CN103788160B - (2r,5r)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途 - Google Patents

(2r,5r)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新型β-呋喃膦酸酯嘌呤核苷类似物，具体涉及(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途，属于核苷化学及药物化学领域。其具有通式1所示结构：其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3或NHNH2，R2代表NH2、OCH3、NHCH3。其中，Rˊ代表H、Na或K。通过3,5-二-O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性较高的氯代糖，然后与碱基反应，再经过选择性氧化、脱羧、加成、消除、官能团转换、脱乙基形成新型的β-D-二氢呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷类似物。其具有抗病毒活性和良好的开发前景。

Description

(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于核苷酸化学及药物化学领域，具体涉及新型呋喃膦酸酯核苷类似物及其制备方法。
背景技术
非天然核苷类药物是病毒类疾病的主要治疗药物，也是一类很重要的抗肿瘤药物。大多数具有生物活性的核苷类似物在细胞中核苷激酶的作用下发生磷酰化转化成单核苷酸而被激活，单核苷酸再经过两步磷酰化反应转化为5'-三磷酸核苷才能作为RNA或DNA聚合酶的作用底物发挥抗病毒作用，即核苷类似物只是抗病毒药物的前药。第一步磷酰化在多数情况下是慢速或限速反应，直接制约其抗病毒活性。通过直接合成核苷的单磷酸酯化衍生物，有效地越过第一步限速步骤，是提高核苷抗病毒活性、开发新型药物的有效方法。在核苷转化成核苷酸的同时，核苷酸在溶核酶的催化下可降解成低分子量的核苷酸，而单核苷酸的磷氧酯键在酶作用下易断裂使其进一步降解成核苷，从而导致抗病毒活性降低或丧失。膦酸酯核苷——单核苷酸的生物电子等排体能较好地解决此不足，提高单核苷酸的稳定性。
其次，腺苷类化合物具有较强的抑制细胞生长的活性，但由于腺苷脱氨基酶的快速破坏，使其在抑制细胞生长和细胞内DNA的合成时的生物利用度大大降低。腺苷经2-取代后可有效提高抵御腺苷脱氨基酶能力，大幅提高其生物利用度，且细胞毒性也大幅降低。因此，合成集5-磷酰甲氧基呋喃核苷的优异的抗溶核酶降解性和2-取代腺嘌呤核苷的良好的抗腺苷脱氨基酶分解能力于一体的2-取代腺嘌呤呋喃膦酸酯核苷类似物，将具有潜在的优良的抗病毒或抗肿瘤活性。
目前类似的化合物2,5-二氢呋喃腺苷膦酸酯(Kimetal.J.Org.Chem.1991,2642-2647;Z.Hongetal.US2004023921)和3-氟-2,5-二氢呋喃腺苷膦酸酯(R.L.Mackmanetal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,1116-1119)已被分别通过呋喃烯中间体成功合成，且都具有较好的抗病毒活性。但由于核苷合成过程复杂，碱基或糖环的些许变化都会引起合成反应的很大变化，因此，迄今为止没见本发明目标物的报导。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有潜在的抗病毒或抗肿瘤活性的2-取代腺嘌呤二氢呋喃膦酸酯核苷类似物；另一目的在于提供其制备方法和应用。
为实现本发明目的，通过将市售原料3,5-二-O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性较高的氯代糖，然后与碱基反应，再经过选择性氧化、脱羧、加成与消除形成新型的β-D-二氢呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷类似物。
所述的新型二氢呋喃膦酸酯嘌呤核苷类似物以通式1表示：
其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3或NHNH2，R2代表NH2、OCH3、NHCH3；其中，R'代表H、Na或K。
优选R1为Cl、OCH3、SCH3、NH2或NHCH3；R2为NH2、OCH3、NHCH3；R'为Na。
选如下化合物：
化合物a：R1为Cl,R2为NH2,R'为Na;
化合物b：R1为SCH3,R2为NH2，R'为Na;
化合物c：R1为OCH3,R2为NH2，R'为Na;
化合物d：R1为NH2,R2为NH2，R'为Na;
化合物e：R1为NHCH3,R2为NH2，R'为Na;
化合物f：R1为NHCH3,R2为NHCH3，R'为Na;
化合物g：R1为Cl,R2为OCH3，R'为Na。
所述化合物中含有两个手性碳原子，分别为：2R,5R。
制备上述通式1所示化合物的制备步骤如下：
制备方法详述如下:
步骤(1)：
将3,5-二-O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖甲苷(I)溶于冰乙酸中，在一定温度下通入HCl气体，反应结束后减压过滤得1-氯-3,5-二-O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖(II)。所述反应温度优选0℃－80℃。
步骤(2)：
将化合物II与2,6-二卤嘌呤溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下碱作用偶联生成2,6-二氯代嘌呤脱氧核苷类似物(III)。
其中：所述的碱为有机碱或无机碱。有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
步骤(3)：
将通式III所示化合物溶于含甲醇钠的甲醇溶液中，一定温度下脱保护基并取代嘌呤6位氯，生成2-氯-6-甲氧基嘌呤脱氧核苷类似物(IV)。所述反应温度优选0℃－80℃。
步骤(4)：
通式IV所示化合物用选择性氧化剂氧化羟甲基生成5'-羧基-2-卤-6-甲氧基嘌呤四氢呋喃核苷类似物(V)。其中所说的选择性氧化剂为：KMnO4/KOH、二乙酰碘苯(PhI(OAc)2)/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、TEMPO/NaCl2O、O2/10%Pt/C、琼斯试剂或PDC/DMF中的一种。
步骤(5)：
通式V所示化合物溶于有机溶剂，在脱羧试剂的作用下脱羧生成呋喃烯核苷(VI)。其中脱羧试剂为：N,N-二甲基甲酰胺二辛戊基缩醛(DMF-DNA)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醛(DMF-DMA)/DMF、DMF-DNA/甲磺酸(MsOH)、DMF-DMA/MsOH、三苯基磷(PPh3)/偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或PPh3/偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)中的一种。
步骤(6)：
通式VI所示化合物溶于有机溶剂中，在一定温度下通过卤醚化反应引入羟甲基磷酸二乙酯生成化合物VII。其中所用的卤醚化试剂是：羟甲基磷酸二乙酯/N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和羟甲基磷酸二乙酯/IBr中的一种。反应温度优选-80℃～40℃。
步骤(7)：
通式VII所示化合物在碱的催化下加热脱碘化氢得二氢呋喃核苷类似物VIII。该反应中所述的碱为有机碱：三乙胺、DBU（1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯）、吡啶、三丙胺、三乙醇胺、乙醇钠或甲醇钠中的一种，或无机碱：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。加热温度优选40－120℃，更优选50－90℃。
上述步骤2-7反应中所使用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、***、异丙醚、吡啶、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种。
步骤(8)：
将通式VIII所示化合物溶于氨溶液中，转入密封反应器，在80－160℃反应，反应结束后减压浓缩溶剂，柱层析分离得通式IX所示化合物。其中所说的氨溶液为饱和氨甲醇、饱和氨四氢呋喃、饱和氨二氧六环或氨水中的一种。
步骤(9)：
将核苷膦酸乙酯(IX或VIII或1f')溶于有机溶剂，在氮气保护下加入含硅试剂，在0－80℃反应。反应结束后倾入NaHCO3水溶液中，浓缩蒸干，柱层析分离得到相应的目标化合物1a或1f或1g。
上述反应中所使用的含硅试剂为：三甲基溴硅烷(TMSBr)、三甲基碘硅烷(TMSI)、TMSI/2,6-卢剔啶、TMSBr/2,6-卢剔啶、TMSI/2,4,6-可力啶、TMSBr/2,4,6-可力啶中的一种。
步骤(10)：
将化合物1a溶于有机溶剂中，加入亲核试剂，在50－180℃于密封反应器中反应，反应结束柱层析分离得相应的化合物1b-1e。式中R表示甲硫基、甲氧基、胺基或肼基。
上述反应中所用的亲核试剂根据目标物不同分别为：甲硫醇钠、甲胺、氨水或水合肼。
所述反应中所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、***、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种。
步骤(11)：
将化合物Ⅷ溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，在一定温度下于密封反应器中反应，反应结束柱层析分离得化合物1f'。
所述反应中使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种。所述反应温度优选30－120℃。
通式1所示化合物具有潜在的抗病毒活性，可用作抗病毒药物的主要活性成分或用作合成抗病毒药物的中间体。
本发明的优点在于：
1、本发明提供的目标化合物集5-磷酰甲氧基呋喃核苷的优异的稳定性和抗溶核酶分解能力和2-取代腺嘌呤核苷的良好的抗腺苷脱氨基酶性能于一体，具有潜在的抗病毒活性和良好的开发前景。
2、本发明所采用原料价廉易得、合成方法操作简单，为膦酸酯核苷的合成提供了一种新方法。
具体实施方式
实施例1：制备化合物II
将3,5-二-O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖甲苷(I,7.7g,20mmol)溶于15ml冰乙酸中，0℃下通入干燥的HCl气体，待不再析出固体后抽滤，滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物II7.0g（90%）。
实验数据：
白色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8.2Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J=8.2Hz,1H,Ar-H),7.28(dd,J=11.7,7.0Hz,4H,Ar-H),6.50(d,J=5.0Hz,1H,H-1'),5.59(dd,J=7.0,2.6Hz,1H,H-3'),4.88(dd,J=6.8,3.2Hz,1H,H-4'),4.71(dd,J=12.1,3.1Hz,1H,H-5'a),4.62(dd,J=12.1,4.2Hz,1H,H-5'b),2.89(ddd,J=15.1,7.4,5.2Hz,1H,H-2'a),2.77(d,J=15.1Hz,1H,H-2'b),2.45(s,1H,-CH3),2.44(s,1H,-CH3).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.4(C=O),166.1(C=O),144.3,144.1,129.9,129.7,129.3,129.2,126.8,126.7(Ar-C),95.4(C-1'),84.7(C-4'),73.6(C-3'),63.5(C-5'),44.5(C-2'),21.75(-CH3),21.71(-CH3).HRMS:calcd.forC21H21ClO5:388.1078,found:m/z389.1155[M+H]+。
实施例2：制备化合物Ⅲ
将2,6-二氯嘌呤1.15g(6mmol)溶于无水四氢呋喃12ml中，待完全溶解后，在氮气保护下将其加入10ml含240mg氢化钠的乙腈溶液中。待不再产生气体后，于25℃将化合物II1.95g(5mmol)分批加入。薄层层析监测反应进程，反应结束后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩,硅胶柱层析分离得到化合物Ⅲ2.1g(收率78%)。
实验数据：
类白色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H,H-8),7.99(d,J=8.1Hz,2H,Ar-H),7.84(d,J=8.1Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J=8.1Hz,2H,Ar-H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.57(t,J=6.9Hz,1H,H-1'),5.81(m,1H,H-3'),4.81(m,1H,H-5'a),4.69(m,2H,H-5'b,H-4'),2.99(dd,J=8.1,5.0Hz,2H,H-2'),2.47(s,3H,-CH3),2.42(s,3H,-CH3).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ166.0(C=O),165.9(C=O),153.1(C-2),152.3(C-4),144.7(C-6),144.4(C-8),143.7,131.3,129.8,129.5,129.3,126.3(Ar-C),126.2(C-5),85.4(C-1'),83.7(C-4'),75.0(C-3'),63.8(C-5'),38.6(C-2'),21.8(-CH3),21.7(-CH3).HRMS:calcd.forC26H22Cl2N4O5:540.0967,found:m/z563.0865[M+Na]+。
实施例3：制备化合物Ⅳ
将化合物Ⅲ1.2g(2.2mmol)混悬于50ml无水甲醇中,加入甲醇钠375mg（7mmol）,于25℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后加入冰乙酸调pH=7，浓缩反应液，硅胶柱层析分离，得到化合物Ⅳ500mg（收率75%）。
实验数据：
粘稠物.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H,H-8),6.38(dd,J=8.3,5.9Hz,1H,H-1'),4.80(d,J=5.1Hz,1H,H-3'),4.20(s,4H,H-4',-OCH3),3.99(dd,J=12.7,1.5Hz,1H,H-5'a),3.84(dd,J=12.6,1.8Hz,1H,H-5'b),2.91(ddd,J=13.7,8.4,5.6Hz,1H,H-2'a),2.43(m,1H,H-2'b).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.6(C-2),153.0(C-4),151.8(C-6),142.2(C-8),121.6(C-5),89.0(C-4'),86.9(C-1'),72.4(C-3'),62.9(C-5'),55.3(-OCH3),40.9(C-2').HRMS:calcd.forC11H13ClN4O4:300.0625,found:m/z323.0519[M+Na]+。
实施例4：制备化合物V
将化合物Ⅳ5.4g(18.0mmol)溶于150ml乙腈中,依次加入二乙酸碘苯(13g,40mmol)和2,2,6,6,-四甲基哌啶氧化物(10mmol)。于25℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:甲醇=3:1），得到化合物V4.35g(78%)。
实验数据：
白色固体，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H,H-8),6.46(dd,J=8.4,5.8Hz,1H,H-1'),4.47(d,J=3.8Hz,1H,H-3'),4.22(s,1H,H-4'),4.11(d,J=2.8Hz,3H,-OCH3),2.36(dd,J=12.8,5.8Hz,1H,H-2'a),2.27(ddd,J=12.9,8.6,4.3Hz,1H,H-2'b).13CNMR(101MHz,DMSO-d6):δ174.3(C=O),161.1(C-2),153.2(C-4),151.7(C-6),144.6(C-8),120.2(C-5),89.4(C-4'),85.3(C-1'),75.3(C-3'),55.4(-OCH3),41.4(C-2').HRMS:calcd.forC11H11ClN4O5:314.0418,found:m/z313.0344[M-H]-。
实施例5：制备化合物Ⅵ
将化合物V(3.2g，10.2mmol)溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护和冰浴下依次加入三苯基膦8g（30.5mmol），DIAD7.14g（35.3mmol），加完后撤去冰浴，室温反应，薄层层析监测反应进程。反应结束后减压浓缩反应液,硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚=1:6）得到产物Ⅵ1.7g(收率66%)。
实验数据：
白色固体.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H,H-8),6.83(dd,J=9.4,3.3Hz,1H,H-1'),6.52(dd,J=4.6,2.3Hz,1H,H-4'),5.28(dd,J=4.8,2.3Hz,1H,H-3'),4.21(s,3H,-OCH3),3.37(ddt,J=16.8,9.3,2.3Hz,1H,H-2'a),2.92(dd,J=17.1,2.0Hz,1H,H-2'b).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ161.4(C-2),156.4(C-4),153.4(C-6)144.8(C-4'),139.8(C-8),120.3(C-5),99.6(C-3'),83.5(C-1'),55.1(-OCH3),36.3(C-2').HRMS:calcd.forC10H9ClN4O2:252.0414,found:m/z275.0315[M+Na]+。
实施例6：制备化合物Ⅶ
将化合物Ⅵ1.01g(4.0mmol)溶于30ml无水二氯甲烷中,-40℃依次加入羟甲基磷酸二乙酯2.69g（16mmol）和溴化碘1.65g（8mmol）,于0℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后依次用饱和碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤反应液至棕红色褪去，加入无水硫酸钠3g干燥过夜。抽滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚=2:1），得到产物Ⅶ885mg（收率41%）。
实验数据:
粘稠物，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H,H-8),6.86(t,J=7.0Hz,1H,H-1'),5.54(s,1H,H-4'),4.53(d,J=5.7Hz,1H,H-3'),4.23(s,3H,OCH3),4.22(m,4H,CH3CH2O),3.97(dd,J=13.6,9.9Hz,1H,CH2P),3.79(dd,J=13.6,9.3Hz,1H,CH2P),3.16(m,1H,H-2'),2.94(dd,J=14.8,6.5Hz,1H.H-2'),1.40(m,6H,CH3CH2O).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.4(C-2),153.6(C-4),153.0(C-6),141.0(C-8),120.3(C-5)112.1(d,J=12Hz,C-4'),84.2(C-1),62.8(d,J=6Hz,CH3CH2O),61.4(d,J=170Hz,OCH2P),55.2(-OCH3),42.02(C-2'),19.95(C-3'),16.57(CH3CH2O),16.52(CH3CH2O).HRMS:calcd.forC15H21ClIN4O6P:545.9932,found:m/z568.9830[M+Na]+。
实施例7：制备化合物Ⅷ
将化合物Ⅶ(285mg,0.52mmol)溶于2mL的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入DBU（152μL,1.04mmol），60℃反应6小时，减压浓缩反应液,硅胶柱层析分离（乙酸乙酯100%）得到产物Ⅷ200mg(收率91.7%)。
实验数据：
粘稠物.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H,H-8),7.01(s,1H,H-1'),6.43(d,J=5.8Hz,1H,H-3'),6.31(d,J=5.8Hz,1H,H-2'),5.92(s,1H,H-4'),4.21(s,3H,-OCH3),4.14(m,4H,-CH2CH3),4.02(dd,J=13.7,9.9Hz,1H,OCH2P),3.89(dd,J=13.8,8.7Hz,1H,OCH2P),1.34(m,6H,CH2CH3).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.4(C-2),153.4(C-4),152.6(C-6),141.2(C-8),132.1(C-3'),130.0(C-2'),120.4(C-5),108.9(d,J=10Hz,C-4'),86.1(C-1'),62.8(d,J=7Hz,-CH2CH3),62.5(d,J=7Hz,-CH2CH3),62.4(d,J=168Hz,-CH2P),55.1(-OCH3),16.5(d,J=6Hz,-CH2CH3),16.4(d,J=6Hz,-CH2CH3).HRMS:calcd.forC15H20ClN4O6P:418.0809,found:m/z441.0703[M+Na]+。
实施例8：制备化合物Ⅸ
将化合物Ⅷ200mg(0.48mmol)溶于10ml浓氨水中,密封加热至100℃搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，ODS柱层析分离（水100%），得到产物Ⅸ(76mg，42%）。
实验数据：
淡黄色固体.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(s,1H,H-8),7.88(s,2H,NH2),6.74(s,1H,H-1'),6.47(d,J=5.2Hz,1H,H-3'),6.43(s,1H,H-2'),5.91(s,1H,H-4'),3.71(d,J=6.6Hz,2H,OCH2CH3),3.55(dd,J=18.9,8.5Hz,2H,CH2P),1.02(t,J=6.9Hz,3H,-CH3).13CNMR(101MHz,DMSO-d6):δ157.2(C-2),153.9(C-4),150.4(C-6),140.0(C-8),132.8(C-2'),130.1(C-3'),118.0(C-5),108.8(C-4'),85.9(C-1'),64.9(d,J=154Hz,CH2P),59.8(OCH2CH3),17.1(OCH2CH3).HRMS:calcd.forC12H15ClN5O5P:375.0499,found:m/z398.0395[M+Na]+。
实施例9：制备化合物1a
将化合物Ⅸ(45mg,0.12mmol)悬浮于6mL无水乙腈中，冰浴和氮气保护下依次加入2,4,6-可力啶（100μL,0.76mmol）、三甲基碘硅烷(TMSI)（300μL,2.2mmol），室温反应过夜，薄层层析监测反应进程，反应结束后将反应液倾入冷的含200mg碳酸氢钠的水溶液（5mL）中，减压浓缩,ODS柱层析分离（水100%）得到产物1a(35mg,81.2%)。
白色固体.1HNMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H,H-8),6.62(s,1H,H-1'),6.46(d,J=6.0Hz,1H,H-3'),6.40(d,J=6.0Hz,1H,H-2'),5.99(s,1H,H-4'),3.51(dd,J=12.5,8.7Hz,1H,PCH2a),3.35(dd,J=12.5,8.9Hz,1H,PCH2b).13CNMR(101MHz,D2O)δ155.9(C-2),153.6(C-6),149.4(C-4),140.5(C-8),133.2(C-3'),128.5(C-2'),117.2(C-5),109.8(d,J=10.6Hz,C-4'),85.7(C-1'),66.5(d,J=150Hz,PCH2).HRMS:calcd.forC10H9ClN5Na2O5P:390.9825,found:m/z391.9902[M+H]+.参考文献(J.Org.Chem.1991,56,2642-2647)，该化合物的绝对构型如图中所示（2R,5R）。
实施例10制备化合物1b（通式中R为甲硫基）
将化合物1a(94mg,0.24mmol)溶于甲硫醇钠水溶液(130mg,2.4mmol)中，在密闭反应器中加热90℃，反应2小时，反应结束后减压浓缩，上柱(ODS)分离得化合物1b(65mg,70%)。
类白色固体.1HNMR(400MHz,D2O)δ7.98(s,1H,H-8),6.78(s,1H,H-1'),6.46(d,J=5.9Hz,1H,H-3'),6.41(d,J=6.0Hz,1H,H-2'),6.00(s,1H,H-4'),3.53(dd,J=12.5,8.7Hz,1H,-PCH2-),3.37(dd,J=12.5,8.9Hz,1H,-PCH2-),2.46(s,3H，-SCH3).13CNMR(101MHz,D2O):δ166.4(C-2),155.9(C-6),150.0(C-4),139.8(C-8),134.0(C-3'),128.0(C-2'),116.0(C-5),109.0(d,J=10.6Hz,C-4'),84.7(C-1'),66.0(d,J=150Hz,-PCH2-),13.4(-SCH3).HRMS:calcd.forC11H12N5Na2O5PS:403.0092,found:m/z404.0165[M+H]+。
实施例11：制备化合物1d（通式中R为氨基）
按实施例8的方法，以化合物1a为原料，控制反应温度为100－160℃，反应结束后，ODS柱层析分离（水100%）即可得到化合物1d。
白色固体.1HNMR(400MHz,D2O)δ8.09(s,1H,H-8),6.68(s,1H,H-1'),6.49(d,J=6.0Hz,1H,H-3'),6.42(d,J=6.0Hz,1H,H-2'),6.02(s,1H,H-4'),3.54(dd,J=12.5,8.7Hz,1H,-PCH2-),3.38(dd,J=12.5,8.9Hz,1H,-PCH2-).13CNMR(101MHz,D2O):δ156.6(C-2),154.0(C-6),149.9(C-4),140.5(C-8),133.5(C-3'),128.2(C-2'),118.0(C-5),110.4(d,J=10.6Hz,C-4'),85.0(C-1'),65.6(d,J=150Hz,-PCH2-).HRMS:calcd.forC10H11N6Na2O5P:372.0324,found:m/z373.0399[M+H]+。
实施例12：制备化合物1c（通式中R为甲氧基）
将化合物1a(94mg,0.24mmol)溶于甲醇7mL,加入甲醇钠(130mg,2.4mmol)，在密闭反应器中加热100℃，反应2小时，反应结束后减压浓缩，上柱(ODS)分离得化合物1c(65mg,70%)。
白色固体。1HNMR(400MHz,D2O):δ7.86(s,1H,H-8),6.68(s,1H,H-1'),6.36(d,J=6.0Hz,1H,H-3'),6.29(d,J=6.0Hz,1H,H-2'),5.91(s,1H,H-4'),3.78(s,3H,-OCH3),3.44(dd,J=12.4,9.0Hz,1H,-PCH2-),3.28(dd,J=12.4,9.0Hz,1H,-PCH2-).13CNMR(101MHz,D2O):δ162.4(C-2),156.4(C-6),150.7(C-4),139.1(C-8),132.8(C-3'),128.7(C-2'),114.6(C-5),109.5(d,J=10.6Hz,C-4'),85.3(C-1'),65.9(d,J=150Hz,-PCH2-),54.7(-OCH3).HRMS:calcd.forC11H12N5Na2O6P:387.0321,found:m/z388.0396[M+H]+。
实施例13制备化合物1e（通式中R为甲胺基）
用甲胺代替甲醇钠，按实施例12的方法处理得到目标物1e。
浅黄色固体。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.77(s,1H,H-8),6.68(s,1H,H-1'),6.43(d,J=5.8Hz,1H,H-3'),6.36(d,J=5.9Hz,1H,H-2'),5.99(s,1H,H-4'),3.60–3.46(m,1H,-PCH2-),3.44–3.30(m,1H,-PCH2-),2.80(s,3H,-NHCH3).13CNMR(101MHz,D2O):δ170.5(C-2),160.0(C-6),151.3(C-4),137.7(C-8),133.1(C-3'),129.0(C-2'),112.5(C-5),108.9(d,J=10Hz,C-4'),84.8(C-1'),65.5(d,J=150Hz,-PCH2-),27.2(-NHCH3).HRMS:calcd.forC11H13N6Na2O5P:386.0480,found:m/z387.0560[M+H]+。
实施例14制备化合物1f（通式中所示R1、R2代表NHCH3）和1g（R1、R2分别代表氯和甲氧基）
将化合物Ⅷ溶于甲胺溶液中，在密闭反应器中加热80－180℃反应，反应结束后减压浓缩，干燥后按实例9所述方法处理，得到相应的化合物1f.
将化合物Ⅷ直接按实施例9所述方法处理，得到相应的化合物1g.
1f：类白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ7.73(s,1H,H-8),6.70(s,1H,H-1'),6.49(d,J=5.9Hz,1H,H-3'),6.43(d,J=6.0Hz,1H,H-2'),6.04(s,1H,H-4'),3.57(dd,J=12.4,8.8Hz,1H,-PCH2-),3.41(dd,J=12.4,9.0Hz,1H,-PCH2-),2.96(s,3H,-NHCH3),2.87(s,3H,-NHCH3).13CNMR(101MHz,D2O):δ165.3(C-2),161.1(C-6),154.9(C-4),136.1(C-8),132.7(C-3'),128.8(C-2'),113.1(C-5),108.9(d,J=10Hz,C-4'),83.7(C-1'),65.8(d,J=150Hz,-PCH2-),28.1(-NHCH3).HRMS:calcd.forC12H15N6Na2O5P:400.0637,found:m/z401.0715[M+H]+.
1g：类白色固体1HNMR(400MHz,D2O)δ8.28(s,1H,H-8),6.80(s,1H,H-1'),6.54–6.48(m,1H,H-3'),6.42(d,J=5.9Hz,1H,H-2'),6.04(s,1H,H-4'),4.09(s,3H,-OCH3),3.54(dd,J=12.5,8.7Hz,1H,-PCH2-),3.39(dd,J=12.5,8.9Hz,1H,-PCH2-).13CNMR(101MHz,D2O):δ161.0(C-2),152.7(C-6),151.7(C-4),142.6(C-8),133.3(C-3'),127.8(C-2'),118.7(C-5),110.4(d,J=10Hz,C-4'),85.8(C-1'),66.3(d,J=150Hz,-PCH2-),55.5(-OCH3).HRMS:calcd.forC11H10ClN4Na2O6P:405.9822,found:m/z406.9896[M+H]+。
实施例16：抗乙肝病毒活性和细胞毒性
以本发明化合物1a-g做为受试药物，以HepG2.2.15细胞做为体外抗病毒活性检测受试细胞，采用MTT比色法检测不同浓度化合物对细胞的毒性作用，计算半数毒性浓度(TC50)；采用ELISA检测法检测本发明化合物6天对细胞上清液中HBsAg和HBeAg的抑制作用。初步检测结果显示此类化合物具有抗HBV活性和较低的细胞毒性。结果如下：

Claims (4)

1.(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物或其盐，其特征在于，该类似物具有通式1所示结构：
其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3或NHCH3，R2代表NH2、OCH3或NHCH3；其中，R'代表H、Na或K。
2.如权利要求1所述的(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物，其特征在于，优选R1为Cl、OCH3、SCH3、NH2或NHCH3；R2为NH2、OCH3或NHCH3；R'为Na。
3.如权利要求2所述的(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物，其特征在于，选如下化合物：
化合物a：R1为Cl,R2为NH2,R'为Na;
化合物b：R1为SCH3,R2为NH2，R'为Na;
化合物c：R1为OCH3,R2为NH2，R'为Na;
化合物d：R1为NH2,R2为NH2，R'为Na;
化合物e：R1为NHCH3,R2为NH2，R'为Na;
化合物f：R1为NHCH3,R2为NHCH3，R'为Na;
化合物g：R1为Cl,R2为OCH3，R'为Na。
4.如权利要求1-3其中之一所述的(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其制备成抗HBV病毒药物。
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