BRPI0714353A2

BRPI0714353A2 - processos para a preparaÇço de composiÇÕes farmacÊuticas

Info

Publication number: BRPI0714353A2
Application number: BRPI0714353-2A
Authority: BR
Inventors: David John Duncalf; Steven Paul Rannard; James Long; Dong Wang; Andrew James Elphick; John Staniforth; Alison Jayne Foster
Original assignee: Unilever Plc
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-13
Publication date: 2013-05-07
Also published as: CA2657548A1; EP2387992A1; ES2741124T3; EP2040681A2; IL195933A0; AU2007271830B2; WO2008006712A3; AU2007271827B2; ZA200900028B; US20100015229A1; AR061992A1; US20090175953A1; AU2007274040A1; WO2008006715A3; EP2040680A2; MX2009000307A; CN101516342A; US8945626B2; GB0613925D0; EP2040681B1

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇçO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. Descreve-se um processo para a produção de uma composição compreendendo um triptano insolúvel em água com as etapas: a) proporcionar uma mistura compreendendo i) um triptano insolúvel em água, ii) um veículo hidrossolúvel e iii) um solvente para cada u dente triptano e veículo, e b) secagem por pulverização da mistura remover o solvente ou cada solvente e obter uma nanodispersão substancialmente isenta de solvente do triptano no veículo.

Description

Relatório Descritivo

"PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS".

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CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos relacionados a composições farmacêuticas. Em particular, se refere a composições farmaceuticamente ativas e a precursores para as mesmas, enquadrados no grupo dos denominados "triptanos".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os triptanos constituem uma família de fármacos à base de triptamina usados, por exemplo, no tratamento da enxaqueca e dores de cabeça localizada. Eles são agonistas do receptor de serotonina seletivos e seu mecanismo de ação é atribuído à sua atividade agonista de serotonina a nível dos receptores 5-HTiB e 5-HTiD no corpo, seja centralizada, por exemplo, ramificação dorsal do cérebro, e/ou perifericamente, por exemplo, a nível dos vasos sangüíneos cranianos. Embora outros regimes de dosagem sejam possíveis, percebeu-se que os triptanos são, de preferência, administrados a 2 0 um paciente dentro de vinte minutos do acometimento de uma dor de cabeça.

Triptanos incluem sumatriptano (Imitrex®, Imigran®), rizatriptano (Maxalt®), naratriptano (Amerge®, Naramig®), zolmitriptano (Zomig®), eletriptano (Relpax®), almotriptano (Axert®, Almogran®), e Frovatriptano (Frova®, Migard®).

2 5 Muitos triptanos apresentam baixa solubilidade em água e são

praticamente insolúveis em água. Isto mascara seu uso eficaz, particularmente para distribuição oral na forma de base, e formas de sal solúveis em água são preferidos, como, por exemplo, succinato de sumatriptano, benzoato de rizatriptano, cloridrato de naratriptano, bromidrato de eletriptano, malato de

3 0 almotriptano, succinato de frovatriptano. O documento WO 2004/011537 descreve a formação de glóbulos sólidos porosos, compreendendo uma grade de célula aberta tridimensional de um material polimérico hidrossolúvel. Estes são tipicamente materiais "padronizados" formados pela remoção de fases, tanto aquosas como uma fase não dispersa em meio aquoso de uma emulsão de alta fase interna (HIPE), que possui um polímero dissolvido na fase aquosa. Os glóbulos são formados por gotejamento da emulsão HIPE em um fluido de baixa temperatura como um nitrogênio líquido, seguindo-se a liofilização das partículas formadas para remover o volume da fase aquosa e fase dispersa.

Isto deixa o polímero na forma de uma estrutura "de esqueleto" Os glóbulos dissolvem-se rapidamente em água e têm a propriedade notável de que um componente insolúvel em água disperso na fase dispersa da emulsão antes do congelamento e secagem pode também ser disperso em água na solução da estrutura de esqueleto do polímero dos glóbulos.

O documento WO 2005/011636 apresenta um processo de secagem por

pulverização com baseado em não emulsão para formação de "dispersões amorfas sólidas" de fármacos nos polímeros. Neste método um polímero e um fármaco de baixa solubilidade são dissolvidos num solvente e secos por pulverização para formar dispersões nas quais o fármaco está principalmente

2 0 presente numa forma amorfa ao invés de numa forma cristalina.

Os pedidos co-pendentes não publicados (GB 0501835 de 28 de janeiro de 2005 e GB 0613925 depositado em 13 de julho de 2006) descrevem como podem ser preparados materiais que irão formar uma nanodispersão em água, preferivelmente por um processo de secagem por pulverização. Na primeira

2 5 dessas aplicações os materiais insolúveis em água são dissolvidos na fase de

solvente de uma emulsão. Na segunda, os materiais insolúveis e água são dissolvidos num sistema solvente misto e coexistem na mesma fase como um agente de estruturação hidrossolúvel. Em ambos os casos, o líquido é seco acima da temperatura ambiente (acima de 20°C) como por secagem por

3 0 pulverização, produzindo partículas do agente de estruturação, como um

veículo, com os materiais insolúveis em água ali dispersos. Quando essas 1 I ' ι

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partícula são colocadas em água elas dissolvem-se formando uma nanodispersão do material insolúvel em água com partículas tipicamente, abaixo de 300 nm. Esta escala é semelhante àquela das partículas de vírus, e o material insolúvel em água comporta-se como se estivesse em solução.

No presente pedido o termo "temperatura ambiente" significa 20°C e

todas as percentagens são percentagens em peso, a menos que de outro modo indicado.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Determinou-se que, tanto o método com base em emulsão e o método

de fase única podem ser usados na produção de uma forma de nanodispersão hidrossolúvel de um triptano.

Portanto, a presente invenção proporciona um processo para a produção de uma composição compreendendo um triptano insolúvel em água

compreendendo as etapas de:

a) obter uma mistura compreendendo:

i) um triptano insolúvel em água,

ii) um veículo hidrossolúvel, e

iii) um solvente para cada um dos triptanos e o veículo; e

b) secagem por pulverização da mistura com a finalidade de remover

o solvente ou cada um dos solventes e obter uma nanodispersão substancialmente isenta de solvente do triptano no veículo.

O método preferido de dimensionamento de partícula para os produtos dispersos da presente invenção emprega um instrumento de difusão de luz

dinâmico (Nano S, fabricado por Malvern Instruments, UK) De modo específico, o Malvern Instruments Nano S utiliza um laser de hélio-neon de 4 mW (633 nm) vermelho, para iluminar um tubo de ensaio de UV de qualidade óptica padrão contendo uma suspensão do material. Os tamanhos de partícula citados neste pedido são os obtidos com os do aparelho que utiliza o protocolo padrão.

3 0 Tamanhos de partícula em produtos sólidos são os tamanhos de partícula deduzidos da medição do tamanho de partícula obtido pela solução do sólido em água e medição do tamanho de partícula.

De preferência, o diâmetro de pico do triptano insolúvel em água fica abaixo de 1500 nm. Mais preferivelmente, o diâmetro de pico do triptano insolúvel em água fica abaixo de 1000 nm, mais preferivelmente abaixo de 800 n. Numa modalidade particularmente preferida da invenção o diâmetro médio do triptano insolúvel em água fica na faixa de 400 a 1000 nm, mais preferivelmente 500 a 800 nm.

Com vantagem, as composições obteníveis pelo processo da presente invenção compreendem um triptano insolúvel em água e um veículo hidrossolúvel compreendendo partículas de triptano de tamanho de partícula médio de 750 nm dispersas no veículo. Acredita-se que, a redução do tamanho de partícula na eventual nanodispersão tenha vantagens significativas na melhora da disponibilidade de outro material insolúvel em água. Acredita-se ser este fato particularmente vantajoso, onde se tem em mente uma melhor biodisponibilidade, ou em aplicações similares onde altas concentrações locais do material devem ser evitadas. Além disso, acredita-se que, nanodispersões com um tamanho de partícula pequeno são mais estáveis do que aquelas com um tamanho de partícula maior. 2 0 No contexto da presente invenção, "insolúvel em água" conforme

aplicado ao triptano, significa que sua solubilidade em água é menos do que 25 g/L. "triptano insolúvel em água" também pode significar que a solubilidade do triptano é menor do que 20 ou menor do que 15 g/L.

De preferência, o triptano insolúvel em água possui solubilidade em 2 5 água a temperatura ambiente (20°C) menor do que 5 g/L, preferivelmente menor do que 1 g/L, especialmente e preferivelmente menor que 150 mg/L, até mesmo mais preferivelmente, menor que 100 mg/L. Este nível de solubilidade obtém a interpretação pretendida do que significa insolúvel em água no presente relatório. Triptanos insolúveis em água preferidos incluem formas básicas de sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano e zolmitriptano e derivados insolúveis em água desses compostos.

Veículo preferidos são selecionados do grupo consistindo de materiais orgânicos e inorgânicos hidrossolúveis, tensoativos polímeros e misturas destes.

Um aspecto ulterior da presente invenção proporciona um processo para preparação de uma composição de triptano compreendendo um triptano insolúvel em água e um veículo hidrossolúvel, compreendendo as etapas de: a) formação de uma emulsão compreendendo:

i) uma solução do triptano em um solvente imiscível em água

para o mesmo, e

ii) uma solução aquosa do veículo e

b) secagem da emulsão a fim de remover a água e o solvente imiscível em água obtendo-se uma nanodispersão substancialmente

isenta de solvente do triptano no veículo.

Por motivo de conveniência, esta classe de método é referida aqui como método de "emulsão".

Um aspecto adicional da presente invenção propicia um processo para 2 0 preparação de uma composição de triptano compreendendo um triptano insolúvel em água e um veículo hidrossolúvel compreendendo as etapas de:

a) proporcionar uma mistura de fase única compreendendo:

i) pelo menos um solvente não aquoso,

ii) opcionalmente, água,

2 5 iii) um veículo hidrossolúvel solúvel na mistura de (i) e (ii), e

b) secagem da solução para remover a água e os solventes

miscíveis em água obtendo-se uma nanodispersão substancialmente

isenta de solvente do triptano no veículo.

Por motivo de conveniência, esta classe de método é aqui referida como método de "fase única". No contexto da presente invenção substancialmente isento de solvente significa dentro de limites aceitos pelas corporações regulamentares farmacêuticas internacionais (por exemplo, FDA, EMEA) para níveis residuais de solvente num produto farmacêutico e/ou que o teor solvente livre do produto seja inferior a 15% em peso, preferivelmente abaixo de 10% em peso mais preferivelmente abaixo de 5% em peso e mais preferivelmente abaixo de 2% em peso.

No contexto da presente invenção é essencial que, tanto o veículo e o triptano sejam essencialmente, completamente dissolvidos em seus

respectivos solventes antes da etapa de secagem. Não se encontra no âmbito do presente relatório o ensino de secagem de suspensões aquosas. Para evitar qualquer dúvida, fica, por conseguinte estipulado que, o teor de sólidos da emulsão ou da mistura acima de 90% em peso, preferivelmente acima de 95% e mais preferivelmente, acima de 98% dos materiais solúveis presentes esteja

em solução antes da etapa de secagem.

Em relação aos métodos mencionados supra, o triptano preferido e os veículo preferidos são como descrito supra e como elaborados em mais detalhe a seguir.

Similarmente, as características físicas preferidas do material são como

2 0 descrito acima.

O método de "fase única" onde, tanto o triptano e o veículo são dissolvidos em uma fase compreendendo pelo menos um outro solvente não aquoso (e opcionalmente, água) é preferido. Acredita-se ser este mais eficaz na obtenção de um tamanho de partícula menor para o triptano nanodisperso.

De preferência, a etapa de secagem remove simultaneamente, tanto a água como outros solventes, e mais preferivelmente, a secagem é realizada por meio de secagem por pulverização acima da temperatura ambiente.

Os produtos obteníveis pelos aspectos do processo da presente invenção são adequados para emprego na preparação de medicamentos par

3 0 ao tratamento de enxaquecas e dores de cabeça, especialmente dor de cabeça

localizada. Um aspecto ulterior da presente invenção propicia um método para a preparação de um medicamento para emprego no tratamento de enxaquecas e dores de cabeça, especialmente dores de cabeça localizadas compreendendo a etapa de prepara uma composição de acordo com a presente invenção.

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DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra o processo resumido para manufatura da solução de pulverização de sumatriptano.

A Figura 2 mostra um gráfico da análise de tamanho de Sumatriptano Lote INS089-UT04, sendo que:

Xio = 2,81 μη X50 = 11,67 μίτι X90 = 35,99 μη SMD = 5,79 μΐη VMD = 16,98 μηη Χΐ6 = 4,17 μητι Xq4 = 28,41 μηη X99 = 96,35 μη Sv = 1,04 m2/cm3 Sm = 7681,35 cm2/g A Figura 3 mostra um gráfico da análise de tamanho de Sumatriptano

Lote INS089-UT05, sendo que:

X10 = 2,51 μίτι X50 = 9,38 μίτι X90 = 27,39 μη SMD = 5,16 μηη VMD = 12,79 μπι X16 = 3,67 μηη χ84 = 21,73 μίτι X99 = 56,73 μη 2 0 Sv = 1,16 m2/cm3 Sm = 8619,08 cm2/g

A Figura 4 mostra um gráfico da análise de tamanho de Sumatriptano Lote INS089-UT06, sendo que:

Xio = 2,42 μηη X50 = 8,90 μπι X90 = 26,09 μη SMD = 5,01 μη VMD = 12,29 μπι 2 5 Χ16 = 3,52 μηη χ84 = 20,55 μη X99 = 57,62 μιτι

Sv = 1,20 m2/cm3 Sm = 8875,92 cm2/g

A Figura 5 mostra um gráfico da análise de tamanho de Sumatriptano Lotes INS089-UT04, INS089-UT05 e INS089-UT06.

As Figuras 6 e 7 mostram os resultados de difração de pó por raios-X.

30 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Vários aspectos e modalidades preferidas da presente invenção são descritas em mais detalhe a seguir.

Triptanos

Como observado acima, os triptanos insolúveis em água preferidos

incluem sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano e derivados e misturas destes. Estes podem se apresentar como o único ingrediente farmaceuticamente ativo em composições de acordo com a presente invenção ou juntamente com outros fármacos para se obter uma denominada "terapia combinada".

Como um exemplo ilustrativo, seria benéfico propiciar uma combinação de um triptano, como Sumatriptano, e um outro agente, por exemplo, um NSAID, tal como diclofenaco, ibuprofeno ou naproxeno, paracetamol ou outros agentes analgésicos tais como por exemplo, codeína ou outros agente anti- náusea tais como por exemplo, difenidramina ou ondansetron.

Forma do Produto Dispersável em Água

A presente invenção propicia um método para obtenção de uma forma dispersável em água de um material, de outro modo, insolúvel em água. Este é preparado formando-se uma emulsão ou solução intermediária não 2 0 completamente aquosa, em que, tanto um veículo hidrossolúvel e o triptano insolúvel em água são dissolvidos. Com a remoção dos solvente o triptano insolúvel é deixado disperso através do veículo hidrossolúvel. Veículos adequados são descritos em mais detalhe a seguir.

A estrutura do material obtido após a etapa de secagem não é bem

2 5 entendida. Acredita-se que, os materiais secos resultantes não são

encapsulados, porque os corpos macroscópicos separados dos materiais insolúveis em água, não estão presentes no produto seco. Tampouco estão os materiais secos "emulsões secas" porque pouco ou nenhum do solvente volátil compreendendo a fase "oleosa" da emulsão permanece após a etapa de

3 0 secagem. Com adição de água ao produto seco a emulsão não é reformulada,

como seria o caso com uma "emulsão seca". Acredita-se ainda que, as composições não são denominadas soluções sólidas, porque com a presente invenção os coeficientes dos componentes presentes podem variar sem perda dos benefícios. Alem disso, a partir de testes de difração de pó por raio-X, acredita-se que, o material nanoparticulado de triptano produzido esteja na forma cristalina e não na forma amorfa, e acredita-se ser predominantemente ou inteiramente a mesma forma cristalina do material de partida.

De preferência, as composições produzidas após a etapa de secagem compreenderão o triptano e o veículo numa relação ponderai de 1:500 a 1:1 (como triptano:veículo), 1:100 a 1:1 sendo preferido. Níveis típicos em torno de 10 a 50% em peso de triptano insolúvel em água e de 90 a 50% em peso de veículo podem ser obtidos por secagem por pulverização.

Pelo método da presente invenção o tamanho de partícula dos materiais de triptano podem ser reduzidos abaixo de 1000 nm e podem ser reduzidos em torno de 100 nm. Tamanhos de partícula preferidos estão na faixa de 400 a 800 nm.

Método de Preparação de "Emulsão"

Num método preferido de acordo com a invenção o solvente para o triptano insolúvel em água não é miscível com água. Misturando-se com água ele pode portanto, formar uma emulsão. 2 0 De preferência, a fase não aquosa compreende de cerca de 10% a

cerca de 95% v/v da emulsão, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 68% v/v.

As emulsões são tipicamente preparadas sob condições que são do conhecimento dos versados na técnica, por exemplo, mediante uso de uma 2 5 barra de agitação magnética, um homogeneizador, ou um agitador mecânico giratório. As emulsões não precisam ser particularmente estáveis, contanto que elas não passem por uma fase extensa de separação antes da secagem.

A homogeneização usando um dispositivo de misturação de alto cisalhamento é um modo particularmente preferido de fazer uma emulsão em que a fase aquosa é a fase contínua. Acredita-se que, isto evita a emulsão grosseira e reduz o tamanho da gotícula da fase dispersa da emulsão, resultando em uma dispersão aperfeiçoada do material de "carga útil" no produto seco.

Num método preferido de acordo com a invenção uma emulsão contínua em água é preparada com um tamanho de gotícula na fase dispersa médio (usando a intensidade de pico Malvern) entre 500 nm e 5000 nm. Descobriu-se que, um homogeneizador de laboratório tipo Ultra-Turrux T25 (ou equivalente) oferece uma emulsão adequada quando operado por mais de um minuto acima de 10.000 rpm.

Há uma relação direta entre o tamanho da gotícula da emulsão e o tamanho das partículas do material de carga útil que pode ser detectada após dispersão dos materiais da invenção em uma solução aquosa. Determinou-se que, um aumento na velocidade da homogeneização pra emulsões precursoras pode diminuir o tamanho final da partícula após nova dissolução.

Acredita-se que, o tamanho de partícula novamente dissolvido possa ficar reduzido quase pela metade, quando a velocidade de homogeneização aumenta de 13.500 rpm para 21.500 rpm. O tempo de homogeneização é tido ainda por desempenhar um papel no controle do tamanho de partícula redissolvido. O tamanho de partícula diminuiu novamente com o aumento no tempo de homogeneização, e, ao mesmo tempo, a distribuição do tamanho de 2 0 partícula torna-se mais ampla.

O tratamento com som também é um modo particularmente preferido de reduzir-se o tamanho da gotícula par sistemas de emulsão. Descobriu-se que, um Hert Systems Sonicatos XL operado a nível 10 por dois minutos é adequado.

Acredita-se que, coeficientes dos componentes que diminuem a

concentração relativa do triptano para os solventes e/ou o veículo oferecem um tamanho de partícula menor.

Método de Preparação de "Fase Única"

Num método alternativo de acordo com a presente invenção, tanto o veículo como o triptano são solúveis num solvente não aquoso ou uma mistura de um tal solvente com água. Tanto presentemente, como algures no relatório descritivo, o solvente não aquoso pode ser uma mistura de solventes não aquosos.

Neste caso a carga de enchimento da etapa de secagem pode ser um material de fase única em que, tanto o veículo hidrossolúvel e o triptano insolúvel em água são dissolvidos. É também possível para este material de enchimento ser uma emulsão, contanto que, tanto o veículo como o triptano sejam dissolvidos na mesma fase.

O método de "fase única" é em geral tido por oferecer uma melhor nanodispersão com um menor tamanho de partícula do que o método de emulsão.

Acredita-se que, coeficientes dos componentes que diminuem a concentração relativa do triptano para os solventes e/ou veículo oferecem um tamanho de partícula menor.

Secagem

A secagem por pulverização é do conhecimento dos versados na

técnica. No caso da presente invenção deve-se tomar algum cuidado, devido à presença de um solvente não aquoso volátil na emulsão que está sendo seca. De modo a reduzir-se o risco de explosão quando um solvente inflamável é usado, pode-se empregar um gás inerte, por exemplo, nitrogênio, como o meio 2 0 de secagem, no denominado sistema de secagem por pulverização fechado. O solvente pode ser recuperado e reutilizado.

Descobriu-se que o aparelho de secagem por pulverização de laboratório Buchi B-290 é adequado.

É preferível que a temperatura de secagem fique em 100°C ou acima 2 5 desta, preferivelmente acima de 120°C, e mais preferivelmente acima de 140°C. Verificou-se que, temperaturas de secagem elevadas conferem partículas menores no material nanodisperso redissolvido.

Veículo

O veículo é hidrossolúvel, o que inclui a formação de fases aquosas estruturadas, bem como solução iônica verdadeira de espécies moleculares monodispersas. O veículo de preferência, compreende um material inorgânico, um tensoativo, um polímero ou pode ser uma mistura de dois ou mais destes.

Considera-se que outros materiais não poliméricos, orgânico, hidrossolúveis tais como açúcares, possam ser usados como o veículo.

Contudo, dá-se preferência para os veículos, de modo específico, aqui mencionados.

Veículos adequados (referidos aqui como "veículos hidrossolúveis") incluem polímeros hidrossolúveis preferidos, tensoativos hidrossolúveis preferidos e materiais inorgânicos hidrossolúveis preferidos.

Veículos Poliméricos Preferidos

Exemplos de veículos poliméricos hidrossolúveis adequados incluem:

(a) polímeros naturais (por exemplo, gomas de ocorrência natural tais como goma guar, alginato, goma de alfarroba ou um polissacarídeo como dextrana,

(b) derivados de celulose por exemplo, goma xantana, xiloglucano,

acetato de celulose, metilcelulose, metil etil celulose, hidróxi-etilcelulose, hidróxi-etilmetil-celulose, hidróxi-propilcelulose, hidróxi-propil metilcelulose, hidróxi-propil butil celulose, etil-hidróxi-etilcelulose, carbóxi-metilcelulose e seus sais (por exemplo, o sal de sódio -SCMC) ou carbóxi-metil-hidroxi-etilcelulose e

2 0 seus sais (por exemplo, o sal de sódio),

(c) homopolímeros de ou copolímeros preparados de dois ou mais monômeros selecionados dentre: álcool vinílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, sulfonatos de metilpropano acrilamida, acrilatos de aminoalquila, metacrilatos de aminoalquila, acrilato de hidroxietila,

2 5 acrilato de hidroxietil metila, vinil pirrolidona, vinil imidazol, vinil amina, vinilpiridina, etilenoglicol e outros alquileno glicóis, óxido de etileno e outros óxidos de alquileno, etilenoimina, sulfonatos de estireno, acrilatos de etilenoglicol e metacrilato de etilenoglicol.

(d) ciclodextrinas, por exemplo, β-ciclodextrina, e

(e) misturas dos mesmos. Quando o material polimérico for um copolímero, ele pode ser um copolímero estatístico (até aqui conhecido como um copolímero aleatório), um copolímero de bloco, um copolímero de enxerto ou um copolímero hiper- ramificado. Comonômeros diferentes daqueles relacionados supra também podem ser incluídos além dos relacionados, caso sua presença não destrua a natureza hidrossolúvel ou dispersável em água do material polimérico resultante.

Exemplos de homopolímeros adequados e preferidos incluem álcool polivinílico, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poliacrilamidas (como poli- N-isopropilacri-lamida), polimetacrilamida, poliacrilaminas, polimetil acrilaminas (tais como metacrilato de polidimetilaminoetila e metacrilato de poli-N- morfolinoetila), polivinilpirroli-dona, poli-estirenossulfonato, polivinilimidazol, polivinil-piridina, poli-2-etil-oxazolina, poli-etilenoimina e os derivados etoxilados destes.

Polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), poli(2-etil-2-oxazalina),

álcool polivinílico (PVA)1 hidroxipropil celulose e hidroxipropil-metil celulose (HPMC) e alginatos são veículos poliméricos preferidos.

Veículos tensoativos preferidos

Onde o veículo for um tensoativo, o tensoativo pode ser não iônico, 2 0 aniônico, catiônico, anfotérico ou zwitteriônico.

Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem triglicérides etoxilados, etoxilatos de álcool graxo, etoxilatos de alquilfenil, etoxilatos de ácido graxo,m etoxilatos de amida graxa, etoxilatos de amina graxa, alcanoatos de sorbitan, alcanoatos de sorbitan etilado, etoxilatos de alquila, Pluronics™, 2 5 alquil poliglicosídeos, etoxilatos de estearol, e alquil poliglicosídeos.

Exemplos de tensoativos aniônicos adequados incluem sulfatos de éter alquílicos, carboxilatos de éter alquílico, sulfonatos de alquilbenzeno, fosfatos de éter alquílico, sulfossuccinatos de dialquila, sarcosinatos, sulfonatos de alquila, sabões, sulfatos de alquila, carboxilatos de alquila, fosfatos de alquila, sulfonatos de parafina, sulfonatos de n-alcano secundário, sulfonatos de alfa- olefina e sulfonatos de isetionato. Exemplos de tensoativos catiônicos adequados incluem sais de amina graxa, sais de diamina graxa, compostos quaternários de amônio, tensoativos fosfônio, tensoativos sulfônio, e tensoativos sulfonxônio.

Exemplos de tensoativos zwitteriônicos incluem derivados N-alquila de aminoácidos (como glicina, betaína, ácido aminopropiônico), tensoativos de imidazolina, óxidos de amina e amidobetaínas.

Misturas de tensoativos podem ser usadas. Nessas misturas pode haver componentes individuais que são líquidos, contanto que o veículo total seja um sólido.

Não iônicos alcoxilados (especialmente os materiais PEG/PPG

Pluronic™), fenol-etoxilados (especialmente materiais TRITON ™) alquil sulfonatos especialmente SDS), tensoativos de éster (preferivelmente ésteres de sorbitan dos tipos Span ™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB) são particularmente preferidos como veículos tensoativos.

Veículos inorgânicos Preferidos

O veículo também pode ser um material inorgânico hidrossolúvel que não é nem um tensoativo nem um polímero. Sais orgânicos simples foram vistos serem adequados, particularmente em mistura com veículo poliméricos 2 0 e/ou tensoativos conforme acima. Sais adequados incluem carbonatos, bicarbonatos, halogenetos, sulfatos, nitratos e acetatos, sais particularmente solúveis de sódio, potássio e magnésio. Materiais preferidos incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Esses materiais tem a vantagem de serem baratos e fisiologicamente aceitáveis. Eles também são 2 5 relativamente inertes, bem como compatíveis com muitos materiais encontrados em produtos farmacêuticos.

Misturas de materiais veículo são vantajosas. Misturas preferidas incluem combinações de tensoativos polímeros incluindo, pelo menos um dentre: a) polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP)1 hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose (HPMC) e alginatos, e pelo menos um dentre:

b) não iônicos alcoxilados (especialmente os materiais PEG/ PPG Pluronic™) fenol etoxilatos (especialmente TRITON™), alquil sulfonatos

(especialmente SDS), tensoativos éster (preferivelmente ésteres de sorbitan dos tipos Span™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrime-tilamônio (CTAB).

O veículo também pode ser um material orgânico pequeno hidrossolúvel que não é nem um tensoativo, um polímero tampouco um veículo inorgânico. Açúcares orgânicos simples foram vistos como adequados, particularmente em mistura com um veículo polimérico e/ou tensoativo, conforme descrito supra. Materiais orgânicos pequenos adequados incluem manitol, polidextrose, xilitol, maltitol, dextrose, dextrinas, dextranas, maltodextrina e inulina, etc. Solvente Não aquoso

As composições da invenção compreendem um segundo solvente não aquoso, volátil. Este pode ser ou miscível com os outros solventes em pré- mistura antes da secagem, ou juntamente com os solventes pode formar uma emulsão.

2 0 Numa alternativa da invenção, um único solvente não aquoso é

empregado podendo formar uma fase única com água na presença de triptano e o veículo. Solventes preferidos para essas modalidades são solventes polares, práticos ou apróticos. Solventes geralmente preferidos têm um momento dipolar maior que 1 e uma constante dielétrica maior que 4,5. Solventes particularmente preferidos são selecio-nados do grupo

consistindo de haloformas (preferivelmente diclorometano, clorofórmio), álcoois C1-C10) inferiores (preferivelmente metanol, etanol, isopropanol, isobutanol), ácidos orgânicos (preferivelmente ácido fórmico, ácido acético), amidas (preferivelmente formamida, Ν,Ν-dimetilformamida), nitrilas (preferivelmente acetonitrila), ésteres (preferivelmente acetato de etila), aldeídos e cetonas, (preferivelmente metil etil cetona,, acetona) e outras espécies miscíveis em água compreendendo ligação de heteroátomo com um dipolo adequadamente grande (de preferência tetraidrofurano, dialquilsulfóxido).

Haloformas1 álcoois inferiores, cetonas e dialquilsulfóxidos são os solventes mais preferidos.

Numa modalidade alternativa da invenção o solvente não aquoso não é

miscível com água e forma uma emulsão.

A fase não aquosa da emulsão é preferivelmente selecionada de um ou mais do seguinte grupo de solventes orgânicos voláteis:

• alcanos, preferivelmente heptano, n-hexano, isooctano, dodecano, decano,

• hidrocarbonetos cíclicos, preferivelmente tolueno, xileno, cicloexano,

• alcanos halogenados, preferivelmente diclo-rometano, dicloroetano, triclorometano (clorofórmio), flúor-triclorometano e

tetracloroetano,

• ésteres, preferivelmente acetato de etila,

• cetonas, preferivelmente 2-butanona,

• éteres, preferivelmente éter dietílico,

• silicones cíclicos voláteis, preferivelmente ciclometiconas lineares 2 0 contendo de 4 a 6 unidades silício. Exemplos adequados incluem DC245 e

DC345, ambos os quais disponíveis de Dow Corning Inc.

Solventes preferidos incluem diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e dimetil sulfóxido.

Solventes não aquosos preferidos, sejam estes miscíveis ou não, têm 2 5 um ponto de ebulição inferior a 150°C e mais preferivelmente têm um ponto de ebulição inferior a 100°C, de modo a facilitar a secagem, particularmente secagem por pulverização sob condições práticas e sem emprego de equipamento especializado. Preferivelmente, eles não são inflamáveis ou têm um ponto de fulgor acima das temperaturas encontradas no método da invenção. De preferência, o solvente não aquoso compreende de cerca de 10% a cerca de 95% v/v de qualquer emulsão formada, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 80% v/v. No método de fase simples o nível do solvente é preferivelmente de 20 a 100% v/v.

Solventes particularmente preferidos são álcoois, particularmente etanol

e solventes halogenados, mais preferivelmente solventes contendo cloro, mais preferivel-mente solventes selecionados de (di- ou triclorometano).

Co-tensoativos Opcionais

Além do solvente não aquoso um co-tensoativo opcional pode ser empregado na composição antes da etapa de secagem, determinou-se que, a adição de uma quantidade relativamente pequena de um co-tensoativo volátil reduziu o diâmetro da partícula do material produzido. Isto pode ter um impacto significativo no volume da partícula. Por exemplo, a redução de 297 nm para 252 nm corresponde a uma redução no tamanho de partícula de aproximadamente 40%. Assim, a adição de uma pequena quantidade do co- tensoativo oferece um método simples e barato de reduzir o tamanho de partícula dos materiais, de acordo com a presente invenção sem alterar a formulação do produto final.

Co-tensoativos preferidos são álcoois ou amina de cadeia curta com um 2 0 ponto de ebulição <220°C.

Co-tensoativos preferidos são álcoois lineares. Co-tensoativos preferidos são álcoois primários e aminas. Co-tensoativos particularmente preferidos são selecionados dentre o grupo consistindo de álcool de 3 a 6 carbonos. Co- tensoativos de álcool adequados incluem n-propanol, n-butanol, n-pentanol, n- 2 5 hexanol, hexilamina e misturas destes.

De preferência, o co-tensoativo está presente numa quantidade (em volume) inferior ao solvente, preferivelmente a relação volumétrica entre o solvente e o co-tensoativo enquadra-se na faixa de 100:40 a 100:2, mais preferivelmente 100:30 a 100:5. Material de Alimentação de Secagem por Pulverização Preferidos Material de alimentação de secagem por pulverização típicos compreendem:

a) um tensoativo,

b) pelo menos um álcool inferior,

c) mais de 0,1% de pelo menos um triptano insolúvel em água

dissolvido no material de enchimento,

d) um polímero e

e) opcionalmente, água.

Material de alimentação da secagem por pulveri-zação preferidos compreendem:

a) pelo menos um solvente não aquoso selecionado dentre diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e misturas destes,

b) um tensoativo selecionado de não iônicos copoliméricos de PEG/PPG Pluronic™), alquil sulfonatos especialmente SDS), tensoativos de

éster (preferivelmente ésteres de sorbitan dos tipos Span ™ e Tween™) e catiônicos (especialmente brometo de cetiltrimetilamônio - CTAB) e misturas destes,

c) mais de 0,1% de pelo menos um triptano insolúvel em água,

d) um polímero selecionado dentre polietileno glicol (PEG), álcool 2 0 polivinílico (PVA), polivinilpirro-lidona (PVP(, hidroxipropil celulose e

hidroxipropil metil celulose (HPMC), alginatos e misturas destes, e

e) opcionalmente, água.

O material de alimentação da secagem usados na presente invenção são ou emulsões ou soluções que, de preferência, não contém qualquer 2 5 matéria sólida e, em particular, e preferivelmente não contém qualquer triptano não dissolvido.

O nível de triptano na composição pode ser de até 95% em peso, até 90% , até 85%, até 80%, até 75%, até 70%, até 65%, até 60%, até 55%, até 50%, até 45%, até 40%, até 35% ou até de 30%. É particularmente preferido que o nível do triptano na composição seja tal que, a carga de enchimento na composição seca fique abaixo de 40% em peso e mais preferivelmente abaixo de 30% em peso. essas composições têm a vantagem de um tamanho de partícula pequeno e alta eficácia como acima exposto.

Forma Dispersa em Água

Na mistura com o veículo hidrossolúvel com água, o veículo dissolve-se e o triptano insolúvel em água é disperso pela água em forma suficientemente fina que se comporta como um material solúvel em muitos aspectos. O tamanho de partícula dos materiais insolúveis em água no produto seco é preferivelmente tal que, quando em solução em água os materiais insolúveis em água têm um tamanho de partícula inferior a 1 μηι como determinado pelo método de Malvern descrito aqui. Acredita-se que, não há uma redução significativa do tamanho de partícula para o triptano na dispersão da forma sólida em água.

Aplicando-se a presente invenção níveis significa-tivos de materiais "insolúveis em água" podem ser levados a um estado que é em grande parte, equivalente a uma solução verdadeira. Quando o produto seco é dissolvido em água é possível conseguir soluções opticamente límpidas compreendendo mais que 0,1%, preferivelmente mais de 0,5% e mais preferivelmente ainda mais de 1% do material insolúvel em água.

Considera-se quem a forma de solução será uma forma adequada para 2 0 administração a um paciente, seja "como tal"ou seguinte posterior diluição. Na alternativa, a forma de solução das modalidades da invenção podem ser combinadas com outros materiais ativos para produzir um medicamento adequado para uso na terapia combinada.

EXEMPLOS

De modo a que a presente invenção possa ser melhor entendida e realizada na prática, descreve-se abaixo com referência aos exemplos não limitantes.

Uma faixa de formulações foram produzidas com base em diferentes excipientes, diferentes cargas de enchimento ativas, e diferentes condições de processo. As formulações incluem sumatriptano como um exemplo ilustrativo de um triptano, porém poderia igualmente ter sido preparada usando um dos outros triptanos insolúveis em água disponíveis.

Os excipientes foram escolhidos de hidroxipropil celulose (Klucel EF1 Herlus), polivinilpirrolidona (PVP k30, Aldrich), hidroxipropil metil celulose (HPMC, Peso molecular 10k, 5cps, Aldrich), polietileno glicol (PEg, peso molecular 6.000 Fluka), Tween 80 (Aldrich), Pluronic F68 (BASF), Pluronic F127 (Aldrich, span 80 (Aldrich), Cremphor RH40 (BASF), manitol Aldrich) e alginato de sódio (Aldrich).

Detalhes dessas formulações são relacionados como segue:

10

EXEMPLO 1: (carga de enchimento a 20% em peso)

0,40 g de Sumatriptano, 1,00 g de Lucel EF, 0,44 g de HPMC, e 0,16 g de Pluronic F68 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por

cerca de meia hora antes de se adicionar 60 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 120°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/minutos. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

2 0 20 mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo

uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 500 nm.

EXEMPLO 2: (carga de enchimento a 20% em peso) 2 5 0,40 g de Sumatriptano, 1,00 g de Klucel EF, 0,34 g de HPMC, e 0,16 g

de Pluronic F127 e 0,10 g de Tween 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes de se adicionar 60 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida. A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 120°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 500 nm.

Dois testes de dissolução com base em uma dose de sumatriptano de mg e uma dose de sumatriptano de 80 mg são realizados usando o teste padrão USP2. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 10 minutos e 50% da dose de 80 mg dentro de 30 minutos. 95% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 60 minutos e 95% da dose de 80 mg em menos de 150 minutos.

EXEMPLO 3 (Carga de enchimento a 20% em peso) 0,40 g de Sumatriptano, 1,00 g de Klucel EF, e 0,60 g de HPMC foram

todos dispersos em 100 ml_ de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes de se adicionar 60 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de 2 0 pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

25

EXEMPLO 4 (carga de enchimento a 20% em peso)

0,40 g de Sumatriptano, 1,44 g de Klucel EF, e 0,16 g de PEG 6000 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora obtendo-se uma solução límpida. A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão translúcida com um tamanho de partícula entre 300 e 600 nm.

EXEMPLO 5 (carga de enchimento a 20% em peso) 0,40 g de Sumatriptano, 1,44 g de Klucel EF, 0,18 g de HPMC, 0,16 g de Pluronic F127 e 0,10 g de Tween 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 60 mL de água destilada, obtendo-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 200 nm.

20

EXEMPLO 6 (carga de enchimento a 20% em peso) 0,40 g de Sumatriptano, 1,34 g de Klucel EF, 0,16 g de Pluronic F127 e 0,10 g de Cremophor RH40 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 60 mL de água destilada. Obteve-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre. mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 200 nm.

Dois testes de dissolução com base em uma dose de sumatriptano de 20 mg e uma dose de sumatriptano de 80 mg são realizados para formulações seguindo o teste padrão USP2. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 10 minutos e 50% da dose de 80 mg dentro de 5 minutos. 95% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 25 minutos e 95% da dose de 80 mg em menos de 90 minutos.

10

EXEMPLO 7 (carga de enchimento a 20% em peso)

0,40 g de Sumatriptano, 1,18 g de Klucel EF, 0,16 g de Pluronic F68, 0,16 g de Pluronic F127 e 0,10 g de Span 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma

barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 10 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.

2 0 20 mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo

uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm.

EXEMPLO 8 (carga de enchimento a 20% em peso) 0,40 g de Sumatriptano, 1,40 g de Klucel EF, 0,10 g de Tween 80 e 0,10

g de Span 80 foram todos dispersos em 100 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora, obtendo-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre. mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm.

EXEMPLO 9 (carga de enchimento a 30% em peso)

0,30 g de Sumatriptano, 0,57 g de Klucel EF, 0,05 de PEG 6000, 0,05 g de Pluronic F127 e 0,03 g de Tween 80 foram todos dispersos em 50 ml_ de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.

mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 400 nm.

EXEMPLO 10 (carga de enchimento a 30% em peso)

0,30 g de Sumatriptano, 0,65 g de Klucel EF, 0,025 g de Tween 80 e 2 0 0,025 g de Span 80 foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora, obtendo-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação 2 5 líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão translúcida com um tamanho de partícula entre 200 e 400 nm.

EXEMPLO 11 (carga de enchimento a 20% em peso) 0,20 g de Sumatriptano, 0,40 g de Klucel EF, 0,10 de Pluronic F127, 0,10 g de Tween 80 e 0,20 g de Manitol foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 140°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 100 e 300 nm.

Um teste de dissolução com base em uma dose de sumatriptano de 20 mg é realizado para a formulação obtida do Exemplo 11 seguindo o teste USP2 padrão. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 5 minutos e 95% dentro de menos 10 minutos.

EXEMPLO 12 (carga de enchimento a 20% em peso) 0,20 g de Sumatriptano, 0,50 g de Klucel EF, 0,10 de Pluronic F127, e 0,20 g de Manitol foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A 2 0 suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 140°C com a velocidade de alimentação

2 5 líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre.

Um teste de dissolução com base em uma dose de sumatriptano de 20

3 0 mg é realizado seguindo o teste USP2 padrão. 95% da dose de 20 mg é

esperada dissolver-se em menos de 5 minutos. EXEMPLO 13 (carga de enchimento a 20% em peso) 0,20 g de Sumatriptano, 0,40 g de Klucel EF1 0,05 g de Pluronic F127, 0,05 g de Tween 80 e 0,10 g de Manitol foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora antes da adição de 30 mL de água destilada. Obtém-se uma solução límpida.

EXEMPLO 14 (carga de enchimento a 20% em peso)

0,20 g de Sumatriptano, 0,60 g de Klucel EF, 0,10 de Pluronic F127, 0,025 g de Tween 80 e 0,025 g Span 80 foram todos dispersos em 50 mL de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora sendo formada uma solução de etanol 2 0 límpida. 0,05 g de alginato de sódio é dissolvido em 30 mL de água destilada. A solução de etanol e a solução aquosa são misturadas junto obtendo-se uma solução límpida.

EXEMPLO 15 (carga de enchimento a 20% em peso) 0,20 g de Sumatriptano, 0,60 g de Klucel EF1 0,15 de Pluronic F127, foram todos dispersos em 50 ml_ de etanol absoluto. A suspensão de etanol é agitada vigorosamente com uma barra magnética por cerca de meia hora. 0,05 g de alginato de sódio é dissolvido em 30 ml_ de água destilada. A dispersão de etanol e a solução aquosa são misturadas junto sendo obtida uma solução límpida.

A solução é a seguir seca por pulverização com uma secadora de pulverização BUCHI Mini B-290 a 160°C com a velocidade de alimentação líquida a 2,5 ml/min. Obtém-se um pó branco de fluxo livre. 20 mg de pó seco são dispersos em 10 ml de água destilada, conferindo

uma nanodispersão límpida cristalina com um tamanho de partícula entre 200 e 400 nm.

Um teste de dissolução com base em uma dose de sumatriptano de 20 mg é realizado para a formulação obtida do Exemplo 15 seguindo o teste USP2 padrão. 50% da dose de 20 mg é esperada dissolver-se em menos de 5 minutos e 95% dentro de menos 90 minutos.

EXEMPLO 16

Este exemplo resume as condições experimentais usadas para produzir 2 0 três lotes consecutivos da formulação de Sumatriptano USP seca por pulverização (contendo 40% p/p de sumatriptano). Os lotes foram secos por pulverização usando um Niro Mobile Minor e as mesmas condições de secagem por pulverização usadas para cada lote. Uma única solução da formulação de sumatriptano foi preparada e usada na produção dos lotes, 2 5 ocorrendo a secagem por pulverização em um período de 2 dias.

Todos os produtos químicos usados para testes de secagem por pulverização foram obtidos de lota NanoSoIutions. Estes incluem, para os Lotes de Sumatriptano SMT/0706003 e SMT0602002:

• Tween 80 fornecido por Croda lota Lote E0028D · Manitol fornecido por Roquette lota Lote E0010

• Polidextrana fornecido por Danisco lota Lote E0025 • Lutrol F127 fornecido por BASF lota Lote E0014

• HPMC fornecido por Colorcon lota Lote E0017

• Etanol (absoluto) fornecido a granel por VWR

Preparação de uma solução de sumatriptano para secagem por

pulverização

Dia 1:

As quantidades a seguir de pó foram pesadas (em 0,01 g): 19,9 g de Sumatriptano Lote SMT/0706003 (a quantidade exigida foi de 20 g). O sumatriptano foi adicionado para 1,0 L de etanol e deixado agitar durante a noite a temperatura ambiente em um vasilhame tampado.

Dia 2:

Adicionou-se mais 1,5 L de etanol para a suspensão e agitou-se por 1 horas para dissolver completamente o sumatriptano (volume total de etanol foi de 2,5 L) Foi produzida uma solução amarelo pálido.

18 g de HPMC foram a seguir adicionados para a solução de sumatriptano etanólica e agitou-se energicamente por 1 horas para produzir uma suspensão uniforme.

A seguinte solução aquosa foi preparada separadamente por adição dos 2 0 seguintes solutos a 2,5 L de água deionizada e agitação por 1 hora: 3 g de Manitol, 3 g de Polidextrana, 3 g de Lutrol F127 e 3 g de Tween 80. A solução aquosa foi a seguir adicionada para uma suspensão de sumatriptano/HPMC e agitada por 30 minutos. A solução resultante tornou-se "límpida" porém a seguir tornou-se "turva" quando as quantidades finais da solução aquosa foram 2 5 adicionadas. O teor de sólidos totais neste estágio foi de 50 g de sólidos em 5,0 L (50% v/v) de solução de etanol/água (ou seja, 1% (peso/volume)

Para retornar a uma solução "límpida" fez-se uma decisão de ajustar a concentração do soluto e a concentração do solvente de modo que o teor de sólidos permanecesse a ~1% p/v, porém que a concentração de etanol fosse elevada para 60% v/v. As seguintes quantidades de pó foram pesadas (em 0,01 g): VO g de Sumatriptano lote SMT/0602002. O sumatriptano foi adicionado a 1,25 L de etanol e deixado agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Quando o sumatriptano dissolveu-se, 9 g de HPMC foi adicionado e agitados por 1 horas para criar uma suspensão homogênea. Solutos adicionais foram adicionados para o volume já existente de 5 L de solução de sumatriptano e a solução foi agitada por 30 minutos, ou seja: 1,5 g de Manitol, 1,5 g de Polidextrana, 1,5 g de Lutrol F 127 e 1,5 g de tween 80. A solução aquosa foi a seguir adicionada para a suspensão etanólica de 1,25 L de Sumatriptano/HPMC e agitada por 30

minutos. A solução resultante era límpida, amarelo pálido.

A solução final continha 75 g de sólidos em 6,25 L de 60% v/v de etanol/água, ou seja, 1,2% p/v de sólidos.

O processo para manufatura da solução de pulverização de sumatriptano é resumido no fluxograma da Figura 1.

Processo de secagem por Pulverização

Um volume de 2 L de solução de sumatriptano foi seca por pulverização usando um Niro Mobile Mlnor equipado com 2 bocais de fluido. A introdução de líquido foi proporcionada por uma bomba de engrenagem calibrada para obter um fluxo de 25 mL/minutos. As seguintes condições de secagem por

2 0 pulverização foram usadas:

Temperatura de entrada 100°C

Temperatura de saída (inicial) 57°C

Velocidade de alimentação de líquido 25 mL/minutos

pressão de atomização 0,5 bar

2 5 Após toda a solução ter sido atomizada, a secagem foi interrompida e o

pó seco por pulverização recuperado (número do Lote INS089-UT04). A secadora de pulverização foi então limpa e seca para uso posterior.

Um volume de 2 L de solução de sumatriptano foi seca por pulverização usando um Niro Mobile Minor equipado com 2 bocais de fluido. A alimentação

3 0 de líquido foi proporcionada por uma bomba de engrenagem calibrada para dar um fluxo de 25 mL/minutos. As seguintes condições de secagem por pulverização foram usadas:

Temperatura de entrada 100°C Temperatura de saída (inicial) 59°C Velocidade de alimentação de líquido 25 mL/minutos

pressão de atomização 0,5 bar

Após toda a solução ter sido atomizada, a secagem foi interrompida e o pó seco por pulverização recuperado (número do Lote INS089-UT05). A secadora de pulverização foi então limpa e seca para uso posterior. Um volume de 2 L de solução de sumatriptano foi seca por pulverização

usando um Niro Mobile Minor equipado com 2 bocais de fluido. A alimentação de líquido foi proporcionada por uma bomba de engrenagem calibrada para dar um fluxo de 25 mL/minutos. As seguintes condições de secagem por pulverização foram usadas: Temperatura de entrada 100°C

Temperatura de saída (inicial) 58°C

Velocidade de alimentação de líquido 25 mL/minutos

pressão de atomização 0,5 bar

Após toda a solução ter sido atomizada, a secagem foi interrompida e o pó seco por pulverização recuperado (Número do Lote INS089-UT06).

As recuperações obtidas demonstram-se na Tabela 1. Cada secagem por pulverização usou 2,0 L de uma solução 1,2% (p/v) ou seja, 24 g secos por pulverização.

2 5 Tabela 1 - Recuperação dos Pós Secos por pulverização

Número do Lote Quantidade de Material Recuperado (% de material de partida) INS089-UT04 12,3 g (51%) INS089-UT05 15,3 g (64%) INS089-UT06 16,4 g (68%) Foi realizada a análise de tamanho dos três lotes secos por pulverização usando um Sympatec Laser Sizer1 equipado com um distribuidor de ar Rodos. Os pós dispersos a 5,0 bar.

A Figura 2 é um gráfico mostrando a análise de tamanho de Sumatriptano Lote INS089-UT04, sendo que:

x-io = 2,81 μΐη X50 = 11,67 μηη X90 = 35,99 μη SMD = 5,79 μηι VMD = 16,98 μπι Χΐ6 = 4,17 μη X84 = 28,41 μηη X99 = 96,35 μηι Sv = 1,04 m2/cm3 Sm = 7681,35 cm2/g A Figura 3 é um gráfico mostrado a análise de tamanho de Sumatriptano

Lote INS089-UT05, sendo que:

x-io - 2,51 μη X50 = 9,38 μη X90 = 27,39 μη SMD = 5,16 μη VMD = 12,79 μη Χΐ6 = 3,67 μη χ84 = 21,73 μηι X99 = 56,73 μιη Sv = 1,16 m2/cm3 Sm = 8619,08 cm2/g

A Figura 4 é um gráfico mostrando a análise de tamanho de Sumatriptano Lote INS089-UT06, sendo que:

Xio = 2,42 μη X50 = 8,90 μη X90 = 26,09 μηι SMD = 5,01 μηι VMD = 12,29 μπι 2 0 X-I6 = 3,52 μη χ84 = 20,55 μη X99 = 57,62 μη

Sv = 1,20 m2/cm3 Sm = 8875,92 cm2/g

A Figura 5 é um gráfico mostrando a análise de tamanho de Sumatriptano Lotes INS089-UT04, INS089-UT05 e INS089-UT06.

Exemplo 17

Os seguintes materiais foram empregados conforme adquiridos, sem mais purificação:

• 1 -[3-(2-dimetilaminoetil)-1 H-indol-5-il]-N-metil- metanossulfonamida (Sumatriptano, 98%, peso molecular 295.402 g/mol, 3 0 fornecido por PharmaKodex) • Hidroxipropil metil celulose (HPMC, peso molecular 10.000, Aldrich)

• polivinilpirrolidona K30 (PVP, Peso molecular 45.000, Aldrich)

• Maltitol (peso molecular 344,32 g/mol, Fluka) · Polidextrose (Litesse® II, Danisco)

• Pluronic F-127 (Aldrich)

• Tween 80 (peso molecular 1309,68 g/mol, Aldrich) Sumatriptano e os excipientes foram dissolvidos em co-solvente

água/etanol e a solução resultante foi a seguir seca por pulverização em uma Secadora de Pulverização Buchi B-290 Mini. A secagem por pulverização realizada com uma temperatura de entrada de IOO0C e uma velocidade de bombeamento de 2,5 mL/minutos. a composição de cada lote é dada na Tabela 2.

Tabela 2

Lote n° Suma- triptano (% em peso) HPMC (% em peso) PVP (% em peso) Poli- dextrose (% em peso Maltitol (% em peso) Pluronic F-127 (% em peso Tween 80 (% em peso) Água: EtOH 39 20 24 24 8 8 8 8 1:16 42 40 18 18 6 6 6 6 1:1:2 54 40 36 - 6 6 6 6 1:1 55 40 - 36 6 6 6 6 1:1 58 40 42 - 6 6 - 6 1:1 60 40 40 - 6 6 - 8 1:1

De modo a medir-se a distribuição do tamanho de partícula do sumatriptano (PSD), uma amostra de 25 mg dos lotes de sumatriptano secos por pulverização foram dissolvidos em 26 ml de água destilada com agitação (vórtice) antes das medições serem feitas usando Dimensionador de Partícula 2 0 Malvern Nano-S. As dispersões foram corrigidas para viscosidade. Para analisar as características de dissolução, uma amostra de 50 mg (equivalente a 20 mg de sumatriptano) dos lotes secos por pulverização foi dissolvida em 1000 ml de água destilada a 37°C com pá suspensa de agitação a 50 rpm. Alíquotas de cada solução foram retiradas a 5, 10 e 15 minutos. As dispersões foram então diluídas com solução de HCI 0,1 M para caracterização de UV. A dissolução é expressa como uma percentagem da concentração de sumatriptano inicial que dissolveu-se após intervalos de tempo específicos, para cada formulação.

Tabela 3

Lote n° % de sólidos em solução PSD (nm) Dissolução em H2O (5 minutos) Dissolução em H2O (10 minutos) 39 1,5% 354 89 100 42 0,9% 306 98 100 54 0,8% 414 91 101 55 0,8% 598 99 99 58 0,8% 1030 76 99 60 0,8% 492 97 98

Uma curva de calibração de UV também foi obtida dissolvendo-se diferentes quantidades de sumatriptano em uma solução de HCI 0,1 M.

As Figuras 6 e 7 mostram os resultados de difração de pó por raios-X. Estes mostram que o material nanoparticulado de sumatriptano produzido está na forma cristalina e não na forma amorfa, acreditando-se ser predominantemente ou inteiramente, a mesma forma cristalina do material de partida.

Claims

"PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".

1. Processo para produção de uma composição compreendendo um triptano insolúvel em água CARACTERIZADO por compreender as etapas de: a) proporcionar uma mistura compreendendo: i) um triptano insolúvel em água, ii) um veículo hidrossolúvel, e iii) um solvente para cada um dos triptanos e o veículo; e b) secagem por pulverização da mistura com a finalidade de remover o solvente ou cada um dos solventes e obter uma nanodispersão substancialmente isenta de solvente do triptano no veículo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender as etapas de: a) obtenção de uma emulsão compreendendo: i) uma solução de triptano em um solvente imiscível em água para o mesmo, e ii) uma solução aquosa do veículo, e b) secagem da emulsão a fim de remover a água e o solvente imiscível em água obtendo-se uma nanodispersão substancialmente isenta de solvente do triptano no veículo.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender as etapas de: a) proporcionar uma mistura de fase única compreendendo: i) pelo menos um solvente não aquoso, ii) opcionalmente, água, iii) um veículo hidrossolúvel, solúvel na mistura de (i) e (ii), e b) secagem da solução para remover a água e os solventes miscíveis em água obtendo-se uma nanodispersão substancialmente isenta de solvente do triptano no veículo.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de o processo de secagem por pulverização ser realizado a uma temperatura de 120°C ou acima desta.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de o veículo incluir um polímero e/ou um tensoativo.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de o veículo incluir pelo menos um dentre polietileno glicol, polivinilpirrolidona, poli(2-etil-2-oxazalina), álcool polivinílico, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose e alginato.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de o veículo incluir pelo menos um dentre: tensoativo não iônico alcoxilado, tensoativo de sulfato de éter, tensoativo catiônico ou tensoativo de éster.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de o solvente não aquoso incluir pelo menos um dentre diclorometano, clorofórmio, etanol, acetona e dimetil sulfóxido.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, CARACTERIZADO pelo fato de o triptano insolúvel em água ser sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatriptano ou almotriptano.

10. Processo para preparação de um medicamento para uso no tratamento da enxaqueca ou dor de cabeça, CARACTERIZADO por compreender a etapa de preparação de uma composição por meio de um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Composição CARACTERIZADA por compreender um triptano insolúvel em água e um veículo hidrossolúvel compreendendo partículas de triptano, com u tamanho médio de partícula entre 100 e 1500 nm dispersas no veículo.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de a composição ser obtida ou obtenível pelo processo de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 9.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADA pelo fato de o tamanho médio de partícula das partículas de triptano ficar entre 200 e 1000 nm, 400 e 1000 nm ou 500 e 800 nm.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de as partículas de triptano serem substancialmente cristalinas.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de as partículas de triptano reterem a cristalinidade do material de triptano original empregado para preparar a composição.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, CARACTERIZADA pelo fato de as partículas de triptano serem substancialmente isentas de material amorfo.

17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, CARACTERIZADA por compreender adicionalmente um ou mais agentes terapeuticamente ativos.

18. Composição de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pela composição compreender um agente analgésico como um NSAID ou paracetamol.

19. Composição de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADA pelo fato de a composição compreender um agente anti- náusea como difenidramina ou ondansetron.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, CARACTERIZADA pelo fato de ser para uso no tratamento da enxaqueca e/ou dor de cabeça.

21. Método de tratamento da enxaqueca e/ou dor de cabeça, CARACTERIZADO por compreender a administração a um paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19.