CN102659843A - D, l-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents
D, l-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了D，L-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯及其制备方法和应用，其结构式分别为通式I或II所示，其中R1为氨基、脂肪氨基、环烷氨基或吡咯烷基，R2为脂肪氨基或烷氧基。本发明D，L-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯显示了很好的化学稳定性和药代动力学稳定性，弥补了原药D4G和ddG所存在的稳定性低、药代动力学性质差等不足，同时可以绕过代谢过程中的单磷酸化限速步骤，增强抗病毒活性。本发明D，L-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯的制备方法温和、操作简便、收率高。抗病毒活性试验表明，本发明通式I和通式II化合物均具有一定的抗病毒活性，可将其应用于制备抗HIV病毒、抗HBV病毒、抗HCV病毒或抗HSV病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及核苷类似物，尤其涉及D，L-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯及其制备方法，本发明还涉及该D，L-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯在制备抗病毒药物中的用途，属于核苷类抗病毒药物领域。
背景技术
病毒是一类没有细胞结构但有遗传、复制等生命特征的微生物。病毒性疾病是严重危害人类健康的常见病和多发病。据统计，大约60％的流行性传染病是由病毒感染引起的。人类致病性病毒达150种以上，分为DNA病毒和RNA病毒两类。危害性极大的病毒性疾病包括病毒性肝炎、流感、麻疹、疱疹及艾滋病等。
自从第一个核苷类抗病毒药物碘苷(IDU)被用于治疗疱疹性角膜炎获得成功以来，抗病毒化疗方法取得了相当大的进展，多个核苷类药物陆续被批准用于抗病毒的治疗，该类药物成为了目前临床上治疗艾滋病、肝炎、疱疹等病毒性疾病的首选药物。其作用靶点主要是RNA病毒的逆转录酶和DNA病毒的DNA聚合酶，作用机制主要是模拟天然核苷的结构，代谢后的活性形式竞争性作用于酶活性中心，掺入到病毒DNA的合成中，中止DNA链的延长，从而起到抑制病毒复制的作用。
但是，这类药物也存在许多的问题。在药代动力学方面，该类药物的缺点是口服生物利用度低、代谢快；在药物作用方面，主要缺陷是毒副作用和耐药性，产生毒副作用的主要机制是这些药物在抑制病毒复制的同时也会抑制正常的宿主细胞的DNA聚合酶的活性，影响正常细胞的生长，而产生耐药性的原因则是由于病毒的高速复制和高突变率。因此，对该类药物进行化学修饰，改善其溶解性、稳定性、毒性、耐药性和代谢性质，发掘高效、低毒的抗病毒药物是药学研究的一个热点。
在核苷类抗病毒药物中，2’，3’-双脱氧和2’，3’-双脱氧双脱氢核苷类似物中的去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)和司坦夫定(D4T)已经被FDA批准开发成抗病毒药物，但是其中并没有鸟苷类似物，主要原因是2’3’-双脱氧双脱氢鸟苷(D4G)和2’3’-双脱氧鸟苷(ddG)的药代动力学性质和稳定性差。文献(Shirasaka，T.；Murakami，K.；Ford，H.，Jr.；Kelley，J.A.；Yoshioka，H.；Kojima，E.；Aoki，S.；Broder，S.；Mitsuya，H.，Lipophilic halogenated congeners of 2’，3’-dideoxypurinenucleosides active against human immunodeficiency virus in vitro[J].Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.1990，87(23)，9426-9430.)报道，ddG和D4G的前药及原药具有较好的抗病毒活性，有一定的前景开发成临床应用的抗病毒药物，但是，ddG和D4G在酸性条件下的稳定性非常差，为提高其化学稳定性、改善代谢性质，文献(Ray，A.S.；Yang，Z.J.；Chu，C.K.；Anderson，K.S.，Novel use of a guanosineprodrug approach to convert 2’，3’-didehydro-2’，3’-dideoxyguanosine into a viableantiviral agent[J].Antimicrob.Agents Chemother.2002，46(3)，887-891.)报道了对ddG和D4G的前药修饰，主要是在碱基的6位进行不同的胺取代，得到的化合物化学稳定性显著提高，脂溶性明显增强，被吸收后在胞内酶的作用下脱去6位的取代基得到原药而发挥抗病毒作用。
核苷类抗病毒药物发挥抗病毒作用都需要在相关酶的作用下代谢为三磷酸的活性形式，该三磷酸化过程中的单磷酸化过程是整个过程的限速步骤，为了绕过单磷酸化的限速步骤，科学家们设计合成了大量核苷类药物的单磷酸酯前药，其中阿德福韦酯和替诺福韦酯已经被FDA批准用于抗病毒治疗。
发明内容
本发明的目的之一是提供两类具有一定抗病毒活性的核苷类似物单磷酸酯；
本发明的目的之二是提供合成上述具有一定抗病毒活性的核苷类似物单磷酸酯的方法；
本发明的目的之三是将上述核苷类似物单磷酸酯应用于制备抗病毒药物；
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，其结构式为通式I所示：
其中R1为氨基、脂肪氨基、环烷氨基或吡咯烷基，R2为脂肪氨基或烷氧基。
通式I化合物的糖环部分的构型是D构型或L构型。
所述的2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，选自以下任意一种的化合物：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸双二异丙胺酯。
一种2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，其结构式为通式II所示：
其中R1为氨基、脂肪氨基、环烷氨基或吡咯烷基，R2为脂肪氨基或烷氧基。
通式II化合物的糖环部分的构型是D构型或L构型。
所述的2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，选自以下任意一种的化合物：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸双二异丙胺酯；
一种制备所述通式I化合物的方法，包括：
(i)将化合物III(四乙酰核糖)与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到化合物IV；
(ii)将化合物IV脱去糖环上的乙酰基，得到化合物V；
(iii)化合物V与α-乙酰基异丁酰基溴反应，得到化合物VI；
(iv)将化合物VI用锌铜偶还原，得到化合物VII；
(v)化合物VII在由甲醇和碳酸钾饱和水溶液所组成的混合溶液中反应，得到化合物VIII；
(vi)化合物VIII在乙腈溶液中与亚磷试剂反应，得到化合物IX；
(vii)化合物IX用过氧叔丁醇氧化，得到化合物X；
(viii)化合物X在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应，即得通式I化合物。
优选的，步骤(i)中，在硅醚化试剂、Lewis酸和溶剂存在的条件下，将四乙酰核糖与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到化合物IV；其中，所述的四乙酰核糖是D构型或L构型；所述的硅醚化试剂为BSA，所述的Lewis酸为TMSOTf，所述的溶剂为DCE；更优选的，先由6-氯-2-氨基嘌呤碱基和硅醚化试剂在溶剂中反应，加热回流1小时；然后向其中加入四乙酰核糖和Lewis酸，继续加热回流5小时；然后加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应；滤去不容物，滤液分层；分离有机相，用DCM反萃水相三次；把合并后的有机相干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干溶剂；残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物IV。
优选的，步骤(ii)中，将化合物IV悬浮于饱和氨甲醇溶液中，室温反应，薄层色谱检测发现产物1反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到化合物V。
优选的，步骤(iii)中，先将干燥的化合物V在氩气保护下加入无水MeCN；将此反应体系置于-44℃干冰/乙腈浴内，冷却后逐滴加入α-乙酰基异丁酰基溴；滴加完毕后使反应体系自然升温，继续反应2小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取；洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得到化合物VI。
优选的，步骤(iv)中，首先将锌粉用硫酸铜处理；然后在氩气保护下，使用处理之后的锌粉与化合物VI在无水无胺DMF溶液中反应；减压蒸出DMF后，加入饱和碳酸氢钠，然后加入DCM萃取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到化合物VII。
优选的，步骤(v)中，将化合物VII溶于甲醇中，冰浴下加入碳酸钾饱和水溶液，反应完成后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相；过滤除去干燥剂后，硅胶柱层析分离得到化合物VIII；其中，甲醇与碳酸钾饱和水溶液的体积比为1∶2。
优选的，步骤(vi)中，化合物VIII在乙腈溶液中与亚磷试剂反应，得到化合物IX，薄层色谱检测发现原料已经反应完毕后，步骤(vii)中加入过氧叔丁醇，薄层色谱检测发现化合物IX反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到化合物X。
优选的，步骤(viii)中，化合物X在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应，薄层色谱检测发现原料已经反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到通式I化合物；其中，所述的杂环化合物为吡咯烷。
一种制备2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯的方法，包括：将所述通式I化合物催化氢化，即得。
2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯在制备2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷单磷酸酯前药中的用途。
2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯在制备2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷单磷酸酯前药中的用途。
所述的核苷类似物单磷酸酯在制备抗DNA病毒和RNA病毒药物中的用途。
其中，所述的DNA病毒包括HBV病毒和HSV病毒，所述的RNA病毒包括HIV病毒和HCV病毒。
本发明化合物都显示了很好的化学稳定性和药代动力学稳定性；本发明通式I化合物可以作为D4G的单磷酸化前药，本发明通式II化合物可以作为ddG的单磷酸化前药，弥补了D4G和ddG所存在的稳定性低、药代动力学性质差等不足，同时可以绕过代谢过程中的单磷酸化限速步骤，提高抗病毒活性；本发明化合物的制备方法温和、操作简便、收率较高。
抗病毒活性试验表明，本发明通式I化合物和通式II化合物均具有一定的抗病毒活性，其作用机制是三磷酸化的活性形式作为假底物掺入到DNA链的合成过程和RNA链的逆转录过程中，由于缺失3’位的羟基，链的延伸被中止，从而抑制病毒的复制，依据此抗病毒作用机制，可将其应用于制备DNA病毒和RNA病毒的抗病毒药物，所述的DNA病毒包括HBV病毒和HSV病毒，RNA病毒包括HIV病毒和HCV病毒；所述HIV病毒为人类免疫缺陷病毒，HBV病毒为乙型肝炎病毒，HCV病毒为丙型肝炎病毒，HSV病毒为疱疹病毒。
附图说明
图1本发明化合物的合成路线图。
具体实施方式
根据本发明通式化合物I和化合物II的合成路线并结合实施例对发明进行进一步说明，但并非限制本发明的范围。
缩略语表
本文公开的本发明使用下列化学命名：
DMF N，N-二甲基甲酰胺
ddG 2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷
D4G 2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷
BSA N，O-双三甲硅基乙酰胺
TMSOTf 三甲基硅基三氟甲磺酸酯
α-AIBBr α-乙酰基异丁酰基溴
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
MeCN 乙腈
THF 四氢呋喃
MeOH 甲醇
Ac 乙酰基
[实施例1]2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(L-IA-a)的制备
(1)化合物IV的制备取6-氯-鸟嘌呤碱基(10.0g，59.0mmol)于500mL圆底瓶，氩气抽排三次后，加入1，2-二氯乙烷(DCE)100mL，体系呈悬浮状态，然后加入N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)20mL，置于预热80℃的油浴中回流40min，得到澄清溶液，冷却至室温后，加入L-四乙酰核糖(化合物III)(10.0g，31.4mmol)的DCE(40mL)溶液，再加入三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)10mL，继续回流4h，撤去油浴后，将反应液倾入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，有气泡和沉淀生成，停止冒泡后过滤除去沉淀，二氯甲烷300mL×2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，硅胶拌样减压柱分离(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体化合物IV(8.7g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H，8-H)，6.01-6.00(d，1H，1’-H)，5.96-5.94(t，1H，2’-H)，5.75-5.73(t，1H，3’-H)，5.25(brs，2H，2-NH2)，4.46-4.36(m，3H，4’-H and 5’-H)，2.14(s，3H，H-OAC)，2.10(s，3H，H-OAC)，2.08(s，3H，H-OAC).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.61，169.70，169.46，159.24，153.22，152.08，140.81，126.00，86.76，80.16，72.88，70.63，63.06，20.84，20.67，20.55.MS(ESI-TOF+)m/z 428[M+H]+；450[M+Na]+。
(2)化合物V的制备取化合物IV(7.45g，17.4mmol)，加入饱和氨甲醇溶液100mL，室温搅拌8小时，蒸干溶剂后，硅胶拌样减压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)得白色固体化合物V(4.64g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H，8-H)，6.97(s，2H，2-NH2)，5.81-5.80(d，1H，2’-OH)，5.47-5.45(d，1H，3’-OH)，5.17-5.16(d，1H，5’-OH)，5.05-5.02(m，1H，1’-H)，4.50-4.46(m，1H，2’-H)，4.12-4.11(m，1H，3’-H)，3.91(m，1H，4’-H)，3.66-3.63(m，1H，5’-H)，3.56-3.53(m，1H，5’-H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ159.79，154.05，149.49，141.16，123.50，86.73，85.36，73.55，70.23，61.19.MS(ESI-TOF+)m/z 302[M+H]+；324[M+Na]+。
(3)化合物VI的制备取干燥化合物V(5.07g，16.8mmol)，置于250mL圆底烧瓶内，氩气保护下加入无水CH3CN(150mL)，溶液呈悬浮状态。将体系置于-44℃干冰/乙腈浴内，充分冷却后，逐滴加入α-乙酰基异丁酰基溴(α-AIBBr)10mL，滴加完毕后撤去干冰浴，约1小时后溶液由悬浮状态转变为溶液状态，继续室温下反应0.8小时后加入300mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯300mL×2萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，硅胶拌样减压柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色泡状固体化合物VI(7.41g，82％)。
(4)化合物VII的制备取10.0g锌粉悬浮于80mL去离子水中，向体系中通入氩气10min，氩气保护下加入2.0g硫酸铜的水溶液10mL，搅拌15min后，依次用去离子水，无水乙醇，无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，无水无胺DMF洗涤待用。取化合物VI(1.0g，1.87mmol)，溶于无水无胺DMF(30mL)，加入上述制备好的Zn/Cu偶，氩气保护下搅拌1小时，滤除Zn/Cu偶后，油泵减压蒸出DMF，得黄色糖浆。加入150mL二氯甲烷后用80mL饱和碳酸氢钠溶液萃取，100mL二氯甲烷反萃水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，硅胶拌样减压柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)得白色泡状固体化合物VII(640mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H，8-H)，7.02(brs，2H，2-NH2)，6.80(m，1H，1’-H)，6.50(m，1H，2’-H)，6.20(m，1H，3’-H)，5.04(m，1H，4’-H)，3.77-3.62(m，2H，5’-H)，1.65-1.64(m，3H，H-CH3)，1.42(m，3H，H-CH3)，1.40-1.38(m，3H，H-CH3).MS(ESI-TOF+)m/z 396[M+H]+。
(5)化合物VIII的制备取化合物VII(780mg，1.97mmol)，溶于甲醇(MeOH)8mL，冰浴下加入饱和碳酸钾水溶液(16mL)，有固体析出，反应1小时后，加入少量水，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸干溶剂得到白色固体化合物VIII(538mg，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H，8-H)，7.00(brs，2H，2-NH2)，6.80(m，1H，1’-H)，6.48-6.47(d，1H，2’-H)，6.14-6.13(d，1H，3’-H)，4.94-4.92(t，1H，H-OH)，4.87(m，1H，4’-H)，3.55(m，2H，5’-H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ159.76，152.47，142.03，140.97，134.84，125.86，125.07，88.16，87.60，62.55.MS(ESI-TOF+)m/z268[M+H]+。
(6)化合物X-A的制备取化合物VIII(35mg，0.131mmol)溶于无水乙腈(MeCN)4mL，冰浴下加入三乙胺(54μL，0.388mmol)，完毕后加入氯磷酸二乙酯(28μL，0.19mmol)，冰浴反应30min后加入过氧叔丁醇0.1mL，继续反应30min，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)，得白色固体化合物X-A(34mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H，8-H)，6.87-6.86(m，1H，1’-H)，6.40-6.39(m，1H，2’-H)，6.03-6.02(m，1H，3’-H)，5.32(brs，2H，2-NH2)，5.06(m，1H，4’-H)，4.22-4.17(m，2H，5’-H)，4.05-3.96(m，4H，H-POCH2)，1.27-1.20(m，6H，H-CH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.24，152.43，143.62，140.52，133.67，128.11，126.03，88.60，85.61，85.53，67.11，67.06，64.30，64.25，16.29，16.21，16.14.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.61.MS(ESI-TOF+)m/z 404[M+H]+；426[M+Na]+。
(7)化合物L-IA-a的制备取化合物X-A(30mg，0.075mmol)，溶于无水乙腈(3mL)，加入环丙胺(0.4mL)，100℃加压釜内反应2h，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)得白色固体化合物L-IA-a(25mg，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H，8-H)，6.93-6.92(m，1H，1’-H)，6.41-6.39(m，1H，2’-H)，6.09-6.07(m，1H，3’-H)，5.75(brs，1H，6-NH)，5.08(m，1H，4’-H)，4.90(brs，2H，2-NH2)，4.20-4.18(m，2H，5’-H)，4.08-4.01(m，4H，H-POCH2)，3.00-2.99(m，1H，H-a)，1.31-1.25(m，6H，H-CH3)，0.88-0.83(m，2H，H-b1)，0.62-0.58(m，2H，H-b2).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ160.33，156.39，135.61，132.99，126.72，114.81，87.96，85.24，85.15，67.59，67.54，64.21，64.15，23.82，16.27，16.21，16.15，7.59.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.89.MS(ESI-TOF+)m/z 425[M+H]+；447[M+Na]+.HRMS(ESI-TOF+)m/z calcd.for C17H26N6O5P[M+H]+425.1697；found425.1690。
[实施例2]2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(L-IIA-a)的制备
取化合物L-IA-a(5mg，0.012mmol)，溶于无水甲醇(3mL)，加入10％Pd/C(3mg)，于氢化仪上60psi反应2h，滤除催化剂，蒸干溶剂后得白色固体化合物L-IIA-a(4mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H，8-H)，6.14-6.11(m，1H，1’-H)，5.76(brs，1H，6-NH)，4.89(brs，2H，2-NH2)，4.38-4.29(m，2H，5’-H)，4.19-4.15(m，1H，4’-H)，4.12-4.05(m，4H，H-POCH2)，2.99(m，1H，H-a)，2.60-2.52(m，1H，2’-H)，2.49-2.40(m，1H，2’-H)，2.21-2.15(m，2H，3’-H)，1.34-1.29(m，6H，H-CH3)，0.88-0.83(m，2H，H-b1)，0.63-0.59(m，2H，H-b2).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ135.75，115.19，85.24，79.27，79.19，68.33，68.27，64.19，64.13，31.94，29.84，23.85，16.29，16.23，7.60.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.76.MS(ESI-TOF+)m/z 427[M+H]+；449[M+Na]+.HRMS(ESI-TOF+)m/z calcd.forC17H28N6O5P[M+H]+427.1853；found 427.1845。
[实施例3]2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(L-IA-b)的制备
取化合物X-A(70mg，0.175mmol)，溶于无水乙腈(5mL)，加入吡咯烷(0.7mL)，室温反应20min，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)得白色固体化合物L-IA-b(65mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H，8-H)，6.93(s，1H，1’-H)，6.37-6.36(m，1H，2’-H)，6.07-6.05(m，1H，3’-H)，5.05(s，1H，4’-H)，4.83(s，2H，2-NH2)，4.15-4.12(m，2H，5’-H)，4.07-3.97(m，4H，H-POCH2)，3.66(brs，＜4H，H-a)，1.95(brs，4H，H-b)，1.28-1.23(m，6H，H-CH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.93，153.66，152.32，134.40，132.90，126.73，115.34，87.78，85.07，84.98，67.75，67.69，64.14，64.08，16.20，16.16，16.09.31PNMR(162MHz，CDCl3)δ-0.97.HRMS(ESI-TOF+)m/z calcd.for C18H28N6O5P[M+H]+439.18533；found 439.1856。
[实施例4]2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(L-IIA-b)的制备
取化合物L-IA-b(40mg，0.091mmol)，溶于无水甲醇(5mL)，加入10％Pd/C(5mg)，于氢化仪上60psi反应2h，滤除催化剂，硅胶拌样常压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得白色固体化合物L-IIA-b(35mg，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H，8-H)，6.14-6.11(m，1H，1’-H)，4.78(s，2H，2-NH2)，4.32-4.22(m，2H，5’-H)，4.15-4.11(m，1H，4’-H)，4.10-4.02(m，4H，H-POCH2)，3.66(brs，＜4H，H-a)，2.54-2.36(m，2H，2’-H)，2.16-2.10(m，2H，3’-H)，1.94(brs，4H，H-b)，1.30-1.25(m，6H，H-CH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.64，153.57，151.80，134.38，115.69，84.84，79.00，78.92，68.37，68.32，64.08，64.02，31.74，26.58，16.20，16.14.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.83.HRMS(ESI-TOF+)m/z calcd.forC18H30N6O5P[M+H]+441.2010；found 441.2012。
[实施例5]2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(L-IA-c)的制备
取化合物X-A(80mg，0.199mmol)，加入甲胺醇溶液(6mL)，室温反应1.5h，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)得白色固体化合物L-IA-c(70mg，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H，8-H)，6.93(m，1H，1’-H)，6.40-6.38(m，1H，2’-H)，6.09-6.07(m，1H，3’-H)，5.91(brs，1H，6-NH)，5.08(m，1H，4’-H)，5.03(brs，2H，2-NH2)，4.20-4.17(m，2H，5’-H)，4.09-3.99(m，4H，H-POCH2)，3.10(brs，3H，H-NCH3)，1.31-1.25(m，6H，H-CH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ160.45，156.07，150.95，135.24，132.90，126.69，114.69，87.86，85.17，85.09，67.55，67.49，64.15，64.14，64.09，64.08，27.50，16.19，16.14，16.13，16.08.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.92.HRMS(ESI-TOF+)m/z calcd.for C15H24N6O5P[M+H]+399.1540；found 399.1535。
[实施例6]2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(L-IIA-c)的制备
取化合物L-IA-c(30mg，0.075mmol)，溶于无水甲醇(5mL)，加入10％Pd/C(5mg)，于氢化仪上60psi反应2h，滤除催化剂，硅胶拌样常压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得白色固体化合物L-IIA-c(25mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H，8-H)，6.13-6.11(m，1H，1’-H)，5.76(brs，1H，6-NH)，4.85(brs，2H，2-NH2)，4.35-4.27(m，2H，5’-H)，4.18-4.14(m，1H，4’-H)，4.13-4.04(m，4H，H-POCH2)，3.09(brs，3H，H-NCH3)，2.56-2.39(m，2H，2’-H)，2.19-2.14(m，2H，3’-H)，1.32-1.27(m，6H，H-CH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ160.09，156.02，135.34，115.22，85.13，79.21，79.12，68.31，68.26，64.16，64.10，31.92，26.49，16.26，16.19.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.78.HRMS(ESI-TOF+)m/z calcd.forC15H26N6O5P[M+H]+401.1697；found 401.1690。
[实施例7]2-氨基-6-氯-9-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(D-X-A)的制备
取化合物D-VIII(20mg，0.075mmol)，溶于无水乙腈(2mL)，冰浴下加入三乙胺(31μL，0.223mmol)，完毕后加入氯磷酸二乙酯(16μL，0.11mmol)，冰浴反应30min后加入过氧叔丁醇0.05mL，继续反应30min，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)得白色固体D-X-A(21mg，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H，8-H)，6.86(s，1H，1’-H)，6.40-6.39(m，1H，2’-H)，6.04-6.02(m，1H，3’-H)，5.50(brs，2H，2-NH2)，5.06(s，1H，4’-H)，4.19-4.18(m，2H，5’-H)，4.04-3.95(m，4H，H-POCH2)，1.27-1.19(m，6H，H-CH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.28，152.38，143.51，140.45，133.63，127.92，125.97，88.46，85.57，85.49，67.07，67.02，64.26，64.20，，16.24，16.17，16.09.31PNMR(162MHz，CDCl3)δ-0.65.MS(ESI-TOF+)m/z 404[M+H]+；426[M+Na]+。
[实施例8]2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(D-IA-a)的制备
取化合物D-X-A(20mg，0.050mmol)，溶于无水乙腈(2mL)，室温下加入环丙胺(0.3mL)，100℃加压釜内反应2h，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)白色固体D-IA-a(16mg，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H，8-H)，6.93-6.92(m，1H，1’-H)，6.40-6.39(m，1H，2’-H)，6.08-6.07(m，1H，3’-H)，5.79(brs，1H，6-NH)，5.08(m，1H，4’-H)，4.99(brs，2H，2-NH2)，4.20-4.17(m，2H，5’-H)，4.08-4.01(m，4H，H-POCH2)，3.00-2.99(m，1H，H-a)，1.31-1.25(m，6H，H-CH3)，0.87-0.82(m，2H，H-b1)，0.62-0.58(m，2H，H-b2).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ160.40，156.42，135.54，132.94，126.72，114.78，87.94，85.20，85.12，67.59，67.54，64.16，64.11，23.80，16.23，16.18，16.11，7.50.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.91.MS(ESI-TOF+)m/z 425[M+H]+；447[M+Na]+。
[实施例9]2-氨基-6-吡咯烷-9-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯(D-IA-b)的制备
取化合物D-X-A(30mg，0.074mmol)，溶于无水甲醇(5mL)，室温下加入吡咯烷(0.3mL)，室温反应20min，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)得白色固体D-IA-b(27mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H，8-H)，6.94(s，1H，1’-H)，6.40-6.38(m，1H，2’-H)，6.09-6.07(m，1H，3’-H)，5.07(s，1H，4’-H)，4.73(brs，2H，2-NH2)，4.17-4.14(m，2H，5’-H)，4.07-4.01(m，4H，H-POCH2)，3.68(brs，＜4H，H-a)，1.97(brs，4H，H-b)，1.30-1.24(m，6H，H-CH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.35，134.49，132.99，126.73，115.39，87.82，85.12，85.04，67.76，67.71，64.19，64.13，16.26，16.21，16.14.31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-0.94.MS(ESI-TOF+)m/z 439[M+H]+；461[M+Na]+。
[实施例10]2-氨基-6-氯-9-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸双二异丙氨酯(D-X-B)的制备
取化合物D-VIII(90mg，0.336mmol)，溶于无水乙腈(10mL)，冰浴下加入三乙胺(0.14mL，1.004mmol)，完毕后加入溶于乙腈(10mL)的双二异丙氨基氯化磷(135mg，0.506mmol)，冰浴反应30min后加入过氧叔丁醇0.2mL，继续反应30min，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得白色固体D-X-B，直接投入下一步反应。
[实施例11]2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸双二异丙胺酯(D-IB-b)的制备
取化合物D-X-B(100mg，0.195mmol)，溶于无水甲醇(5mL)，室温下加入吡咯烷(0.5mL)，室温反应30min，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)得白色固体D-IB-b(86mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(s，1H，8-H)，6.80(m，1H，1’-H)，6.53-6.52(m，1H，2’-H)，6.23(m，1H，3’-H)，5.85(brs，2H，2-NH2)，5.02(m，1H，4’-H)，3.98-3.55(m，5H，5’-H and Ha)，3.36(m，4H，H-iPr)，1.89(m，4H，Hb)，1.13-1.00(m，24H，H-iPr).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ159.94，153.04，152.20，133.95，133.08，126.48，113.99，87.06，85.33，85.23，65.17，44.79，44.74，22.79，22.68，21.83，21.73.31P NMR(162MHz，DMSO-d6)δ18.16.MS(ESI-TOF+)m/z 549[M+H]+.
[实施例12]2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸双二异丙胺酯(D-IIB-b)的制备
取化合物D-IB-b(36mg，0.066mmol)，溶于无水甲醇(5mL)，加入10％Pd(OH)2/C(5mg)，于氢化仪上60psi反应2h，滤除催化剂，蒸干溶剂后得白色固体化合物D-IIB-b(29mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H，8-H)，6.08(m，1H，1’-H)，5.80(brs，2H，2-NH2)，4.26(m，1H，4’-H)，3.94-3.57(m，5H，5’-H and Ha)，3.38(m，4H，H-iPr)，2.39(m，2H，2’-H)，2.15-2.07(m，2H，3’-H)，1.89(m，4H，Hb)，1.11-1.07(m，24H，H-iPr).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ159.78，153.01，151.86，134.45，114.07，83.47，79.03，78.94，65.39，44.76，44.71，30.72，26.86，22.79，22.71，21.90，21.81.31P NMR(162MHz，DMSO-d6)δ17.84.MS(ESI-TOF+)m/z 551[M+H]+.
试验例1本发明化合物体外抗HIV活性试验
1.材料和方法
1.1材料
待测药物：本发明实施例所制备的2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯和2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯。
阳性对照药：
依法韦伦(Efavirenz，EFV)：购自Sigma-Aldrich公司，为临床应用的一种非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
1.2实验方法
1.2.1伪病毒的制备
转染前一天，按2.2×106个细胞的密度接种293细胞(购自中国医学科学院基础医学研究所)到100mm培养皿中，用改良的磷酸钙沉淀法共转染3μg VSV-G质粒和8μg pNL4-3.luc.R-E-或pNL4-3.GFP.R-E-(HIV-1核心、VSV-G质粒、pNL4-3.luc.R-E-或pNL4-3.GFP.R-E-可参考以下文献所公开的方法构建得到：He，J.；Choe，S.；Walker，R.；et al.Human immunodeficiency virus type 1viral protein R(Vpr)arrests cells in the G2 phase of the cell cycle by inhibiting p34cdc2 activity[J].J.Virol.1995，69，6705-6711；Connor，RI；Chen，B.K.；Choe，S.；et al.Vpr isrequired for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 inmononuclear phagocytes[J].Virology，1995，206，935-944)，转染后16小时，用PBS冲洗细胞并换新鲜的培养基继续培养32小时，收集上清用0.45μm的滤膜过滤，过滤后的上清液中含有VSVG/HIV伪病毒颗粒。同样方法，共转染3μgVSV-G质粒、8μg pHIT60质粒(pHIT60质粒可参考以下文献所公开的方法构建得到：Soneoka，Y.；Cannon，P.M.；Ramsdale，E.E.；et al.A transient three-plasmidexpression system for the production of high titer retroviral vectors[J].NucleicAcids Res.1995，23，628)和8μg pMX-EGFP(pMX-EGFP质粒可参考以下文献所公开的方法构建得到：Onishi，M.；Kinoshita，S.；Morikawa，Y.；et al.Applicationsof retrovirus-mediated expression cloning[J].Exp.Hematol.1996，24，324-329)，得到VSVG/MLV伪病毒颗粒。
1.2.2感染性检测
感染前一天，按每孔6×104个细胞的密度接种到24孔板上，将VSVG/HIV和VSVG/MLV病毒颗粒以不同的稀释比(VSVG/HIV-luc：1∶4，1∶8，1∶16，1∶32，1∶64，1∶128；VSVG/HIV-GFP：1∶1，1∶10，1∶100；VSVG/MLV-GFP：1∶2)感染相应的细胞。感染48小时后，VSVG/HIV-luc感染的细胞每孔加入50μl细胞裂解液(Promega)裂解细胞，将30μl荧光素酶底物(Promega)与20μl细胞裂解液混合后用FB12荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性；用倒置荧光显微镜(Olympus)观察VSVG/HIV-GFP或VSVG/MLV-GFP感染的细胞，并用流式细胞仪(Beckman)计数GFP阳性细胞的百分比。
1.2.3.化合物抑制性检测
用DMSO溶解待测化合物，感染前15分钟加入细胞培养液中，以DMSO溶剂作空白对照。感染时VSVG/HIV-luc病毒颗粒的稀释度为1∶8。
2.试验结果
试验结果见表1。
表1.各种化合物的药理筛选结果表
由表1可知，本发明的2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯和2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯具有一定的抗HIV活性，作为前药具有潜在的应用价值。
本发明显示并详细描述的信息足以实现本发明的上述目的，因此本发明的优选实施方案代表本发明的主题，该主题为本发明所广泛涵盖。本发明的范围完全涵盖其它对本领域技术人员来说显而易见的实施方案，因此，本发明的范围不被除所附权利要求之外的任何内容所限制，其中除了明确说明外，所用元素的单数形式并不是指“一个和唯一”，而是指“一个或更多”。对本领域一般技术人员来说，所有公知的上述优选的实施方案和附加实施方案部分的结构、组成和功能上的等价物因此引入本文作参考，而且试图被本发明的权利要求所涵盖。
此外，不需要某种设备或方法来表达本发明所解决的每个问题，因为它们都已包括在本发明的权利要求之内。另外，无论本发明公开事实中的所有部分、成分，或者方法步骤是否在权利要求中被明确叙述，它们都没有贡献给公众。但是，对本领域普通技术人员来说，很明显在不背离如所附权利要求中所阐明的本发明的实质和范围的前提下，可以在形式、试剂和合成细节上做出各种改变和修饰。
Claims (17)
1.一种2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，其结构式为通式I所示：
其中R1为氨基、脂肪氨基、环烷氨基或吡咯烷基，R2为脂肪氨基或烷氧基。
2.按照权利要求1所述的2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，其特征在于，其选自以下任意一种的化合物：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸双二异丙胺酯。
3.一种2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，其结构式为通式II所示：
其中R1为氨基、脂肪氨基、环烷氨基或吡咯烷基，R2为脂肪氨基或烷氧基。
4.按照权利要求3所述的2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯，其特征在于，其选自以下任意一种的化合物：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷-5’-单磷酸二乙酯；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷-5’-单磷酸双二异丙胺酯。
5.一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括：
(i)将化合物III(四乙酰核糖)与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到化合物IV；
(ii)将化合物IV脱去糖环上的乙酰基，得到化合物V；
(iii)化合物V与α-乙酰基异丁酰基溴反应，得到化合物VI；
(iv)将化合物VI用锌铜偶还原，得到化合物VII；
(v)化合物VII在由甲醇和碳酸钾饱和水溶液所组成的混合溶液中反应，得到化合物VIII；
(vi)化合物VIII在乙腈溶液中与亚磷试剂反应，得到化合物IX；
(vii)化合物IX用过氧叔丁醇氧化，得到化合物X；
(viii)化合物X在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应，即得通式I化合物。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(i)中，在硅醚化试剂、Lewis酸和溶剂存在的条件下，将四乙酰核糖与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到化合物IV；其中，所述的四乙酰核糖是D构型或L构型；所述的硅醚化试剂为BSA，所述的Lewis酸为TMSOTf，所述的溶剂为DCE；优选的，在步骤(i)中，先由6-氯-2-氨基嘌呤碱基和硅醚化试剂在DCE中反应，加热回流1小时；然后向其中加入四乙酰核糖和TMSOTf，继续加热回流5小时；然后加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应；滤去不容物，滤液分层；分离有机相，用DCM反萃水相三次；把合并后的有机相干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干溶剂；残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物IV。
7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(ii)中，将化合物IV悬浮于饱和氨甲醇溶液中，室温反应，薄层色谱检测发现产物1反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到化合物V。
8.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(iii)中，先将干燥的化合物V在氩气保护下加入无水MeCN；将此反应体系置于-44℃干冰/乙腈浴内，冷却后逐滴加入α-乙酰基异丁酰基溴；滴加完毕后使反应体系自然升温，继续反应2小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取；洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得到化合物VI。
9.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(iv)中，首先将锌粉用硫酸铜处理；然后在氩气保护下，使用处理之后的锌粉与化合物VI在无水无胺DMF溶液中反应；减压蒸出DMF后，加入饱和碳酸氢钠，然后加入DCM萃取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到化合物VII。
10.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(v)中，将化合物VII溶于甲醇中，冰浴下加入碳酸钾饱和水溶液，反应完成后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相；过滤除去干燥剂后，硅胶柱层析分离得到化合物VIII；其中，甲醇与碳酸钾饱和水溶液的体积比为1∶2。
11.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(vi)中，化合物VIII在乙腈溶液中与亚磷试剂反应，得到化合物IX，薄层色谱检测发现原料已经反应完毕后，在步骤(vii)中，加入过氧叔丁醇，薄层色谱检测发现化合物IX反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到化合物X。
12.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(viii)中，化合物X在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应，薄层色谱检测发现原料已经反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到通式I化合物；其中，所述的杂环化合物为吡咯烷。
13.一种制备权利要求3所述通式II化合物的方法，包括：将权利要求1所述通式I化合物催化加氢，即得。
14.权利要求1或2所述2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯在制备2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷单磷酸酯前药中的用途。
15.权利要求3或4所述2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯在制备2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷单磷酸酯前药中的用途。
16.权利要求1-4任何一项所述的核苷类似物单磷酸酯在制备抗DNA病毒和RNA病毒药物中的用途。
17.按照权利要求16所述的用途，其特征在于：所述的DNA病毒包括HBV病毒和HSV病毒，所述的RNA病毒包括HIV病毒和HCV病毒。
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