CN104402894B - 3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一系列3‑（1‑烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物的制备方法及其在抗胃溃疡和抗贫血医药领域的应用。该化合物结构通式如下式I所示：本发明的化合物结构稳定，活性明显，可做进一步研究开发成抗胃溃疡和抗缺铁性贫血新药。本发明的原料价廉易得，合成方法简单，反应迅速，适合工业化生产。

Description

3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于二氢卟吩类化合物领域，特别涉及3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和在医药领域中的应用。
背景技术
叶绿素是镁卟啉络合物，在光、热、酸、碱、酶等作用下，镁离子极易从卟啉环中脱落下来形成脱镁叶绿素而使叶绿素褪色或变色。一定条件下，一些金属离子可以进入到脱镁叶绿素卟啉环中心，取代镁离子形成金属叶绿素衍生物，使之恢复颜色，稳定性大大提高，而且还具有促进造血、保肝、抗突变等特殊生理功能，广泛应用于食品、医疗、保健等领域。
已经证明，叶绿素降解产物及其衍生物具有杀菌、抗诱变、促进创伤组织愈合、抗溃疡、保肝、促进造血功能和光动力治疗等多方面的生物活性。因此，叶绿素的深开发有望成为一个全新的医药和保健品大家族。但是，迄今为止，国内外生物医药科技界特别是药学界尚未对此形成重视，叶绿素在当今药物化学研究中仍是一片空白。
国内外发展抗溃疡治疗药物主要是通过控制胃酸分泌、杀灭幽门螺旋杆菌和保护胃黏膜3种途径来实现的，现有控制胃酸和保护胃黏膜的药物主要是治标不治本，而我国目前临床治疗胃溃疡药物大部分是从国外进口或仿制品，很少有自主研发的创新的胃溃疡新药。
全世界范围缺铁性贫血十分严重，补铁药物需求量巨大。据调查，我国缺铁病人高达2亿，缺铁性贫血发生率达20%，尤其在育龄妇女和婴幼儿童发生率较高，目前国内上市的补铁剂大多存在吸收利用率低、口感差等不足之处，因此，提高吸收率并降低毒性、克服恶心、腹泻等不良反应的新型补铁剂成为当前抗贫血药物研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的技术难题提供了一种结构明确、活性显著、制备简单的二氢卟吩e6类似物的金属络合物合成制备方法及其在医药领域的应用。本发明的一系列二氢卟吩e6类似物金属络合物对实验性的胃溃疡模型和缺铁性贫血具有良好的预防或治疗效果。可以用于研究开发成抗胃溃疡和治疗贫血的潜在药物。
本发明的3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物的化学结构如式所示：
其中，M为Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Pd2+或其他常见二价金属离子；
所述的R1、 R2可以同为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、n-C4H9 或其他常见取代或未取代的C1-6直链或支链烷烃基，优选未取代的C1-4直链烷基；
当所述的R1为H时，R2可以为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、n-C4H9 或其他常见取代或未取代的C1-6直链或支链烷烃基，优选未取代的C1-4直链烷基；
所述的R3可以为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、n-C4H9 或其他常见C1-6直链或支链烷烃基，优选未取代的C1-4直链烷基。
本发明中所述的二氢卟吩e6类似物金属络合物进一步优选如下所述的任何一种化合物：
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩铜络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基17,18-二氢卟吩铜络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-丙氧酰甲基-17-丙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-丁氧酰甲基-17-丁氧酰乙基-17,18-二氢卟吩铜络合物。
本发明还提供了所述的如式所示的化合物的制备方法，包括酯化、加成、取代和络合步骤，其中：
（a）酯化：从蚕沙中提取分离得到的二氢卟吩e6(chlorin e6)经纯化后，在浓硫酸催化作用下与醇进行酯化反应，得到2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17,18-二氢卟吩（化合物 ），其中各取代基的定义均同权利要求1所述；与二氢卟吩e6酯化反应的醇为常温下为液态的C1-6的低级醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；
（b）加成：化合物经纯化后与卤代酸的乙酸溶液发生加成反应，生成2,7,12,18-四甲基-3-（1卤代乙基）-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17,18-二氢卟吩（化合物 ）；与化合物加成反应的卤代酸为溴代酸或氯代酸，优选为溴代酸；
（c）取代：化合物 再与不同的醇发生取代反应，生成2,7,12,18-四甲基-3-（1-烷氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17,18-二氢卟吩（化合物）；与化合物 取代反应的醇为常温下为液态的C1-6的低级醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；
（d）络合：化合物在溶剂中，再与金属盐在N2保护下，搅拌反应生成2,7,12,18-四甲基-3-（1-烷氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17,18-二氢卟吩金属络合物（化合物）。
在制备化合物的方法中，所述的溶剂即溶解化合物和金属盐的有机溶剂为常见低沸点单一有机溶剂或混合溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷，更优选二氯甲烷与甲醇的混合溶剂；所述溶剂与化合物的体积质量比优选 10~200ml/g，进一步优选50-100ml/g；所述溶剂采用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂时，两者的体积比优选1:1~20，进一步优选1:2~10。所述的金属盐为常规二价金属盐供锌剂、供铜剂或供亚铁剂；优选乙酸锌、硝酸锌或氯化锌为供锌剂，更优选乙酸锌；优选乙酸铜、硫酸铜或氯化铜为供铜剂，更优选乙酸铜；优选氯化亚铁、硫酸亚铁、磷酸亚铁为供亚铁剂，更优选氯化亚铁；所述的化合物与金属盐的摩尔比优选1:1~6，进一步优选1:2~4。
在制备化合物的方法中，所述的反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选0～80°C，进一步优选20～60°C。
在制备化合物的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或TLC）确定，以化合物消失为反应终点，优选反应时间0.5～16h，进一步优选1～10h。
在制备化合物的方法中，所述的原料即叶绿素降解产物二氢卟吩e6和化合物即2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17,18-二氢卟吩金属络合物的纯化均采用硅胶柱色谱分离，展开剂为常规溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚（60-90）中的一种或多种且其中含总体积2%~0.5%的甲酸，优选1.2%~0.8%甲酸。
在制备化合物的方法中，所述的化合物的制备方法可进一步参见本发明人的另一篇专利（专利公开号CN 103833762 A）。
本发明中的室温指环境温度为10～30°C。
本发明还提供了所述的如式所示的二氢卟吩e6类似物的金属络合物在制备抗胃溃疡和抗缺铁性贫血药物中的应用。
本发明的合成制备方法简单，反应迅速，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩的制备
将二氢卟吩e6（6g，10mmol）加入到甲醇（120ml）中，室温搅拌滴加98%的浓硫酸（6ml），氮气保护下于55℃反应5 h。反应液冷却，二氯甲烷（360ml）稀释后，倒入冰水（600 ml）中萃取，静置分层，有机相旋蒸浓缩至干，水洗抽滤，滤饼真空干燥后硅胶柱层析得4.5g黑色细颗粒产品，收率：75%。LC-MS(ESI)：[M+H]+= 625。
实施例2：2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩的制备
步骤1：制备2,7,12,18-四甲基-3-（1-溴代乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩
将2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩（1.0g，1.6mmol）加入饱和溴化氢醋酸溶液（15 ml）中，室温搅拌12 h，100℃旋蒸浓缩除去溴化氢和醋酸，再在含碳酸氢钠的干燥器中抽真空干燥6 h，得紫黑色粉末0.98g，收率98%，待用。
步骤2：制备2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩
将上述步骤1中紫黑色粉末加入无水乙醇（100ml），室温继续搅拌反应6h。反应结束，二氯甲烷（200ml）稀释后，倒入冰水（600ml）中萃取，静置分层，有机相旋蒸浓缩至干，水洗抽滤，滤饼经真空干燥后，硅胶柱层析得亮紫色粉末0.65g，收率：65%。波谱数据如下：LC-MS(ESI)：[M+H]+= 671。1H-NMR， DMSO-d6，500MHz）δ ppm：3.46 (3H，s，21H)，6.05-6.11(1H，m，31H)，1.67 (3H，d，32H)，2.59-2.67(2H，m，33H)，1.95(3H，t，34H)，9.67(1H，s，5H)， 3.25(3H，s，71H)，3.75(2H，m，81H)，1.65(3H，t，82H)，9.82(1H，s，10H)，3.61 (3H，s，121H)，5.42(2H，s，151H)，3.67(3H，s，153H)，4.33(1H，q，17H)，1.78-2.51(2H，m，171H)，2.16-2.21(2H，m，172H)，3.52(3H，s，174H)，4.45(H，q，18H)，1.71(3H，d，181H)，-1.62(s, 1H)，-1.87(s,1H)。
实施例3：2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物的制备
将2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩干燥样品（1.0g，1.5mmol）研细，溶解于二氯甲烷（100ml），乙酸锌（0.5g， 2.3mmol）完全溶解于甲醇（20ml），二者在N2保护下混合均匀，室温下搅拌反应1h。反应溶液由黄褐色变蓝绿色，反应液以2倍体积二氯甲烷萃取后，加入5倍体积冰水缓慢搅拌至有机相析出固体。静至分液后有机相抽滤，水洗至滤液澄清透明，滤饼干燥后得黑色细颗粒化合物0.07g，收率70%。波谱数据如下：LC-MS(ESI) : [M+H]+ =735，1H-NMR， DMSO-d6，500MHz）δ ppm：3.46 (3H，s，21H)，6.05-6.11(1H，m，31H)，1.67 (3H，d，32H )，2.59-2.67(2H，m，33H)，1.95(3H，t，34H)，9.67(1H，s，5H)， 3.25(3H，s，71H)，3.75(2H，m，81H)，1.65(3H，t，82H)，9.82(1H，s，10H)，3.61 (3H，s，121H)，5.42(2H，s，151H)，3.67(3H，s，153H)，4.33(1H，q，17H)，1.78-2.51(2H，m，171H)，2.16-2.21(2H，m，172H)，3.52(3H，s，174H)，4.45(H，q，18H)，1.71(3H，d，181H)。
实施例4：2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩铜络合物的制备
将2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩（1.0g，1.6mmol）研细，溶解于100ml二氯甲烷，（0.4g，2.0mmol）乙酸铜溶解于50 ml甲醇，二者在N2保护下混合均匀，在室温下搅拌反应0.5h。反应溶液由黄褐色变亮绿色，反应液以2倍体积二氯甲烷萃取后，加入5倍体积去离子水缓慢搅拌洗去游离铜离子。静置分液后下层有机相旋蒸浓缩至干，加水浸泡后搅拌水洗多次，至滤液澄清透明，抽滤，滤饼干燥后得黑色细颗粒化合物0.98g，收率98%，波谱数据如下：LC-MS(ESI) :[M+H]+=734，1H-NMR，DMSO，500MHz）δ ppm：3.47 (3H，s，21H)，6.05-6.11(1H，m，31H)，1.66(3H，d，32H )，2.59-2.68(2H，m，33H)，1.95(3H，t，34H)，9.66(1H，s，5H)， 3.27(3H，s，71H)，3.73(2H，m，81H)，1.65(3H，t，82H)，9.82(1H，s，10H)，3.60 (3H，s，121H)，5.42(2H，s，151H)，3.67(3H，s，153H)，4.33(1H，q，17H)，1.78-2.51(2H，m，171H)，2.16-2.21(2H，m，172H)，3.51(3H，s，174H)，4.46(H，q，18H)，1.73(3H，d，181H)。
实施例5：2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物的制备
将2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩（1.0g，1.6mmol），研细，溶解于100ml二氯甲烷，（0.8g，4.0mmol）氯化亚铁溶解于20ml甲醇，二者在N2保护下迅速混合均匀，在45℃水浴加热下搅拌回流反应5h。反应溶液由黄褐色变暗绿色，反应液以二倍体积二氯甲烷稀释后，去离子水洗去游离铁离子。静置分液后，有机相旋蒸浓缩至干，水洗至滤液澄清透明，抽滤，滤饼干燥后得黑色细颗粒化合物0.86g 收率86%，波谱数据如下：LC-MS(ESI) : [M+H]+=726，1H-NMR(DMSO，500MHz) δ ppm：3.42 (3H，s，21H)，6.05-6.13(1H，m，31H)，1.65(3H，d，32H )，2.59-2.62(2H，m，33H)，1.95(3H，t，34H)，9.67(1H，s，5H)， 3.27(3H，s，71H)，3.77(2H，m，81H)，1.65(3H，t，82H)，9.82(1H，s，10H)，3.62 (3H，s，121H)，5.42(2H，s，151H)，3.69(3H，s，153H)，4.35(1H，q，17H)，1.77-2.52(2H，m，171H)，2.15-2.21(2H，m，172H)，3.51(3H，s，174H)，4.42(H，q，18H)，1.70(3H，d，181H)。
实施例6：2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩的制备
先按照实施例1相同方法，以乙醇代替甲醇，酯化生成2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩，然后再按实施例2的方法，以甲醇代替乙醇制备得到。LC-MS(ESI)：[M+H]+=685；1H-NMR( DMSO-d6, 500MHz)：δppm：3.49(3H，s，21H)，6.00-6.02(1H，m，31H)，2.05 (3H，d，32H )，3.52(3H，s，33H)，9.67(1H，s，5H)， 3.25(3H，s，71H)，3.75(2H，m，81H)，1.65(3H，t，82H)，9.82(1H，s，10H)，3.63(3H，s，121H)，5.42(2H，s，151H)，3.67(3H，s，153H)，4.32(1H，q，17H)，1.78-2.45(2H，m，171H)，1.98(2H，m，172H)，3.82(2H，m，174H)，1.08(3H，t，175H)，4.43(1H，q，18H)，1.63(3H，d，181H)，-1.63(s, 1H)，-1.88(s, 1H)。
实施例7：2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物的制备
按照实施例3相同方法，以2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩代替2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧基乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩制备得到。波谱数据如下：LC-MS(ESI) :[M+H]+=748，1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)，δ ppm：3.46(3H，s，21H)，6.00-6.02(1H，m，31H)，2.05 (3H，d，32H )，3.53(3H，s，33H)，9.67(1H，s，5H)， 3.25(3H，s，71H)，3.75(2H，m，81H)，1.65(3H，t，82H)，9.82(1H，s，10H)，3.61 (3H，s，121H)，5.42(2H，s，151H)，3.67(3H，s，153H)，4.32(1H，q，17H)，1.78-2.45(2H，m，171H)，1.98(2H，m，172H)，3.81(2H，m，174H)，1.08(3H，t，175H)，4.43(1H，q，18H)，1.63(3H，d，181H)。
实施例8：2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩铜络合物
按照实施例4相同方法，以2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩代替2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩制备得到。波谱数据如下：LC-MS(ESI) : [M+H]+=749，1H-NMR，(DMSO-d6，500MHz) δ ppm：3.49 (3H，s，21H)，6.01-6.05(1H，m，31H)，2.06 (3H，d，32H)，3.51(3H，s，33H)，9.67(1H，s，5H)， 3.25(3H，s，71H)，3.77(2H，m，81H)，1.67(3H，t，82H)，9.83(1H，s，10H)，3.63 (3H，s，121H)，5.42(2H，s，151H)，3.67(3H，s，153H)，4.32(1H，q，17H)，1.78-2.46(2H，m，171H)，1.99(2H，m，172H)，3.82(2H，m，174H)，1.09(3H，t，175H)，4.45(1H，q，18H)，1.65(3H，d，181H)。
实施例9：2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物的制备
按照实施例5相同方法，以2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩代替2,7,12,18-四甲基-3-（1乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩制备得到。波谱数据如下：LC-MS(ESI) : [M+H]+=657，1H-NMR，(DMSO-d6，500MHz) δ ppm：3.45 (3H，s，21H)，6.01-6.03(1H，m，31H)，2.08 (3H，d，32H )，3.56(3H，s，33H)，9.67(1H，s，5H)， 3.25(3H，s，71H)，3.73(2H，m，81H)，1.62(3H，t，82H)，9.82(1H，s，10H)，3.61 (3H，s，121H)，5.40(2H，s，151H)，3.62(3H，s，153H)，4.31(1H，q，17H)，1.78-2.40(2H，m，171H)，1.96(2H，m，172H)，3.81(2H，m，174H)，1.08(3H，t，175H)，4.40(1H，q，18H)，1.67(3H，d，181H)。
效果实施例：本发明部分化合物对大、小鼠实验性胃溃疡和缺铁性贫血的生物活性研究。
效果实施例1： 2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物对大、小鼠实验性胃溃疡的抑制活性
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物（实施例3化合物）称量少量溶解于乙醇中，再以注射用水稀释至一定体积待用，健康大、小鼠先以常规方法造模成各种胃溃疡模型，正常饲养一段时间后，试验组与其他各对照组分别灌胃给药后，再按相应方法进行溃疡实验结果统计，得出结果如下表所示。
表1.实施例3化合物灌胃对大鼠慢性醋酸型溃疡的作用
*P<0.05; **P<0.01
从表1看出， 给与实施例3化合物的大鼠胃溃疡明显较对照组浅，部分溃疡面积缩小，且具有明显的量效关系，表明该化合物能促进实验性慢性胃溃疡的愈合。
表2. 实施例3灌胃对大鼠消炎痛型胃溃疡的作用
*P<0.05; **P<0.01
表2表明，腹腔给药实施例3化合物 100 mg/kg，300 mg/kg及600 mg/kg能显著减轻由消炎痛引起的胃黏膜损伤，且具有明显的量效关。实验还表明，在相同剂量下，优于叶绿素铜钠对照组。
表3. 实施例3化合物对大鼠幽门结扎型胃溃疡的作用
X=SD n=7~11 *P<0.05 **P<0.01
表4. 实施例3化合物对幽门结扎大鼠胃酸分泌的影响
P<0.05
幽门结扎型胃溃疡的特点是前胃部（膜）有点状出血性溃疡。实验结果表明，实施例3化合物能减轻此类胃溃疡的胃黏膜水肿、降低溃疡发生率和减少溃疡数目（表3），但对胃液酸度影响不大（表4）。
表5. 实施例3化合物对50%乙醇所致大鼠急性胃粘膜损伤的保护作用
组 别 动物数 溃疡指数(mm2) 溃疡个数
叶绿素铜钠组 18 44.33±32.41 15.36±8.76
实施例10 18 24.08±16.97* 12.38±10.40
X=SD P<0.02
表6. 实施例3化合物对乙醇引起的小鼠急性胃粘膜损伤的保护作用
组 别 动物数 溃疡指数(mm2) 溃疡个数
叶绿素铜钠组 22 20.45±17.81 8.77±6.25
实施例3 19 10.26±9.91* 3.78±4.13**
X=SD *P<0.02 **P<0.01
实施例3化合物对50%乙醇灌胃引起的大小鼠急性胃黏膜损伤有明显的保护作用（表5、6）。50%乙醇与市售高度白酒的酒精含量基本相当，该化合物可以明显降低饮酒对胃黏膜造成的损伤。
效果实施例2： 2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物对大鼠缺铁性贫血的生物活性
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物（实施例5化合物）称量适量按一定比例与低铁饲料拌样均匀制成含铁剂（本实验中铁剂指实施例5化合物）饲料待用，健康大鼠随机分3组，正常组给与，缺铁组普通饲料缺铁组喂以等量低铁配方饲料，实验组以等量含上述铁剂饲料喂养，同时从第3周起，缺铁组与实验组辅以定期少量尾静脉放血建立缺铁性贫血模型，每周取血1-1.5mL采用氰化高铁法测定血红蛋白浓度，红细胞数采用红细胞计数板通过低倍显微镜计数，全血铁指标采用原子吸收法测定。实验一个月后进行实验结果计算统计，各项指标如下表7、表8所示。
表7 实施例5化合物对大鼠饲料摄入量的影响（g/d）
组 别 动 物 数 第1周 第2周 第3周 第4周
正常组 12 25.95± 1.78 25.45±1.57 26.77±0.25 26.95±0.79
缺铁组 10 25.51± 1.16 22.26±1.91* 21.78±0.43** 18.63±1.18
实施例5 10 25.66± 1.25 25.62±1.82 26.53± 17.8 25.77±1.09
±S *P<0.02 **P<0.01
第1周三组大鼠摄入饲料量无明显差异，第2周开始缺铁组大鼠饲料量明显低于正常组，同时也低于试验组（缺铁饲料喂养同时补充铁剂组），缺铁组大鼠体重也明显低于实验组和正常组。
实验第3周缺铁性贫血大鼠模型基本建立，血红蛋白浓度为90.82g/L，而正常组对照大鼠血红蛋白浓度为150.91g/L，实验组（添加了补铁剂的低铁饲料喂养）血红蛋白浓度与正常组相近为151.21，实验一个月后，缺铁性贫血组大鼠血红蛋白（Hb）下降到80.21g/L，其红细胞（RBC）及全铁血指标也有显著的下降。结果如表8所示。
表8. 大鼠血红蛋白、红细胞及全血铁指标测定结果
±S *P<0.01
上述实验数据表明，实施例5化合物（2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧基乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物）具有明显的抗大鼠缺铁性贫血活性，可以进一步开发研究成抗缺铁性贫血药物。

Claims (16)

1.一种3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物，其特征在于，化学结构如式Ⅰ所示 ：
Ⅰ
其中，M为二价金属离子Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Co2+或Pd2+；
所述的R1为H或未取代的C1-6直链或支链烷烃基；
所述的R2、R3为未取代的C1-6直链或支链烷烃基。
2.如权利要求1所述的3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物，其特征在于，所述C1-6直链或支链烷烃基为C1-4直链烷基。
3.如权利要求1所述的3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物包括如下的任何一种化合物：
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩铜络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩铜络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩亚铁络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-丙氧酰甲基-17-丙氧酰乙基-17,18-二氢卟吩锌络合物；
2,7,12,18-四甲基-3-（1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-丁氧酰甲基-17-丁氧酰乙基-17,18-二氢卟吩铜络合物。
4.一种如权利要求1所述的3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物的制备方法，以蚕沙中提取分离得到的二氢卟吩e6为原料，包括酯化、加成、取代和络合步骤，其中：
（a）酯化：蚕沙中提取分离得到的二氢卟吩e6经纯化后，在浓硫酸催化作用下与醇进行酯化反应，得到化合物Ⅳ，化学结构如下：
Ⅳ
其中各取代基的定义均同权利要求1所述；与二氢卟吩e6酯化反应的醇为常温下为液态的C1-6的低级醇；
（b）加成：化合物Ⅳ经纯化后与卤代酸的乙酸溶液进行加成反应，生成化合物Ⅲ，化学结构如下：
Ⅲ
其中X为卤素；与化合物Ⅳ加成反应的卤代酸为溴代酸或氯代酸；
（c）取代：化合物Ⅲ再与不同的醇进行取代反应，生成化合物Ⅱ，化学结构如下：
Ⅱ
与化合物Ⅲ取代反应的醇为常温下为液态的C1-6的低级醇；
其特征在于，（d）络合：化合物Ⅱ在溶剂中，再与金属盐在N2保护下，搅拌反应生成化合物Ⅰ，化学结构如下：
Ⅰ
其中各取代基的定义均同权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的C1-6的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的卤代酸为溴代酸。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为溶解化合物Ⅱ和金属盐的有机溶剂；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷。
8.如权利要求7所述的制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，两者的体积比为1:1~20。
9.如权利要求8所述的制备方法，所述混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:2~10。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于与化合物Ⅱ络合反应的金属盐为常规二价金属盐供锌剂、供铜剂或供亚铁剂；所述供锌剂为乙酸锌、硝酸锌或氯化锌，所述供铜剂为乙酸铜、硫酸铜或氯化铜，所述供亚铁剂为氯化亚铁、硫酸亚铁或磷酸亚铁。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述供锌剂为乙酸锌，所述供铜剂为乙酸铜，所述供亚铁剂为氯化亚铁。
12.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述络合步骤中所述溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为10~200ml/g，化合物Ⅱ与金属盐的摩尔比为1:1~6，搅拌反应时间为0.5~16h，反应温度为0~80℃。
13.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述络合步骤中所述溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为50~100ml/g，化合物Ⅱ与金属盐的摩尔比为1:2~4，搅拌反应时间为1~10h，反应温度为20～60℃。
14.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的原料即蚕沙中提取分离得到的二氢卟吩e6和化合物Ⅳ的纯化均采用硅胶柱色谱分离，展开剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一种或多种且其中含总体积2%~0.5%的甲酸。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述展开剂中含总体积1.2%~0.8%甲酸。
16.如权利要求1所述的3-（1-烷氧乙基）二氢卟吩e6类似物的金属络合物在制备抗胃溃疡和抗缺铁性贫血药物中的应用。
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