CN102631874A - 纳米分散体的相关改进 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制造最多微溶的材料在可溶载体材料中的相反可溶性纳米分散体的方法，包括下列步骤：(i)提供下列材料的单相混合物：a)溶剂或混溶溶剂的混合物，b)至少一种可溶于溶剂(a)的载体材料，所述载体材料也与有效荷载材料(c)相反可溶，并且在环境温度下是固体，c)至少一种可溶于溶剂(a)的有效荷载材料，和(ii)干燥该混合物以除去溶剂(a)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载(c)的固体状载体材料(b)。

Description

纳米分散体的相关改进
本申请是申请号200780026367.9、申请日2007年6月29日、题为“纳米分散体的相关改进”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及在置于水或其它溶剂中时形成所谓“纳米分散体”并输递一般不溶于水或所述其它溶剂的材料的干燥组合物。
背景技术
许多潜在有用的材料不溶或最多仅微溶于水。这对它们的有用性产生重大限制，或要求它们与几乎总是比水贵并可能具有生理不相容性或环境负面影响的溶剂结合使用。
我们的共同待审申请，包括GB 0501835.3涉及使用不混溶溶剂的乳状液制备可迅速分散形式的难溶材料。在上述申请中，将“载体”材料(如表面活性剂或聚合物)溶解在水性溶剂(通常水)中，并将水不溶性“有效荷载(payload)”材料溶解在非水性溶剂中。制备该水溶液和非水溶液的乳状液，然后例如通过冷冻或喷雾干燥法干燥以形成被认为包含不溶“有效荷载”材料在由“载体”材料形成的可溶基质中的纳米级分散体的材料。
可以使用类似方法提供油不溶性有效荷载材料，其通过形成这些有效荷载材料在油溶性载体中的纳米分散体而可迅速分散在油和其它非水性溶剂中。
在将获自乳状液的干粉材料置于水中时，载体材料基质溶解以释放出纳米分散的有效荷载材料。这形成假定为水不溶性有效荷载材料的溶液状“纳米分散体”。
为便于提及，有效荷载材料和载体在本说明书中被描述为“相反可溶的(contra-soluble)”，其中一种可溶于水(或水溶液)，另一种几乎不溶于水(或水溶液)但至少可溶于一些部分非水性的溶剂。
需要通过简化乳状液的形成和干燥步骤来改进该方法。
WO 2005/011636公开了用于形成药物在聚合物中的“固态非晶分散体”的非乳状液基喷雾干燥法。在这种方法中，将聚合物和低溶解度药物溶解在溶剂中并喷雾干燥形成分散体，其中药物主要以非晶形而非以晶形存在。产物形式被认为是固溶体。也就是说，药物和聚合物都存在于单一无差别相中。固溶体被认为仅以特定组分比率形成，因此这些体系的配制灵活性极低。
发明内容
我们现在已经确定，如果使用包含单相的单一或混溶溶剂代替可形成乳状液的不混溶水性/非水性溶剂混合物，获得对已知方法的改进。
相应地，本发明提供了制造最多微溶的材料在可溶载体材料中的相反可溶性纳米分散体的方法，包括下列步骤：
(i)提供下列材料的单相混合物：
a)溶剂或混溶溶剂的混合物，
b)至少一种可溶于溶剂(a)的载体材料，所述载体材料也与有效荷载材料(c)相反可溶，并且在环境温度下是固体，
c)至少一种可溶于溶剂(a)的有效荷载材料，和
(ii)干燥该混合物以除去溶剂(a)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载材料(c)的固体状载体材料(b)。
在本发明中，用于有效荷载材料的“不溶”是指其在目标环境中的溶解度在环境温度下小于10克/升。对于水不溶性有效荷载材料，其在水中的溶解度小于10克/升。在本发明上下文中，纳米粒子是小于1微米并大于1纳米的粒子。
有效荷载材料优选具有在环境温度(20℃)下在其目标环境中小于5克/升，优选小于1克/升，尤其优选小于120毫克/升，再更优选小于15毫克/升，最优选小于5毫克/升的正常溶解度(从固体或粉末形式)。
在通过本发明的方法获得的组合物中，载体材料(b)和有效荷载材料(c)在干燥后不存在于相同相中。有效荷载材料被认为作为散布在载体材料连续相中的纳米粒子相存在。
本发明的分散产物的粒度筛选的优选方法使用动态光散射仪(“Nano S”，Malvern Instruments UK制造)。具体而言，MalvernInstruments Nano S使用红色(633纳米)4mW氦-氖激光照射含有材料悬浮液的标准光学品质UV浮雕(curvette)。本申请中提到的粒度是用该装置使用标准规程获得的那些。固体产品中的粒度是从通过固体形式的溶解和随后的粒度测量获得的粒度测量结果推断出的粒度。
在本申请中，除非另行指明，术语“环境温度”是指20℃且所有百分比都是重量百分比。
通过使用本文所述的方法和适当的载体选择，可以形成一种固体基质，其可溶于特定水性或非水性溶剂并释放出有效荷载(其不溶于溶解该基质的该特定溶剂)以形成有效荷载材料在该溶剂中的液体纳米分散体。
在本说明书中，“干燥”是指除去存在的该水性和非水性溶剂。通常，干燥法在高于环境温度下进行。最优选地，干燥法是喷雾干燥法。喷雾干燥的较不优选替代方案包括在低于环境温度下进行的冻干。干燥器进料基本不含固体(在环境温度下时)。当干燥器进料中存在固体时，这些应占该进料的不多于10％，优选不多于5％。
在本发明的一种备选形式中，使用有效荷载和载体均可溶于其中的非水性溶剂。该溶剂可以包含单一溶剂类型或溶剂类型的混合物。优选溶剂是极性的质子或非质子溶剂。通常优选的溶剂具有大于1的偶极矩和大于4.5的介电常数。
特别优选的溶剂选自卤仿(优选二氯甲烷、氯仿)、低碳(C1-C10)醇(优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)、有机酸(优选甲酸、乙酸)、酰胺(优选甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(优选乙腈)、酯(优选乙酸乙酯)、醛和酮(优选甲乙酮、丙酮)，和包含具有适当大的偶极子的杂原子键的其它水混溶性物类(优选四氢呋喃、二烷基亚砜)。
在本发明的一种备选形式中，使用混溶溶剂的混合物，在该混合物中，有效荷载和基质都可溶，且其中至少一种溶剂是水性溶剂，至少另一溶剂是非水性溶剂。优选地，非水性溶剂选自一种或多种上列极性质子溶剂或极性非质子溶剂。
也可以使用仅含水相的溶剂，只要其可以同时溶解油不溶性有效荷载材料和也是油溶性的载体。该方法用于制造包含水溶性材料在油溶性载体中的纳米分散体的材料。
本发明中所用的溶剂体系不限于二元混合物，还可以包括三种或更多种组分。可以存在附加的水不混溶溶剂，只要它们在整个溶剂混合物中混溶。这些附加的水不混溶溶剂不需要满足上文给出的在偶极矩和/或介电常数方面的条件，并且包括，例如，直链烃(优选己烷)、环烃(优选环己烷)、卤代烃(优选四氯化碳、二氯甲烷)和醚(优选二***)。
尽管“载体”和“有效荷载”材料都可溶于单相(其可以是单溶剂或溶剂混合物)，但不完全排除乳状液在干燥法中的使用，因为可能存在其它不混溶材料，只要存在至少一个同时包含载体和有效荷载的单相。
在使用溶剂混合物时，不必在将载体和有效荷载材料溶解在其中之前混合溶剂。可以将载体和有效荷载材料溶解在不同溶剂中，然后在干燥步骤之前混合。
优选地，在单个干燥步骤中同时而非相继除去所存在的溶剂。
理想地，在将不溶的有效荷载输递到含水环境中时，载体材料可迅速溶解在水以及用于形成干燥步骤进料的溶剂或溶剂混合物中。因此，在将固体产物置于含水环境中时，载体迅速溶解并以纳米分散形式释放出有效荷载材料。
在载体将水溶性材料输递到非水环境中时，载体应优选可迅速溶解在该环境中。在本说明书中，术语“油”用于表示非水环境。因此，在将固体产物置于油中时，载体迅速溶解并以纳米分散形式释放出有效荷载材料。
如上所述，输递后的有效荷载材料的分散形式的典型粒度可以使用例如MalvernTM‘Nano-S’装置测定。结果大致落在500-2纳米(以直径表示)范围内，该粒度范围是优选的，300-4纳米特别优选。为比较目的，该范围类似于病毒粒子的尺寸(其通常为450-20纳米)。该粒度分布可能表现出多于一个的峰。因此，如上所述，所得“溶液”不是包含以分子级分散的材料的真溶液，而是纳米级分散体，其中“可溶”材料保持一定的有组织结构，但是在如此小的量级上以致其具有真溶液的许多性质。例如，由本发明的产物分散水不溶性漂白剂使得该漂白剂更微细分散并降低在较大的水不溶性漂白剂粒子接触织物时看出的点损伤。
据信，尤其是在非聚合物的情况下，在干燥(无溶剂)形式和再分散产物中存在的许多“有效荷载”材料粒子是基本结晶材料。这可以通过X-射线粉末衍射看出，其已经在干燥材料中展现出结晶结构特有的衍射图。优选多于50％的有效荷载材料为结晶形式。
该干燥材料的差示扫描量热法也显示出表明有组织结构存在的熔融性状。根据这些结果，据信，本发明的组合物不是固溶体，而是包含纳米级相分离混合物。此外，本发明的组合物的载体/有效荷载比率可变，再次表明它们不是通常仅以特定组分比率形成的固溶体。
具体实施方式
下面参照某些优选特征进一步描述本发明。如上所示，本发明使用在水和非水性溶剂中“相反可溶的”载体和有效荷载。在本发明一般原理内包括四个具体的实施方案亚组。这些如下简述：
I型：
使用混合水性/非水性溶剂体系制备可分散在水中的水不溶性材料形式的方法。
II型：
使用无水溶剂体系制备可分散在水中的水不溶性材料形式的方法。
III型：
使用混合水性/非水性溶剂体系制备可分散在油中的油不溶性材料形式的方法，和
IV型：
使用完全水性溶剂体系制备可分散在油中的油不溶性材料形式的方法。
下面进一步详细描述各方法类型I至IV。I和II型是优选方法。要指出的是，在I和II中，都使用水溶性载体材料和水不溶性有效荷载材料。下面进一步详细描述I和II型方法的优选有效荷载材料和载体材料。
优选的水不溶性“有效荷载材料”：
下面给出水不溶性“有效荷载”材料的一些具体实例。这些仅作为实例给出并且不是要限制本发明的适用性。但是，本领域技术人员会认识到，本发明的材料可用在本文未明确例举的其它领域中。
在使用时从通过本发明的方法获得的产品中释放出来并可用在本发明的方法中的水不溶性(疏水)材料优选包括：-
·抗微生物剂：例如：TriclosanTM、氯咪巴唑、octapyrox、酮康唑、丙环唑、苯二甲酰亚氨基-过氧己酸(PAP)、季铵化合物；
·去头屑剂：例如：吡啶硫酮锌；
·皮肤提亮剂，例如4-乙基间苯二酚；
·荧光剂：例如：在洗涤产品中用在织物(如棉、尼龙、聚棉或聚酯)上的2，5-双(2-苯并
Figure BSA00000701982400061
唑基)噻吩；
·皮肤调理剂：例如：胆固醇；
·防沫剂：例如：异链烷烃
·护发剂：例如：季铵化合物、蛋白质水解产物、肽、神经酰胺和疏水调理油，例如烃油，如石蜡油和/或矿物油，脂肪酯，如甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯，硅油，如聚二甲基硅氧烷(如dimethicone)及其混合物；
·织物调理剂：例如：具有1至3个，优选2个通过一个或多个酯基连接到氮原子上的任选取代(C8-C24)烷基(链烯基)链的季铵化合物；疏水单粒子，如蔗糖聚酯，例如蔗糖四牛脂酸酯；硅酮，例如聚二甲基硅氧烷；
·增稠剂：例如：疏水改性的纤维素醚，如改性羟乙基纤维素；
·染料和着色剂：例如：用于改变织物、纤维、皮肤或头发颜色的染料；
·UV防护剂：如遮光剂，例如：甲氧基肉桂酸辛酯(Parsol MCX)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(Parsol 1789)和二苯甲酮-3(UvinulM-40)、阿魏酸；
·漂白剂或漂白剂前体：例如：6-N-苯二甲酰亚氨基过氧己酸(PAP)或光致漂白化合物；
·抗氧化剂：例如：疏水维生素，如维生素E、视黄醇、基于羟基甲苯的抗氧化剂，如IrganoxTM或市售抗氧化剂，如TrolloxTM系列。
·杀虫剂(例如λ-三氟氯氰菊酯)、农药、除草剂和其它农用化学品，特别是在使用前作为固体组合物储存但配制成液体喷到(或其它施用方式)动物或作物上的那些(例如λ-三氟氯氰菊酯)，
·香料或调味剂或其前体；
·药用或兽用活性材料；
·维生素/营养品。
使用I型还是II型方法取决于水不溶性有效荷载材料可溶于完全非水性溶剂还是含水的溶剂混合物。如果有效荷载材料仅可溶于含水的混合物，则必须使用I型方法(混合水性/非水性溶剂)。
合适的载体材料包括下文进一步详述的优选的水溶性聚合物、优选的水溶性表面活性剂和优选的水溶性无机材料。这些名单不是穷尽性的，因为可以使用其它水溶性材料，例如柠檬酸。
I和II型方法用的载体材料是水溶性的，以及可溶于I型方法的水性/非水性溶剂体系或II型方法的无水溶剂体系中的至少一种。由于这些材料是完全水溶性的，它们在I型方法的溶剂组合中通常可溶。
优选的聚合物载体材料：
适宜的可溶于水的聚合物载体材料的实例包括：
(a)天然聚合物(例如天然存在的胶如瓜尔胶、藻酸盐、刺槐豆胶)或多糖如葡聚糖；
(b)纤维素衍生物例如黄原胶、木葡聚糖、醋酸纤维素、甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐(例如钠盐-SCMC)，或者羧甲基羟乙基纤维素及其盐(例如钠盐)；
(c)由选自下列的两种或多种单体制得的均聚物或共聚物：乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇和其它烷撑二醇、环氧乙烷和其它环氧烷烃、亚乙基亚胺(ethyleneimine)、苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；
(d)环糊精，例如β-环糊精；
(e)其混合物。
当聚合物材料是共聚物时，其可以是统计共聚物(下文中也公知为无规共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚单体，如果它们的存在不会损坏所获聚合物材料的可溶于水或者可分散于水的本性。
适宜且优选的均聚物的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-异丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯胺、聚甲基丙烯胺(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-吗啉代乙基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基-
Figure BSA00000701982400081
唑啉、聚亚乙基亚胺及其乙氧基化衍生物。
聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基-纤维素(HPMC)是特别优选的聚合物载体材料。
优选的表面活性剂载体材料：
载体材料为表面活性剂时，该表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子、两性或两性离子的。
适宜非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化甘油三酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖链烷酸酯、乙基化山梨聚糖链烷酸酯、烷基乙氧基化物、PluronicsTM、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化物、烷基聚糖苷。
适宜阴离子表面活性剂的实例包括烷基醚硫酸盐、烷基醚羧酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基醚磷酸盐、磺基琥珀酸二烷基酯、烷基磺酸盐、皂类、烷基硫酸盐、烷基羧酸盐、烷基磷酸酯、链烷烃磺酸盐、仲(secondary)正烷烃磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、羟乙基磺酸盐磺酸盐。
适宜阳离子表面活性剂的实例包括脂肪胺盐、脂肪二胺盐、季铵化合物、磷
Figure BSA00000701982400082
表面活性剂、锍表面活性剂、sulfonxonium表面活性剂。
适宜两性离子表面活性剂的实例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性剂、胺氧化物、酰氨基甜菜碱。
可以使用表面活性剂的混合物。在该混合物中可以存在为液体的各种组分，前提是该载体材料整体上为固体。
烷氧基化非离子型表面活性剂(尤其是PEG/PPG，例如PluronicTM材料)和/或PEG/醇非离子型表面活性剂和/或芳族非离子型表面活性剂，包括酚-乙氧基化物(尤其是TritonTM材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、醚-硫酸盐(包括SLES)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM型失水山梨糖醇酯)和阳离子型表面活性剂(尤其是十六烷基三甲基溴化铵-CTAB)特别优选作为表面活性剂载体材料。
优选的无机载体材料：
在I型和II型方法中，载体材料也可以是既非表面活性剂也非聚合物的水溶性无机材料。简单有机盐也被发现合适，特别是在与上述聚合和/或表面活性剂载体材料的混合物中。合适的盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、卤化物、硫酸盐、硝酸盐和乙酸盐，特别是钠、钾和镁的可溶盐。优选材料包括碳酸钠、碳酸氢钠和硫酸钠。这些材料的优点在于，它们是便宜和生理学可接受的。它们也相对惰性，以及与家居和制药产品中存在的许多材料相容。
优选的载体材料组合：
载体材料的混合物是有利的。
对于I型和II型方法，优选的混合物包括无机盐和表面活性剂的组合，特别是聚合物和表面活性剂的混合物。
特别优选的混合物包括表面活性剂和聚合物的组合，其包括a)中的至少一种和b)中的至少一种：
a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-
Figure BSA00000701982400091
唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素和羟丙基-甲基纤维素(HPMC)、藻酸盐及其混合物，
b)烷氧基化非离子型表面活性剂(尤其是PEG/PPG PluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITONTM材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、醚-硫酸盐(包括SLES)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM型失水山梨糖醇酯)、阳离子型表面活性剂(尤其是十六烷基三甲基溴化铵-CTAB)及其混合物。
在本发明的优选形式中，表面活性剂载体含量使得总载体的至少50％是表面活性剂。主要含表面活性剂(多于其它载体存在)的混合物表现出提高的有效荷载材料作用。
优选的非水性溶剂：
I和II型方法都使用非水性溶剂(或所述溶剂的混合物)。
特别优选的溶剂选自卤仿(优选二氯甲烷、氯仿)、低碳(C1-C10)醇(优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)、有机酸(优选甲酸、乙酸)、酰胺(优选甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(优选乙腈)、酯(优选乙酸乙酯)、醛和酮(优选甲乙酮、丙酮)、和包含具有适当大的偶极子的杂原子键的其它水混溶性物类(优选四氢呋喃、二烷基亚砜)。也可以使用前述材料的混合物。
优选溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲亚砜。
优选的非水性溶剂具有小于150℃的沸点，更优选具有小于100℃的沸点，以促进干燥，特别是在实际条件下和在不使用专门设备情况下的喷雾干燥。它们优选不可燃，或闪点高于本发明的方法中遇到的温度。
下面进一步详细描述I和II型方法：
I型：使用混合溶剂体系制成的水不溶性材料的可纳米分散形式
本发明的这一方面提供了制造水不溶性材料在水溶性载体材料中的纳米分散体的方法，包括下列步骤：
(i)提供下列材料的混合物：
a)用于载体材料的水性溶剂；
b)在水性溶剂(a)和第二溶剂(c)的混合物中可溶的至少一种水溶性载体材料，所述载体材料在环境温度下是固体，
c)至少一种非水性第二溶剂，所述第二溶剂与水性溶剂(a)混溶以形成能够溶解载体材料(b)和有效荷载(d)的混合溶剂，和；
d)在水性溶剂(a)和非水性溶剂(c)的混合物中可分散或可溶但在单独的水性溶剂(a)中不可分散或不可溶的有效荷载材料，和
(ii)在高于环境温度下干燥该混合物以除去溶剂(a)和(c)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载(d)的固体状载体材料(b)，其中该干燥步骤的产物是水可分散的以产生(b)的水溶液和(d)的水性纳米分散体。
优选的水性溶剂：
优选的水性溶剂是水。也可以使用电解质溶液作为水性溶剂。
水混溶性非水性溶剂、可溶于该溶剂的有效荷载材料和在该溶剂与水溶液的混合物中也可溶的水溶性载体材料的具体实例提供在下表1中。
表1
用于制造水溶性产物的水混溶性溶剂
II型：使用单溶剂体系的水不溶性材料的可纳米分散(在水中) 形式
本发明的这一方面提供了制造最多微水溶性材料在水溶性载体材料中的水溶性纳米分散体的方法，包括下列步骤：
(i)提供下列材料的混合物：
a)非水性溶剂或混溶性非水性溶剂的混合物，
b)至少一种可溶于非水性溶剂(a)的载体材料，所述载体材料也可溶于水并且在环境温度下是固体，
c)至少一种可溶于非水性溶剂(a)的水不溶性有效荷载材料，和
(ii)在高于环境温度下干燥该混合物以除去溶剂(a)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载材料(c)的固体状载体材料(b)，其中该干燥步骤的产物是水可分散的以产生(b)的水溶液和(c)的水性纳米分散体。
合适的载体材料包括上文提到的优选的水溶性聚合物和优选的水溶性表面活性剂，它们也可溶于无水非水性溶剂(或溶剂混合物)。
II型方法中所用的特别优选的载体材料是：
a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基-甲基纤维素(HPMC)，优选与下列至少一种组合；
b)烷氧基化非离子型表面活性剂(尤其是PEG/PPG PluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITONTM材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDS)、醚-硫酸盐(包括SLES)、酯表面活性剂(优选SpanTM和TweenTM型失水山梨糖醇酯)和阳离子型表面活性剂(尤其是十六烷基三甲基溴化铵-CTAB)。
特别优选的溶剂是用在II型方法中的卤仿(优选二氯甲烷、氯仿)、低碳(C1-C10)醇(优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)、有机酸(优选甲酸、乙酸)、酰胺(优选甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(优选乙腈)、酯(优选乙酸乙酯)、醛和酮(优选甲乙酮、丙酮)和包含具有适当大的偶极子的杂原子键的物类(优选四氢呋喃、二烷基亚砜)。也可以使用前述材料的混合物。
非水性溶剂中不排除一定的低量水的存在，因为可以使用较便宜的技术级溶剂而非更昂贵的分析级。水含量优选低于1％。
非水性溶剂、可溶于该溶剂的有效荷载材料和也可溶于该溶剂的载体材料的具体实例提供在下表2中。
表2
用于制造水“溶性”产物的单相溶剂/载体
Figure BSA00000701982400121
Figure BSA00000701982400131
材料的这些组合产生可分散在水中形成水不溶性有效荷载材料的纳米分散体的产物。
一些材料在水性和非水性溶剂中都表现出低溶解度(例如Homoeriodictyol和双香兰醛)，两者都不溶于水、乙醇和聚丙二醇。但是，这两种材料都可溶于DMSO。通过选择在DMSO和在水、乙醇和PPG之一中均可溶的载体(例如PVP/HPC)，可以获得有效荷载材料在载体(其可以“溶解”在水、乙醇或PPG中)中的纳米分散形式。
喷雾干燥——最优选的干燥方法——是本领域技术人员公知的。在本发明的情况下，由于被干燥的原料中存在挥发性非水性溶剂，必须小心。为了在使用可燃溶剂时降低***危险，可以在所谓的封闭喷雾干燥***中使用惰性气体，例如氮气作为干燥介质。溶剂可以回收和再使用。
我们已经发现，‘Buchi’B-290型实验室喷雾干燥装置是合适的。
干燥温度优选应该等于或高于100℃，优选高于120℃，最优选高于140℃。升高的干燥温度已经被发现在再溶解的纳米分散材料中产生较小粒子。
除了非水性溶剂外，还可以在干燥步骤之前在该组合物中使用任选助表面活性剂。我们已经确定，相对少量的挥发性助表面活性剂的添加降低了制成材料的粒径。这可对粒子体积具有显著影响。例如，从297纳米降至252纳米相当于粒度降低大约40％。因此，少量助表面活性剂的添加提供了用于降低本发明的材料的粒度而不会改变最终产品配方的简单廉价方法。
优选的助表面活性剂是沸点＜220℃的短链醇或胺。
优选的助表面活性剂是直链醇。优选的助表面活性剂是伯醇和胺。特别优选的助表面活性剂选自3-6碳醇。合适的醇助表面活性剂包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。
该助表面活性剂优选以小于溶剂的量(按体积计)存在，溶剂与助表面活性剂的体积比优选为100∶40至100∶2，更优选100∶30至100∶5。
III和IV型方法：
除了其中载体是水溶性且有效荷载是水不溶性的方法外，也可以使用油溶性载体将相反可溶性(即油不溶性)有效荷载输递到非水环境中。
对于用于制造水溶性/分散性产物的I和II型方法，用于获得油溶性产物的方法可以使用水溶性有效荷载材料用的混合水性/非水性溶剂(如在III型中)。或者，其可以简单使用水(如IV型中)，只要该油溶性载体也可溶于水。下面进一步详细描述这些III和IV型方法。
III型：使用混合溶剂体系的油不溶性材料的纳米可分散(在油中) 形式
本发明的这一方面提供了制造油不溶性材料在油溶性载体材料中的纳米分散体的方法，包括下列步骤：
(i)提供下列材料的混合物：
a)载体材料的非水性溶剂，
b)在非水性溶剂(a)和水性溶剂(c)的混合物中也可溶的油溶性载体材料，所述载体材料在环境温度下是固体，
c)有效荷载材料的第二水性溶剂，所述水性溶剂与非水性溶剂(a)混溶，和
d)在溶剂(a)和(c)的混合物中可溶但在单独的(a)中不可溶的有效荷载材料，和
(ii)在高于环境温度下干燥该混合物以同时除去溶剂(a)和(c)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载(d)的固体状载体材料(b)，其中该干燥步骤的产物是油可分散的以产生(b)的油溶液和(c)的纳米分散体。
合适的水性溶剂包括水和电解质溶液。
合适的载体材料(在本文中被称作“水溶性载体材料”)包括优选的水溶性聚合物、优选的水溶性表面活性剂和优选的水溶性无机材料。在上文提到的优选载体材料中，表面活性剂和聚合物是优选载体，因为这些在水中具有充足溶解度并在非水性溶剂中具有充足溶解度。
特别优选的载体包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、烷氧基化非离子型表面活性剂(尤其是PEG/PPG PluronicTM材料)及其混合物。
非水性溶剂、可溶于水性溶剂的有效荷载材料和也可溶于该溶剂的载体材料的具体实例提供在下表3中。
表3
用于制造“油溶性”产物的溶剂/载体
Figure BSA00000701982400151
这些产品可分散在非水性溶剂(“油”)如氯仿和乙醇中以形成有效荷载在非水性溶剂中的纳米分散体。例如，如果使用III型方法将硫酸钠分散在载体(其是PVP和PEG/PPG的混合物)中，所得产物可溶解在油(如氯仿，硫酸钠不可溶于其中)中以获得硫酸钠在载体的氯仿溶液中的纳米分散体。
IV型：使用单溶剂体系的油不溶性材料的油溶性形式
本发明的这一方面提供了制造最多微油溶性材料在油溶性载体材料中的油溶性纳米分散体的方法，优选包括下列步骤：
(i)提供下列材料的混合物：
a)水性溶剂，
b)可溶于水性溶剂(a)的载体材料，所述载体材料也可溶于油并且在环境温度下是固体，
c)可溶于水性溶剂(a)的油不溶性有效荷载材料，和
(ii)在高于环境温度下干燥该混合物以除去(a)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的(c)的固体状材料(b)，其中该干燥步骤的产物是油可分散的以产生(b)的油溶液和(c)的纳米分散体。
非水性溶剂、可溶于该溶剂的有效荷载材料和也可溶于该溶剂的载体材料的具体实例提供在下表4中。
表4
用于制造油溶性产物的单相溶剂
Figure BSA00000701982400161
这些材料能够形成一种材料，由此油不溶性有效荷载材料可分散在“油”(如丙二醇)中以形成纳米分散体。
为了进一步理解本发明，下面参照具体实施例和实施方案进一步解释本发明。
实施例：
所有粒度测量法相同；其中将1毫克喷雾干燥粉末分散到1毫升蒸馏水中。在DLS测量之前将该分散体涡旋混合。所有粒度数据都作为Z-平均值给出。
实施例1：由用PVP和PEG-PPG-PEG稳定化的单相氯仿溶夜制 成的四氯二氰苯(水不溶性杀真菌剂)的纳米分散体
制备下列材料的溶液：
组成
Figure BSA00000701982400171
在这些浓度下，固体组分在测得的室温(21.5℃)下易溶于氯仿。
使用在负压模式下运行的Buchi B-290TM工作台喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。使用从该实验室提取的空气作为干燥介质且操作条件如下：
Figure BSA00000701982400172
获得干燥白色粉末。将该材料以10毫克/毫升浓度再分散在软化水中(1.0重量％，0.1重量％四氯二氰苯)。这产生不透明白色分散体。在此浓度下，该材料相对缓慢分散(大约5分钟)。
所得溶液具有下列性质：
Figure BSA00000701982400173
实施例2：由用PVP和PEG-PPG-PEG稳定化的单相氯仿溶液制 成的四氯二氰苯(杀真菌剂)的纳米分散体
组成
在这些浓度下，固体组分在室温(21.5℃)下易溶于氯仿。
干燥
使用在负压模式下运行的Buchi B-290工作台喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。使用从该实验室提取的空气作为干燥介质。
Figure BSA00000701982400182
产物
获得干燥白色粉末。将该材料以1毫克/毫升浓度再分散在软化水中(0.1重量％，0.01重量％四氯二氰苯)。这产生不透明白色分散体。在此浓度下，该材料明显更快(与实施例1相比)分散(少于30秒)。
Figure BSA00000701982400183
实施例3：由用PVP和PEG-PPG-PEG稳定化的单相氯仿溶液制 成的四氯二氰苯(杀真菌剂)的纳米分散体
组成
Figure BSA00000701982400191
在这些浓度下，固体组分在室温(21.5℃)下易溶于氯仿。
干燥
使用在负压模式下运行的Buchi B-290工作台喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。使用从该实验室提取的空气作为干燥介质。
Figure BSA00000701982400192
产物
获得干燥白色粉末。将该材料以1毫克/毫升浓度再分散在软化水中(0.1重量％，0.01重量％四氯二氰苯)。这产生不透明白色分散体。在此浓度下，该材料以与实施例2类似的速率分散(少于30秒)。
Figure BSA00000701982400193
实施例4-8：苏丹红7B(水不溶性染料)的纳米分散体
实施例4
0.50克苏丹红7B(Aldrich)和4.50克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw 8,400，Aldrich)溶解到50毫升氯仿中。然后将该溶液在90℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
实施例5
将1.50克苏丹红7B(Aldrich)和3.50克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw 8,400，Aldrich)溶解到50毫升二氯甲烷(DCM)中。然后将该溶液在70℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
实施例6
将0.50克苏丹红7B、1.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw 8,400，Aldrich)和3.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到50毫升二氯甲烷(DCM)中。然后将该溶液在90℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
实施例7
将0.50克苏丹红7B、1.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw 8,400，Aldrich)和3.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后将该溶液在60℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。其被发现具有两个峰。
实施例8
将1.50克苏丹红7B、1.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw8,400，Aldrich)和2.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后将该溶液在90℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。(WP-123)
关于实施例4-8的细节及其结果列在表6中。
表6
实施例9-10：油红O(水不溶性染料)的纳米分散体
实施例9
将1.50克油红O(Aldrich)、1.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw8,400，Aldrich)和2.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后将该溶液在90℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
实施例10
将1.50克油红O(Aldrich)、1.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw8,400，Aldrich)和2.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后将该溶液在70℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。(WP-134)
关于这些实验的细节及其结果列在表7中。
表7
Figure BSA00000701982400221
实施例11-12：嘧菌酯(水不溶性杀真菌剂)的纳米分散体
实施例11
将1.10克嘧菌酯TM、2.00克
Figure BSA00000701982400222
58(Aldrich)和6.90克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw 45,000，Aldrich)都溶解到200毫升DCM中。然后将该溶液在70℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中以产生分散的1重量％AzB，并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
实施例12
将5.00克嘧菌酯、10.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw8,400，Aldrich)和35.00克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000，Aldrich)都溶解到1.0升DCM中。然后将该溶液在70℃下喷雾干燥。
然后将该干粉分散到蒸馏水中以产生分散的1重量％AzB，并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
关于这些实验的细节及其结果列在表8中。
表8
Figure BSA00000701982400223
Figure BSA00000701982400231
实施例13-14：聚己内酯(可生物降解聚酯)的纳米分散体
实施例13
将0.50克聚己内酯(PCL，Mw 14,000，Aldrich)、1.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw 8,400，Aldrich)和3.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw 55,000，Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后将该溶液在90℃下喷雾干燥。然后将该干粉分散到蒸馏水、乙醇和水/乙醇混合物(50/50按体积计)中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
实施例14
将1.00克聚己内酯(PCL，Mw 14,000，Aldrich)、2.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw 8,400，Aldrich)和2.00克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw 55,000，Aldrich)都溶解到100毫升DCM中。然后将该溶液在90℃下喷雾干燥。然后将该干粉分散到蒸馏水、乙醇和水/乙醇混合物(50/50按体积计)中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。
关于这些实验的细节及其结果列在表9中。
表9
Figure BSA00000701982400241
实施例15：Amphomer Resin的纳米分散体(用在喷发胶中)将0.25克Amphomer Resin(28-4910，来自ICI)、0.25克
Figure BSA00000701982400242
EF(羟丙基纤维素，Mw 80,000，Hercules Inc.)和4.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw 45,000，Aldrich)都溶解到100毫升乙醇中。然后将该溶液在100℃下喷雾干燥。然后将该干粉分散到蒸馏水中，并用MalvernNano-S测量纳米粒度。
关于这些实验的细节及其结果列在表10中。
表10
Figure BSA00000701982400243
实施例16-18：由用SDS稳定化的助溶剂的单相混合物制成的三 氯生(抗微生物剂)的纳米分散体
组成
三氯生     2.0克(20重量％)
SDS        8.0克(80重量％)
水混溶性溶剂125毫升(50/50v/v混合物)
使用三种不同的水混溶性有机溶剂(乙醇、丙酮和异丙醇)。在这些浓度下，固体组分在室温(21.5℃)下易溶于该助溶剂混合物。
干燥
使用在负压模式下运行的Buchi B-290工作台喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。使用从该实验室提取的空气作为干燥介质。
Figure BSA00000701982400251
产物
对于各个不同的助溶剂体系，获得干燥白色粉末。这些材料以1毫克/毫升(0.1重量％)的浓度再分散在软化水中，迅速产生保持稳定多于12小时的晶体清澈分散体。所有分散体看起来产生具有类似尺寸和分布的粒子。
关于这些实验的细节及其结果列在表11中。
表11
Figure BSA00000701982400252
实施例19：仅用SDS稳定化的苏丹红7B(染料)的纳米分散体， 由助溶剂的混合物喷雾干燥
组成
苏丹红7B    0.2克(4.8重量％)
SDS         4.0克(95.2重量％)
水/丙酮     200毫升(50/50v/v混合物)
助溶剂的添加产生深红色溶液。但是，仍显示出极少量的未溶解苏丹红。因此，该溶液在喷雾干燥之前通过标准Whatman 1号滤纸过滤。
干燥
使用在负压模式下运行的Buchi B-290工作台喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。使用从该实验室提取的空气作为干燥介质。
Figure BSA00000701982400262
产物
在喷雾干燥后获得干燥粉红粉末。该粉末以1毫克/毫升(0.1重量％)的浓度迅速再分散，以产生深红色/紫色透明溶液。该分散体的粒度筛选显示出两个粒度分布。
Figure BSA00000701982400263
Figure BSA00000701982400271
实施例20：可分散在氯仿中的硫酸钠(油不溶性盐)纳米分散体
组成
Figure BSA00000701982400272
在这些浓度下，固体组分在室温(21.5℃)下易溶于水。
干燥
使用在负压模式下运行的Buchi B-290工作台喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。使用从该实验室提取的空气作为干燥介质。
Figure BSA00000701982400273
产物
获得干燥白色粉末。将该材料以大约1毫克/毫升(0.1重量％，0.01重量％硫酸钠)的浓度再分散在氯仿中。这产生光学清澈/透明的分散体。
粘度            0.80cP
粒度            366纳米(直径)N.B.在大约10纳米和
            60纳米处存在明显两个其它较小粒度分布。
            但是较大的366纳米峰代表大部分粒子质量。
标准偏差        ±53.4纳米
实施例21-23：聚乙烯醇(PVA，油不溶性聚合物)在乙醇、氯仿 和丙二醇中的纳米分散体
实施例21
将0.50克聚乙烯醇(PVA，Mw 10,000，Aldrich)、1.00克聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(Mw 8,400，Aldrich)和8.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw 45,000，Aldrich)都溶解到50毫升水和50毫升乙醇助溶剂中。然后将该溶液在90℃下喷雾干燥。然后将该干粉分散到乙醇(EtOH)中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。(SP-1)
实施例22
将0.50克聚乙烯醇(PVA，Mw 10,000，Aldrich)、1.00克EF(Mw 80,000，Hercules Incorporated)和8.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw 45,000，Aldrich)都溶解到100毫升蒸馏水中。然后将该溶液在150℃下喷雾干燥。然后将该干粉分散到丙二醇(PPG)中并用MalvernNano-S测量纳米粒度。(SP-2)
关于这些实验的细节及其结果列在表12中。
表12
Figure BSA00000701982400282
实施例23-24：Homoeriodictyol(HED)和双香兰醛纳米粒子在 乙醇或丙二醇中的纳米分散体
实施例23
将3.00克Homoeriodictyol、2.00克
Figure BSA00000701982400283
EF(羟丙基纤维素，Mw80,000，Hercules Incorporated)和15.00克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000，Aldrich)都溶解到600毫升二甲亚砜(DMSO)中。然后将该溶液在210℃下喷雾干燥。然后将该干粉分别分散到蒸馏水、乙醇和丙二醇中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。(SY-12)
实施例24
将0.25克双香兰醛、0.25克
Figure BSA00000701982400291
EF(羟丙基纤维素，Mw 80,000，Hercules Incorporated)和4.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw 45,000，Aldrich)都溶解到100毫升二甲亚砜(DMSO)中。然后将该溶液在210℃下喷雾干燥。然后将该干粉分别分散到蒸馏水、乙醇和丙二醇中并用Malvern Nano-S测量纳米粒度。(SY-10)
这些实验的细节及其结果概括在表13中。
表13
Figure BSA00000701982400292
实施例25：水可分散的1-萘胺：
将70％PVP(30K)、20％Pluronic F68和10％1-萘胺溶解在DCM(10％w/v)中。
然后将该溶液在50℃下以3.02毫升/分钟的液体进料速率喷雾干燥。获得含10重量％(理论)1-萘胺的灰白色粉末。
该粉末可再分散在水中，粒度Z平均测得为19.8纳米。
实施例26：水可分散的氯咪巴唑：
将70％PVP(30K)、20％Pluronic F68和10％氯咪巴唑溶解在氯仿(2.5％w/v)中。
然后将该溶液在100℃下以3.32毫升/分钟的液体进料速率喷雾干燥。获得含10重量％(理论)氯咪巴唑的白色粉末。
该粉末可再分散在水中，粒度Z平均测得为166纳米。
实施例27：水可分散的λ-三氟氯氰菊酯：
将400毫克λ-三氟氯氰菊酯(20％)、360毫克Pluronic F68(18％)和1240毫克PVP-k30(62％)溶解在20毫升DCM中以产生浅棕色半透明液体。
然后将该溶液在160℃入口温度和3.6毫升/分钟泵速率下喷雾干燥。
将所得干燥的白色/浅棕色粉末再分散在水中以产生浓度为1毫克/毫升的清澈分散体。通过DLS测量分散体粒度(参见下列粒度跟踪(trace))。Z-平均(质量基尺寸)据测为94.2纳米。
实施例28：Tinopal SOP TM (三种溶剂体系/表面活性剂载体)
将18克cocoPAS溶解在240毫升水中，然后加入185毫升乙醇。将2克TinopalTM SOP溶解在240毫升二氯甲烷中，然后向所得溶液中加入185毫升乙醇。
合并两种溶液并使用Buchi mini B-290以设为125℃的入口温度和10％泵速率喷雾干燥以产生浅黄色粉末。
在将1毫克粉末分散到1毫升水中后，获得219纳米(Z平均)纳米粒度。
实施例29：维生素E(单溶剂/聚合物+表面活性剂载体)
将0.6g PVP(Mw 30K)、0.3g TweenTM 40和0.1克维生素E溶解在70毫升乙醇中。
使用Buchi mini B-290***将所得溶液喷雾干燥。入口温度设为150℃且泵速率调节为大约3.6毫升/分钟。
产物作为干燥白色粉末回收，将其再分散在水中至1毫克/毫升的浓度并使用Malvern Nano-S测量粒度并测得为17纳米(Z平均)。
实施例30：乙酸维生素E(单溶剂/聚合物+表面活性剂载体)
将0.6克HPC、0.3克TweenTM 40和0.1克乙酸维生素E溶解在70毫升乙醇中。
使用Buchi mini B-290***将所得溶液喷雾干燥。入口温度设为150℃且泵速率调节为大约3.6毫升/分钟。
产物作为干燥白色粉末回收，将其再分散在水中至1毫克/毫升的浓度并使用Malvern Nano-S测量粒度并测得为94纳米(Z平均)。

Claims (9)

1.制造最多微溶的材料在可溶载体材料中的相反可溶性纳米分散体的方法，包括下列步骤：
(i)提供下列材料的单相混合物：
a)溶剂，或混溶溶剂的混合物，其中至少一种溶剂是水性溶剂且至少另一种溶剂是非水性溶剂，
b)至少一种可溶于溶剂(a)的载体材料，所述载体材料也与有效荷载材料(c)相反可溶，并且在环境温度下是固体，
c)至少一种可溶于溶剂(a)的有效荷载材料，和
(ii)冷冻干燥该混合物以除去溶剂(a)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载(c)的固体状载体材料(b)。
2.根据权利要求1的方法，其中溶剂(a)包含二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、甲酸、乙酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、甲乙酮、丙酮、四氢呋喃和二烷基亚砜中的一种或多种。
3.根据权利要求1的方法，其中载体(b)包含聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素(HPMC)、藻酸盐PEG/PPG烷氧基化非离子型表面活性剂、PEG/醇非离子型表面活性剂、芳族非离子型表面活性剂、烷基磺酸盐表面活性剂、醚-硫酸盐表面活性剂、酯表面活性剂和阳离子型表面活性剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1的方法，其中载体(b)包含：
a)至少一种：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-
Figure FSA00000701982300011
唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素和羟丙基-甲基纤维素(HPMC)、藻酸盐，和
b)至少一种：烷氧基化非离子型表面活性剂、酚-乙氧基化物、烷基磺酸盐(优选SDS)、醚-硫酸盐(优选SLES)、酯表面活性剂、阳离子型表面活性剂(优选十六烷基三甲基溴化铵-CTAB)。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，用于制造水不溶性材料在水溶性载体材料中的纳米分散体，其包括下列步骤：
(i)提供下列材料的混合物：
a)载体材料的水性溶剂；
b)在水性溶剂(a)和第二溶剂(c)的混合物中可溶的至少一种水溶性载体材料，所述载体材料在环境温度下是固体，
c)至少一种非水性第二溶剂，所述第二溶剂与水性溶剂(a)混溶以形成能够溶解载体材料(b)和有效荷载(d)的混合溶剂，和
d)在水性溶剂(a)和非水性溶剂(c)的混合物中可分散或可溶但在单独的水性溶剂(a)中不可分散或不可溶的有效荷载材料，和
(ii)冷冻干燥该混合物以除去溶剂(a)和(c)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载(d)的固体状载体材料(b)，其中该干燥步骤的产物是水可分散的以产生(b)的水溶液和(d)的水性纳米分散体。
6.根据权利要求1-4任一项的方法，用于制造水不溶性材料在水溶性载体材料中的水溶性纳米分散体，其包括下列步骤：
(i)提供下列材料的混合物：
a)水和非水性溶剂，或混溶性非水性溶剂的混合物，
b)至少一种可溶于非水性溶剂(a)的载体材料，所述载体材料也可溶于水并且在环境温度下是固体，
c)至少一种可溶于非水性溶剂(a)的水不溶性有效荷载材料，和
(ii)冷冻干燥该混合物以除去溶剂(a)并由此获得含有以纳米粒子形式分散在其中的有效荷载材料(c)的固体状载体材料(b)，其中该干燥步骤的产物是水可分散的以产生(b)的水溶液和(c)的水性纳米分散体。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中干燥步骤的再分散产物在使用MalvernTM‘Nano-S’装置测量时具有2-500纳米的粒度(作为直径表示)。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中有效荷载材料具有低于5克/升的水溶解度。
9.根据权利要求1-9任一项的方法，其中干燥步骤的进料具有小于5重量％的固含量。
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