：
Figure BDA00001905294000052
向5L四口瓶中加入化合物XI(200g，660mmol，1.0eq.)，以2LDCM溶解，0℃下加入500mLTFA，室温反应2h，反应结束。浓缩后，用PE洗涤，得化合物II白色固体132.7g，纯度：98％，收率99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.71(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.69(d，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5Hz，2.8Hz，1H)，3.45(bs，2H)。
实施例2
化合物I的合成：
Figure BDA00001905294000053
2L四口瓶中加入化合物II(81g，400mmol，1.0eq.)，800mLDCM，加入三乙胺（Et3N）(60g，600mmol，1.5eq.)，之后冰浴下慢慢加入化合物XII(120g，480mmol，1.2eq.)，控制温度0-5℃，加毕，室温反应30min，反应结束。重结晶（PE/EA），得白色固体165.3g，收率99％。纯度：99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.58(bs，1H)，8.43(d，J＝4.7Hz,1H)，8.03(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz,1H)，7.67-7.78(m，4H)，7.60(d，J＝8.0Hz,1H)，7.51(d，J＝8.8Hz,1H)，7.23-7.24(m，1H)，3.01(s，3H)。
实施例3
化合物VII的合成：
Figure BDA00001905294000061
1L四口瓶中加入化合物VI(313.1g，2.0mol，1.0eq.)，以5L浓硫酸溶解，加入NaIO4（104.5g，0.49mol，0.25eq.），待固体完全溶解，室温下逐份慢慢加入KI(248.8g，1.50mol，0.75eq.)，反应液呈黑紫色，控制反应温度25-40℃，加毕，室温反应3h，反应完全后。将反应液慢慢倾入18kg碎冰中，搅拌，大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，石油醚洗涤，烘干后得化合物VII白色固体400g，收率70.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：13.35(bs，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(dd,J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)。
化合物VIII的合成：
Figure BDA00001905294000062
1L四口瓶中，加入化合物VII（331.3g，1.17mol，1.0eq.），甲苯4L和叔丁醇（t-BuOH）1L溶解，加入DPPA（484.2g，1.755mol，1.5eq.），N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（226.8g，1.775mol，1.5eq.），加毕，回流反应7h，反应结束。反应液浓缩，所得油状物用EA溶解，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物VIII白色固体340.8g，收率82.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.58(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，1.47(s，9H)。
化合物IX的合成：
Figure BDA00001905294000071
在5L四口瓶中加入化合物VIII(339.1g，0.96mol，1.0eq.)，用3LDMF溶解，之后依次加入偶联硼酸频哪醇酯（317.4g，1.248mol，1.3eq.），碳酸钾（199.0g，1.44mol，1.5eq.），Pd(PPh3)4（88.7g，76.8mmol，0.8eq.），加毕，加热至120℃反应4h，反应结束后。反应液冷却至室温，将其倾入9L水中，加入8L EA，分液，有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA）得化合物IX白色晶体304.6g，收率89.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.44(bs，1H)，7.82(d，J=2.6Hz，1H)，7.47(dd,J＝2.6,8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，12H)。
化合物XI的合成：
Figure BDA00001905294000072
向5L四口瓶中加入化合物IX(231.2g，0.65mol，1.0eq.)，以2LDMF溶解，之后依次加入化合物X(123.9g，0.78mol，1.2eq.)，NaHCO3(164.8g，1.96mol，3.0eq.)，1L水，Pd(dppf)Cl2(8.78g，12mmol，0.02eq.)，加毕，氮气保护下，110℃反应10h，反应结束。待反应液冷却至室温，向其中加入DCM，分层分液，，合并有机相，无水硫酸钠干燥，重结晶（PE/EA），得化合物XI白色固体200g，收率100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.72(m，1H)，7.60-7.80(m，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.38-7.46(m,2H)，7.29-7.33(m，1H)，6.69(s，1H)，1.51(s,9H)。
化合物I的合成：
Figure BDA00001905294000073
向2L四口瓶中加入化合物XI(200g，660mmol，1.0eq.)，0℃下加入400mL盐酸，室温反应2h，反应结束。用50％NaOH水溶液调剂pH值，加入2L EA，分液，有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物I白色固体132.7g，纯度：98％，收率99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.71(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.69(d，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，3.45(bs，2H)。

Claims (10)

1.一种中间体化合物（II）的制备方法，包括∶
Figure FDA00001905293900011
2.一种化合物（I）的制备方法，包括：
Figure FDA00001905293900012
3.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，碘代试剂为NaIO4和KI，浓硫酸作溶剂，其中化合物VI∶NaIO4∶KI的摩尔比为1.0∶0.25～0.5∶0.75～1.5。
4.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VII制备化合物VIII时，碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；溶剂为甲苯/叔丁醇或叔丁醇。
5.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VII制备化合物VIII时，化合物VII∶叠氮磷酸二苯酯∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～2.0。
6.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VIII制备化合物IX时，碱为醋酸钾、碳酸钾或碳酸氢钠；催化剂为[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)钯；溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物VIII制备化合物IX时，化合物VIII∶偶联硼酸频那醇酯∶碱∶催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10。
8.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物IX制备化合物XI时，碱为醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；催化剂为[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或四(三苯基膦)钯；溶剂为四氢呋喃/水、二甲亚砜、乙二醇二甲醚/水或N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为80～150℃；化合物IX∶化合物X∶碱：催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～4.0∶0.02～0.10。
9.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物II时，酸为盐酸或三氟乙酸；溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯。
10.权利要求2的制备方法，其中由化合物II制备化合物I时，碱为三乙胺；溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
CN2012102497397A 2012-07-19 2012-07-19 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法 Active CN102731373B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012102497397A CN102731373B (zh) 2012-07-19 2012-07-19 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012102497397A CN102731373B (zh) 2012-07-19 2012-07-19 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102731373A true CN102731373A (zh) 2012-10-17
CN102731373B CN102731373B (zh) 2013-11-27

Family

ID=46987763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012102497397A Active CN102731373B (zh) 2012-07-19 2012-07-19 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102731373B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214456A (zh) * 2013-04-20 2013-07-24 郎恒元 具有抗肿瘤活性的苯并咪唑类化合物、制备方法及其应用
CN103254124A (zh) * 2013-04-23 2013-08-21 镇江圣安医药有限公司 N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用
CN103910671A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103910672A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法
WO2014147504A3 (en) * 2013-03-22 2015-02-19 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of 2-chloro-n-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms
CN104496889A (zh) * 2014-11-20 2015-04-08 成都平和安康医药科技有限公司 一种工业化合成维莫地尼的方法
CN104926714A (zh) * 2015-07-02 2015-09-23 天津大学 2-氯-n-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法
CN108003091A (zh) * 2017-12-04 2018-05-08 南京天越星生物技术有限公司 一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法
CN109890383A (zh) * 2016-08-24 2019-06-14 株式会社爱茉莉太平洋 包含3-氯-N-[反式-4-（甲基氨基）环己基]-N-[[3-（4-吡啶基）苯基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的用于皮肤美白的组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101072755A (zh) * 2004-09-02 2007-11-14 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
WO2011014888A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Selexagen Therapeutics Novel hedgehog inhibitors
CN102203067A (zh) * 2008-08-25 2011-09-28 Irm责任有限公司 Hedgehog通路调节剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101072755A (zh) * 2004-09-02 2007-11-14 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN102203067A (zh) * 2008-08-25 2011-09-28 Irm责任有限公司 Hedgehog通路调节剂
WO2011014888A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Selexagen Therapeutics Novel hedgehog inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》 20090815 Kirk D. Robarge，et al. "GDC-0449-A potent inhibitor of the hedgehog pathway" 第5576-5581页 1-10 第19卷, *
KIRK D. ROBARGE，ET AL.: ""GDC-0449—A potent inhibitor of the hedgehog pathway"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 19, 15 August 2009 (2009-08-15), pages 5576 - 5581 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103910671B (zh) * 2013-01-08 2016-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103910672B (zh) * 2013-01-08 2016-10-05 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法
CN103910671A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103910672A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法
US9278932B1 (en) 2013-03-22 2016-03-08 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of 2-chloro-N-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms
WO2014147504A3 (en) * 2013-03-22 2015-02-19 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of 2-chloro-n-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms
CN103214456B (zh) * 2013-04-20 2015-02-25 郎恒元 具有抗肿瘤活性的苯并咪唑类化合物、制备方法及其应用
CN103214456A (zh) * 2013-04-20 2013-07-24 郎恒元 具有抗肿瘤活性的苯并咪唑类化合物、制备方法及其应用
CN103254124A (zh) * 2013-04-23 2013-08-21 镇江圣安医药有限公司 N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺酰基)-苯甲酰胺衍生物及其应用
CN104496889A (zh) * 2014-11-20 2015-04-08 成都平和安康医药科技有限公司 一种工业化合成维莫地尼的方法
CN104926714A (zh) * 2015-07-02 2015-09-23 天津大学 2-氯-n-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法
CN109890383A (zh) * 2016-08-24 2019-06-14 株式会社爱茉莉太平洋 包含3-氯-N-[反式-4-（甲基氨基）环己基]-N-[[3-（4-吡啶基）苯基]甲基]苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的用于皮肤美白的组合物
CN108003091A (zh) * 2017-12-04 2018-05-08 南京天越星生物技术有限公司 一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法
CN108003091B (zh) * 2017-12-04 2018-09-14 南京天越星生物技术有限公司 一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102731373B (zh) 2013-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102731373B (zh) 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
US8686157B2 (en) Processes for the facile synthesis of diaryl amines and analogues thereof
CN106478641A (zh) 瑞博西尼中间体的新合成方法
JP2006517235A5 (zh)
CN103570696B (zh) 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用
CN107936029B (zh) 一种合成瑞博西尼的方法
JP6513105B2 (ja) トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法
CN104447686B (zh) 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法
CN102491974A (zh) 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
CN105330598A (zh) 一种吡非尼酮的制备方法
JP7393325B2 (ja) ピリミドン化合物を調製するための方法
CN102786543B (zh) 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法
CN110003101B (zh) 一种阿帕替尼中间体及其制备方法
CN104557877A (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CN107602602A (zh) 一种3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法
CN103351333B (zh) 一种芳基吡啶衍生化合物及其制备方法
CN105330689B (zh) 制备Himbacine类似物中间体的制备方法
CN111057052B (zh) 制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法
CN107325092B (zh) 一种阿奇沙坦的制备新工艺
CN105481779A (zh) 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
Hu et al. An efficient synthesis of Erismodegib
CN102212031B (zh) 2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制备方法
CN103420987A (zh) 吡啶衍生物及其制备方法
CN103664700A (zh) 一种1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）-碳化二亚胺甲碘盐的合成方法
CN110878097A (zh) 菲格替尼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Patentee after: PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO., LTD.

Address before: 210061 Nanjing high tech Industrial Development Zone, Jiangsu Province Road, No. 10

Patentee before: Nanjing Medical Stone and Medicine Research and Development Co., Ltd.