CN102727493B - Tempol类衍生物作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类结构通式(I)所示的兼具酚羟基和TEMPOL类氮氧自由基结构的药物在制备***中的应用,因为其在体内与有害的ROS自由基反应,具有抗氧化作用,从而在抗肿瘤活性方面表现良好。
Description
技术领域
本发明提供一类新的抗肿瘤药物,特别是一类兼具酚羟基和TEMPO类氮氧自由基的抗肿瘤活性药物,属于医药技术领域。
背景技术
据世界卫生最新公布数据,全球每年新增肿瘤患者约700万人,死亡的肿瘤患者人数约500万人,平均每6秒钟就有一人死于肿瘤。
目前,化学药物治疗仍是癌症患者的主要治疗手段,在癌症的治疗中起着不可替代的作用。临床单药的有效率仅为10-20%,联合化疗有效率亦不足35%,且联合化疗毒副作用大大增加,极大地限制了化疗药物的临床应用效果。发现高效、低毒、新型的治疗癌症的新药,具有重大的理论意义和应用前景。
近年来,抗氧化剂的抗肿瘤研究取得了可喜的进展,受到极大关注。研究证实,抗氧化剂可以抗肿瘤的机制是:体内活性氧物种ROS(包括超氧阴离子自由基O2-、羟自由基·OH、过氧化氢H2O2等)的增高以及细胞抗氧化酶的改变可以诱发肿瘤。为保护机体免受过氧化损伤,细胞形成一套复杂的抗氧化酶防御***:包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)等。外源性抗氧化剂对多种肿瘤的生长也有明显的抑制作用,对肿瘤细胞凋亡则有促进作用(上述问题可能因为肿瘤细胞信号与正常细胞不同)。其主要作用为抗氧化剂封闭自由基在肿瘤细胞增殖中的信号传导。
研究表明,许多中草药都具有抗肿瘤作用,如银杏、人参、刺五加、灵芝、红景天等,它们可以增强超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶活性,清除自由基,继而具有抗肿瘤作用。酚类物质在还原ROS的同时,自身被氧化为稳定、低毒的醌类自由基,产生自由基清除作用。酚类物质是研究较多、抗氧化作用较好的一类活性物质。活性基团酚羟基可以与自由基发生质子转移的氧化还原反应,消除体内过量的ROS,而且反应活性高,反应速度快。
而稳定的氮氧自由基类化合物,因为分子质量小、膜渗透性强、非免疫原性、性质稳定和抗肿瘤作用优良而备受关注,是近年来发展起来的一类新型高效抗氧化药物。TEMPOL及其衍生物就是一类稳定的氮氧自由基,并已用于抗肿瘤的临床研究。TEMPOL具有超氧化物歧化酶作用,可以明显降低 C3H小鼠自发性肿瘤发病率,氮氧自由基TEMPOL诱导细胞凋亡并激活在***癌细胞蛋白酶介导的信号通路。 TEMPOL会也引起细胞在G2/M期周期阻滞,并降低了数量增殖细胞(S期)。TEMPOL治疗荷瘤小鼠有效抑制肿瘤生长,提示TEMPO是新成员小分子家族的抗肿瘤药物。
因此,抗氧化已成为抗肿瘤药研究的新方向,具有高效催化量清除有害自由基能力的氮氧自由基药物可望达到高效防治肿瘤的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一类可以具有高效抗肿瘤活性的药物。
该药物的结构通式(I)如下所示,
上述结构中,X为1至3的整数;R为C1-C5的烷基,或R不存在。
中国发明专利申请201210048527.2公开了Tempol类衍生物的合成及辐射防护作用,按照其公开的合成方法,可以得到本发明不同取代的系列衍生物。
本发明药效学实验证明,此类药物具有明显的抗肿瘤活性作用,以市售的环磷酰胺作为阳性对照,药效相当。
具体实施方式
实施例1:化合物1 的合成
在三颈圆底烧瓶中加入对羟基苯甲酸14.0g,将其溶于25mL经无水处理的冰醋酸中,加热至40oC左右,磁子搅拌该溶液,并缓慢升温至80oC,溶液渐变为白色浑浊液,3小时后,TLC监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体产物15.2g,用无水乙醇重结晶纯化得4-乙酰基苯甲酸。
在100mL单颈烧瓶中加入10g上述的4-乙酰基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜,磁子搅拌,80oC反应4h,常压蒸馏蒸除二氯亚砜,得黄白色固体,石油醚重结晶,得产物4-乙酰基苯甲酰氯8.3g。
在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10g,用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解,再加入无水三乙胺30mL,冰浴,磁子搅拌,恒压漏斗中加入8g4-乙酰基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,保持反应液温度在4oC以下缓慢滴加酰氯溶液,滴加完毕将溶液升至室温,反应3h,TLC监测,反应完毕。后处理:反应液加水,分离出有机层,水洗三次,后柱层析,得红色固体产物。
在100mL单颈烧瓶中,用50mL二氯甲烷溶解3.2g上述化合物,将0.9g盐酸胍和1.2g叔丁醇钾溶解于20mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中,室温搅拌30分钟,蒸出溶剂,柱层析得目标化合物1.7g。HRMS(m/z): 293.97[M+H]+ , IR(KBr): 3265, 2982, 1698, 1610, 1516, 1436, 1308, 1280, 1217, 1162, 1113, 1094, 847 EPR(CH2Cl2):g factor, 2.019。
实施例2:化合物2的合成
在三颈圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸15.0g,将其溶于20mL经无水处理的冰醋酸中,加热至40oC左右,磁子搅拌该溶液,并缓慢升温至85oC,溶液渐变为白色浑浊液,后又渐变澄清,5小时后,TLC监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入少量冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体产物11.2g,用无水乙醇重结晶纯化得4-乙酰基苯甲酸。
在100mL单颈烧瓶中加入10g上述的4-乙酰基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜,磁子搅拌,80oC反应5h,常压蒸馏蒸除二氯亚砜,得黄白色固体,石油醚重结晶,得产物4-乙酰基苯乙酰氯8.9g。
在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10g,用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解,再加入无水三乙胺25mL,冰浴,磁子搅拌,恒压漏斗中加入8g4-乙酰基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液,保持反应液温度在4oC以下缓慢滴加酰氯溶液,滴加完毕将溶液升至10oC,反应4h,TLC监测,反应完毕。后处理:反应液加水,分离出有机层,水洗三次,后柱层析,得红色固体产物。
在100mL单颈烧瓶中,用50mL二氯甲烷溶解3.8g上述化合物,将0.9g盐酸胍和1.2g叔丁醇钾溶解于20mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中,室温搅拌20分钟,蒸除溶剂,柱层析得目标化合物1.8g。HRMS(m/z): 307.54 [M+H]+ , IR(KBr): 3261, 2980, 1704, 1604, 1496, 1328, 1260, 1192, 1142, 1093, 845 EPR(CH2Cl2):g factor, 2.091。
实施例3:化合物3的合成
在三颈圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯甲酸15.0g,将其溶于40mL经无水处理的冰醋酸中,加热至40oC左右,磁子搅拌该溶液,并缓慢升温至90oC,溶液渐变为白色浑浊液,8小时后,TLC监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入少量冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体产物16.2g,用无水乙醇重结晶纯化得3,5-二乙酰基苯甲酸。
在100mL单颈烧瓶中加入12g上述的2,4-乙酰基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜,磁子搅拌,80oC反应5h,常压蒸馏蒸除二氯亚砜,得黄白色固体,石油醚重结晶,得产物3,5-二乙酰基苯甲酰氯10.9g。
在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10g,用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解,再加入无水三乙胺30mL,冰浴,磁子搅拌,恒压漏斗中加入10g 3,5-二乙酰基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,保持反应液温度在4oC以下缓慢滴加酰氯溶液,滴加完毕将溶液升至室温,反应5h,TLC监测,反应完毕。后处理:反应液加水,分离出有机层,水洗三次,后柱层析,得红色固体产物。
在100mL单颈烧瓶中,用50mL二氯甲烷溶解4.5g上述化合物,将1.8g盐酸胍和2.4g叔丁醇钾溶解于30mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中,室温搅拌30分钟,蒸除溶剂,柱层析得目标化合物2.9g。HRMS(m/z): 309.51 [M+H]+ , IR(KBr): 3266, 2987, 1690, 1640, 1511, 1430, 1331, 1283, 1217, 1165, 1110, 1095, 849; EPR(CH2Cl2):g factor, 1.998。
实施例4:化合物4的合成
在三颈圆底烧瓶中加入3,4-二羟基苯甲酸15.0g,将其溶于40mL经无水处理的冰醋酸中,加热至40oC左右,磁子搅拌该溶液,并缓慢升温至90oC,溶液渐变为白色浑浊液,8小时后,TLC监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入少量冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体产物16.1g,用无水乙醇重结晶纯化得3,4-二乙酰基苯甲酸。
在100mL单颈烧瓶中加入12g上述的3,4-乙酰基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜,磁子搅拌,80oC反应5h,常压蒸馏蒸除二氯亚砜,得黄白色固体,石油醚重结晶,得产物3,4-二乙酰基苯甲酰氯10.2g。
在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10.0g,用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解,再加入无水三乙胺30mL,冰浴,磁子搅拌,恒压漏斗中加入10.0g 3,4-二乙酰基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,保持反应液温度在4oC以下缓慢滴加酰氯溶液,滴加完毕将溶液升至室温,反应5h,TLC监测,反应完毕。后处理:反应液加水,分离出有机层,水洗三次,后柱层析,得红色固体产物。
在100mL单颈烧瓶中,用50mL二氯甲烷溶解4.2g上述化合物,将1.8g盐酸胍和2.4g叔丁醇钾溶解于30mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中,室温搅拌30分钟,蒸除溶剂,柱层析得目标化合物2.5g。HRMS(m/z): 309.39 [M+H]+ , IR(KBr): 3270, 2985, 1684, 1541, 1439, 1350, 1273, 1220, 1164, 1127, 1045, 840; EPR(CH2Cl2):g factor, 1.996。
实施例5:化合物5的合成
在三颈圆底烧瓶中加入 3,4,5-三羟基苯甲酸16.0g,将其溶于60mL经无水处理的冰醋酸中,加热至40oC左右,磁子搅拌该溶液,并缓慢升温至95oC,溶液渐变为白色浑浊液,10小时后,TLC监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入少量冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体产物17.2g,用无水乙醇重结晶纯化得3,4,5-三乙酰基苯甲酸。
在100mL单颈烧瓶中加入15g上述的2,3,4-三乙酰基苯甲酸和40mL重蒸的二氯亚砜,磁子搅拌,80oC反应5h,常压蒸馏蒸除二氯亚砜,得黄白色固体,石油醚重结晶,得产物3,4,5-三乙酰基苯甲酰氯14.2g。
在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL10.0g,用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解,再加入无水三乙胺30mL,冰浴,磁子搅拌,恒压漏斗中加入12.0g 3,4,5-三乙酰基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,保持反应液温度在4oC以下缓慢滴加酰氯溶液,滴加完毕将溶液升至室温,反应5h,TLC监测,反应完毕。后处理:反应液加水,分离出有机层,水洗三次,后柱层析,得深红色固体产物。
在100mL单颈烧瓶中,用50mL二氯甲烷溶解4.5g上述化合物,将2.5g盐酸胍和3.0g叔丁醇钾溶解于30mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中,室温搅拌30分钟,蒸除溶剂,柱层析得黄红色目标化合物3.0g。HRMS(m/z): 325.56 [M+H]+ , IR(KBr): 3310, 2945, 1685, 1538, 1430, 1349, 1251, 1242, 1162, 1104, 1015, 836; EPR(CH2Cl2):g factor, 2.025。
实施例6:化合物6的合成
在三颈圆底烧瓶中加入2-羟基-1,4-苯二甲酸10.0g,将其溶于15mL经无水处理的冰醋酸中,加热至40oC左右,磁子搅拌该溶液,并缓慢升温至85oC,5小时后,TLC监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入少量冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体产物9.2g,用无水乙醇重结晶纯化得2-乙酰基1,4-苯二甲酸。
在100mL单颈烧瓶中加入9g上述的2-乙酰基-3-萘甲酸和20mL重蒸的二氯亚砜、80mL二氯甲烷,磁子搅拌,80oC反应5h,常压蒸馏蒸除二氯亚砜,得黄色固体产物2-乙酰基-1,4-苯二甲酰氯8.2g。
在250mL三颈圆底烧瓶中加入TEMPOL7.0g,用30mL经无水处理的的二氯甲烷溶解,再加入无水三乙胺10mL,冰浴,磁子搅拌,恒压漏斗中加入5.5g 2-乙酰基-1,4-苯二甲酰氯的二氯甲烷溶液,保持反应液温度在4oC以下缓慢滴加酰氯溶液,滴加完毕将溶液升至室温,反应5h,TLC监测,反应完毕。后处理:反应液加水,分离出有机层,水洗三次,后柱层析,得深黄色固体产物。
在100mL单颈烧瓶中,用50mL二氯甲烷溶解5.0g上述化合物,将1.2g盐酸胍和1.0g叔丁醇钾溶解于30mL甲醇中的溶液缓慢滴加至上述溶液中,室温搅拌15分钟,蒸除溶剂,柱层析得亮红色目标化合物3.0g。HRMS(m/z): 491.7; [M+H]+ , IR(KBr): 3280, 2915, 1709, 1545, 1435, 1383, 1245, 1178, 1093, 1026, 844; EPR(CH2Cl2):g factor, 1.999。
实施例7:化合物1-3抗肿瘤活性测试
1、MTT法测定化合物对肿瘤细胞增殖抑制实验
将各化合物溶于水配成溶液,4°保存,终浓度为10 μg/mL, 20 μg/mL, 30 μg/mL, 40 μg/mL, 50 μg/mL。
以MCF-7(人乳腺癌细胞),MDA-MB-231(人乳腺癌细胞),L-02(人胚胎细胞)为受试细胞。将细胞培养于25cm2培养瓶中,细胞培养液为DMEM(10%胎牛血清,青霉素33mg/L,链霉素100mg/L)。细胞培养孵箱条件为37°,饱和湿度,5%CO2,每两天换液,待细胞达对数生长期时进行实验。将细胞以1-5×103 cells/200 μl密度接种于96孔板,生长24h后给与不同浓度的药物,连续作用48h,然后去除药物,换以新鲜培养液,继续培养72h后MTT(5 mg/mL 溶于PBS)50μL加入培养液,继续培养4h, MTT可与活细胞线粒体形成甲缵,将其溶于DMSO 150μL,在酶标仪上读取吸光度(测量波长490nm, 参考波长630nm)。结果以MTT产生的百分比表示,假定对照组的吸光度为100%。IC50值由SPSS17.0统计软件的线性回归法得到。分别测定了MCF-7,MDA-MB-231,L-02细胞的药物IC50,实验结果见表1。
2、体内抗肿瘤实验
无菌条件下抽取传代7d生长良好的S180的小鼠腹水,用生理盐水稀释成细胞悬液(细胞数为1×107/mL),每只小鼠右后肢腋皮下接种0.2mL。接种后随机分成生理盐水阴性对照组(NS组)、阳性对照组(环磷酰胺组,20 mg·kg-1·d-1 )、高剂量组(80 mg·kg-1·d-1)、中剂量组(40 mg·kg-1·d-1)、低剂量组(20 mg·kg-1·d-1),每组10只。接种24 h后开始灌服给药,每日给药1次,连续给药10 d。最后一次给药后24 h,处死动物,解剖分离皮下瘤块,称瘤重,计算各组平均瘤重和抑瘤率。同时摘取胸腺及脾脏,称重并计算脾指数和胸腺指数。肿瘤增长抑制率(%)=(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平肿瘤重×100% ;脏器指数=平均脏器重/平均体质量(mg·g-1)。
(1) 对小鼠移植性肿瘤S180的抑制作用:
小鼠接种S180后,各组均可在第4天触及皮下肿瘤,且给药组肿瘤体积明显小于阴性对照组。第11天阴性对照组肿瘤生长至(1.54±0.31)g,给药组与阴性对照组比较,肿瘤明显较轻,均有显著性差异,剂量增加,抑瘤率有逐渐增加的趋势,表明化合物的抑瘤效果呈现明显的量效关系。结果见表2。
(2)对S180荷瘤小鼠免疫器官的影响:
环磷酰胺组小鼠脾脏和胸腺重量减轻,脾脏指数和胸腺指数明显减少(P<0.01)。给药高剂量组能显著增加S180小鼠脾脏指数,中剂量组和高剂量组能明显增加胸腺指数。结果见表3。
(3)对Sl80腹水瘤小鼠存活期的影响:
各个剂量组都能够显著延长Sl80腹水瘤小鼠的存活天数,与荷瘤对照组比较有显著差异(P<0.01),且随浓度增加生命延长率有增大的趋势。结果见表4。
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Citations (3)
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CN101378755A (zh) * | 2006-02-02 | 2009-03-04 | 奥特拉控股公司 | 作为抗血管生成剂的羟胺类化合物和衍生物 |
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