CN105439927A - 一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法 - Google Patents

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方志杰
郭威
张衡瑞
潘峰
刘娅楠
李红亮
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Abstract

本发明公开了一种对应対映选择性合成他卡西醇的方法，本发明涉及牛皮癣药物他卡西醇的化学合成领域，具体的说是涉及対映选择性合成他卡西醇的制备方法。本发明的目的在于寻找一种操作简单、纯化方便、产率高的他卡西醇的合成方法，本发明首先在手性噁唑硼烷，硼烷络合物体系催化下，对潜手性酮化合物1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅氧基)-20(R)-(3ˊ-异丙基-3ˊ-氧代)烯基-9，10-半孕甾-5，7(E)，10(19)-三烯不对称催化还原，然后光催化双键异构化，脱除叔丁基二甲基硅基保护基团得到他卡西醇。本发明方法经济、操作简便、产物光学纯度和化学纯度较高，易于工业化生产。

Description

一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法
技术领域
本发明属于维生素D3活性代谢产物类似物他卡西醇的合成领域，具体涉及一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法。
背景技术
他卡西醇(Tacalcitol,4)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，化学名为(+)-(5Z,7E,24R)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,24-三醇，化学式C27H44O3，CAS登录号57333-96-7；是一种治疗银屑病(牛皮癣)的药物。于1993年由日本的帝人制药株式会社(Teijin)生物医药研究院推出上市，商品名为萌尔夫。由于他卡西醇药效好且可以用于面部感染的银屑病的治疗，因此成为治疗银屑病(牛皮癣)的主要外敷药物。
文献1(MorisakiM,KoizumiN,IkekawaN,etal.SynthesisofactiveformsofvitaminD.PartIX.Synthesisof1α,24-dihydroxycholecalciferol.[J].JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1.1975,(14):1421-1424)报道以甾醇为原料合成他卡西醇，该合成路线最后一步开环反应的产率仅有12％，整条路线最后得到他卡西醇的总产率不到1％。
文献2(OkamotoM,FujiiT,TanakaT.Thefirstconvergentsynthesisof1α,24(R)-dihydroxyvitaminD3viadiastereoselectiveisopropylationandalkylativeenynecyclization.[J].Tetrahedron.1995,51(19):5543-5556)；文献3(FallY,TorneiroM,CastedoL,etal.Anefficientstereoselectivesynthesisof1α,24(R)-dihydroxyvitaminD3bythedienyneroute.[J].Tetrahedron.1997,53(13):4703-4714)通过C/D环和A环片段的偶联来合成他卡西醇，上述文献报道的两个片段的合成步骤都很长，其碎片A环和C/D环都是经过多步反应得到的，其最终产物的合成步骤最短也有二十四步之多，这样势必会花费很大的人力和物力以及设备成本。
发明内容
本发明的目的在于寻找一种操作简单、原料成本低，纯化工艺简单，产率高的他卡西醇的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：
本课题组(WeiGuo,ZhijieFang,HongliangLiandYananLiu.Synthesisof24(28)-methyle-ne-1α-hydroxyvitaminD3,anovelvitaminD3analogue,Journalofchemicalresearch,2014,38,231-235)报道了重要中间体化合物1的合成(以维生素D2为原料经十步反应合成)。这里我们报道最后三步的合成路线及方法。开始时我们用硼氢化钠还原化合物1得到手性醇化合物2和它的24(S)异构体的混合物，该混合物经Pre-HPLC分离后产率只有50％左右；于是用手性试剂对化合物1进行不对称催化还原，将MeCBS，BH3-THF体系应用到维生素D类化合物的不对称催化还原之中使该步的产率提高到了71％，然后再将化合物2光催化双键异构化，脱除叔丁基二甲基硅基保护基团得到他卡西醇。在缩短合成路线的同时，提高了他卡西醇的产率，进一步降低了合成成本。
本发明涉及一种他卡西醇的制备方法，所述方法包括：
第一步，氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；
第二步，将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3；
第三步，将化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体系缓慢倒入水中，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4；
所述化合物1为：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
优选，所述的羟基保护基团为硅烷基。
更优选，所述的羟基保护集团为三甲基硅基，二甲基叔丁基硅基和二苯基叔丁基硅基。
其中，四丁基氟化铵和化合物3的用量比为1.2:1.0-5.0:1.0。
本发明中涉及一种新的中间体化合物2，其结构式如下：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
本发明涉及的化合物2的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2。
其中，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃络合物的用量比为1.0:1.1-1.0:3.0，硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中后需要在室温下搅拌0.5h-2h。
反应体系低温温度为-30℃～0℃之间，反应5min-30min，至到TLC显示反应完成为止。
本发明中涉及一种新的中间体化合物3，其结构式如下：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
本发明涉及的化合物3的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3。
本发明具有以下显著优点：(1)将噁唑硼烷，硼烷络合物体系应用到维生素D类衍生物的不对称催化反应；(2)产物手性醇的产率较高，提高了目标产物的收率，降低了合成成本；(3)操作简单，反应条件要求宽松，无需高温,高压等反应条件，易于工业化生产。
附图说明
图1是本发明中他卡西醇的合成路线。
图2化合物2的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
图3化合物3的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
图4化合物4的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
图5化合物4的(13CNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
图6化合物4的质谱谱图。
具体实施方法
结合图1，具体反应步骤如下：
步骤一化合物2的合成：氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌反应，然后降温，低温下缓慢加入化合物1的溶液，搅拌反应，反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，移至室温搅拌一段时间后，将反应体系缓慢倒入氯化铵的水溶液中，萃取，洗涤、干燥，浓缩后经Pre-HPLC分离后得到手性醇化合物2。
步骤二化合物3的合成：化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射90分钟，反应完后蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离得到化合物3。
步骤三化合物4的合成：化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体系缓慢倒入水中，萃取，洗涤、干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4。
以上合成步骤中，均以TLC跟踪反应进程，判断反应终点。
下面以叔丁基二甲基硅基保护的化合物为具体实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实施都包含在本发明的技术范围内。
实施例1：化合物2的合成
氮气保护下，将2M的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(0.2mL)滴加到1M的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液(0.2mL)中，室温下搅拌反应2小时，降温到-20℃，缓慢加入化合物1(128mg,0.2mmol)的甲苯溶液，然后在-20℃下搅拌0.5小时，TLC显示反应完全，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，移至室温搅拌0.5小时后将反应体系倒入氯化铵的水溶液(30mL)中，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机层经水洗(2×20mL)，饱和食盐水洗(2×20mL)，无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸除溶剂后剩余物经Pre-HPLC分离得到烯醇2的无色固体(91mg,71％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.46(d,J＝11.4Hz,1H),5.83(d,J＝11.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.94(s,1H),4.54(m,1H),4.22(m,1H),3.32(m,1H),0.93(m,9H),0.90(s,9H),0.87(s,9H),0.55(d,J＝2.1Hz,3H),0.06(s,12H).
实施例2：化合物3的合成
化合物2(1.29g,2mmol)、9-乙酰基蒽(222mg,1mmol)溶解在甲苯(80mL)中，20℃在365nm紫外光照射搅拌反应1.5小时，TLC检测反应完全后，反应液真空下浓缩，剩余物经柱层析(SiO2,V(PE):V(EA)＝20:1)分离得到化合物3(0.92g,71％)的白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.24(d,J＝11.2Hz,1H),6.02(d,J＝11.3Hz,1H),5.18(s,1H),4.87(s,1H),4.37(m,1H),4.19(m,1H),3.32(m,1H),0.92(m,9H),0.88(s,18H),0.54(s,3H),0.07(s,12H).
实施例3：化合物4的合成
化合物3(645mg,1mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，氩气保护下加入1MTBAF的四氢呋喃溶液(5mL,5mmol)，60℃下搅拌反应3小时，TLC检测反应完成后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(3×40mL)，有机层经水洗(2×30mL)、饱和食盐水洗(2×30mL)、无水硫酸镁干燥，过滤、旋干，剩余物经柱层析(SiO2,V(PE):V(EA)＝1:1)分离后得到化合物4(他卡西醇)的白色固体(279mg,67％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.37(d,J＝11.2Hz,1H),6.02(d,J＝11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),3.32(m,1H),0.92(m,9H),0.55(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ147.7,143.1,133.0,124.9,117.1,111.8,77.4,70.7,66.8,56.3,45.9,45.2,42.8,40.5,36.0,33.6,33.2,32.0,30.6,29.1,27.6,23.6,22.3,18.9,17.2,16.7,12.0.MS(EI,m/z):416,398,380,269,251,134,105；MS(ESI,m/z):417(M+1)。

Claims (10)

1.一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是所述方法包括：
第一步，氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；
第二步，将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3；
第三步，将化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体系缓慢倒入水中，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4；
所述化合物1为：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
2.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，所述的羟基保护基团为硅烷基。
3.根据权利要求2所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，所述的羟基保护集团为三甲基硅基，二甲基叔丁基硅基和二苯基叔丁基硅基。
4.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，四丁基氟化铵和化合物3的用量比为1.2:1.0-5.0:1.0。
5.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，化合物2的结构式如下：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
6.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，化合物2的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2。
7.根据权利要求6所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃络合物的用量比为1.0:1.1-1.0:3.0，硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中后需要在室温下搅拌0.5h-2h。
8.根据权利要求6所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，反应体系低温温度为-30℃～0℃之间，反应5min-30min，至到TLC显示反应完成为止。
9.根据权利要求1所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，化合物3的结构式如下：
式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
10.根据权利要求9所述的对映选择性合成他卡西醇的制备方法，其特征是，化合物3的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3。
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