CN104592091B - 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种如以下式1所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物，在式(1)中，基团R1至R17分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、羰基、羟基、氨基、叠氮基、羧基和C1‑C8烷基亚硫酰基；X为碳原子或氮原子；Y选自以下基团：单键、C1‑C8亚烷基、C6‑C20亚芳基和C4‑C20亚杂芳基；n为5至20的整数。本发明还提供了包含所述化合物的药学组合物及其在肿瘤治疗领域的应用。

Description

一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用
技术领域
本发明属于医学及药物化学领域，涉及一种用于提高肿瘤对治疗的敏感性并降低恶性肿瘤放化疗副作用的化合物及其制备和用途，更具体来说，本发明提供了一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其用来增强肿瘤对治疗的敏感性并降低恶性肿瘤放化疗副作用的应用。
背景技术
化学治疗和放射治疗是癌症的主要治疗手段，然而，这两种治疗措施在临床上面临着共同的挑战——治疗导致的毒副作用和肿瘤对治疗不敏感，由于这两种治疗方法对正常细胞与癌细胞缺乏选择性,使正常细胞受损，产生副作用，患者往往死于放化疗所致的并发症，而幸存者的生存质量亦非常差；不良反应往往也限制了治疗剂量的给予,极大地影响疗效。
基于上述抗肿瘤治疗领域的现状以及目前的瓶颈，近年来细胞保护剂的临床使用及靶向抗癌药的开发，貌似在一定程度上部分缓解了治疗产生的副作用，然而，临床资料证实，新一代的靶向抗癌药仍有两大弊端：1.病人对治疗易产生耐受；2.靶向抗癌药物价格昂贵，适应症狭窄。因此，95％左右的肿瘤病人仍然以传统的治疗方式为主。已上市的细胞保护剂如氨磷汀等的适应症非常狭窄，且对治疗效果有明显的干扰，而传统的抗氧化剂，如谷胱苷肽，Vit-E等在临床上已经证实无效。
另一非常棘手的问题则是肿瘤细胞在治疗过程中会产生耐受，现有的放疗增敏剂，比如甘氨双唑钠，仅适合部分肿瘤的放射增敏治疗，适应症狭窄，禁忌症多，并且本身有明显的心脏毒性作用，还有促进正常组织氧化损伤的弊端。
现有的产品要么只具有增敏效应，要么只具有减轻副作用的功能，因此，临床上需要发明一种能增强肿瘤对治疗敏感性的同时还能减轻副作用的新药物。肿瘤对治疗抵抗的根源在于细胞增殖相关的酶过度活跃，研究发现肿瘤细胞过度表达COX2是肿瘤对治疗抵抗的原因之一，抑制COX2的表达，可一定程度恢复肿瘤对治疗的敏感性。然而，临床实验结果表明，选择性COX2抑制剂虽然有一定的增敏效应，但由于COX2抑制剂所致的心血管***的副作用限制了它的应用。发明人最新的研究发现，其实COX1的活性才是决定肿瘤细胞对治疗是否敏感的关键因数。也就是说同时抑制COX1和COX2，才能真正达到最大程度增强肿瘤对治疗敏感性的目的。而现有能同时抑制COX1和COX2的药物会导致强烈的胃肠出血的副作用和一定的肝脏毒性，大大制约了其实际应用。因此，本领域迫切需要开发能够同时抑制COX1和COX2，并且克服上述肠胃刺激和肝脏毒性的新药。
另外，在癌症的治疗过程中经常会同时使用抗氧化损伤药物来缓解治疗所致的副作用，但由于肝脏的第一关卡效应，一些常规的抗氧化损伤药物的口服生物利用度很差，所以体内抗氧化的效果差强人意。人们也非常希望开发出具有较高的生物利用率并且能够保持其缓解副作用效果的药物。
本发明开发了一种新型的化合物，一举有效解决了肿瘤治疗面对的两大瓶颈---治疗抵抗(耐受)和副作用。具体来说，本发明所开发的化合物通过不会造成明显的肠胃刺激，避免了肝脏毒性，并且同时具有极佳的肿瘤增敏效果和保护正常细胞使其免受癌症治疗的副作用影响的效果。发明人用此化合物对结肠癌小鼠进行实验性治疗，结果表明用药组小鼠的肿瘤体积明显缩小，正常组织的损伤极大地减轻。
发明内容
本发明的第一个方面提供了一种如以下式1所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物：
在该式(1)中，基团R1至R17分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羰基、羟基、氨基、叠氮基、羧基和C1-C8烷基亚硫酰基；X为碳原子或氮原子；Y选自以下基团：单键、C1-C8亚烷基、C6-C20亚芳基和C4-C20亚杂芳基；n为5至20的整数。在一个优选的实施方式中，基团R1至R4分别独立地选自氢、氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羰基和羟基；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、叠氮基和C1-C3烷基亚硫酰基；R6至R9各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R10至R17分别独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氨基；X为碳原子或氮原子；Y选自以下基团：单键、C1-C6亚烷基、C6-C15亚芳基和C4-C15亚杂芳基；n为5至20的整数，优选n＝10。
在本发明的一个更优选的实施方式中，所述化合物选自下式a至f中任一个所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物：
本发明的第二个方面提供了一种药学组合物，所述药学组合物包含：(i)上述的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物、药物前体、代谢中间体以及代谢产物；(ii)药学上可接受的任选的填料、载体和稀释剂中的一种或多种；以及(iii)任选的不同于组分(i)的药学活性组分。优选地，所述组分(i)选自：式a至d所示的化合物中的一种；式a所示化合物和式b所示化合物的混合物；式a所示化合物和式c所示化合物的混合物；式a所示化合物和式d所示化合物的混合物；式a所示化合物和式e所示化合物的混合物；式a所示化合物和式f所示化合物的混合物；式b所示化合物和式c所示化合物的混合物；式b所示化合物和式d所示化合物的混合物；式b所示化合物和式e所示化合物的混合物；式b所示化合物和式f所示化合物的混合物；式c所示化合物和式d所示化合物的混合物；式c所示化合物和式e所示化合物的混合物；式c所示化合物和式f所示化合物的混合物；式d所示化合物和式e所示化合物的混合物；式d所示化合物和式f所示化合物的混合物；式e所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式b所示化合物和式c所示化合物的混合物；式a所示化合物、式c所示化合物和式d所示化合物的混合物；式a所示化合物、式b所示化合物和式e所示化合物的混合物；式a所示化合物、式b所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式d所示化合物和式e所示化合物的混合物；式a所示化合物、式d所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式e所示化合物和式f所示化合物的混合物；式b所示化合物、式c所示化合物和式d所示化合物的混合物；式b所示化合物、式e所示化合物和式f所示化合物的混合物；式a所示化合物、式b所示化合物、式c所示化合物和式d所示化合物的混合物。在本发明的一个优选的实施方式中，所述(iii)任选的不同于组分(i)的药学活性组分选自以下的一种或多种：乌拉莫斯汀、氨磷丁、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、紫杉醇、塞替派、顺铂、白消安、阿霉素、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、塞来昔布、巯嘌呤、甲氨蝶呤、替加氟、吉非替尼、羟基脲、阿糖胞苷、卡铂、异丙铂、***、***龙、***、己烯雌酚、***、雷洛昔芬、丙酸睾酮、司莫司汀、洛莫司汀、硫鸟嘌呤、依托泊甙、长春新碱、异环磷酰胺、去甲长春碱、吉西他滨、丝裂霉素和长春地辛。
本发明的第三个方面涉及本发明所述的化合物其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物，或者本发明所述的组合物，用于制备增强肿瘤对治疗敏感性的药物的应用。优选地，所述药物是口服药物。
本发明的第四个方面涉及本发明所述的化合物其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物，或者本发明所述的组合物，用于制备降低恶性肿瘤放疗或化疗毒副反应的药物的应用。优选地，所述药物是口服药物。
本发明的第四个方面涉及本发明所述的化合物其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物，或者本发明所述的组合物，用于制备治疗炎症性疾病和退行性疾病的药物的应用。优选地，所述药物是口服药物。
附图简要说明
以下的具体描述与附图相结合用来更详细地解释本发明的技术方案、特征和目的，附图说明如下：
图1a显示本发明的化合物对胃粘膜COX1活性的抑制效应；
图1b显示本发明的化合物对心肌COX1活性的抑制效应；
图1c显示本发明的化合物对COX2活性的抑制效应；
图2显示本发明的化合物进入细胞的效率；
图3显示本发明的化合物a在血浆环境和细胞内的稳定性；
图4a显示本发明的化合物动物体内的代谢动力学；
图4b显示本发明的化合物动物口服后血浆中完整中间体II的含量；
图5显示本发明的化合物对于正常细胞的毒性；
图6a显示本发明的化合物选择性增强顺铂对肿瘤细胞的杀伤效应；
图6b显示本发明的化合物对正常细胞和肿瘤细胞ABCG2和P21表达的影响；
图7显示本发明的化合物对γ射线致小鼠生存率的影响；
图8显示本发明的化合物对紫杉醇致动物外周白细胞损伤的保护作用；
图9a显示本发明的化合物水解的活性成分(中间体I,中间体II)在肿瘤组织和正常周边组织的含量；
图9b显示本发明的化合物增强化疗药对肿瘤杀伤的同时保护化疗药对正常组织的杀伤；
图9c显示本发明的化合物a对化疗药致裸鼠移植性肿瘤体内抑瘤效果。
具体实施方式
在以下内容中将会对本发明进行进一步的详细描述。但是需要指出的是，以下的具体实施方式仅仅以示例性的方式给出本发明的具体操作实例，但是本发明的保护范围不仅限于此。本发明的保护范围仅仅由权利要求书所限定。本领域技术人员能够显而易见地想到，可以在本发明权利要求书限定的保护范围之内对本发明所述的实施方式进行各种其它的改良和替换，并且仍然能够实现相同的技术效果，达到本发明的最终技术目的。
在本发明中，除非另有特别说明，所有的比例均为摩尔比或重量比，所有的百分数均为重量百分数，温度的单位为摄氏度(℃)，压力的单位为帕。室温指实验室内常规的环境温度，随季节和位置变化，通常为25℃。另外，本发明描述的所有数值范围均包括端值并且可以包括将公开的范围的上限和下限互相任意组合得到的新的数值范围。
本发明的第一个方面提供了一种如以下式1所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物：
在该式(1)中，基团R1至R17分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羰基、羟基、氨基、叠氮基、羧基和C1-C8烷基亚硫酰基；X为碳原子或氮原子；Y选自以下基团：单键、C1-C8亚烷基、C6-C20亚芳基和C4-C20亚杂芳基；n为5至20的整数。优选地，基团R1至R4分别独立地选自氢、氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羰基和羟基；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、叠氮基和C1-C3烷基亚硫酰基；R6至R9各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R10至R17分别独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氨基；X为碳原子或氮原子；Y选自以下基团：单键、C1-C6亚烷基、C6-C15亚芳基和C4-C15亚杂芳基；n为5至20的整数，更优选n＝10。更优选地，所述化合物选自以上所述式a至f中任一个所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、水合物、有机溶剂合物。
在本发明中，C1-C8烷基选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、仲辛基和叔辛基。C1-C8烷氧基是任意一种上述烷基经由氧原子与化合物骨架相连的基团。所述C1-C8亚烷基选自以下基团：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚仲戊基、亚叔戊基、亚正己基、亚异己基、亚仲己基、亚叔己基、亚正庚基、亚异庚基、亚仲庚基、亚叔庚基、亚正辛基、亚异辛基、亚仲辛基和亚叔辛基。C6-C30亚芳基优选选自以下基团：取代或未取代的亚苯基、取代或未取代的亚萘基、取代或未取代的亚蒽基、取代或未取代的亚联苯基、取代或未取代的亚联萘基，所述取代的亚芳基可以被选自以下的一个或多个基团取代：氢、氟、氯、溴、碘、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羰基、羟基、氨基、叠氮基、羧基和C1-C8烷基亚硫酰基。C4-C25亚杂芳基表示上述亚芳基的芳环中任意一个或多个碳原子被选自N、O、S的杂原子取代而得到的基团。在本发明中，当Y表示“单键”的时候，连接基团R4的碳原子与式1中下方的苯环直接相连，其间没有任何中间基团，例如式a所示的化合物中，R4表示＝O，而与该R4基团相连的碳原子直接与下方的氯苯基相连，此时Y即表示单键。
可以在癌症放化疗过程中将本发明的化合物给予患者，从而对正常组织和细胞给以选择性地保护，减轻放化疗带来的副作用，同时增强肿瘤组织对治疗的敏感性；也可以将高剂量的本发明的化合物作为化疗药给予肿瘤患者，显著抑制肿瘤的增殖。一般来说，本发明的化合物可以用于任意种类的癌症患者，所述癌症的例子包括：肝癌、胃癌、食道癌、肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、胆囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、白血病、***癌、脑瘤、血管瘤等，但是并不局限于此。实际上，任何接受放化疗的患者均可通过摄取本发明的化合物而获得减轻放化疗副作用，并增强肿瘤对治疗敏感的效果。
本发明的化合物可以制成任意剂型，以适当的给药方式给予正在进行放化疗治疗的病人。例如，可以将本发明的化合物作成溶液、混悬液、乳液、片剂、胶囊、丸剂、植入物等剂型，在放化疗操作之前、过程中或之后，通过口服、静脉注射、经皮吸收、粘膜吸收、体内植入等方式，将本发明的化合物给予患者。本领域技术人员可以根据患者的病征种类、身体健康情况、具体放化疗方案等因素，适当地选择本发明产品的用量。每日的剂量可以一次性给予，也可以分为多次给予。在本发明的一个优选实施方式中，本发明的制剂通过口服方式给药。例如，在本发明的一个具体实施方式中，本发明的化合物，每日两次口服给药，转换为人的有效剂量为1-5毫克/千克体重/次。本发明人发现，当本发明的化合物，先于抗癌药12-24小时前给予,最优选于先于抗癌药12小时前给予,其对正常组织的选择性保护效果和抑制肿瘤细胞耐受性的效果都能获得很大的提高。
实施例
在以下实施例中具体介绍了本发明化合物的一些具体例子的合成和生物功能测试以及肿瘤实验性治疗，但是需要理解的是，本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
除非另外说明，以下合成实施例所使用的化学试剂均为购自希格玛-艾尔德里奇(Sigma-Aldrich)公司的分析级试剂。所使用的水为去离子双蒸馏水。以下试验中使用薄层色谱法(TLC板，购于希格玛)对化学反应进行监测，使用核磁共振仪(400-MR DD2，安捷伦公司制造)进行化合物结构的确认，使用高压液相层析(agilent1200，安捷伦公司)检查化合物纯度进行，使用液相色谱-质谱联用(LC-MS，Agilent 6400，安捷伦公司)测量化合物的分子量。
实施例1：在此实施例中分别合成式a-f所示的化合物。
式a所示化合物的合成
中间体I的合成：
(1)在干燥洁净的反应瓶中搅拌下加入乙醇200ml，N-间氯苯甲酰间甲氧基苯肼(2.6g,0.01mol)，与乙酰丙酸(2.3g，0.02mol)，盐酸(0.37g，0.01mol)，在通氮气条件下回流反应5小时，用二氯甲烷抽提，用2％的NaOH洗涤，用无水硫酸钠干燥、得白色固体，收率51％。(2)将上面制备的白色固体(1.8g，0.005mol)溶于50ml二氯甲烷，滴加盐酸(0.37g，0.01mol)，回流反应18小时，饱和碳酸钠洗涤，二氯甲烷抽提，用无水硫酸钠干燥、用异丙醇重结晶，得灰色固体，收率87％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(s,2H)。
中间体II的合成：
(1)在干燥洁净的反应瓶中搅拌下加入二氯甲烷(20ml)、3,4,5-三甲氧基甲苯(1.82g,0.0lmol)、10-乙酰氧基癸酰氯(2.73g,0.015mol),再加入无水三氯化铝粉末(3.33g,0.025mol),在冰水浴降温至4℃后开始反应,3天后，加入10％的钯-碳0.5ml，继续在25℃反应8小时，反应结束后，倾入50ml冰水中，再加入二氯乙烷20ml提取，用无水硫酸钠干燥、得无色油状物3.10g,收率为83％。(2)将以上制备的产物(3g,0.01mol)溶入30mlDMF，加入2当量的弗瑞麦盐(Frerny’s salt/(K2[ON(SO3)2])，和0.1当量的磷酸二氢钾于50℃搅拌8h，然后滴加乙醇(0.12g,0.025mol)和盐酸(0.37g,0.01mol)，50℃，反应8小时，二氯甲烷抽提后，直接进行后续反应：将二氯甲烷抽提的产物(1.6g,0.005mol)溶于20mlDMF，加入氢化铝锂(0.19g,0.005mol)，在80℃反应3小时，以二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥、减压蒸馏至干，用正己烷-***混合溶剂重结晶，得桔色针状产品2.2g(中间体II)，收率63％,HPLC含量98.10％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ1.28[br,s,14H],1.53[br,s,2H],2.01[s,3H],2.44[t,2H],3.64[t,2H],3.98[d,6H]。
在此实施例中，按照以下所示的历程合成式a的化合物：
将(508mg，1.5mmol)中间体II溶于10ml无水环己烷中，放入装有搅拌机、冷凝器、油水分离器、温度计的四口烧瓶中,加热(65℃)并搅拌待其充分溶解后，在剧烈搅拌的情况下，缓慢滴加浓硫酸21mg(0.21mmol)，滴加完浓硫酸后，将该混合液加热升温至25℃,滴加中间体I(1610mg，4.5mmol),加料完毕后，回流并分水3-8小时,用TLC监测反应，当检测不到中间体II的信号后，进行以下后处理：将反应体系降温至室温，向体系中滴加饱和碳酸钠水溶液，中和至水相为中性；静置分液，有机相用水(25mlX3)洗涤，离心分离或抽滤，然后将离心沉淀物滤饼溶于25ml环己烷，然后与25ml混合液(12.5ml甲醇+12.5ml饱和碳酸钠溶液)混合并分离有机相，该有机相进一步用25ml混合液(12.5ml甲醇+12.5ml％碳酸钠溶液)洗涤，无水硫酸镁干燥2小时，减压旋蒸得到红棕色胶冻状产品(收率:78％，纯度：98.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.68(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),7.48(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),6.98(1H,d,J＝2Hz),6.88(1H,d,J＝9Hz),6.68(1H,dd,J＝2Hz,9Hz),5.93(t,1H,J＝11.0Hz)；5.60(m,1H)；5.35-5.26(m,1H)；5.20-4.94(2H,宽峰(broad)),4.63(2H,d,J＝6.5Hz),3.99(s,6H,2x-OCH3),3.41(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2-),2.45(t,J＝7.7Hz,2H,泛醌(ubquinone)-CH2-),2.02,(s,3H,-CH3).1.89(J＝7.4Hz,2H,-CH2-CH2-),1.42–1.28(m,14H,-(CH2)7-。LC-MS:C38H44ClNO8,M/Z(M-H)678.23。
式b的化合物的合成
按照以下所示的历程合成式b的化合物：
将合成并纯化的化合物a(1250mg,1.62mmol)溶于15ml二氯甲烷中,在氮气的保护下,缓慢加入硼氢化钠/NaBH4(290mg,7.8mmol),室温搅拌反应30分钟,反应完毕后用2ml5％的盐酸淬灭过量的NaBH4。反应器中加入50ml***，有机相依次用1.2M的盐酸(50ml)和饱和氯化钠水溶液(2X50ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，减压蒸干溶剂得黄褐色胶冻状产品(收率:75％，纯度：97.1％)，1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.69(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),7.27(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),6.86(1H,d,J＝2Hz),6.63(1H,d,J＝9Hz),6.51(1H,dd,J＝2Hz,9Hz),5.93(t,1H,J＝11.0Hz)；5.60(m,1H)；5.35-5.26(m,1H)；5.31(s,1H,-OH),5.26(s,1H,-OH),3.89(s,6H,2×-OCH3),3.41(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2-Br),2.59(t,J＝7.7Hz,2H泛醇(ubquinol)-CH2-),2.15(s,3H,CH3),1.85(quin,J＝7.4Hz,2H,-CH2-CH2-),1.44–1.21(m,14H,-(CH2)7-)。LC-MS:C38H46ClNO8,M/Z(M-H)680.23。
式c所示化合物的合成
中间体III的合成：
按照以上化合物a中合成中间体I的步骤合成中间体III，区别仅在于合成中间体I所使用的N-间氯苯甲酰间甲氧基苯肼和乙酰丙酸，分别被5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯和对甲硫基苯甲醛取代，重结晶得浅黄色固体，总收率59％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(d,J＝6.9Hz，6H)，2.20(s，3H)，2.97(s,J＝6.9Hz,1H)，3.59(s,2H)，6.55-6.61(m,1H)，6.85-6.90(m,1H)，7.19(s,1H)，7.25-7.45(m,5Η)
在此实施例中，按照以下所示的历程合成式c的化合物：
按照以上合成化合物a的步骤合成化合物c，区别仅在于合成化合物a的中间体I被中间体III取代,纯化后得到红棕色胶冻状产品(收率:81％，纯度：98.3％。：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(dd,J＝5.1,7.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.04-6.95(m,3H),6.68(1H,dd,J＝2Hz,9Hz),5.93(t,1H,J＝11.0Hz)；5.60(m,1H)；5.35-5.26(m,1H)；5.20-4.94(2H,宽峰(broad)),4.63(2H,d,J＝6.5Hz),3.99(s,6H,2x-OCH3),3.41(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2-),2.45(t,J＝7.7Hz,2H,泛醌(ubquinone)-CH2-),2.02,(s,3H,-CH3).1.89(J＝7.4Hz,2H,-CH2-CH2-),1.42–1.28(m,14H,-(CH2)7-。LC-MS:C39H45FSO7,M/Z(M-H)676.85
式d的化合物的合成
在此实施例中，按照以下所示的历程合成式d的化合物：
按照以上合成化合物b的步骤合成化合物d，区别仅在于合成化合物b的化合物a被化合物c取代,纯化后得黄褐色胶冻状产品(收率:73％，纯度：97.2％)，1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.61(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),7.07(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),6.86(1H,d,J＝2Hz),6.61(1H,d,J＝9Hz),6.51(1H,dd,J＝2Hz,9Hz),5.93(t,1H,J＝11.0Hz)；5.60(m,1H)；5.35-5.26(m,1H)；5.31(s,1H,-OH),5.26(s,1H,-OH),3.87(s,6H,2×-OCH3),3.41(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2-Br),2.72(t,J＝7.7Hz,2H泛醇(ubquinol)-CH2-),2.25(s,3H,CH3),1.87(quin,J＝7.4Hz,2H,-CH2-CH2-),1.39–1.23(m,14H,-(CH2)7-)。LC-MS:C39H47FSO7,M/Z(M-H)678.85。
中间体IV的合成：
按照以上合成中间体II的步骤合成中间体IV，区别仅在于合成中间体II所用的10-乙酰氧基癸酰氯被5-乙酰氧基戊酰氯代替,纯化后得红色油状液体(总收率:57％，纯度：98.2％).1H NMR(CDCl3)δ4.051(t,2H,J＝6.87Hz)；3.99(s,3H)；3.99(s,3H)；2.45(t,2H,J＝7.15Hz)；2.29(t,2H,J＝7.42Hz)；2.01(s,3H)；1.61-1.57(m,5H)；1.33-1.28(m,30H)；0.88(t,3H,J＝6.60Hz)。
中间体V的合成：
按照以上合成中间体II的步骤合成中间体V，区别仅在于合成中间体II所用的10-乙酰氧基癸酰氯被20-乙酰氧基二十碳酰氯代替,纯化后得浅红色固体(总收率:39％，纯度：97.3％).1H NMR(CDCl3)δ5.41-5.30(m,4H)；4.05(t,2H,J＝6.87Hz)；3.98(s,6H)；2.77(t,2H,J＝5.77Hz)；2.45(m,2H)；2.29(t,2H,J＝7.42Hz)；2.08-2.01(m,3H)；2.01(s,3H)；1.64-1.57(m,3H)；1.39-1.29(m,30H)；0.88(t,3H,J＝6.60Hz)。
式e所示化合物的合成
按照以上合成化合物a的步骤合成e，区别仅在于合成a所用的中间体II被中间体IV取代,纯化后得红棕色胶胨样物品(总收率:87％，纯度：98.2％).1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.73(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),7.51(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),6.92(1H,d,J＝2Hz),6.82(1H,d,J＝9Hz),6.65(1H,dd,J＝2Hz,9Hz),5.93(t,1H,J＝11.0Hz)；5.61(m,1H)；5.21-4.96(2H,宽峰(broad)),4.63(2H,d,J＝6.5Hz),3.99(s,6H,2x-OCH3),2.45(t,J＝7.7Hz,2H,泛醌(ubquinone)-CH2-),1.99,(s,3H,-CH3).1.73(J＝7.4Hz,2H,-CH2-CH2-),1.43–1.25(m,6H,-(CH2)3-)。
式f所示化合物的合成
按照以上合成化合物a的步骤合成f，区别仅在于合成a所用的中间体II被中间体V取代,纯化后得红棕色干稠物(总收率:69％，纯度：97.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.72(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),7.51(2H,dd,J＝2Hz,6.5Hz),6.70(1H,d,J＝2Hz),6.89(1H,d,J＝9Hz),6.71(1H,dd,J＝2Hz,9Hz),5.97(t,1H,J＝11.0Hz)；5.66(m,1H)；5.38-5.29(m,1H)；5.22-4.97(2H,宽峰(broad)),4.63(2H,d,J＝6.5Hz),3.40(s,6H,2x-OCH3),3.43(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2-),2.47(t,J＝7.7Hz,2H,泛醌(ubquinone)-CH2-),2.05,(s,3H,-CH3).1.91(J＝7.4Hz,2H,-CH2-CH2-),1.43–1.31(m,34H,-(CH2)17-)。
在以下实施例中，使用实施例1制备的化合物a-f作为增敏剂和保护剂进行生物学实验和各种生物活性以及功能分析。另外还使用本领域已知的保护剂(氨磷丁)，已及以上实施例1制备的中间体I和II和其他选择性COX2抑制剂进行了对比实验。以下实施例使用的氨磷丁、紫杉醇、顺铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶、塞莱昔布、EIA试剂盒、末端标记试剂盒等，以及所有相关试剂均购自希格玛-艾尔德里奇(Sigma-Aldrich)公司和EMD化学有限公司(EMDChemicals Inc)，钴60放射治疗机为Theratron，加拿大的原子能(Atomic Energy Agency)公司，G50型生物γ辐照器购自美国的霍普威尔(HOPEWELL)公司。SW480细胞(保藏号CCL-228)购于美国标准生物品收藏中心，小鼠结肠癌细胞MCA-38由美国国立癌症研究所提供(保藏号BNN-4050)，这两种细胞都属于本领域常规使用的商业产品，可以从很多来源获得。
数据的统计学处理：采用SPSS 12.0软件进行统计分析，数据结果以x±s表示。存活实验中两样本的比较采用独立样本t检验；其他实验多个样本均数的比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，外周血细胞数据的比较采用重复测量的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
实施例2
本发明的化合a-f对COX1和COX2体内活性的影响
(1)COX-1活性测定：以钙离子载体A23187(50mg/kg)腹腔注射大鼠2小时后，化合物a,b,c,d,e,f分别以1，3，9mg/kg/天的剂量给三只大鼠口服(灌胃)，对照药物为中间体I，以0.5mg/kg的剂量对三只大鼠口服给药，还有三只大鼠只给COX-1激活剂钙离子载体A23187不给本发明的化合物。给予本发明的化合物6小时处死动物，采集胃粘膜组织和心肌组织，制成匀浆，高速离心(12000转/分),取上清备用。使用酶联免疫测定(EIA)试剂盒(按照厂商提供的说明书操作)检测血栓素B2的量，换算成COX1的活性。
(2)COX-2活性测定：测定方法与COX-1相似，区别在于，该本试验中使用LPS以2.5mg/kg的剂量腹腔注射大鼠以激活COX-2。在给药之后，使用酶联免疫测定(EIA)试剂盒(按照厂商提供的说明书操作)检测胃粘膜PGE2的含量，换算成COX2的活性。
从上述数据中计算出每种测试药物化合物的COX-1(图1a--肠粘膜，图1b—心肌)和COX-2(图1c)的百分抑制率和IC50值(表1a—胃粘膜；表1b—心肌)。上述数据表明与中间体I相比，化合物a,b,c,d,e,f对胃粘膜组织COX-1的抑制下降了近700倍，几乎丧失了对胃粘膜COX-1的抑制，由此可知，化合物a,b,c,d,e,f的胃肠道毒性作用发生了显著的降低。另一方面，本发明的化合物对心肌组织COX-1的抑制作用有所增强，基本与中间体I的抑制效应相当。化合物a,b对COX-2的抑制明显增强，其原因可能是由于化合物a,b相对于中间体I而言有更高的生物利用度，还有一原因是本发明的化合物a和b同时包含中间体I和II的结构，同时表现出的抗氧化功能有效抑制了内毒素对COX-2的激活。从图1a和1b所示的数据可以看出，本发明的化合物中由于同时包含中间体I和中间体II的结构，这两种结构的组合对COX-2的抑制呈现明显的协同效应。化合物c,d,e,f对COX-2的抑制效应比化合物a,b要弱。
实施例3
细胞摄取化合物的测定：将SW480细胞接种在24孔培养皿中，单层培养，当细胞长满80％时，将化合物a,b(均为10μM),中间体I(10μM)加入到培养皿中，在37℃培养1,3，6，12小时。在各个时间点，用PBS(磷酸盐缓冲溶液)充分洗涤细胞，然后收集细胞，用乙腈抽提，高速(12,000rpm)离心5分钟，用HPLC测溶解于乙腈中的中间体I的量，换算成细胞摄取中间体I的水平，HPLC检测时，使用Thermo Hypersil BDS C18柱(150×4.6毫米,填料粒度为3微米).流动相为甲酸:CH3CN:H2O＝0.3:4.7:95(v/v/v)的溶液，流速为1毫升/分钟，结果见图2，表明了化合物a,b进入细胞的能力至少6倍于中间体I。这表明中间体I难以有效地被细胞摄取，而化合物a和b则具有极佳的被细胞吸收性能。
实施例4
化合物稳定性的测定：(1)化合物在血浆中的降解：将溶于DMSO的化合物a(10μM)与含10％的牛血清培养基(5mL)于37℃培养，分别于1，3，6，12，24小时取200μL培养基，加等体积的乙腈反应，高速(13,000rpm)离心5分钟。用HPLC测化合物降解的水平，结果见图3；2)化合物在细胞内的降解：将溶于DMSO的化合物a，加入到含SW480细胞的6孔培养皿中，终浓度为10μM，在二氧化碳培养箱中培养，分别于1，3，6，12，24小时取收集细胞，细胞充分洗涤后，加入0.5mL乙腈抽提，高速(12,000rpm)离心5分钟。用HPLC测定有机相中化合物降解的水平，结果见图3。由此可知：化合物a在牛血清中相当稳定，在24小时内只水解11％，而在细胞内水解速度明显增加，在3小时几乎水解80％,在24小时完全水解。
实施例5
化合物a在小鼠体内的代谢动力学：按25mg/kg/次，12mg/kg/次的剂量(等摩尔浓度)灌胃给予小鼠化合物a和中间体II，分别于1，3，5，9，18，24小时，采集等体积的血标本后，立即离心，取100微升上清(血浆)，立即加2倍体积的乙腈抽提血标本两次，高速(12,000rpm)离心5分钟。用HPLC测定有机相中中间体II的水平，并用LC-MS检测化合物片段的含量，用Pharmacokinetics Solutions 2.0软件(Summit Research Services,Montrose,CO,USA)分析药代动力学，结果见图4a和表1。结果表明口服化合物a的小鼠血浆中中间体II的含量显著高于直接口服中间体II的情况，并且口服化合物a的小鼠血浆中的代谢产物明显减少(见图4b)，说明化合物a在很大程度上避开了第一关卡效应，有效提高了药物的生物利用度。
表1化合物药代动力学
实施例6
化合物a,b,c,d的毒性作用分析：(1)用不同浓度(10，30，90μM)的化合物a,b,c,d以及相对应浓度的中间体I和比较化合物A，处理原代培养于96-孔板的肠粘膜细胞(实验室用传统的胰蛋白酶消化法自制的肠粘膜细胞)，24小时后，用乳酸脱氢酶释放法(LDH)(按照厂家提供的操着规程操作)测定细胞的损伤程度，结果见图5，由此可知，当中间体I浓度达到30μM时，导致明显的细胞死亡，而化合物a,b,c,d浓度达90μM时，仍无明显的细胞死亡，说明化合物a,b,c,d对于正常细胞的毒性显著低于中间体I，本发明的化合物的低毒性有可能源自于化合物中中间体II结构带来的抗氧化损伤的功能。
(2)大鼠(每次实验对六只大鼠重复进行，口服不同浓度(10，30，90μM)的化合物a，b以及相应浓度的中间体I，连续灌胃3次，于最后一次的12小时后,处死大鼠，手术取出胃，沿胃大弯剖开，用生理盐水洗涤，用5％的***固定15分钟，用双目放大镜观察胃粘膜病损部位，每只鼠计数5个病损，计算使用最高计量(90μM)的IND和化合物组动物的溃疡指数＝(L1+W1+L2+W2+L3+W3+L4+W4+L5+W5+L6+W6)/6,其中L代表溃疡的长度，W代表溃疡的宽度，记录最长和最宽的病损(毫米)，结果见表2a。由此可知，化合物a组在高浓度仅一例老鼠出现轻度的溃疡，化合物b即使在高浓度也未出现溃疡，而同等浓度的中间体I组每只动物均出现非常严重的溃疡(表2b)。由此可见，本发明的化合物a是中间体I和II酯化形成的化合物，其毒性低于酸形式的中间体I，在本领域没有发现有如此低的致溃疡副作用的中间体I的酯化产物，本发明所述产物的这个未预期的技术特征不能仅仅用酯化作用导致抑制COX1的活性丧失这一点来解释。关于这一点，发明人认为，本发明的化合物a和b同时包含衍生自中间体I和II的结构，在酯化的同时，还由于中间体II带来了显著的抗氧化效果，此两种效果的结合起到了协同作用，实现了上述极佳的减少胃肠损伤的效果。
表2a中间体I与本发明化合物致溃疡副作用的对比实验
化合物 剂量(μM/kg) 溃疡指数
溶剂(DMSO)对照 90 0
中间体I 90 72.8±6.82
化合物a 90
化合物b 90 0
表2b中间体I与本发明化合物致溃疡发生率的对比实验
实施例7
化合物增强化疗药对肿瘤细胞的杀伤作用的同时保护正常细胞的机制：将小鼠结肠癌细胞(MCA-38)和原代培养的小鼠正常肠粘膜细胞分别培养于96孔培养板中，24小时后，加入不同浓度的化合物b(10，30，90μM)，继续培养8小时,然后向细胞培养基中加入顺铂(10μM),培养24小时,用LDH检测细胞的损伤情况,同时收取细胞抽提蛋白,用免疫印迹法(按照厂家提供的操着规程操作)检测三磷酸腺苷结合转运蛋白(ABCG2)，细胞周期依赖性蛋白激酶(p21)蛋白表达水平,结果见图6a,6b，化合物b在所测试的浓度均显著增强顺铂对结肠癌细胞的杀伤。令人惊奇的是，除了高浓度的化合物b外，所测试的浓度均显著抑制顺铂对正常肠粘膜细胞的损伤(图6a)；化合物b能显著抑制肿瘤细胞三磷酸腺苷结合转运蛋白(ABCG2)的表达(图6b),而对正常细胞ABCG2的表达无影响，ABCG2是转运蛋白，能将抗癌药物泵出细胞外,因此，化合物b能使抗癌药高浓度积聚在肿瘤细胞内,从而增强化疗药对肿瘤的杀伤效应。此外，化合物b显著增强正常肠粘膜细胞p21的表达，而对肿瘤细胞p21的表达无影响，p21的高表达使细胞处于非***的静止期，从而使细胞对化疗药或其它形式的损伤不敏感，本发明的化合物使这些蛋白在正常组织和肿瘤组织差异性表达，是选择性保护正常组织,增强肿瘤对治疗敏感性的原因之一。
实施例8
化合物b作为保护剂对γ射线照射的小鼠存活率的影响
该实验以体重20克左右的10周龄雄性小鼠(C57BL/6J)为实验对象，以16只小鼠为一组。分为如下几组：1.无γ射线+无药；2.γ射线+无药；3.γ射线+氨磷丁；4.γ射线+中间体II+中间体I；5.γ射线+化合物a；6.γ射线+化合物b；7.γ射线+化合物d。首先对各组小鼠相应地给予保护剂，具体用量如下：化合物a,b,d:6毫克/千克/天(8.1μM)，氨磷丁：400毫克/千克/天(1.5mM)，中间体I+中间体II：各3毫克/千克/天(8.1μM)。除氨磷丁为腹腔注射外(氨磷丁照射前30分钟给药)，其余保护剂一律灌胃给药。给药12小时后用钴60γ射线以8.75Gy的剂量进行全身照射，辐射源距小鼠80厘米，剂量率0.35Gy/分钟，照射时间为25分钟。照射一次，照射后连续给药10天，每天一次。记录小鼠的存活数，小鼠的存活数与实验组小鼠总数(16只)相比较得到的百分数即为小鼠存活率，结果汇总见图7。没有接受保护剂的对照组小鼠受8.75Gy照射在第30天存活4只，存活率为25％；化合物a组在第30天存活10只，存活率为62.5％；化合物b组在第30天存活12只，存活率为75％；氨磷丁组在第30天存活10只，存活率为62.5％；化合物d组在第30天存活11只，存活率为68.75％；值得注意的是，使用中间体I+中间体II的实验组仅一例存活。从以上的实验数据可以看出，化合物b可以显著降低射线所致动物的死亡,特别是化合物b保护效果优于氨磷丁。
实施例9
化合物a,b对紫杉醇致血细胞损伤的保护作用
该实验以体重20克左右的10周龄雄性小鼠(C57BL/6J)为实验对象，以6只小鼠为一组,分为8组：1.紫杉醇+DMSO；2.紫杉醇+氨磷丁；3.紫杉醇+中间体I+中间体II；4.紫杉醇+化合物a；5.紫杉醇+化合物b。首先对各组小鼠相应地给予保护剂，具体用量如下：化合物a,b:各6毫克/千克/天(8.1μM)，氨磷丁：400毫克/千克/天(1.5mM)，中间体I+中间体II：各3毫克/千克/天(8.1μM)。除氨磷丁为腹腔注射外(给紫杉醇前30分钟给氨磷丁)，其余保护剂一律灌胃给药(每天一次，连续25次)，给化合物a和相应的保护剂12小时后，腹腔注射紫杉醇(10mg/kg/天，每3天一次,连续给药9次,分别在注射紫杉醇后的第7，14，21,28天抽取小鼠血液，分析白细胞数目，结果汇总见图8,从实验结果可以看出，在模拟化疗条件下，与现有技术已知的氨磷丁和中间体I相比，使用化合物a，b明显减少辐射所致的外周白细胞的损伤，可以显著提高外周血细胞的数目。引人注目的是，在模拟化疗早期价段，氨磷丁对白细胞的保护效果略优于化合物a，b，然而在化疗后期，化合物a，b对白细胞的保护效果显著优于氨磷丁。化合物b提供最强的保护效果。
实施例10
本发明的化合物对化疗药致裸鼠移植性肿瘤体内抑瘤效果和正常组织的选择性效果(体内实验)
在本实施例中使用化合物a进行实验。在无菌条件下，将处于对数生长期的结肠癌细胞(SW480)悬液(用生理盐水将细胞浓度调至1×107/mL)接种于5～6周龄balb/c雌性裸鼠右后侧背部皮下，每只裸鼠接种量为0.3ml，即含细胞数为3×106/只。10天后出现100-250毫米3大的皮下移植瘤。将荷瘤裸鼠随机分组，每组6只。(1)对照组,不做任何处理；(2)化疗组,不给任何保护剂，化疗药物选择对结肠癌相对不敏感的阿霉素；(3)阿霉素+氨磷丁；(4)阿霉素+塞来昔布(Celecoxib)+中间体II；(5)阿霉素+中间体I+中间体II；(6)阿霉素+低剂量化合物a(6毫克/千克/天)；(7)阿霉素+高剂量化合物a(15毫克/千克/天)。首先按照以下所述的剂量对各组荷瘤裸鼠给予以下化合物：中间体I(3毫克/千克/天)，氨磷丁(400毫克/千克/天)，中间体II(3毫克/千克/天)，塞来昔布(6毫克/千克/天),除氨磷丁(照射前30分钟)皮下注射外,其余保护剂一律灌胃给药,以上药物每天给予，连续给5周。给药后12小时腹腔注射阿霉素(2.5mg/kg)，每2天给药1次，给药5周。给药期间，每两天用精密电子天平测量裸鼠体重，接种后每天观察肿瘤的生长情况及有无红肿、破溃。成瘤后，检查移植瘤的表面形态及活动度，每3天用游标卡尺测量肿瘤结节的最长径(a)及最短径(b),按公式V＝0.5ab2计算肿瘤体积，求其平均值，绘制肿瘤生长曲线并计算抑瘤率，肿瘤生长抑制率＝(对照组平均体积-照射组平均体积)/对照组平均体积×100％。并在给予阿霉素后的21天，取小鼠尾静脉血进行白细胞计数并进行血液生化指标分析，结果汇总于表3。于治疗后的最后一天取肿瘤组织和正常周边组织，用HPLC测其中间体I的含量(图9a),同时，制成石蜡切片，用末端标记法检测细胞凋亡的发生情况(图9b)，并计算正常组织和肿瘤组织的相对存活百分数汇总见图9b)。各组内裸鼠肿瘤组织的体积汇总于图9c。从图9c可以看到，单纯给予阿霉素对肿瘤有轻度抑制作用，3只小鼠于治疗后期死亡，应该是死于阿霉素的副作用，由于没有接受阿霉素治疗的小鼠反而没有死亡；与已知的保护剂氨磷丁相比，化合物a可以显著地增强肿瘤细胞对化疗的敏感性(p<0.001)，导致肿瘤组织的体积明显减小，并呈剂量依赖关系，治疗组无一小鼠死亡，由此获得更显著的治疗效果，氨磷丁虽然有效保护了正常组织，但明显干扰阿霉素对肿瘤的抑制效应。更为重要的是，从表3和图9b可以看到，化合物a还能有效抑制阿霉素对正常白细胞，心肌细胞和肿瘤周边正常组织的杀伤作用，这显示了本发明的化合物a所表现出的针对肿瘤细胞的选择性抑制效果——仅使肿瘤细胞对阿霉素敏感；而用中间体I与中间体II的组合物对白细胞的保护并不明显。本发明第一次实现了肿瘤组织内活性组分的含量明显高于周边正常组织活性组分的含量,为选择性增强肿瘤细胞对化疗药的敏感性提供了实验依据；本研究还用COX2选择性抑制剂塞来昔布(CEL)作为对照，结果显示COX2选择性抑制剂对化疗药的增敏效果显著弱于本发明的化合物，表明只有当COX1，COX2同时抑制时才能达到非常显效的目的。单独使用中间体I(3毫克/千克/天)也能增强肿瘤对阿霉素的敏感性，但胃肠副作用极大，该组动物在治疗过程中一半死于胃肠出血。
表3化合物a对白细胞血清学生化指标的影响
与阿霉素组相比,1P<0.05；2P<0.05；3P<0.05；4P<0.05；5P<0.05。
综上所述，本发明项目表现出出人意料的选择性，真正做到了在降低放化疗毒副反应的同时还可以显著抑制肿瘤组织对放化疗的耐受性。从而在很大程度上一举解决了肿瘤治疗的两大瓶颈-副作用和耐药。

Claims (13)

1.一种如以下式所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，基团R6和R7分别独立地选自C1-C8烷氧基；R8为C1-C8烷基；R3、R14-R16分别独立地选自氢、氟、氯、C1-C8烷氧基；R5、R10-R13分别独立地选自氢、氟、氯、C1-C8烷基亚硫酰基；R9选自氢、C1-C8烷基；R17为氢；Y选自以下基团：单键；n为5至20的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n＝10。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下式a、c、e、f中任一个所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
4.一种如式b所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
5.一种如式d所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
6.一种药学组合物，所述药学组合物包含：
(i)以上权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
(ii)药学上可接受的任选的填料、载体和稀释剂中的一种或多种；以及
(iii)任选的不同于组分(i)的药学活性组分。
7.如权利要求6所述的药学组合物，其特征在于，所述(iii)任选的不同于组分(i)的药学活性组分选自以下的一种或多种：乌拉莫斯汀、氨磷丁、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、紫杉醇、塞替派、顺铂、白消安、阿霉素、卡莫司汀、5-氟尿嘧啶、塞来昔布、巯嘌呤、甲氨蝶呤、替加氟、吉非替尼、羟基脲、阿糖胞苷、卡铂、异丙铂、***、***龙、***、己烯雌酚、***、雷洛昔芬、丙酸睾酮、司莫司汀、洛莫司汀、硫鸟嘌呤、依托泊甙、长春新碱、异环磷酰胺、去甲长春碱、吉西他滨、丝裂霉素和长春地辛。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐或者如权利要求6-7中任一项所述的组合物在制备增强肿瘤对治疗敏感性的药物中的应用。
9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐或者如权利要求6-7中任一项所述的组合物在制备降低恶性肿瘤放疗或化疗毒副反应的药物中的应用。
10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐或者如权利要求6-7中任一项所述的组合物在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用。
11.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物是口服药物。
12.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物是口服药物。
13.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述药物是口服药物。
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