CN114773417A - 一种虫草素磷酸酯及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种虫草素磷酸酯及其制备方法与应用，本发明所提供的虫草素磷酸酯可以抑制病毒的复制，其具有一定的抗病毒增殖效应。相对于母体药物，其有更好的亲脂性，对细胞膜有更好的亲和性，留在体内的时间更长，使药物在体内代谢的半衰期更长。虫草素磷酸酯对A型流感病毒、人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均有较好的抑制效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种虫草素磷酸酯及其制备方法与在制备防治用于抗病毒产品中的应用。
背景技术
病毒是严重危害人类健康的病原体，据统计约60％有的传染性疾病是由病毒感染所致。近年来，人类免疫缺陷病毒(HIV)、严重急性呼吸道综合征SARS病毒、新型冠状病毒肺炎(COV)、禽流感病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒(HBV)等病毒在世界范围内的流行传播，已引起全球人民对于病毒性疾病前所未有的关注。病毒性疾病具高度传染性，且易引发别的疾病如肿瘤等，因此开展有效的病毒性疾病的治疗至关重要，大力开发安全有效的抗病毒药意义重大。
核苷类似物的抗病毒活性很高，其用作核酸代谢抑制剂，以干扰病毒繁殖。核苷类抗生素最早的代表是虫草素(3′-脱氧腺苷)，它于1950年被分离出来，是第一个核苷类抗生素，它具有抗菌作用，还能抗RNA病毒活性。由于核苷类似物脂溶性较差，难以吸收，易被脱氨酶代谢失活，半衰期短，且对正常细胞有较大的毒性，并且某些肿瘤细胞或病毒易产生耐药性等，这些都大大降低了核苷类药物的使用效果。克服这些缺陷的一个办法是将药物连接到无毒的载体分子上，以保护药物不被降解，并转运到靶细胞，然后由酶或化学作用释放药物，发挥其药理作用。其方法是利用这些核苷类药物的亲脂性脂肪酸酯、酰胺或磷酸酯等，作为母体药物的分子贮库。
核苷磷酸酯类化合物都表现了一定的抗病毒活性，核苷磷酸酯类化合物均有以下特点：1、比核苷母体药物有更好的亲脂性，可通过生物屏障发挥治疗作用；2、保护核苷不被代谢失活，也不易水解，在细胞内经酶作用释放活性母体药物，活性高，毒性低；3、不经激酶作用可产生真正的细胞活性成分是核苷三磷酸酯的必要前体；4、对细胞膜有较高的亲和性，其大部分由巨噬细胞所吸收，有利于这些细胞的病毒治疗；5、比游离核苷具有更大的组织保留，存留在细胞中的时间比核苷更长，作用持久；6、在水介质中能自发聚集形成类似DNA的螺旋股，并进一步形成类似于DNA的超级结构。因此，这类化合物还具有更为广泛的生物特性，而且就其作为药物使用而言，不仅可口服，且能制成注射剂。因此，本发明提供了一种虫草素磷酸酯及其制备方法与在制备防治用于抗病毒产品中的应用。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种虫草素磷酸酯。
本发明还要解决的技术问题是提供一种含虫草素磷酸酯的组合物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述虫草素磷酸酯的制备方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述虫草素磷酸酯和组合物的应用。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种如式I所示的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物；
其中，R选自烷基，优选为C1～C5烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或异戊基，更进一步优选为式1～式7所示结构中的任意一种。
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种组合物，其活性成分包含上述的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。
为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了上述虫草素磷酸酯的制备方法，于有机溶剂中，虫草素、氯磷酸酯类化合物和胺反应制备所得；优选地，将虫草素和氯磷酸酯类化合物溶解于有机溶剂中，再加入胺反应制备得到。
其中，所述有机溶剂包括但不限于吡啶。
其中，所述氯磷酸酯类化合物包括但不限于氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二正丙基酯、氯磷酸二异丙酯、氯磷酸二丁酯、氯磷酸二戊酯、氯磷酸二异戊酯；所述氯磷酸酯类化合物可以按照现有技术制备得到，也可以是市售的，也可以是按照如下方法制备得到：在室温下，将次氯酸叔丁酯溶解在二氯甲烷中不断搅拌，缓慢加入亚磷酸酯类化合物，避光反应2小时，减压下除去溶剂，加入甲苯真空蒸发，获得对应的氯磷酸酯类化合物；所述亚磷酸酯类化合物为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙基酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸二戊酯、亚磷酸二异戊酯。
其中，所述胺包括但不限于三乙胺。
其中，所述虫草素、氯磷酸酯类化合物和胺的摩尔比为6:(25～35):(40～50)，优选为6:(28～32):(48～52)，进一步优选为6:30.6:45.9。
其中，所述虫草素的浓度为20～100mmol/L，优选为40～80mmol/L，进一步优选为60mmol/L。
其中，所述反应的温度为70～85℃。
其中，所述反应结束后，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱得到虫草素酸酯。
为了解决上述第四个技术问题，本发明公开了上述虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或上述组合物，在制备防治病毒药物中的应用。
其中，所述病毒为A型流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的任意一种。
本发明中术语“防治”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除病毒或与所述病毒相关的一个或多个症状，且包括：
i.抑制病毒或病毒状态，即遏制其发展；
ii.缓解病毒或疾病毒状态，即使该疾病或疾病状态消退。
本发明中术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易感染该病毒状态，但尚未被诊断为已感染有该病毒状态时。
本发明中术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明所提供的虫草素磷酸酯可以抑制病毒的复制，其具有一定的抗病毒增殖效应。相对于母体药物，其有更好的亲脂性，对细胞膜有更好的亲和性，留在体内的时间更长，使药物在体内代谢的半衰期更长。虫草素磷酸酯对A型流感病毒、人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均有较好的抑制效果。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所述氯磷酸二丁酯按照该方法进行制备亚磷酸三丁酯0.05mol，3％的1,3-二甲基咪唑啉酮在15mL二氯甲烷中搅拌溶解，在5℃时，缓慢滴加三光气0.017mol(溶解在5mL二氯甲烷中)，当完全混合后，在30-35℃搅拌2小时，然后旋蒸除去溶剂，真空蒸发得到氯磷酸二丁酯。所述氯磷酸二戊酯也采用类似方法制备得到。
实施例1：虫草素磷酸酯式1的制备
准确称量吡啶100mL，虫草素6mmol，三乙胺45.9mmol和氯磷酸二甲酯30.6mmol，将称量好的吡啶，虫草素和氯磷酸二甲酯放入三口烧瓶中，三乙胺放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下80℃反应24h，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱(甲醇：二氯甲烷＝2：9)得到式1化合物1.745g，产率为81％。
实施例2：虫草素磷酸酯式2的制备
准确称量吡啶100mL，虫草素6mmol，三乙胺45.9mmol和氯磷酸二乙酯30.6mmol，将称量好的吡啶，虫草素和氯磷酸二乙酯放入三口烧瓶中，三乙胺放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下75℃反应23h，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱(甲醇：二氯甲烷＝3：9)得到式2化合物1.812g，产率为78％。
实施例3：虫草素磷酸酯式3的制备
准确称量吡啶100mL，虫草素6mmol，三乙胺45.9mmol和氯磷酸二正丙基酯30.6mmol，将称量好的吡啶，虫草素和氯磷酸二正丙基酯放入三口烧瓶中，三乙胺放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下85℃反应24h，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱(甲醇：二氯甲烷＝1：4)得到式3化合物1.993g，产率为80％。
实施例4：虫草素磷酸酯式4的制备
准确称量吡啶100mL，虫草素6mmol，三乙胺45.9mmol和氯磷酸二异丙酯30.6mmol，将称量好的吡啶，虫草素和氯磷酸二异丙酯放入三口烧瓶中，三乙胺放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下70℃反应25h，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱(甲醇：二氯甲烷＝1：4)得到式4化合物1.868g，产率为75％。
实施例5：虫草素磷酸酯式5的制备
准确称量吡啶100mL，虫草素6mmol，三乙胺45.9mmol和氯磷酸二丁酯30.6mmol，将称量好的吡啶，虫草素和氯磷酸二丁酯放入三口烧瓶中，三乙胺放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下70℃反应30h，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱(甲醇：二氯甲烷＝2：9)得到式5化合物1.915g，产率为72％。
实施例6：虫草素磷酸酯式6的制备
准确称量吡啶100mL，虫草素6mmol，三乙胺45.9mmol和氯磷酸二戊酯30.6mmol，将称量好的吡啶，虫草素和氯磷酸二戊酯放入三口烧瓶中，三乙胺放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下80℃反应25h，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱(甲醇：二氯甲烷＝1：5)得到式6化合物2.121g，产率为75％。
实施例7：虫草素磷酸酯式7的制备
准确称量吡啶100mL，虫草素6mmol，三乙胺45.9mmol和氯磷酸二异戊酯30.6mmol，将称量好的吡啶，虫草素和氯磷酸二异戊酯放入三口烧瓶中，三乙胺放入恒压滴液漏斗中开始缓慢滴加(10min滴加结束)，磁力搅拌下80℃反应25h，用饱和的氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸镁干燥后，过层析柱(甲醇：二氯甲烷＝1：5)得到式7化合物2.205g，产率为78％。
式1-7所示化合物的物化表征数据见表1，1HNMR、13CNMR和高分辨质谱数据见表1。
表1式1-7所示化合物的1HNMR、13CNMR和高分辨质谱数据
实施例8：虫草素磷酸酯对A型流感病毒的抑制效果
(1)加药与感染：将MDCK细胞按照5×104个/孔铺于24孔板中，加入含vitamin的MEM培养基(200μL/孔)，于37℃培养12小时后，加入不同浓度的式1～式7所示的虫草素磷酸酯(10μg/mL、100μg/mL、1mg/mL、10mg/mL)，并且每孔以MOI＝0.1的A型流感病毒进行感染，感染4小时后换液，24小时后收取上清液。
(2)测定空斑形成单位(Plaque-forming unit,PFU)：准备细胞融合度≥95％的MDCK细胞12孔培养板，弃去细胞培养液，用PBS洗2遍，将收取的上清液10倍梯度稀释至需要的稀释度，每个细胞孔接种500μL上清稀释液，置于37℃孵育1小时。将2×MEM培养基置于37℃下预热，同时配置2％低熔点琼脂糖凝胶，完全溶解后置于50℃水浴锅中防止凝固。1小时后弃去病毒上清液，用PBS清洗2次，2％低熔点琼脂糖凝胶和2×MEM培养基1:1混合并加入终浓度2μg/mL的TPCK胰酶、0.2％牛血清白蛋白(BSA)及100U/mL的青-链霉素，混匀。每孔加入1mL琼脂糖MEM培养基，待其完全凝固后，倒扣放置于37℃的CO2培养箱，48小时后对空斑进行观察计数。抗病毒活性指标IC50根据抑制率–浓度曲线计算而得。
实施例9：虫草素磷酸酯化合物的抗HIV-1活性的测试
抗HIV-1活性的测试方法参考文献报道(Antimicrob.AgentsChemother.,1992,36,2423)在PBM淋巴细胞中进行。虫草素磷酸酯前药配置成(20-40mM)的DMSO溶液，然后稀释成一系列不同的浓度后与HIV-1LAI病毒感染了的PBM细胞共同培养。HIV-1LAI病毒与PBM细胞数量比MOI＝0.01，DMSO溶剂本身对病毒繁殖没有影响，AZT为参照，抗病毒活性指标EC50根据抑制率–浓度曲线计算而得(Adv.EnzymeRegul.,1984,22,27)。
实施例10：虫草素磷酸酯化合物的抗HBV活性的测试
Huh7细胞用质粒pCI_HBVpg1820转染，将式1～式7所示的虫草素磷酸酯用DMSO稀释1000倍(5μg/mL)，在零下20℃储存，再在DMEM细胞培养基中稀释至终浓度为10μM。37℃培养4天后，采用双实时荧光定量PCR定量衣壳内病毒DNA。使用引物通过实时PCR对细胞进行定量。在Huh7细胞中，细胞以50,000个细胞/孔的速度接种在胶原包被的96孔板中。将测试化合物添加到Huh7细胞中至终浓度为10μM。
用LightCycler480进行实时PCR扩增HBV DNA，实验持续7天。在第7天，从上清液中纯化总DNA。通过线性回归确定抑制HBV DNA复制50％(IC50)的化合物浓度。
表2 虫草素磷酸酯分别对A型流感病毒、HIV-1和HBV的抑制效果(IC50)
本发明提供了一种虫草素磷酸酯及其制备方法与在制备防治用于抗病毒产品中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种如式I所示的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物；
其中，R选自烷基；优选地，R选自C1～C5烷基；优选地，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基或异戊基。
2.根据权利要求1所述的虫草素磷酸酯，其特征在于，所述虫草素磷酸酯为式1～式7所示结构中的任意一种；
3.一种组合物，其特征在于，其活性成分包含权利要求1或权利要求2所述的虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。
4.权利要求1或2所述虫草素磷酸酯的制备方法，其特征在于，于有机溶剂中，虫草素、氯磷酸酯类化合物和胺反应制备所得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氯磷酸酯类化合物为氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二正丙基酯、氯磷酸二异丙酯、氯磷酸二丁酯、氯磷酸二戊酯和氯磷酸二异戊酯中的任意一种或几种组合。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述虫草素和氯磷酸酯类化合物的摩尔比为6:(25～35)；优选地，所述虫草素和氯磷酸酯类化合物的摩尔比为6:(28～32)；优选地，所述虫草素和氯磷酸酯类化合物的摩尔比为6:30.6。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述虫草素和胺的摩尔比为6:(40～50)；优选地，所述虫草素和胺的摩尔比为6:(48～52)；优选地，所述虫草素和胺的摩尔比为6:45.9。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述虫草素的浓度为20～100mmol/L；优选地，所述虫草素的浓度为40～80mmol/L；优选地，所述虫草素的浓度为60mmol/L。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为70～85℃。
10.权利要求1所述虫草素磷酸酯，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或权利要求2所述组合物，或权利要求6～8中任意一项所述方法制备得到的虫草素磷酸酯在制备防治病毒药物中的应用；
优选地，所述病毒为A型流感病毒、人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒的任意一种。
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| CN114773417B (zh) | 2023-08-22 |
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