CN102875440A - 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 - Google Patents
3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102875440A CN102875440A CN2012104245511A CN201210424551A CN102875440A CN 102875440 A CN102875440 A CN 102875440A CN 2012104245511 A CN2012104245511 A CN 2012104245511A CN 201210424551 A CN201210424551 A CN 201210424551A CN 102875440 A CN102875440 A CN 102875440A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- borohydride
- reaction
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。本发明公开了一种如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在路易斯酸催化下，将化合物III与硼氢化物还原剂进行如下所示的羰基还原反应，即可；其中，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；所述的硼氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和硼烷中的一种或多种。本发明的制备方法操作安全，对设备要求低，成本低，后处理步骤简单，产品收率高，纯度好，适合产业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。
背景技术
盐酸维拉佐酮（Vilazodone hydrochloride），化学名称为5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由ClinicalData公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构式如下：
盐酸维拉佐酮
（A）
盐酸维拉佐酮为具有5-HT1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。
专利WO2000035872公开了关键中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚IV的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。其合成路线如下：
其中，化合物IV为制备盐酸维拉佐酮的重要中间体，目前，国内外已知的合成方法有以下几种：
专利US6509475B1公开了以化合物I为原料，在异丁基氯化铝催化下，进行傅克酰基化反应，制得化合物III；然后在异丁基氯化铝存在下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备化合物IV的方法。
该合成路线中的傅克酰基化反应和还原反应步骤，均采用了少用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂。该试剂难于购买和制备，价格昂贵，而且其化学性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。鉴于异丁基氯化铝的制备、存储和运输成本昂贵，该方法不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化生产。
文献Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(19)，4684-4692中也报道了与上述相同的制备方法。
Adam Shutes等人报道了在三氯化铝催化下，进行傅克酰基化反应制备中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚III的方法（Med.Chem.Lett.2010,1,199-203）。
该方法以化合物I为原料，在三氯化铝的催化下，与化合物II进行傅克酰基化反应，制备化合物III，粗产品收率63%。再以二氢双（二甲氧基乙氧基）铝酸钠为还原剂，还原化合物Ⅲ得到化合物IV。按上述操作条件，主要存在两方面的缺陷：在三氯化铝的催化下产生不溶和难以搅拌的固体，分离纯化困难；生成相当数量的副产物。专利WO2000035872中亦描述采用三氯化铝催化时，同样存在上述缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚的制备方法中，成本较高，后处理操作繁琐，不适宜放大生产等缺陷，而提供了一种3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。本发明的制备方法操作安全，对设备要求低，成本低，后处理步骤简单，产品收率高，纯度好，适合产业化。
本发明提供了一种如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在路易斯酸催化下，将化合物Ⅲ与硼氢化物还原剂进行如下所示的羰基还原反应，即可；
其中，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；所述的硼氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和硼烷中的一种或多种。
本发明中，所述的溶剂是指本领域中常规的不影响该反应进行的溶剂，较佳的为醚类溶剂，如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、***、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。
本发明中，所述的化合物Ⅲ与溶剂的重量比为本领域中溶剂用量的常规比例，本发明中化合物Ⅲ与溶剂的重量比较佳的为1:3～1:15，进一步优选1:6～1:8。
本发明中，所述的路易斯酸优选三氯化铝。
本发明中，所述的硼氢化物还原剂优选硼氢化钠。
本发明中，所述的化合物Ⅲ与路易斯酸的摩尔比较佳的为1:1.5～1:2.5，进一步优选1:1.6～1:2.0。
本发明中，所述的化合物Ⅲ与硼氢化物还原剂的摩尔比较佳的为1:1～1:4，进一步优选1:2.5～1:3。
本发明中，所述的羰基还原反应的反应温度，是指本领域中能够发生该类羰基还原反应的常规温度，本发明的反应温度特别优选-15～10℃，进一步优选-5～5℃。
本发明中，所述的羰基还原反应的反应时间可以按照本领域中常规测试方法（如TLC等）确定，本发明中较佳的反应时间为1～8h，进一步优选2～4h。
本发明中，上述如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法较佳的还包括如下后处理过程：反应结束后，将反应液倒入水中，得到3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚粗品，再重结晶，就得到化合物Ⅳ。其中，所述的反应液倒入水中时混合物的温度较佳的控制在-5～20℃，进一步优选0～10℃；所述的重结晶采用的溶剂较佳的为甲醇、95%乙醇（w/w）和异丙醇中的一种或多种，以及水，进一步优选95%乙醇（w/w）和水；重结晶溶剂的使用方法为本领域的常规方法，可先加入95%乙醇（w/w）溶解产品（如加热溶解），再加入水。其中，所述的95%乙醇（w/w）与水的重量比较佳的为1:0.5～1:2，进一步优选1:1～1:1.2。
本发明还提供了一种如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法，其包括以下步骤：
步骤（1），在溶剂中，将化合物I与化合物II进行傅克反应，结束反应后，不进行后处理，直接进行下一步反应；
步骤（2），向步骤（1）所得的反应液中先加入溶剂，再加入路易斯酸和硼氢化物还原剂，进行羰基还原反应即可得化合物IV；所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；所述硼氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和硼烷中的一种或多种。
步骤（1）中，所述的化合物I与化合物II的傅克反应可以按照已有文献（US6509475B1；Journal of Medicinal Chemistry，2004,47（19）,4684-4692；Medicinal Chemistry Letters，2010,1,199-203.）报道的方法进行，本发明中较佳的采用下述方法：在溶剂和助溶剂中，在路易斯酸的催化下，将化合物I和化合物II进行傅克反应，即可。更佳的，该方法包含下列步骤：将路易斯酸（如三氯化铝）与溶剂和助溶剂混合，再加入化合物II，最后滴加化合物I，进行傅克反应得到化合物III。
步骤（1）中，所述的溶剂为本领域常规的能溶解化合物I的溶剂，本发明特别优选二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和二硫化碳中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷。
步骤（1）中，所述的助溶剂是指本领域中常规的增加化合物I溶解性的助溶剂，本发明特别优选硝基甲烷、硝基乙烷和硝基苯中的一种或多种，进一步优选硝基甲烷。
步骤（1）中，所述的化合物I与溶剂、助溶剂的重量比较佳的为1：（2～20）：（1～10），进一步优选1:12:4。
步骤（1）较佳的方法中，所述的化合物I与路易斯酸（如三氯化铝）的摩尔比较佳的为1：1～1：5，进一步优选1:1～1:2.5。
步骤（1）中，所述的化合物I与化合物II的摩尔比较佳的为1：1～1：5。
步骤（1）中，所述的化合物I与化合物II进行傅克反应的反应温度，可以为本领域中发生此类反应的常规温度，本发明中特别优选反应温度为-10～10℃，进一步优选-5～5℃。
步骤（1）中，所述的路易斯酸（如三氯化铝）与有机溶剂和助溶剂混合时，混合物的温度较佳的控制在-40～30℃，进一步优选-5～15℃。
步骤（1）中所述的较佳的方法中，所述的加入化合物II时混合物的温度较佳的控制在-10～20℃，进一步优选-5～10℃。
步骤（1）中所述的较佳的方法中，所述的滴加化合物I时混合物的温度较佳的控制在-10～20℃，进一步优选-5～10℃。
步骤（1）中，所述的化合物I与化合物II进行傅克反应的反应时间，可以按照本领域中常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选反应时间为0.5～3h，进一步优选1～2h。
步骤（1）中，所述的滴加化合物I的时间较佳的为0.5～5h，进一步优选1～2h。
步骤（2）中，所述的向步骤（1）所得的反应液中先加入溶剂，再加入路易斯酸和硼氢化物还原剂中，加入路易斯酸和硼氢化物的顺序可以颠倒；较佳的为向步骤（1）所得的反应液中依次加入溶剂、路易斯酸和硼氢化物还原剂，进行羰基还原反应即可得化合物IV。
步骤（2）中，所述的溶剂是指能溶解化合物Ⅲ的溶剂，较佳的为醚类溶剂，如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、***、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。
步骤（2）中，所述的化合物I与溶剂的重量比为本领域中溶剂用量的常规比例，本发明特别优选化合物I与溶剂的重量比为1:5～1:15，进一步优选1:8～1:10。
步骤（2）中，所述的路易斯酸优选三氯化铝。
步骤（2）中，所述的硼氢化物还原剂优选硼氢化钠。
步骤（2）中，所述的化合物I与步骤（2）中所述的路易斯酸的摩尔比较佳的为1:1.5～1:2.5进一步优选1:1.8～1:2.0。
步骤（2）中，所述的化合物I与硼氢化物还原剂的摩尔比较佳的为1:1～1:4，进一步优选1:2～1:3。
步骤（2）中，所述的羰基还原反应的反应时间可以按照本领域中常规测试方法（如TLC）确定，本发明特别优选反应时间为1～8h，进一步优选2～4h。
步骤（2）中，所述的向步骤（1）所得的反应液中加入溶剂时混合物的温度较佳的控制在-10～50℃，进一步优选0～10℃。
步骤（2）中，所述的向步骤（1）所得的反应液中加入路易斯酸时混合物的温度较佳的控制在0～10℃。
步骤（2）中，所述的向步骤（1）所得的反应液中加入硼氢化物还原剂时混合物的温度较佳的控制在-5～0℃。
步骤（2）中，所述的羰基还原反应的反应温度，是指本领域能够发生该类羰基还原反应的常规温度，本发明特别优选反应温度-10～10℃，进一步优选-5～5℃。
步骤（2）中，所述如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法较佳的还包括如下后处理过程，反应结束后，将反应液倒入水中，得到3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚粗品，再重结晶，就得到化合物Ⅳ。其中，所述的反应液倒入水中时混合物的温度较佳的控制在-5～20℃，进一步优选0～10℃；所述的重结晶采用的溶剂较佳的为甲醇、95%乙醇（w/w）和异丙醇中的一种或多种，以及水，进一步优选95%乙醇（w/w）和水；重结晶溶剂的使用方法为本领域的常规方法，先加入95%乙醇（w/w）溶解产品（如加热溶解），再加入水。其中，所述的95%乙醇（w/w）与水的重量比较佳的为1:0.5～1:2，进一步优选1:1～1:1.2。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.本发明制备化合物IV的方法中，用硼氢化物和三氯化铝等路易斯酸的还原体系，还原化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ，避免使用异丁基氯化铝或硼烷等高危试剂，操作更加安全。
2.本发明所用试剂均廉价易得，大幅的降低了生产成本。
3.本发明所得产物纯度好，收率较高，质量稳定可控，更适合大量产业化生产。
4.本发明还可以将傅克酰基化反应的后处理省略，直接采用一锅法由化合物I制备化合物Ⅳ，产物纯度好，收率高，后处理步骤大大简化，给工业生产带来极大的方便，而且大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例13-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备
将三氯化铝（43.2g,0.32mol,2.3eq）加至硝基甲烷(50g)和二氯甲烷(150g)的混合溶剂中，搅拌。在0～10℃滴加4-氯丁酰氯（25g,0.177mol,1.25eq），然后滴加如式（I）所示化合物的溶液（I式化合物20g（0.141mol,1.0eq）溶于50g硝基甲烷和150g二氯甲烷中）。反应约2小时后，TLC显示反应完全。在0～10℃滴加无水四氢呋喃(400g)，滴毕，分批加入无水三氯化铝（38g,0.282mol,2eq.），温度-5～5℃；加完后，在-5～5℃加入硼氢化钠（25g,0.66mol,4.68eq），加完后，保持温度-5～5℃搅拌，反应完全后，再将反应液滴加至冰水中。萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。加95%乙醇60g溶解，滴加水100g，过滤，烘干得20.6g固体。液相纯度98.4%，收率62.9%。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.39(br s,1H),8.08(s,1H),7.51(d,1H,J=8.4Hz),7.40(dd,1H,J=1.5Hz and J=8.4Hz),7.34(d,1H,J=1.2Hz),3.67(m,2H),2.75(m,2H),1.77(m,4H)。
LC-MS[M+H]+:233.1。
实施例23-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备
将三氯化铝（90g,0.675mol,2.3eq.）加至硝基甲烷(100g)和二氯甲烷(300g)的混合溶剂中，搅拌。0～10℃滴加4-氯丁酰氯（48.1g,0.341mol,1.18eq），滴加完毕。滴加如式（I）所示化合物的溶液（式I化合物(41g,0.288mol,1.0eq)溶于100g硝基甲烷和300g二氯甲烷中），0～10℃滴加，反应完后，在0～10℃滴加无水四氢呋喃(800g)，滴毕。在0～10℃分批加入无水三氯化铝（67.7g，0.51mol,1.8eq）；加完后，在0～10℃再加入硼氢化钠（32.7g,0.864mol,3eq.），保持温度0～10℃。反应完全后，将反应液滴加至冰水中。萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。加95%乙醇（80g）至固体中，溶解，滴加水80g，过滤得固体，烘干得38.1g固体。液相纯度96.1%，收率58.2%。
实施例33-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备
将三氯化铝（44g，0.33mol,2.3eq）加至硝基甲烷(24g)和二氯甲烷(96g)的混合溶剂中，搅拌。0～10℃滴加4-氯丁酰氯（23g，0.163mol,1.15eq），滴加完毕。滴加如式（I）所示化合物的溶液（式I化合物(20g,0.141mol,1.0eq)溶于24g硝基甲烷和96g二氯甲烷中），0～10℃滴加，反应完成后，0～10℃滴加无水四氢呋喃(200g)至反应液中，滴毕，在-5～5℃分批加入无水三氯化铝（37.5g，0.282mol,2.0eq）；加完后，在-5～5℃加入硼氢化钠（16g,0.423mol,3.0eq），保持温度-5～5℃。反应完全后，将反应液滴加至冰水中。萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。加95%乙醇40g至固体中，加热溶解，冷至室温，滴加水40g，搅拌，过滤得固体，烘干得22.6g固体。液相纯度98.6%，收率69.0%。
实施例43-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备
将三氯化铝（54g,0.4mol,1.9eq）加至硝基甲烷(39g)和二氯甲烷(150g)的混合溶剂中，搅拌。0～10℃滴加4-氯丁酰氯（33g,0.234mol,1.11eq），滴加完毕。滴加如式（I）所示化合物的溶液（式I化合物(30g,0.211mol,1.0eq）溶于39g硝基甲烷和150g二氯甲烷中），0～10℃滴加，反应完成后，0～10℃滴加无水四氢呋喃(300g)至反应液中，滴毕，在-5～5℃分批加入无水三氯化铝（50.6g，0.38mol,1.8eq.），加完后，在-5～5℃加入硼烷二甲硫醚溶液（20g,1.18eq,10mol/L），保持温度-5～5℃。反应完全后，将反应液滴加至冰水中。萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。加95%乙醇60g至固体中，加热溶解，冷至室温，滴加水60g，搅拌，过滤得固体，烘干得34.9g固体。液相纯度98.8%，收率71.1%。
实施例53-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备
将三氯化铝（54g,0.405mol,1.9eq.）加至硝基甲烷(39g)和二氯甲烷(150g)的混合溶剂中，搅拌。0～10℃滴加4-氯丁酰氯（33g,0.234mol,1.1eq.），滴加完毕。滴加如式（I）所示化合物的溶液（式I化合物(30g,0.211mol,1.0eq)溶于39g硝基甲烷和150g二氯甲烷中），0～10℃滴加，反应完成后，0～10℃滴加无水四氢呋喃(300g)至反应液中，滴毕，在-5～5℃分批加入无水三氯化铝（50.6g，0.38mol,1.8eq），加完后，加入硼氢化钾（28.4g，0.53mol,2.5eq），保持温度在-5～5℃,反应完全后，将反应液滴加至冰水中。萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。加95%乙醇60g至固体中，加热溶解，冷至室温，滴加水60g，搅拌，过滤得固体，烘干得30.6g固体。液相纯度95.3%，收率62.3%。
实施例63-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备
将无水四氢呋喃(200g)加至反应瓶中，冷却至0℃，在0～20℃分批加入无水三氯化铝（32.5g，0.244mol,2.0eq），加完后，在-5～5℃加入式III化合物（30g，0.122mol,1.0eq）,接着，在-5～5℃分批加入硼氢化钠（13.8g,0.366mol,3.0eq），加毕，保持温度。反应完全后，将反应液滴加至冰水中。萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体。加95%乙醇60g至固体中，加热溶解，冷至室温，滴加水60g，搅拌，过滤得固体，烘干得22.8g固体。液相纯度98.2%，收率80.5%。
Claims (11)
1.一种如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，在路易斯酸催化下，将化合物Ⅲ与硼氢化物还原剂进行如下所示的羰基还原反应，即可；
其中，所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；所述的硼氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和硼烷中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为醚类溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、***、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物Ⅲ与路易斯酸的摩尔比为1:1.5～1:2.5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物Ⅲ与硼氢化物还原剂的摩尔比为1:1～1:4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的羰基还原反应的反应温度为-15～10℃。
7.如权利要求1~6任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法还包括如下后处理过程：反应结束后，将反应液倒入水中，得到3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚粗品，再重结晶，就得到化合物Ⅳ。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的重结晶采用的溶剂为甲醇、95%乙醇（w/w）和异丙醇中的一种或多种，以及水。
9.一种如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤（1），在溶剂中，将化合物I与化合物II进行傅克反应，结束反应后，不进行后处理，直接进行下一步反应；
步骤（2），向步骤（1）所得的反应液中先加入溶剂，再加入路易斯酸和硼氢化物还原剂，进行羰基还原反应即可得化合物IV；所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；所述硼氢化物还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂和硼烷中的一种或多种；所述步骤（2）中各条件如权利要求1、2、3、6、7或8任一项所述。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物I与步骤（2）中所述的路易斯酸的摩尔比为1:1.5～1:2.5。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物I与步骤（2）中所述的硼氢化物还原剂的摩尔比为1:1～1:4。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210424551.1A CN102875440B (zh) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210424551.1A CN102875440B (zh) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102875440A true CN102875440A (zh) | 2013-01-16 |
| CN102875440B CN102875440B (zh) | 2014-10-08 |
Family
ID=47476996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210424551.1A Active CN102875440B (zh) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102875440B (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467357A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| WO2014040164A1 (en) * | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| CN103709089A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103880729A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-06-25 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 维拉佐酮中间体5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工艺 |
| CN103910668A (zh) * | 2013-01-07 | 2014-07-09 | 上海医药工业研究院 | 一种3-烷基吲哚的制备方法 |
| CN108516922A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-09-11 | 杭州盛弗泰新材料科技有限公司 | 一种环丙基甲醇的制备方法 |
| CN109535017A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-29 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛制备方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6509475B1 (en) * | 1998-12-17 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
-
2012
- 2012-10-30 CN CN201210424551.1A patent/CN102875440B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6509475B1 (en) * | 1998-12-17 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BIN HU等: "Scale-up synthesis of antidepressant drug vilazodone", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| TIMO HEINRICH等: "Allosteric IGF-1R Inhibitors", 《ACS MED. CHEM. LETT.》 * |
| TIMO HEINRICH等: "Synthesis and structure-activity relationship in a class of indolebutylpiperazines as dual 5-HT1A receptor agonists and serotonin reuptake inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014040164A1 (en) * | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| CN103910668A (zh) * | 2013-01-07 | 2014-07-09 | 上海医药工业研究院 | 一种3-烷基吲哚的制备方法 |
| CN103910668B (zh) * | 2013-01-07 | 2016-12-28 | 上海医药工业研究院 | 一种3‑烷基吲哚的制备方法 |
| CN103467357B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-10 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN103467357A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN103709089B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-08-19 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103709089A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南通恒盛精细化工有限公司 | 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103880729B (zh) * | 2014-03-27 | 2016-05-11 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 维拉佐酮中间体5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工艺 |
| CN103880729A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-06-25 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 维拉佐酮中间体5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工艺 |
| CN108516922A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-09-11 | 杭州盛弗泰新材料科技有限公司 | 一种环丙基甲醇的制备方法 |
| CN109535017A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-29 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛制备方法 |
| CN109535017B (zh) * | 2018-12-29 | 2023-08-08 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛制备方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102875440B (zh) | 2014-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102875440B (zh) | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 | |
| JP5221544B2 (ja) | インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| US6180794B1 (en) | Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines | |
| CN103058912A (zh) | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法 | |
| CN112851646B (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
| CN101107228B (zh) | (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法 | |
| CN104718212A (zh) | 制备噻吩并嘧啶化合物的方法 | |
| CN109206317B (zh) | 一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺 | |
| CN102659494B (zh) | 3,3-二取代-2-氧化吲哚类化合物的不对称合成方法 | |
| CN103570510A (zh) | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法 | |
| CN108689866B (zh) | 一种(r)-3-氨基丁醇的合成方法 | |
| Ando et al. | Syntheses of effectively-shielded N-heterocyclic carbene ligands | |
| CN112939988B (zh) | 茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法及抗癌活性研究 | |
| CN104163786B (zh) | 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法 | |
| US6172241B1 (en) | Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines | |
| CN111620808A (zh) | 一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法 | |
| CN102249979A (zh) | 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法 | |
| CN112430208A (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN111116493B (zh) | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 | |
| CN105753735B (zh) | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 | |
| CN103664960B (zh) | 普纳替尼的制备方法 | |
| CN107955020B (zh) | 铜盐催化一锅合成苯并咪唑并噁嗪酮类化合物的方法 | |
| CN109020895B (zh) | 一种金属催化的1-苄胺基取代苯并咪唑的合成方法 | |
| CN103183680A (zh) | 阿森那平的制备方法 | |
| CN102030705B (zh) | 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160206 Address after: 331700 No. 198 Industrial Avenue, Jinxian Industrial Development Zone, Nanchang, Jiangxi Patentee after: JIANGXI LONG LIFE BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD. Patentee after: Chiral Quest Biochemical (Suzhou) Co.,Ltd. Address before: 331700 No. 198 Industrial Avenue, Jinxian Industrial Development Zone, Nanchang, Jiangxi Patentee before: JIANGXI LONG LIFE BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160316 Address after: 215123 No. 188, Dongping street, Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu Patentee after: Chiral Quest Biochemical (Suzhou) Co.,Ltd. Patentee after: JIANGXI LONG LIFE BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 331700 No. 198 Industrial Avenue, Jinxian Industrial Development Zone, Nanchang, Jiangxi Patentee before: JIANGXI LONG LIFE BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD. |