CN102234280A - D,l-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了D，L-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用，其结构式分别为通式I或II所示，其中R为氢、氨基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基。本发明D，L-鸟嘌呤核苷类似物显示了很好的化学稳定性和药代动力学稳定性，弥补了D4G和ddG所存在的稳定性低、药代动力学性质差等不足。本发明D，L-鸟嘌呤核苷类似物的制备方法温和、简便、收率高。抗病毒活性试验表明，本发明通式I或通式II化合物均具有优秀的抗病毒活性，可将其应用于制备抗HIV病毒、抗HBV病毒、抗HCV病毒或抗HSV病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及核苷类似物，尤其涉及D，L-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法，本发明还涉及该D，L-鸟嘌呤核苷类似物在制备抗病毒药物中的用途，属于核苷类药物领域。
背景技术
病毒是一类没有细胞结构但有遗传、复制等生命特征的微生物。病毒性疾病是严重危害人类健康的常见病和多发病。据统计，大约60％的流行性传染病是由病毒感染引起的。人类致病性病毒达150种以上，分为DNA病毒和RNA病毒两类。危害性极大的病毒性疾病包括病毒性肝炎、流感、麻疹、疱疹及艾滋病等。
自从20世纪50年代末碘苷(IDU)被临床局部用于治疗疱疹性角膜炎成功以来，抗病毒化疗取得了巨大的发展。几十年来，经过研究的具有抗病毒活性的化合物数以万计。在抗病毒药物中，核苷类药物占有显著地位。核苷类药物可以模拟天然核苷的代谢过程，在细胞膜上核苷转运子的作用下透过细胞膜，然后为胞内激酶识别而磷酸化，最后掺入细胞或病毒DNA或RNA中，使细胞或病毒DNA或RNA复制中止，从而导致细胞或病毒死亡。核苷类药物主要是针对HIV、HBV、HCV、HSV、ADV等。
但是目前为止，抗病毒的药物，尤其是针对HBV和HCV抗病毒药物，数量仍然很少。截至2009年底，FDA批准的抗HBV药物仅有3个，没有抗HCV的药物。并且，随着药物使用频率的增加，病毒变异情况越来越严重，产生了许多耐药的病毒株。在这种情况下，开发作用更强、毒性更小、针对耐药毒株的抗病毒药物就成为很迫切的需求。
在核苷类抗病毒药物中，2’，3’-双脱氧和2’，3’-双脱氧双脱氢核苷类似物中有三个被FDA批准开发成抗病毒药物，但是其中并没有鸟苷类似物。这主要是由2’3’-双脱氧双脱氢鸟苷(D4G)和2’3’-双脱氧鸟苷(ddG)的药代动力学性质和稳定性造成的。据文献报道，ddG和D4G的前药及原药具有较好的抗病毒活性，有一定的前景开发成临床应用的药物。但是，ddG和D4G在酸性条件下的稳定性非常差。文 献报道，D4G在pH＝7的溶液中半衰期仅为2分钟，迅速分解成碱基和糠醛，因此不能作为临床使用的药物。此外，ddG和D4G的极性较大，脂溶性不好，在作为口服药物的时候也有一定的困难。
发明内容
本发明的目的之一是提供两类具有优秀抗病毒活性的核苷类似物；
本发明目的之二是提供合成上述具有优秀抗病毒活性的核苷类似物的方法；
本发明目的之三是将上述核苷类似物应用于制备抗病毒药物；
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的“
2’，3’-双脱氧双脱氢鸟嘌呤核苷类似物，其结构式为通式I所示：
其中R为氨基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基；
其中，通式I化合物糖环部分的构型可以是D构型，也可以是L构型；
优选的，所述通式I化合物选自以下化合物中的任意一种：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环己氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环己氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷。
2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物，其结构式为通式II所示：
其中R选自氢、氨基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基。
其中，通式II化合物糖环部分的构型可以是D构型，也可以是L构型；
优选的，所述通式II化合物选自以下化合物中的任意一种：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷。
一种制备通式I化合物的方法，包括：
(i)将四乙酰核糖(化合物III)与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到产物1(化合物IV)；
(ii)将产物1在饱和氨甲醇溶液中反应，脱去糖环上的乙酰基保护，得到产物2(化合物V)；
(iii)产物2与α-乙酰基异丁酰基溴反应，得到产物3(化合物VI)；
(iv)将产物3用锌粉还原，得到产物4(化合物VII)；
(v)产物4在由甲醇和碳酸钾饱和水溶液所组成的混合溶液反应，得到产物5(化合物VIII)；
(vi)产物5在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应，即得通式I化合物；
优选的，在步骤(i)中，在硅醚化试剂、Lewis酸和溶剂存在的条件下，将四乙 酰核糖与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到产物1；其中，所述的四乙酰核糖，可以是D构型，也可以是L构型；所述的硅醚化试剂为BSA或HMDS，所述的Lewis酸优选为TMSOTf，使用的溶剂优选为DCE；更优选的，在步骤(i)中，先由6-氯-2-氨基嘌呤碱基和硅醚化试剂在DCE中反应，加热回流1小时；然后向其中加入四乙酰核糖和TMSOTf，继续加热回流5小时；然后加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应；滤去不容物，滤液分层；分离有机相，用DCM反萃水相三次；把合并后的有机相干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干溶剂；残留物用硅胶柱层析分离，得到产物1。
优选的，在步骤(ii)中，将产物1在饱和氨甲醇溶液中反应，反应8小时，蒸干溶剂后柱层析分离得到产物2；
优选的，在步骤(iii)中，先将干燥的产物2在氩气保护下加入无水MeCN；将此反应体系置于-44℃干冰/乙腈浴内，冷却后逐滴加入α-乙酰基异丁酰基溴；滴加完毕后让反应体系自然升温，继续反应2小时，淬灭反应，乙酸乙酯萃取；洗涤有机层，硫酸钠干燥，之后柱层析分离，得到产物3。
优选的，在步骤(iv)中，首先将锌粉用硫酸铜处理；然后在氩气保护下，使用处理之后的锌粉与产物3在无水无胺DMF溶液中反应；减压蒸出DMF后，加入饱和碳酸氢钠，然后加入DCM萃取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得到产物4。
优选的，在步骤(v)中，将产物4溶于甲醇中，冰浴下加入碳酸钾饱和水溶液，反应1小时后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相；过滤除去干燥剂后，蒸干有机相得到产物5；其中，按体积比计，甲醇中与碳酸钾饱和水溶液的比例为1∶1；
优选的，在步骤(vi)中，产物5在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应36小时，薄层色谱检测发现原料已经反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到通式I化合物；其中，所述的杂环化合物优选为哌啶、***啉或吡咯烷；
此外，通过将D构型或L构型的产物5(化合物VIII)溶于甲醇，加入10％钯碳，置于氢化仪中反应20小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后柱层析分离，可以分别得到2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷或2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷。
将通式I化合物经过氢化还原，就可到通式II化合物；其中，所用溶剂为THF，EtOH或者为THF和EtOH的混合液；用10％钯碳进行催化；将通式化合物I在氢化仪中反应；反应完毕，过滤除去催化剂，滤液蒸干后，住层析分离得到通式II化合物。
本发明化合物都显示了很好的化学稳定性和药代动力学稳定性；本发明通式I化合物可以作为D4G的前药，本发明通式II化合物可以作为ddG的前药，弥补了D4G和ddG所存在的稳定性低、药代动力学性质差等不足；本发明化合物的制备方法温和、简便、收率较高；抗病毒活性试验表明，本发明本发明通式I化合物或通式II化合物均具有优秀的抗病毒活性，可将其应用于制备抗HIV病毒、抗HBV病毒、抗HCV病毒或抗HSV病毒的药物；所述抗HIV病毒药物为抗人类免疫缺陷病毒药物，抗HBV病毒药物为抗乙肝病毒药物，抗HCV病毒药物为抗丙肝病毒药物，抗HSV病毒药物为抗肝炎病毒药物。
缩略语表
本文公开的本发明使用下列化学命名：
DMF N，N’-二甲基甲酰胺
ddG 2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷
D4G 2’，3’-双脱氧双脱氢鸟嘌呤核苷
HMDS 六甲基二硅胺烷
BSA N，O-双三甲硅基乙酰胺
TMSOTf 三甲基硅基三氟甲磺酸
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
MeCN 乙腈
THF 四氢呋喃
EtOH 乙醇
Ac 乙酰基
附图说明
图1本发明化合物的结构式。
图2本发明化合物的合成路线图。
具体实施方式
根据本发明通式化合物I和化合物II的合成路线并结合实施例对发明进行进一步说明，但并非限制本发明的范围。
实施例1 2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ia)的制备
(1)化合物IV的制备、将6-氯-2氨基嘌呤碱基(1g)置于50mL三口瓶中，氩气置换，然后向其中加入干燥的DCE(10mL)；此时体系呈悬浮状态。然后向其中加入BSA(2mL)，置于预热至80℃的油浴中，氩气保护下回流1小时，体系逐渐变澄清。撤去油浴，自然冷却至室温，然后向其中加入D-四乙酰核糖(1g)的DCE(4mL)溶液和TMSOTf(1mL)，继续加热至80℃，氩气保护下回流5h。撤去油浴，将其倾倒入冰的饱和NaHCO3溶液(20mL)中，有气泡及大量沉淀物出现。待停止出气泡后，过滤除去沉淀，DCM(20mL)萃取，分离有机相；水相用DCM(20mL)再萃取一次，合并有机相，得到黄色澄清溶液。Na2SO4干燥后，减压柱分离(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物D-IV(0.96g)，收率72％。1H NMR(400Mz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，6.00(d，J＝4.8Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.30-4.50(m，3H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ170.44，169.53，169.30，159.09，153.07，151.91，140.64，125.82，86.59，80.00，72.72，70.47，62.89，20.66，20.50，20.38。
(2)化合物V的制备、取化合物D-IV(1.0g)置于10mL茄形瓶中，氩气置换。然后向其中加入饱和氨甲醇溶液(4mL)，室温下搅拌约8h，TLC检测见原料及中间产物反应完全，减压蒸出溶剂，硅胶拌样后减压分离(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)，得到目标化合物D-V(0.66g)，收率94％。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，6.95(s，2H)，5.80(d，J＝5.6Hz，1H)，5.44(d，J＝6.0Hz，1H)，5.14(d，J＝5.2Hz，1H)，5.01(dd，J＝5.2，5.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.6，10.8Hz，1H)，4.12(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，3.55-3.70(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)；13C NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ159.78，154.04，149.48，141.15，123.49，86.73，85.35，73.54，70.22，61.19。
(3)化合物VI的制备、取干燥化合物D-V(0.50g，1.657mmol)置于100mL圆底烧瓶内，Ar的保护下用注射器加入CH3CN(25mL)。此时溶液呈悬浮状态。将圆底烧瓶置于-44℃干冰/乙腈浴内，使其充分冷却后用注射器逐滴加入α-乙酰基异丁酰基溴(1mL)，溶液呈悬浮状态。滴加完毕后撤去干冰浴；撤去干冰浴后约1小时溶液由悬浮状态转变为溶液状态；此后溶液逐渐变黄。室温下继续反应0.8小时后加入30mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用乙酸乙酯30mL提取；有机层用饱和食盐水洗涤3次，并用硫酸钠干燥。硅胶拌样后减压柱洗脱(PE∶EtOAc＝1∶1)，得到目标化合物D-VI(719mg)，白色泡状固体化合物，收率81％。
(4)化合物VII的制备、取5.0g锌粉悬浮于45mL去离子水中，室温搅拌下加入1.0g硫酸铜固体，搅拌15分钟后，依次用去离子水，无水乙醇，无水DMF，无水无胺DMF洗涤待用。取化合物D-VI(520mg，0.973mmol)溶于无水无胺DMF(15mL)，加入上述制备好的Zn粉，氩气保护下搅拌1小时，油泵减压蒸出DMF后得到黄色糖浆。加入100mL二氯甲烷后用60mL饱和碳酸氢钠溶液萃取，将100mL的有机层用无水硫酸钠干燥后过滤蒸干，湿法上样，减压柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1先充柱，出现主点后用PE∶EtOAc＝2∶1洗脱)得到产物白色泡状固体化合物D-VII(323mg)，收率84％。
(5)化合物VIII的制备、取化合物D-VII(210mg)，加入甲醇(2mL)使其溶解，冰浴下加入碳酸钾饱和水溶液(4mL)，有固体析出，反应1小时后，加入少量水，乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机相，硫酸钠干燥1小时。除去干燥剂后有机层蒸干得到产物白色固体化合物D-VIII(140mg)，收率98％。1H NMR(，500MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，1H，8’-H)，6.99(s，2H，NH2-H)，6.79(s，1H，1’-H)，6.46(d，1H，2’-H)，6.12(d，1H，3’-H)，4.93(t，1H，OH-H)，4.86(s，1H，4’-H)，3.54(s，2H，5’-H)。
(6)化合物D-Ia的制备、取化合物D-VIII(100mg，0.37mmol)悬浮于10mL甲胺醇溶液中，室温下搅拌36小时后，点样发现大部分原料已经反应完毕，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)得到白色泡状固体产物D-Ia(82mg)，收率80％。UV(MeOH)λmax222.5nm(ε16827)，281.0(ε11196)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H，8-H)，7.20(brs，1H，6-NH)，6.74-6.75(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.85(brs，＜2H，2-NH2)，5.04-5.06(t，1H，H-OH)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，3.54-3.56(m，2H，5’-H)，2.88(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.3，154.4，150.4，135.0，133.9，125.7，113.4，109.3，87.6，87.2，63.1，54.9，26.9；[α]D 20-20.1(c 0.21，MeOH)。
实施例2 2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ib)的制备
取化合物D-VIII(130mg，0.486mmol)悬浮于乙醇(5mL)中，加入二甲胺水溶液(10mL)，95℃回流1小时后，原料已经反应完毕，蒸干溶剂，硅胶拌样常压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝120∶1)得到白色泡状固体产物D-Ib(112mg)，收率88％。UV(MeOH) λmax222nm(ε19214)，281.5(ε12112)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H，8-H)，6.67-6.70(m，2H，1’-H and OH)，6.376-6.41(m，1H，2’-H)，5.929-5.949(m，1H，3’-H)，5.07-5.08(m 1H，4’-H)，4.62(brs，2H，2-NH2)，4.06-4.01，3.85-3.90(m，1H，1H，5’-H)，3.44(brs，6H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.3，155.4，135.0，134.0，125.7，113.4，87.6，87.2，63.1，62.8，26.8；[α]D 20-19.1(c 0.18，MeOH)。
实施例3 2-氨基-6-环丙胺基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ic)的制备
取化合物D-VIII(100mg，0.374mmol)悬浮于乙醇(5mL)中，加入环丙胺(1mL)，室温下搅拌36小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到白色泡状固体产物D-Ic(89mg)，收率86％。UV(MeOH)λmax224.5nm(ε16314)，284.5(ε12477)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，7.32(brs，1H，6-NH)，6.75-6.76(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.85(brs，2H，2-NH2)，5.03-5.05(t，1H，5’-OH)，4.82-4.85(m，1H，4’-H)，3.54-3.60(m，2H，5’-H)，3.04(s，1H，H-a)，0.560-0.68(brs，4H，H-b)；13C NMR(125M Hz，DMSO-d6)δ160.2，155.9 135.162，134.0，125.7，113.3，87.6，87.2，63.1，6.4，5.6；[α]D 20-22.4(c 0.21，MeOH)。
实施例4 2-氨基-6-异丙胺基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Id)的制备
取化合物D-VIII(300mg，1.121mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，室温下加入异丙胺(1.5mL)，100℃加压釜内反应1.5小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1--80∶1)得到白色泡状固体产物D-Id(265mg)，收率88％。UV(MeOH)λmax223.5nm(ε22631)，282.5(ε14062)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，6.92(brs，1H，6-NH)，6.74-6.75(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.78(brs，2H，2-NH2)，5.05(brs，1H，H-OH)，4.82-4.85(m，1H，4’-H)，4.40(brs，1H，H-a)，3.55-3.56(m，2H，5’-H)，1.16-1.24(m，6H，H-b)；13C-NMR(125，DMSO-d6)δ160.2，154.2，135.0，134.0，125.7，87.6，87.2，63.1，22.6；[α]D 20-8.9(c 0.12，MeOH)。
实施例5 2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ie)的制备
取化合物D-VIII(255mg，0.953mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，室温下加入环戊胺(1.5mL)，100℃加压釜内反应2小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶ 甲醇＝125∶1--80∶1)得到白色粉末D-Ie(265mg)，收率88％。UV(MeOH)λmax225nm(ε17215)，283.5(ε12068)；H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，7.06(brs，1H，6-NH)，6.75(s，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.79(brs，2H，2-NH2)，5.05(t，1H，H-OH)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，4.49(brs，1H，H-a)，3.55(s，2H，5’-H)，1.90，1.69(m，2H，H-b)，1.50-1.52(m，4H，H-c)；13C NMR(125M Hz，DMSO-d6)δ160.2，154.6，135.0，134.0，125.7，87.6，87.2，63.1，51.2，32.3，23.4.[α]D 20-1.8(c 0.11 MeOH)。
实施例6 2-氨基-6-环己氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-If)的制备
取化合物D-VIII(250mg，0.950mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入重蒸环己胺(2.5mL)，加压釜内100℃反应2.5小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到白色固体产物D-If(256mg)，收率81％。UV(MeOH)λmax224nm(ε15632)，283.5(ε10504)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H，8-H)，6.90(brs，1H，6-NH)，6.73-6.74(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.79(brs，2H，2-NH2)，5.03-5.06(t，1H，H-OH)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，4.04(brs，1H，H-a)，3.54-3.56(m，2H，5’-H)，1.83-1.84，1.71-1.74(m，4H，H-b)，1.24-1.35(m，4H，H-c)，1.10-1.15(m，2H，H-d)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ165.4，159.3，140.2，139.2，130.9，92.8，92.4，86.0，68.3，37.9，30.4，30.2；[α]D 20-11.8(c 0.32MeOH)。
实施例7 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ig)的制备
取化合物D-VIII(110mg，0.411mmol)悬浮于乙醇(5mL)中，加入重蒸哌啶(1mL)，室温下反应1.5小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到白色泡状固体产物D-Ig(104mg)，收率78％。UV(MeOH)λmax233.5nm(ε16158)，288.0(ε13140)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H，8-H)，6.68(s，2H，1’-Hand OH)，6.38-6.40(m，1H，2’-H)，5.93-5.95(m，1H，3’-H)，5.07(s，1H，4’-H)，4.60(brs，2H，2-NH2)，4.07-4.15(brs，6H，H-a and 5’)，1.66(m，4H，H-b)，0.88(m，2H，H-c)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.5，153.5，152.6，134.3，134.2，125.6，113.2，87.6，87.1，63.0，54.9，45.2，25.7，24.4；[α]D 20-1.3(c0.15，MeOH)。
实施例8 2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ih)的制备
取化合物D-VIII(130mg，0.486mmol)悬浮于乙醇(5mL)中，加入重蒸***啉(1.5mL)，78℃回流1.5小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到白色泡状固体产物(D-Ih)(116mg)，收率78％。UV(MeOH)λmax233.5nm(ε16584)，289(ε12441)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H，8-H)，6.78-6.79(m，1H，1’-H)，6.43-6.45(m，1H，2’-H)，6.08-6.10(m，1H，3’-H)，5.95(brs，2H，2-NH2)，4.96-4.99(t，1H，5’-OH)，4.83-4.84(m，1H，4’-H)，4.1041(brs，＜4H，6a-H)，3.66-3.68(t，4H，6b-H)，3.53-3.55(m，2H，5’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.6，153.6，152.8，134.8，134.2，125.5，113.3，87.7，67.1，67.3，66.2，63.1；[α]D 20-8.1(c 0.14，MeOH)。
实施例9 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ii)的制备
取化合物D-VIII(120mg，0.448mmol)悬浮于乙醇(5mL)中，加入重蒸吡咯烷(1.5mL)，室温下反应1.5小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1--80；1)得到白色固体产物(D-Ii)(111mg)，收率82％。UV(MeOH)λmax230.5nm(ε17118)，285.5(ε13190).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，6.77(s，1H，1’-H)，6.43-6.45(d，1H，2’-H)，6.07-6.09(d，1H，3’-H)，5.04(s，1H，OH-H)，5.83(brs，＜2H，NH2-H)，3.96(s，2H，5’-H)，3.55(s，4H，a-H)，1.90(s，4H，b-H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ159.9，153.0，152.0，125.7，113.8，87.6，87.1，63.1；[α]D 20-3.2(c 0.13，MeOH)。
实施例10 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ij)的制备
取化合物D-VIII(99mg，0.372mmol)悬浮于乙醇(5mL)中，加入正辛胺(1mL)，100℃加压釜内反应2小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1--80∶1)得到白色粉末D-Ij(123mg)，收率92％。UV(MeOH)λmax228nm(ε9697)，281(ε8911)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H，8-H)，7.20(brs，1H，6-NH)，6.74-6.75(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.79(brs，＜2H，2-NH2)，5.05(brs，1H，H-OH)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，3.55(s，2H，5’-H)，3.38(brs，2H，H-a)，1.53-1.56(m，2H)，1.25-1.27 (m，10H)，0.84-0.87(m，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.2，154.9，135.0，134.0，125.7，87.6，87.2，36.1，31.2，28.7-29.2，26.4，22.1，13.9；[α]D 20-46.3(c 0.18，MeOH)。
实施例11 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Ik)的制备
取化合物D-VIII(211mg，0.788mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入正癸胺(2mL)，100℃加压釜内反应2小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1--80∶1)得到白色粉末D-Ik(249mg)，收率81％。UV(MeOH)λmax224nm(ε17178)，282.(ε11937)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H，8-H)，7.19(brs，1H，6-H)，6.74-6.75(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.787(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.07(t，1H，H-OH)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，3.54-3.56(m，2H，5’-H)，1.53-1.55(m，2H，6-H)，1.240-1.278(m，16H)，0.83-0.87(m，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.2，154.9，135.0，134.0，125.7，87.6，87.2，63.1，31.3，28.7-29.1，26.4，22.1，13.9；[α]D 20-9.7(c 0.21，MeOH)。
实施例12 2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(D-Il)的制备
取化合物D-VIII(100mg，0.365mmol)溶解于饱和氨甲醇溶液(10mL)中，将此溶液在加压釜内90℃反应24小时。反应完毕后，蒸干挥发性物质，残余物用减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到白色固体D-Il(61mg)，收率66％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H，8-H)，6.74-6.78(m，3H，6-NH2and 1’-H)，6.42-6.44(m，1H，2’-H)，6.08-6.10(m，1H，3’-H)，5.83(s，2H，2-NH2)，4.83-4.85(m，1H，4’-H)，3.34(m，2H，5’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1，156.0，151.4，135.6，134.0，113.1，87.7，87.3，63.0；[α]D 20-30.5(c 0.19，MeOH)。
实施例13 2-氨基-6-甲胺基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ia)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.967mmol)悬浮于15mL甲胺醇溶液中，加压釜内100℃反应2小时，点样发现大部分原料已经反应完毕，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)，得到白色泡状固体产物L-Ia(221mg)，收率88％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H，8-H)，7.21(brs，1H，6-NH)，6.74-6.75(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.08-6.09(m，1H，3’-H)，5.85(brs，＜2H， 2-NH2)，5.04-5.06(t，1H，H-OH)，4.83-4.84(m，1H，4’-H)，3.55-3.56(m，2H，5’-H)，2.88(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.3，155.4，150.4，135.0，134.0，125.7，113.4，109.3，87.6，87.2，63.1，54.9，26.9；[α]D 20+18.9(c 0.28，MeOH)。
实施例14 2-氨基-6-二甲胺基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ib)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.967mmol)溶解于12.5mL二甲胺水溶液中，溶液回流2小时后，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体产物L-Ib(212mg)，收率82％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H，8-H)，6.77-6.78(m，1H，1’-H)，6.43-6.45(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.84(brs，2H，2-NH2)，5.00-5.02(t，1H，H-OH)，4.82-4.84(m 1H，4’-H)，3.54-3.55(m，1H，1H，5’-H)，3.35(brs，6H，CH3)；[α]D 20+14.6(c 0.24，MeOH)。
实施例15 2-氨基-6-环丙胺基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ic)的制备
取化合物L-VIII(300mg，1.12mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入环丙胺(3mL)，加压釜内100℃反应2小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)，得到白色泡状固体产物L-Ic(258mg)，收率84％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，7.32(brs，1H，6-NH)，6.75-6.76(m，1H，1’-H)，6.42-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.85(brs，2H，2-NH2)，5.04(s，1H，5’-OH)，4.83-4.84(m，1H，4’-H)，3.55-3.58(m，2H，5’-H)，3.03(s，1H，H-a)，0.560-0.68(brs，4H，H-b)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.2，155.9 135.2，134.0，125.7，113.3，87.6，87.2，63.1，6.4，5.6；[α]D 20+11.3(c 0.19，MeOH)。
实施例16 2-氨基-6-异丙胺基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Id)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.936mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，室温下加入异丙胺(2.5mL)，100℃加压釜内反应1.5小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1--80∶1)，得到白色泡状固体产物L-Id(252mg)，收率92％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，6.92(brs，1H，6-NH)，6.75(s，1H，1’-H)，6.42-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.79(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.06(t，1H，H-OH)，4.83(s，1H，4’-H)，4.41(brs，1H，H-a)，3.54-3.56(m，2H，5’-H)，1.16-1.18(m，6H，H-b)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6) δ160.2，154.2，135.0，134.0，125.7，87.6，87.2，63.1，22.6；[α]D 20+9.4(c 0.20，MeOH)。
实施例17 2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ie)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.950mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，室温下加入环戊胺(2mL)，100℃加压釜内反应2小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1--80∶1)，得到白色粉末L-Ie(251mg)，收率84％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，7.06(brs，1H，6-NH)，6.74-6.75(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.79(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.05(t，1H，H-OH)，4.83-4.84(m，1H，4’-H)，4.50(brs，1H，H-a)，3.54-3.56(s，2H，5’-H)，1.90，1.64-1.69(m，2H，H-b)，1.50-1.52(m，4H，H-c)；13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ160.2，154.6，150.7，135.0，134.0，125.7，113.1，87.6，87.2，63.1，51.2，32.3，23.4；[α]D 20+5.5(c 0.15，MeOH)。
实施例18 2-氨基-6-环己氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-If)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.950mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入重蒸环己胺(2.5mL)，加压釜内100℃反应2.5小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到白色固体产物D-If(210mg)，收率66％。UV(MeOH)λmax224nm(ε15632)，283.5(ε10504)；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.70(s，1H，8-H)，6.90(brs，1H，6-NH)，6.72-6.75(m，1H，1’-H)，6.40-6.45(m，1H，2’-H)，6.04-6.11(m，1H，3’-H)，5.78(brs，2H，2-NH2)，5.01-5.06(t，1H，H-OH)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，4.04(brs，1H，H-a)，3.52-3.58(m，2H，5’-H)，1.82-1.85，1.71-1.75(m，4H，H-b)，1.23-1.36(m，4H，H-c)，1.10-1.17(m，2H，H-d)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ165.3，159.3，140.2，139.2，130.9，92.7，92.4，86.0，68.3，37.9，30.4，30.1；[α]D 20+12.2(c 0.30 MeOH)。
实施例19 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ig)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.967mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入重蒸哌啶(2.5mL)，室温下反应9小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到白色泡状固体产物L-Ig(270mg)，收率85％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H，8-H)，6.77-6.78(m，1H，1’-H)，6.43-6.45(m，1H，2’-H)，6.07-6.09 (m，1H，3’-H)，5.84(brs，2H，2-NH2)，5.00(s，1H，5’-OH)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，4.10(brs，4H，6a-H)，3.54(m，2H，5’-H)，1.63-1.65(m，2H，6c-H)；1.53-1.55(m，4H，6b-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.6，153.5，152.7，134.3，134.2，125.6，113.2，87.6，87.1，63.0，54.9，45.2，25.7，24.4；[α]D 20+6.6(c0.26，MeOH)。
实施例20 2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ih)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.967mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入重蒸***啉(2.5mL)，室温下反应12小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-80∶1)，得到白色泡状固体产物L-Ih(260mg)，收率85％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H，8-H)，6.78-6.79(m，1H，1’-H)，6.43-6.45(m，1H，2’-H)，6.08-6.10(m，1H，3’-H)，5.95(brs，2H，2-NH2)，4.97-4.99(t，1H，5’-OH)，4.84-4.83(m，1H，4’-H)，4.10(brs，＜4H，6a-H)，3.66-3.68(t，4H，6b-H)，3.53-3.55(m，2H，5’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.6，153.6，152.8，134.8，134.2，125.5，113.3，87.7，87.1，67.3，66.2，63.1，44.9；[α]D 20+11.3(c0.21，MeOH)。
实施例21 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ii)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.967mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入重蒸吡咯烷(3mL)，室温下反应24h，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-80；1)得到白色固体产物L-Ii(257mg)，收率88％。UV(MeOH)λmax230.5nm(ε17118)，285.5(ε13190)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，6.76-6.78(s，1H，1’-H)，6.43-6.44(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.80(brs，＜2H，NH2-H)，5.02-5.04(t，1H，OH-H)，4.82-4.84(m，1H，4’-H)，3.94-3.97(brs，＜4H，6-CH2-N-CH2)，3.54-3.55(m，1H，5’-H)，1.90(s，4H，6-N-CH2-CH2)；[α]D 20+3.2(c 0.13，MeOH)。
实施例22 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷(L-Ij)的制备
取化合物L-VIII(250mg，0.967mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入正辛胺(2.5 mL)，100℃加压釜内反应三小时，蒸干挥发性物质，硅胶拌样减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝120∶1---100∶1)，得到白色粉末L-Ij(301mg)，收率89％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H，8-H)，7.20(brs，1H，6-H)，6.74-6.75(m，1H，1’-H)，6.41-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.09(m，1H，3’-H)，5.79(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.06(t，1H，H-OH)，4.83-4.84(m，1H，4’-H)，3.55-3.56(m，2H，5’-H)，1.53-1.58(m，2H，NH-CH2)，1.25-1.27(m，11H，-CH2-)，0.84-0.87(m，3H，CH3)； 13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ165.4，160.2，155.8，140.2，139.2，130.9，118.4，92.8，92.4，68.3，36.4，34.5，34.0，33.9，31.6，27.3，19.1，5.3；[α]D 20 2.90(c0.17 MeOH)。
实施例23 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Ik)的制备
取化合物L-VIII(200mg，0.747mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入正癸胺(2mL)，100℃加压釜内反应2小时，蒸干溶剂，硅胶拌样减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1--80∶1)得到白色粉末L-Ik(236mg)，收率80％。UV(MeOH)λmax224nm(ε17166)，282.(ε11941)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H，8-H)，7.17(brs，1H，6-H)，6.73-6.75(m，1H，1’-H)，6.40-6.43(m，1H，2’-H)，6.07-6.10(m，1H，3’-H)，5.79(brs，2H，2-NH2)，5.03-5.07(t，1H，H-OH)，4.81-4.84(m，1H，4’-H)，3.54-3.58(m，2H，5’-H)，1.53-1.57(m，2H，6-H)，1.26-1.29(m，16H)，0.82-0.87(m，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.2，154.8，135.0，134.0，125.7，87.6，87.1，63.1，31.3，28.7-29.1，26.4，22.1，13.9；[α]D 20+9.9(c 0.21，MeOH)。
实施例24 2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧-双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-Il)的制备
化合物L-VIII(100mg，0.375mmol)溶解于饱和氨甲醇溶液(10mL)中，将此溶液在加压釜内100℃反应24小时。反应完毕后，蒸干挥发性物质，残余物用减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得到白色固体L-Il(65mg)，收率72％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H，8-H)，6.73-6.75(m，3H，6-NH2and 1’-H)，6.42-6.44(m，1H，2’-H)，6.08-6.10(m，1H，3’-H)，5.80(s，2H，2-NH2)，5.06(brs，1H，H-OH)，4.83-4.85(m，1H，4’-H)，3.55-3.56(m，2H，5’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.2，156.0，151.4，135.6，134.1，113.1，87.7，87.3，63.1；[α]D 20+31.3(c 0.25，MeOH)。
实施例25 2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIa)的制备
取化合物D-Ia(117mg，0.443mmol)溶于THF(4mL)，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌12小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色泡状固体D-IIa(105mg)，收率89％。UV(MeOH)λmax221.5nm(ε22031)，281.5(ε13143)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，8-H)，7.05(s，1H，6-NH)，6.04-6.06(m，1H，1’-H)，5.81(brs，2H，2-NH2)，5.02(t，1H，H-OH)，4.04-4.07(m，1H，4’-H)，3.58-3.62，3.47-3.55(m，1H，1H，5’-H)，2.88(s，3H，CH3)，2.26-2.39(m，2H，2’-H)，2.00-2.10(m，2H，3’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.0，155.3，135.0，113.6，83.6，81.2，63.0，31.6，26.9，25.8；[α]D 20-11.3(c 0.11，MeOH)。
实施例26 2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIb)的制备
取化合物D-Ib(150mg，0.517mmol)溶于THF(2mL)以及EtOH(2mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌19小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体D-IIb(89mg)，收率59％。UV(MeOH)λmax229.5nm(ε16609)，284.5(ε11720)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H，8-H)，6.04-6.06(m，1H，1’-H)，5.80(brs，2H，2-NH2)，5.01(t，1H，H-OH)，4.02-4.08(m，1H，4’-H)，3.58-3.62，3.48-3.52(m，1H，1H，5’-H)2.24-2.38(m，2H，2’-H)，1.98-2.03(m，2H，3’-H)，3.32(s，6H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.3，154.6，152.1，134.3，113.8，83.5，81.3，62.9，31.8，25.7；[α]D 20-10.3(c 0.13，MeOH)。
实施例27 2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIc)的制备
取化合物D-Ic(120mg，0.416mmol)溶于THF(4mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体D-IIc(100mg)，收率83％。UV(MeOH)λmax225nm(ε16520)，282.5(ε11950)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H，8-H)，7.04(s，1H，6-NH)，6.04-6.02(m，1H，1’-H)，5.81(s，2H，2-NH2)，5.02-5.05(t，1H，H-OH)，4.04-4.08(m，1H，4’-H)，3.47-3.62(m，2H，5’-H)，3.02(brs，1H，H-a)，2.27-2.36(m，2H，2’-H)，1.99-2.05(m，2H，3’-H)，0.56-0.67(m，6H，H-b)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ171.7，159.9，155.8，135.1，113.3，83.6，81.2，63.0，57.5，31.6，25.8，22.1，6.4，5.6；[α]D 20-11.9(c 0.18，MeOH)。
实施例28 2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IId)的制备
取化合物D-Id(100mg，0.344mmo；)溶于THF(4mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌12小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色泡状固体D-IId(85mg)，收率85％。UV(MeOH)λmax223.5nm(ε21820)，282.5(ε13538)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，8-H)，6.90(brs，1H，6-NH)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.76(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.06(m，1H，H-OH)，4.40(brs，1H，H-a)，4.04-4.08(m，1H，4’-H)，3.47-3.52，3.58-3.62(m，1H，1H，5’-H)，2.26-2.37(m，2H，2’-H)，1.99-2.06(m，2H，3’-H)，1.16-1.18(m，6H，H-b)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1，154.2，134.9，83.7，81.2，63.1，31.6，25.8，22.6；[α]D 20-10.2(c 0.12，MeOH)。
实施例29 2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIe)的制备
取化合物D-Ie(120mg，0.379mmol)溶于THF(4mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体D-IIe(102mg)，收率85％。UV(MeOH)λmax224.5nm(ε15644)，282.5(ε10779)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H，8-H)，7.07(s，1H，6-NH)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.77(brs，2H，2-NH2)，5.05(s，1H，H-OH)，4.49(brs，1H，H-a)，4.04-4.08(m，1H，4’-H)，3.50-3.51，3.57-3.62(m，1H，1H，5’-H)，2.26-2.37(m，2H，2’-H)，1.99-2.06(m，2H，3’-H)，1.89(m，2H)，1.69-1.70(m，2H)，1.48-1.56(m，4H，H-c)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.9，154.5，134.9，83.6，81.2，63.0，32.3，31.6，25.8，23.4；[α]D 20-9.0(c 0.13，MeOH)。
实施例30 2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(D-IIf)的制备
化合物D-VIII(100mg，0.375mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，加入10mg 10％钯炭后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到白色固体D-IIf(66mg)，收率75％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，＜1H，6-H)，8.30(s，1H，8-H)，6.51(s，2H，2-NH2)，6.12-6.14(m，1H，1’-H)，4.92-4.94(t，1H，H-OH)，4.06-4.11(m，1H，4’-H)，3.49-3.53，3.59-3.63(m，1H，1H，5’-H)，2.33-2.45(m，2H，2’-H)，2.00-2.10(m，2H，3’-H)； 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.4，152.4，149.1，140.5.127.1，81.5，51.7，62.7，31.6，25.6；[α]D 20 0.63(c 0.16，MeOH)。
实施例31 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIg)的制备
取化合物D-Ig(100mg，0.316mmol)溶于THF(1.5mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌12小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到白色泡状固体D-IIg(84mg)，收率84％。UV(MeOH)λmax233.5nm(ε14439)，287.5(ε11665)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H，8-H)，6.04-6.06(m，1H，1’-H)，5.81(s，2H，2-NH2)，5.01(s，1H，H-OH)，4.04-4.10(m，＞4H，H-a)，3.59-3.62，3.49-3.51(m，1H，1H，5’-H)，2.24-2.38(m，2H，2’-H)，1.98-2.03(m，2H，3’-H)，1.63-1.65(m，2H，H-c)，1.51-1.55(m，4H，H-b)；13CNMR(125M Hz，DMSO-d6)δ159.5，153.5，152.4，134.3，113.5，83.7，81.4，63.1，31.7，25.8，24.4；[α]D 20-9.1(c 0.15，MeOH)。
实施例32 2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIh)的制备
取化合物D-IIh(160mg，0.506mmol)溶于THF(3mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌12小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体D-IIh(120mg)，收率75％。UV(MeOH)λmax233nm(ε16255)，288.5(ε12217)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H，8-H)，6.05-6.07(m，1H，1’-H)，5.90(brs，2H，2-NH2)，4.98-5.00(t，1H，H-OH)，4.04-4.10(brs，＞5H，H-a)，3.66-3.68(m，4H，H-b)，3.59-3.63，3.48-3.52(m，1H，1H，5’-H)，2.24-2.39(m，2H，2’-H)，1.98-2.02(m，2H，3’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.4，153.6，152.5，134.7，113.6，83.6，81.4，66.2，62.8，44.9，31.7，25.6；[α]D 20-9.6(c 0.17，MeOH)。
实施例33 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIi)的制备
化合物D-Ii(83mg，0.275mmol)溶解于甲醇溶液(3mL)中，加入15mg 10％钯炭后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色固体D-IIi(63mg)，收率76％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H，8-H)，6.02-6.06(m，1H，1’-H)，5.73-5.77(m，2H，2-NH2)，5.03-5.06(m，1H，H-OH)，4.04-4.09(m，1H，4’-H)，3.96(brs，＜4H，6-Ha)，3.59-3.63，3.48-3.52(m，1H，1H，5’-H)，2.24-2.39(m，2H，2’-H)，1.99-2.04(m，2H，3’-H)，1.90(s，4H，6-Hb)；[α]D 20-35.8(c 0.20，MeOH)。
实施例34 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIj)的制备
取化合物D-Ij(135mg，0.375mmol)溶于THF(3mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌20小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝120∶1--80∶1)，得到白色泡状固体D-IIj(111mg)，收率80％。UV(MeOH)λmax223.5nm(ε14744)，282(ε10119)；H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，8-H)，7.17(brs，＜1H，6-NH)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.76(brs，＜2H，NH2)，5.05(brs，＜1H，OH-H)，4.03-408(m，1H，4’-H)，3.58-3.62，3.47-3.52(m，m，1H，1H，5’-H)，3.37(brs，2H，H-6)，2.26-2.37(m，2H，2’-H)，1.98-2.06(m，2H，3’-H)，1.53-1.56(m，2H，)，1.24-1.28(m，10H)，0.84-0.86(m，3H，CH3)； 13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1，154.9，134.9，83.6，81.2，63.0，31.6，31.2，28.7，28.8，26.4，24.8，22.1；[α]D 20-7.9(c 0.50，MeOH)。
实施例35 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(D-IIk)的制备
取化合物D-Ik(105mg，0.270mmol)溶于THF(3mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1--80∶1)，得到白色泡状固体D-IIk(84mg)，收率81％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，8-H)，7.18(brs，＜1H，6-NH)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.75-5.76(brs，＜2H，2-NH2)，5.05(t，＜1H，6-NH)，4.03-4.09(m，1H，4’-H)，3.36(brs，2H，6-H)，3.50-3.59(m，1H，1H，5’-H)，2.27-2.37(m，2H，2’-H)，1.98-2.09(m，2H，3’-H)，1.53-1.56(m，2H，2-H)，1.25-1.27(m，11H)，0.84-0.86(m，3H，CH3)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.4，154.8，134.9，83.6，81.2，63.1，31.6，31.3，29.1，28.68-29.06，26.4，25.8，22.1，13.9。
实施例36 2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(D-IIl)的制备
化合物D-Il(85mg，0.343mmol)溶解于甲醇(3mL)和少量氨水中，加入10mg10％钯炭后，于氢化仪上反应20小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到白色固体D-IIl(72mg)，收率85％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H，8-H)，6.72(s，2H，2-NH2)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.78(s，2H，2-NH2)，5.08(brs，1H，H-OH)，4.04-4.09(m，1H，4’-H)，3.59-3.62，3.49-3.52(m，1H，1H，5’-H)，2.30-2.38(m，2H，2’-H)，2.00-2.07(m，2H，3’-H)； 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1，156.1，151.1，135,4，113.3，83.7，81.2，63.1，31.6，25.8；[α]D 20-9.3(c 0.22，MeOH)。
实施例37 2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIa)的制备
取化合物L-Ia(110mg，0.382mmol)溶于THF(2mL)，加入10％钯炭(15mg)后，于氢化仪上搅拌16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体L-IIa(82mg)，收率80％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，8-H)，7.20(brs，1H，6-NH)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.81(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.06(t，1H，H-OH)，4.03-4.08(m，1H，4’-H)，3.59-3.62，3.47-3.52(m，1H，1H，5’-H)，2.88(s，3H，CH3)，2.26-2.37(m，2H，2’-H)，1.99-2.05(m，2H，3’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1，155.4，134.9，113.7，83.6，81.2，63.0，31.6，26.9，25.8；[α]D 20+10.2(c 0.20，MeOH)。
实施例38 2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIb)的制备
取化合物L-Ib(90mg，0.326mmol)溶于THF(3mL)中，加入量10％钯炭(15mg)后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)，得到白色泡状固体L-IIb(80mg)，收率88％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H，8-H)，6.04-6.06(m，1H，1’-H)，5.80(brs，2H，2-NH2)，5.00-5.02(t，1H，H-OH)，4.03-4.08(m，1H，4’-H)，3.58-3.62，3.48-3.52(m，1H，1H，5’-H)，2.24-2.38(m，2H，2’-H)，1.98-2.03(m，2H，3’-H)，3.36(s，6H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ164.5，159.8，157.3，138.5，114.0，88.7，86.5，68.1，36.9，30.9；[α]D 20+11.30(c 0.19，MeOH)。
实施例39 2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIc)的制备
取化合物L-Ic(100mg，0.217mmol)溶于THF(3mL)中，加入10％钯炭(17mg)后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)，得到白色泡状固体L-IIc(85mg)，收率84％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H，8-H)，7.30(s，1H，6-NH)，6.02-6.04(m，1H，1’-H)，5.81(s，2H，2-NH2)，5.02-5.04(t，1H，H-OH)，4.04-4.08(m，1H，4’-H)，3.47-3.62(m，2H，5’-H)，3.023(brs，1H，H-a)，2.27-2.38(m，2H，2’-H)，1.98-2.06(m，2H，3’-H)，0.56-0.67(m，6H，H-b)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ171.7，160.0，155.8，135.1，113.6，83.6，81.2，63.0，57.5，31.6，25.8，22.1，6.4，5.6；[α]D 20+14.0(c 0.15，MeOH)。
实施例40 2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IId)的制备
取化合物L-Id(90mg，0.310mmol)溶于THF(3.5mL)中，加入10％钯炭(12mg)后，于氢化仪上反应12小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体L-IId(72mg)，收率80％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，8-H)，6.90(brs，1H，6-NH)，6.00-6.03(m，1H，1’-H)，5.76(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.06(t，1H，H-OH)，4.40(brs，1H，H-a)，4.03-4.08(m，1H，4’-H)，3.47-3.52，3.58-3.62(m，1H，1H，5’-H)，2.26-2.37(m，2H，2’-H)，1.98-2.06(m，2H，3’-H)，1.16-1.18(m，6H，H-b)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.0，154.1，134.9，113.3，83.6，81.2，63.0，31.6，25.8，22.6；[α]D 20+11.2(c 0.19，MeOH)。
实施例41 2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIe)的制备
取化合物L-Ie(88mg，0.278mmol)溶于THF(3mL)中，加入10％钯炭(13mg)后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到白色泡状固体L-IIe(70mg)，收率80％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H，8-H)，7.04(s，1H，6-NH)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.76(brs，2H，2-NH2)，5.04-5.06(t，1H，H-OH)，4.48(brs，1H，H-a)，4.03-4.08(m，1H，4’-H)，3.47-3.52，3.58-3.62(m，1H，1H，5’-H)，2.26-2.37(m，2H，2’-H)，1.99-2.06(m，2H，3’-H)，1.89(m，2H)，1.69-1.70(m，2H)，1.50-1.51(m，4H，H-c)；[α]D 20+8.5(c 0.20，MeOH)。
实施例42 2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-双脱氢-β-L-嘌呤核苷(L-IIf)的制备
化合物L-VIII(100mg，0.375mmol)溶解于甲醇溶液(3mL)中，加入10mg 10％钯炭后，于氢化仪上反应20小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到白色固体L-IIf(62mg)，收率71％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，＜1H，6-H)，8.30(s，1H，8-H)，6.51(s，2H，2-NH2)，6.12-6.14(m，1H，1’-H)，4.92-4.94(t，1H，H-OH)，4.06-4.11(m，1H，4’-H)，3.47-3.53，3.59-3.63(m，1H，1H，5’-H)，2.33-2.45(m，2H，2’-H)，2.00-2.10(m，2H，3’-H)； 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1，156.1，151.1，135,4，113.3，83.7，81.2，63.1，31.6，25.8；[α]D 20 0，(c 0.12，MeOH)。
实施例43 2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIg)的制备
取化合物L-Ig(100mg，0.316mmol)溶于THF(3mL)中，加入少量钯炭(16mg) 后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体L-IIg(88mg)，收率86％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H，8-H)，6.03-6.06(m，1H，1’-H)，5.80(s，2H，2-NH2)，5.00-5.02(t，1H，H-OH)，4.03-4.09(m，＞4H，H-a and 4’-H)，3.58-3.62，3.48-3.52(m，1H，1H，5’-H)，2.24-2.38(m，2H，2’-H)，1.98-2.02(m，2H，3’-H)，1.63-1.65(m，2H，H-c)，1.52-1.55(m，4H，H-b)；13C NMR(125M Hz，DMSO-d6)δ159.4，153.4，152.3，134.1，113.4，83.5，81.3，62.9，45.2，31.7，25.7，24.4；[α]D 20+11.9(c 0.13，MeOH)。
实施例44 2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIh)的制备
取化合物L-Ih(100mg，0.314mmol)溶于THF(3mL)中，加入10％钯炭(17mg)后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得到白色泡状固体L-IIh(85mg)，收率83％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H，8-H)，6.03-6.05(m，1H，1’-H)，5.89(brs，2H，2-NH2)，4.97-5.00(t，1H，H-OH)，4.03-4.09(brs，5H，H-a and 4-‘H)，3.66-3.67(m，4H，H-b)，3.57-3.60，3.47-3.51(m，1H，1H，5’-H)，2.23-2.38(m，2H，2’-H)，1.97-2.01(m，2H，3’-H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ159.4，153.6，152.5，134.7，113.6，83.6，81.4，66.2，62.9，45.0，31.7，25.6；[α]D 20+12.8(c 0.18，MeOH)。
实施例45 2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIi)的制备
化合物L-Ii(83mg，0.275mmol)溶解于甲醇溶液(3mL)中，加入15mg 10％钯炭后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得到白色固体L-IIi(73mg)，收率88％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H，8-H)，6.03-6.06(m，1H，1’-H)，5.75-5.76(m，2H，2-NH2)，5.02-5.04(m，1H，H-OH)，4.04-4.08(m，1H，4’-H)，3.96(brs，＜4H，6-Ha)，3.58-3.62，3.48-3.52(m，1H，1H，5’-H)，2.25-2.38(m，2H，2’-H)，1.99-2.03(m，2H，3’-H)，1.90(s，4H，6-Hb)；[α]D 20 37.0(c 0.20，MeOH)。
实施例46 2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIj)的制备
取化合物L-Ij(120mg，0.375mmol)溶于THF(3mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上反应16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯 甲烷∶甲醇＝120∶1-100∶1)，得到白色泡状固体L-IIj(105mg)，收率87％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，8-H)，7.17(brs，＜1H，6-NH)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.76(brs，＜2H，NH2)，5.05(brs，＜1H，OH-H)，4.03-408(m，1H，4’-H)，1.14，1.18(m，m，1H，1H，5’-H)，3.37(brs，2H，H-6)，2.26-2.37(m，2H，2’-H)，1.99-2.06(m，2H，3’-H)，1.53-553(m，2H，6-H)，1.24-1.28(m，15H)，0.84-0.86(m，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.0，154.9，150.2，134.9，113.5，83.6，81.2，63.0，31.6，31.2，29.2，28.8，28.7，26.4，25.8，22.1，13.9。
实施例47 2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷(L-IIk)的制备
取化合物L-Ik(100mg，0.257mmol)溶于THF(3mL)中，加入少量10％钯炭后，于氢化仪上搅拌16小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离两次(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-80∶1)，得到白色泡状固体L-IIk(65mg)，收率66％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H，8-H)，7.20(brs，＜1H，6-NH)，6.00-6.05(m，1H，1’-H)，5.75(brs，＜2H，2-NH2)，5.04(t，＜1H，6-NH)，4.03-4.14(m，1H，4’-H)，3.33(brs，2H，6-H)，3.52-3.59(m，1H，1H，5’-H)，2.27-2.37(m，2H，2’-H)，1.95-2.09(m，2H，3’-H)，1.53-1.58(m，2H，2-H)，1.23-1.27(m，11H)，0.84-0.88(m，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.5，154.8，134.9，83.6，81.2，63.1，31.7，31.3，29.1，28.68-29.06，26.4，25.8，22.2，13.9。
实施例48 2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷(L-IIl)的制备
化合物L-Il(100mg，0.403mmol)溶解于甲醇溶液(5mL)中，加入10mg 10％钯炭后，于氢化仪上反应22小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干后硅胶拌样，减压柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到白色固体L-IIl(80mg)，收率79％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H，8-H)，6.69(s，2H，2-NH2)，6.01-6.03(m，1H，1’-H)，5.75(s，2H，2-NH2)，5.05(t，1H，H-OH)，4.04-4.10(m，1H，4’-H)，3.59-3.62，3.49-3.51(m，1H，1H，5’-H)，2.28-2.38(m，2H，2’-H)，1.98-2.07(m，2H，3’-H)； 13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ160.1，156.1，151.1，135,4，113.4，83.7，81.3，63.1，31.6，25.8；[α]D 20+10.8(c 0.23，MeOH)。
试验例1本发明化合物体外抗HIV活性试验
1.材料和方法
1.1材料
待测药物：本发明实施例所制备的2’，3’-双脱氧双脱氢鸟嘌呤核苷类似物和2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷类似物。
阳性对照药：
(1)齐多夫定(Zidovudine，AZT)：购自Sigma-Aldrich公司，为临床应用的一种核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。
(2)依法韦伦(Efavirenz，EFV)：购自Sigma-Aldrich公司，为临床应用的一种非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
1.2实验方法
1.2.1伪病毒的制备
转染前一天，按2.2×106个细胞的密度接种293细胞(购自中国医学科学院基础医学研究所)到100mm培养皿中，用改良的磷酸钙沉淀法共转染3μg VSV-G质粒和8μgpNL4-3.luc.R-E-或pNL4-3.GFP.R-E-(HIV-1核心)(VSV-G质粒、pNL4-3.luc.R-E-或pNL4-3.GFP.R-E-可参考以下文献所公开的方法构建得到：He，J.；Choe，S.；Walker，R.；et al.Human immunodeficiency virus type 1 viral protein R(Vpr)arrests cells in theG2 phase of the cell cycle by inhibiting p34cdc2 activity[J].J.Virol.1995，69，6705-6711；Connor，RI；Chen，B.K.；Choe，S.；et al.Vpr is required for efficientreplication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes[J].Virology，1995，206，935-944.)，转染后16小时，用PBS冲洗细胞并换新鲜的培养基继续培养32小时，收集上清并经0.45μm的滤膜过滤，过滤后的上清液中含有VSVG/HIV伪病毒颗粒。同样方法，共转染3μg VSV-G质粒、8μg pHIT60质粒(pHIT60质粒可参考以下文献所公开的方法构建得到：Soneoka，Y.；Cannon，P.M.；Ramsdale，E.E.；et al.A transient three-plasmid expression system for the production of hightiter retroviral vectors[J].Nucleic Acids Res.1995，23，628.)和8μg pMX-EGFP(pMX-EGFP质粒可参考以下文献所公开的方法构建得到：Onishi，M.；Kinoshita，S.；Morikawa，Y.；et al.Applications of retrovirus-mediated expression cloning[J].Exp.Hematol.1996，24，324-329.)，得到VSVG/MLV伪病毒颗粒。
1.2.2感染性检测
感染前一天，按每孔6×104个细胞的密度接种到24孔板上，将VSVG/HIV和VSVG/MLV病毒颗粒以不同的稀释比(VSVG/HIV-luc：1∶4，1∶8，1∶16，1∶32，1∶64， 1∶128；VSVG/HIV-GFP：1∶1，1∶10，1∶100；VSVG/MLV-GFP：1∶2)感染相应的细胞。感染48小时后，VSVG/HIV-luc感染的细胞每孔加入50μl细胞裂解液(Promega)裂解细胞，将30μl荧光素酶底物(Promega)与20μl细胞裂解液混合后用FB12荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性；用倒置荧光显微镜(Olympus)观察VSVG/HIV-GFP或VSVG/MLV-GFP感染的细胞，并用流式细胞仪(Beckman)计数GFP阳性细胞的百分比。
1.2.3.化合物抑制性检测
用DMSO溶解待测化合物，感染前15分钟加入细胞培养液中，以DMSO溶剂作空白对照。感染时VSVG/HIV-luc病毒颗粒的稀释度为1∶8。
2.试验结果
试验结果见表1。
表1、各种化合物的药理筛选结果表
由表1可知，本发明的2’，3’-双脱氧双脱氢鸟嘌呤核苷类似物和2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷类似物具有良好的抗HIV活性，尤其是化合物D-Ii、D-IIa、D-IIb、D-Ic、D-Il、和D-IIl具有优秀的抗HIV活性。
本发明显示并详细描述的信息足以实现本发明的上述目的，因此本发明的优选实施方案代表本发明的主题，该主题为本发明所广泛涵盖。本发明的范围完全涵盖其它对本领域技术人员来说显而易见的实施方案，因此，本发明的范围不被除所附权利要求之外的任何内容所限制，其中除了明确说明外，所用元素的单数形式并不是指“一个和唯一”，而是指“一个或更多”。对本领域一般技术人员来说，所有公知的上述优选的实施方案和附加实施方案部分的结构、组成和功能上的等价物因此引入本文作参考，而且试图被本发明的权利要求所涵盖。
此外，不需要某种设备或方法来表达本发明所解决的每个问题，因为它们都已包括在本发明的权利要求之内。另外，无论本发明公开事实中的所有部分、成分，或者 方法步骤是否在权利要求中被明确叙述，它们都没有贡献给公众。但是，对本领域普通技术人员来说，很明显在不背离如所附权利要求中所阐明的本发明的实质和范围的前提下，可以在形式、试剂和合成细节上做出各种改变和修饰。
Claims (15)
1.2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物，其结构式为通式I所示：
其中R为氨基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基。
2.按照权利要求1所述的2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物，其特征在于，其选自以下任意一种的化合物：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环己氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环己氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-D-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧双脱氢-β-L-嘌呤核苷。
3.一种2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物，其结构式为通式II所示：
其中R选自氢、氨基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基。
4.按照权利要求3所述的优选的2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物，其特征在于，其选自以下化合物中的任意一种：
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-D-嘌呤核苷；
2-氨基-6-甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-二甲氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-异丙氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-环戊氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-哌啶基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吗啉基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正辛氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-6-正癸氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2，6-二氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷；
2-氨基-9-2’，3’-双脱氧-β-L-嘌呤核苷。
5.一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括：
(i)将四乙酰核糖与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到产物1；
(ii)将产物1脱去糖环上的乙酰基，得到产物2；
(iii)产物2与α-乙酰基异丁酰基溴反应，得到产物3；
(iv)将产物3用锌粉还原，得到产物4；
(v)产物4在由甲醇和碳酸钾饱和水溶液所组成的混合溶液中反应，得到产物5；
(vi)产物5在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应，即得。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(i)中，在硅醚化试剂、Lewis酸和溶剂存在的条件下，将四乙酰核糖与2-氨基-6-氯嘌呤碱基反应，得到产物1；其中，所述的四乙酰核糖是D构型或L构型；所述的硅醚化试剂为BSA或HMDS，所述的Lewis酸为TMSOTf，所述的溶剂为DCE；优选的，在步骤(i)中，先由6-氯-2-氨基嘌呤碱基和硅醚化试剂在DCE中反应，加热回流1小时；然后向其中加入四乙酰核糖和TMSOTf，继续加热回流5小时；然后加入碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应；滤去不容物，滤液分层；分离有机相，用DCM反萃水相三次；把合并后的有机相干燥，过滤除去硫酸钠，蒸干溶剂；残留物用硅胶柱层析分离，得到产物1。
7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(iii)中，先将干燥的产物2在氩气保护下加入无水MeCN；将此反应体系置于-44℃干冰/乙腈浴内，冷却后逐滴加入α-乙酰基异丁酰基溴；滴加完毕后让反应体系自然升温，继续反应2小时，淬灭反应，乙酸乙酯萃取；洗涤有机层，硫酸钠干燥，之后柱层析分离，得到产物3。
8.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(iv)中，首先将锌粉用硫酸铜处理；然后在氩气保护下，使用处理之后的锌粉与产物3在无水无胺DMF溶液中反应；减压蒸出DMF后，加入饱和碳酸氢钠，然后加入DCM萃取；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得到产物4。
9.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(v)中，将产物4溶于甲醇中，冰浴下加入碳酸钾饱和水溶液，反应完成后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相；过滤除去干燥剂后，蒸干有机相得到产物5；其中，甲醇与碳酸钾饱和水溶液的体积比为1∶1。
10.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：在步骤(vi)中，产物5在甲醇溶液中与氨、胺或杂环化合物反应，薄层色谱检测发现原料已经反应完毕后，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到通式I化合物；其中，所述的杂环化合物为哌啶、***啉或吡咯烷。
11.一种制备权利要求3所述2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物的方法，包括：将权利要求1所述通式I化合物氢化还原，即得。
12.权利要求1或2所述2’，3’-双脱氧双脱氢-鸟嘌呤核苷类似物在制备2’，3’-双脱氧双脱氢鸟嘌呤核苷的前药中的用途。
13.权利要求1或2所述2’，3’-双脱氧-鸟嘌呤核苷类似物在制备2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的前药中的用途。
14.权利要求1-4任何一项所述的核苷类似物在制备抗病毒药物中的用途。
15.按照权利要求14所述的用途，其特征在于：所述的病毒包括：人类免疫缺陷病毒或肝炎病毒。
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