CN105646532A - 一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法。主要解决过度保护基团的转化的技术问题。本发明采用了廉价易得的原料1-N-BOC-3-氰基哌啶,通过烷基化反应,氢化反应,保护基脱出等七步反应合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷,本路线为众多螺环化合物合成的提供了良好的借鉴作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的实用性合成方法。
背景技术
螺环化合物目前是非常热门的研究方向,在新药研制上越来越受到各新药研发企业的青睐,2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷(CAS号为1251016-99-5)未见有工业化合成路线报道。作为一类新颖的螺环化合物,研究它的合成路线变得非常重要,因此本发明的目的就是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷合成方法,主要解决过度保护基团的转化的技术问题。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷合成方法,主要解决过度保护基团的转化的技术问题。
本发明的技术方案:2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,包括以下步骤:
第一步,将二异丙基胺锂、四氢呋喃正庚烷混合溶液氮气保护下加入1-N-BOC-3-氰基哌啶的四氢呋喃溶液中,随后缓慢加入苄基氯甲醚,反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶;第二步,将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶溶解在甲醇中,加入雷尼镍,氢化反应过夜,之后过滤浓缩得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶;第三步,将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中,滴加三氟甲磺酸酐,滴加完反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶;第四步,向1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶的甲醇中,加入氢氧化钯和醋酸,氢化反应过夜,过滤后旋干得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶;第五步,将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶和碳酸钾溶解在甲醇中,搅拌反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶;第六步,将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶溶解在二氯甲烷,加入三乙胺,降温滴加氯乙酰氯,反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基)哌啶;第七步,将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基)哌啶的四氢呋喃溶液中,冰水浴下分批加入叔丁醇钾,反应处理得到2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷。反应式如下:
。
第一步反应温度-78℃,反应时间1小时;第二步反应温度是室温;第三步反应温度0℃到室温,反应时间1小时;第四步反应温度为50℃;第五步反应温度为80℃,反应时间0.5小时;第六步反应温度为-20℃到室温,反应时间1小时;第七步反应温度为室温,反应时间1小时。
本发明的有益效果:本发明反应工艺设计合理,其采用了廉价易得、能规模化生产的原料1-叔丁氧羰基-3-氰基哌啶和苄基氯甲醚,通过七步合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷,节约了合成成本,并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶(化合物2)的合成
将国产二异丙基胺锂2M四氢呋喃正庚烷混合溶液8.5mL加入一250mL三口瓶中,氮气保护下降温到-78℃。将3g的化合物1溶解在15mL的四氢呋喃溶液中,缓慢加入到上述二异丙基胺锂溶液中,控温搅拌1小时候,将2.24g苄基氯甲醚控温下滴加入,反应1h,这时加入50mL包涵氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取三遍,无水硫酸钠干燥后,旋干后得到4.3g深红色油状化合物2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,9H)1.62-1.65(m,2H)1.79–1.81(m,1H)2.00–2.02(m,1H)2.80–2.91(m,2H)3.45-3.52(dd,J=9.2Hz,9.2Hz,2H)3.98–4.05(m,1H)4.24–4.27(m,1H)4.61(s,2H)7.34–7.38(m,5H)。
叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶(化合物3)的合成
在一250mL氢化瓶中,将10g化合物2溶解在130mL甲醇中,加入4g雷尼镍,在50Psi氢气压力下室温氢化反应过夜。之后过滤浓缩滤液得到黄色油状产品3。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=335)。
叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶(化合物4)的合成
将5g化合物3及4.5g三乙胺溶解在50mL的二氯甲烷中,降温到0℃左右,滴加三氟甲磺酸酐,滴加完后逐步升至室温再反应1小时。100mL水加入淬灭反应,用1N的HCl水溶液调节pH至到3,之后用二氯甲烷萃取三遍,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到6.5g黄色油状化合物4。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=431)。
叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶(化合物5)的合成
在1L的氢化瓶中将98g的化合物4和20g氢氧化钯溶解在800mL的甲醇中,加入98mL的醋酸,在50Psi氢气压力下50℃进行氢化反应过夜。过滤后旋干母液得到52g的粗品化合物5。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=341)。
叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶(化合物6)的合成
将50g化合物5和44.6g碳酸钾溶解在1L甲醇中,80oC下搅拌半个小时,过滤反应液,滤液浓缩过柱得到29g浅色油状化合物6。产率80.5%。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1=244,M+1-56=188);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38-1.39(m,2H)1.47(m,9H)1.51–1.53(m,2H)2.81–2.9(m,1H)3.10-3.14(m,2H)3.15-3.17(m,2H)3.55–3.60(m,3H)3.61–3.72(m,5H)。
叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基)哌啶(化合物7)的合成
将60g的化合物6溶解在800mL二氯甲烷,加入三乙胺74.5g,降温到-20℃下滴加氯乙酰氯33.3g,缓慢升到室温后搅拌一小时。800mL水加入到反应液中,用1N的盐酸水溶液调节pH到1,用二氯甲烷萃取三遍,无水硫酸钠干燥后旋干得到76g黄色油状化合物7。LC-MS(纯度:90%)(ESI)(M+1-56=265)。
叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成
将5克化合物7溶解于600毫升四氢呋喃溶液中,冰水浴下分批加入叔丁醇钾4.4克。然后室温搅拌一小时,加入800毫升水,分液后浓缩有机层,柱层析分离纯化得到最终产品8,收率:70%。LC-MS(纯度:95%)(ESI)(M+1-56=229);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.56(m,13H)2.93(d,J=11.47Hz,1H)3.01-3.12(m,2H)3.13-3.23(m,1H)3.32-3.70(m,4H)4.05-4.26(m,2H)5.86(br.s.,1H)。
Claims (8)
1.一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是,采用七步法合成,第一步,将二异丙基胺锂、四氢呋喃正庚烷混合溶液氮气保护下加入1-N-BOC-3-氰基哌啶的四氢呋喃溶液中,随后缓慢加入苄基氯甲醚,反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶;第二步,将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氰基哌啶溶解在甲醇中,加入雷尼镍,氢化反应过夜,之后过滤浓缩得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶;第三步,将1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-氨甲基哌啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中,滴加三氟甲磺酸酐,滴加完反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶;第四步,向1-叔丁氧羰基-3-苄氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶的甲醇中,加入氢氧化钯和醋酸,氢化反应过夜,过滤后旋干得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶;第五步,将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶和碳酸钾溶解在甲醇中,搅拌反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶;第六步,将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-氨甲基哌啶溶解在二氯甲烷,加入三乙胺,降温滴加氯乙酰氯,反应处理得到1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基)哌啶;第七步,将1-叔丁氧羰基-3-羟甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基)哌啶的四氢呋喃溶液中,冰水浴下分批加入叔丁醇钾,反应处理得到2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷;上述反应反应式如下:
。
2.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是:第一步反应温度-78℃,反应时间1小时。
3.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是:第二步反应温度是室温。
4.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是:第三步反应温度0℃到室温,反应时间1小时。
5.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是:第四步反应温度为50℃。
6.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是:第五步反应温度为80℃,反应时间0.5小时。
7.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是:第六步反应温度为-20℃到室温,反应时间1小时。
8.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法,其特征是:第七步反应温度为室温,反应时间1小时。
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