CN105646532A - 一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法 - Google Patents

一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法。主要解决过度保护基团的转化的技术问题。本发明采用了廉价易得的原料1-N-BOC-3-氰基哌啶，通过烷基化反应，氢化反应，保护基脱出等七步反应合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮杂螺[5.6]十二烷，本路线为众多螺环化合物合成的提供了良好的借鉴作用。

Description

一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的实用性合成方法。
背景技术
螺环化合物目前是非常热门的研究方向，在新药研制上越来越受到各新药研发企业的青睐，2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷（CAS号为1251016-99-5）未见有工业化合成路线报道。作为一类新颖的螺环化合物，研究它的合成路线变得非常重要，因此本发明的目的就是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷合成方法，主要解决过度保护基团的转化的技术问题。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷合成方法，主要解决过度保护基团的转化的技术问题。
本发明的技术方案：2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，包括以下步骤：
第一步，将二异丙基胺锂、四氢呋喃正庚烷混合溶液氮气保护下加入1-N-BOC-3-氰基哌啶的四氢呋喃溶液中，随后缓慢加入苄基氯甲醚，反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶；第二步，将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶溶解在甲醇中，加入雷尼镍，氢化反应过夜，之后过滤浓缩得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶；第三步，将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中，滴加三氟甲磺酸酐，滴加完反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第四步，向1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶的甲醇中，加入氢氧化钯和醋酸，氢化反应过夜，过滤后旋干得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第五步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶和碳酸钾溶解在甲醇中，搅拌反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶；第六步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶溶解在二氯甲烷，加入三乙胺，降温滴加氯乙酰氯，反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶；第七步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶的四氢呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇钾，反应处理得到2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮杂螺[5.6]十二烷。反应式如下：
。
第一步反应温度-78℃，反应时间1小时；第二步反应温度是室温；第三步反应温度0℃到室温，反应时间1小时；第四步反应温度为50℃；第五步反应温度为80℃，反应时间0.5小时；第六步反应温度为-20℃到室温，反应时间1小时；第七步反应温度为室温，反应时间1小时。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料1-叔丁氧羰基-3-氰基哌啶和苄基氯甲醚，通过七步合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮杂螺[5.6]十二烷，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶（化合物2）的合成
将国产二异丙基胺锂2M四氢呋喃正庚烷混合溶液8.5mL加入一250mL三口瓶中，氮气保护下降温到-78℃。将3g的化合物1溶解在15mL的四氢呋喃溶液中，缓慢加入到上述二异丙基胺锂溶液中，控温搅拌1小时候，将2.24g苄基氯甲醚控温下滴加入，反应1h，这时加入50mL包涵氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三遍，无水硫酸钠干燥后，旋干后得到4.3g深红色油状化合物2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,9H)1.62-1.65(m,2H)1.79–1.81(m,1H)2.00–2.02(m,1H)2.80–2.91(m,2H)3.45-3.52(dd,J=9.2Hz,9.2Hz,2H)3.98–4.05(m,1H)4.24–4.27(m,1H)4.61(s,2H)7.34–7.38(m,5H)。
叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶（化合物3）的合成
在一250mL氢化瓶中，将10g化合物2溶解在130mL甲醇中，加入4g雷尼镍，在50Psi氢气压力下室温氢化反应过夜。之后过滤浓缩滤液得到黄色油状产品3。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=335)。
叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶（化合物4）的合成
将5g化合物3及4.5g三乙胺溶解在50mL的二氯甲烷中，降温到0℃左右，滴加三氟甲磺酸酐，滴加完后逐步升至室温再反应1小时。100mL水加入淬灭反应，用1N的HCl水溶液调节pH至到3，之后用二氯甲烷萃取三遍，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到6.5g黄色油状化合物4。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=431)。
叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶（化合物5）的合成
在1L的氢化瓶中将98g的化合物4和20g氢氧化钯溶解在800mL的甲醇中，加入98mL的醋酸，在50Psi氢气压力下50℃进行氢化反应过夜。过滤后旋干母液得到52g的粗品化合物5。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=341)。
叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶（化合物6）的合成
将50g化合物5和44.6g碳酸钾溶解在1L甲醇中，80oC下搅拌半个小时，过滤反应液，滤液浓缩过柱得到29g浅色油状化合物6。产率80.5%。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=244,M+1-56=188);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38-1.39(m,2H)1.47(m,9H)1.51–1.53(m,2H)2.81–2.9(m,1H)3.10-3.14(m,2H)3.15-3.17(m,2H)3.55–3.60(m,3H)3.61–3.72(m,5H)。
叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶（化合物7）的合成
将60g的化合物6溶解在800mL二氯甲烷，加入三乙胺74.5g，降温到-20℃下滴加氯乙酰氯33.3g，缓慢升到室温后搅拌一小时。800mL水加入到反应液中，用1N的盐酸水溶液调节pH到1，用二氯甲烷萃取三遍，无水硫酸钠干燥后旋干得到76g黄色油状化合物7。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1-56=265)。
叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成
将5克化合物7溶解于600毫升四氢呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇钾4.4克。然后室温搅拌一小时，加入800毫升水，分液后浓缩有机层，柱层析分离纯化得到最终产品8，收率：70%。LC-MS(纯度:95%)(ESI)(M+1-56=229);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.56(m,13H)2.93(d,J=11.47Hz,1H)3.01-3.12(m,2H)3.13-3.23(m,1H)3.32-3.70(m,4H)4.05-4.26(m,2H)5.86(br.s.,1H)。

Claims (8)

1.一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是，采用七步法合成，第一步，将二异丙基胺锂、四氢呋喃正庚烷混合溶液氮气保护下加入1-N-BOC-3-氰基哌啶的四氢呋喃溶液中，随后缓慢加入苄基氯甲醚，反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶；第二步，将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶溶解在甲醇中，加入雷尼镍，氢化反应过夜，之后过滤浓缩得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶；第三步，将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中，滴加三氟甲磺酸酐，滴加完反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第四步，向1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶的甲醇中，加入氢氧化钯和醋酸，氢化反应过夜，过滤后旋干得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶；第五步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶和碳酸钾溶解在甲醇中，搅拌反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶；第六步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶溶解在二氯甲烷，加入三乙胺，降温滴加氯乙酰氯，反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶；第七步，将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-（2-氯乙酰氨甲基）哌啶的四氢呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇钾，反应处理得到2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮杂螺[5.6]十二烷；上述反应反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是：第一步反应温度-78℃，反应时间1小时。
3.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是：第二步反应温度是室温。
4.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是：第三步反应温度0℃到室温，反应时间1小时。
5.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是：第四步反应温度为50℃。
6.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是：第五步反应温度为80℃，反应时间0.5小时。
7.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是：第六步反应温度为-20℃到室温，反应时间1小时。
8.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法，其特征是：第七步反应温度为室温，反应时间1小时。
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