CN102241669A - 盐酸法舒地尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪，不经色谱柱分离纯化方法，割去大量有机溶剂洗脱，不用多次减压浓缩，繁琐耗时的过程。盐酸法舒地尔粗品选用甲醇做重结晶溶剂，使制备工艺的步骤减少，并且节约能源，降低成本。将未经干燥的用卡尔-弗休氏法测定水分后折纯的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于水和二氯甲烷中，加碳酸氢钠中和后，分层，将分取的5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷液和高哌嗪的二氯甲烷液进行缩合，加水水洗，分出二氯甲烷层干燥后，向二氯甲烷中通入干燥氯化氢气体，得盐酸法舒地尔粗品。于甲醇中重结晶，得精品，为白色或类白色结晶性粉末。精品以5-异喹啉磺酸计算，收率为66.3％。

Description

盐酸法舒地尔的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸法舒地尔的制备方法。与现有的制备方法盐酸法舒地尔的收率得到提高。
背景技术：
1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐系日本旭化成化学工业公司(Asahichemical Industry Co，Ltd)研发的异喹啉磺酰胺化合物。本品不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，而且还能抑制蛋白激酶A，G，C和肌球蛋白轻链激酶，即抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管。法舒地尔通过抑制RHO激酶，可增加NOS的表达，促进NO的生成，发挥对组织损伤的保护作用。
临床上用于改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
有关盐酸法舒地尔合成方法，可参见[US patent 4,678,783(1987)；Chem.Pharm.Bull，1992，40(3)770-773].
合成路线如下：
Figure GSA00000100889600011
按上述专利，将5.5g5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于用冰盐水浴冷却的50ml水中，加碳酸氢钠饱和水溶液调节溶液的pH值至6，用100ml二氯甲烷提取后，二氯甲烷层滴加到用冰浴冷却的含有5.0g高哌嗪的50ml二氯甲烷液中，于20min内滴毕，混合物于15～20℃搅拌2h，用水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，得油状残渣，用硅胶柱(Wacogel C-200，200g，溶剂：氯仿)进行提纯，得5.1g。
将上述5.0g1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪溶于40ml甲醇中，用1N盐酸液调至pH 6，然后减压浓缩至产生结晶性残渣。再由甲醇-***中重结晶，得1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐。Mp213～215℃。
我们发现制备色谱分离纯化的成本高，据文献[DouGLAS S.JOHNSON等；药明康德新药开发有限公司译《新药合成艺术》华东理工大学出版社 上海 2008年6月第1版，22页]每公斤成品多1200美元至5000美元(一步，每批50kg，每年20批)。因此我们试图不经柱层析分离纯化，将油状残渣溶于甲醇中制成盐酸盐，经减压浓缩后在甲醇-***中重结晶，得盐酸法舒地尔，为黄色或深黄色。以5-异喹啉磺酸酰氯计算收率低，为38.6％。成品色泽不佳，工艺繁琐，不安全。
Chem pharm Bull，1992，40(3)770-773报道由水中重结晶，收率为65％，未叙述具体方法。由于盐酸法舒地尔水中溶解度大，我们试验得到成品收率为36.3％，色泽也不佳，为淡黄色块状物。
综合上述文献和专利均用柱层析分离纯化，其弊端为：(1)制备层析柱麻烦，投入5.0kg5-异喹啉磺酰氯，须使用150kg硅胶(Wakogel C-200)。(2)需耗用大量的有机溶剂氯仿洗脱。(3)工艺中有多处减压浓缩过程，不符合节能。(4)设备使用多。(5)成品成本高。(6)操作繁琐费时。(7)用大量***不符合安全生产。
鉴于盐酸法舒地尔的药用价值及良好的市场前景，寻找一条合成路线简便、可控性强、良好收率、低成本，适合工业化生产的制备方法势在必行。
发明内容
在本发明的一个方面，本发明涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法，包括以下处理步骤：
(a)、5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备
在搅拌下，将1kg5-异喹啉磺酸置于10L反应罐中，加8.19kg氯化亚砜和40gDMF的混合物加热，在75-80℃搅拌回流3h，减压蒸馏除去氯化亚砜；冷却后加入4kg二氯甲烷；过滤、沉淀用2.7kg×2二氯甲烷洗涤两次，抽干，即得；
(b)、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备
在搅拌下，将用卡尔-弗休氏法测定水分后折纯的1.14kg5-异喹啉磺酰氯盐酸盐置于50L反应罐中，加入10kg纯化水和13.3kg二氯甲烷，冰浴降温至0℃，加入碳酸氢钠调节pH值至6，再加入13.3kg二氯甲烷，分层；分取5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有1.04kg高哌嗪的13.3kg二氯甲烷中，40min滴毕；升温维持在15～20℃反应2h；反应完毕，分取二氯甲烷层，用6kg×2水洗涤两次；其中，二氯甲烷相用400g无水硫酸镁干燥；
(c)、盐酸法舒地尔粗品的制备
将上述制备的溶液过滤，除去硫酸镁；向溶液中通入干燥氯化氢气体调节pH值至4～5；置于冰柜中静止析晶；放置5h，过滤，得结晶于100℃干燥4h，得粗品。
(d)、盐酸法舒地尔精品的制备
将上述盐酸法舒地尔粗品按1∶5的比例加入甲醇，再加入活性炭，加热回流，脱色反应30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置5h，过滤，得结晶于100℃干燥4h，即得1.039kg精品。
在本发明的另一个方面，本发明涉及一种盐酸法舒地尔的制备方法，包括以下处理步骤：
(a)、5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备
在搅拌下，将1kg5-异喹啉磺酸置于10L反应罐中，加8.19kg氯化亚砜和40gDMF的混合物加热，在75-80℃搅拌回流3h，减压蒸馏除去氯化亚砜；冷却后加入4kg二氯甲烷；过滤、沉淀用2.7kg×2二氯甲烷洗涤两次，抽干，即得；
(b)、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备
将57g5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于500ml纯化水，冰浴搅拌降温至0℃，加入碳酸氢钠调节pH值至6，加入1000ml二氯甲烷，分层；分取5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液滴加到含有52g高哌嗪的500ml二氯甲烷中，20min滴毕；升温维持在15～20℃反应2h；用300ml×2水洗涤两次；向二氯甲烷相滴加1N盐酸溶液调节pH至5-6，分取酸水层；下层加250ml纯化水再提取一次，合并酸水层溶液；加入2g活性炭脱色20min，过滤；滤液中加2g亚硫酸氢钠，滴加1N氢氧化钠调节pH至10，溶液用1000ml二氯甲烷提取两次，所得二氯甲烷层溶液用500ml×2水洗两次，加入20g无水硫酸镁干燥；
(c)、盐酸法舒地尔粗品的制备
将上述制备的溶液过滤，除去硫酸镁；向溶液中通入干燥氯化氢气体调节pH至4～5，置于冰柜中静止析晶；放置5h，过滤，得到结晶于100℃干燥4h，得粗品；
(d)、盐酸法舒地尔精品的制备
将上述盐酸法舒地尔粗品按1∶5的比例加入甲醇，再加入活性炭，加热回流，反应脱色30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置5h，过滤，得到结晶于100℃干燥4h，得精品。
在本发明的有一个方面，本发明涉及的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于所述盐酸法舒地的收率为66.3％。
具体实施方式：
实施例1
一、5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备
在搅拌下，将1kg5-异喹啉磺酸置于10L反应罐中，加8.19kg氯化亚砜和40gDMF的混合物加热，在75-80℃搅拌回流3h后，减压蒸馏除去氯化亚砜。冷却，加入4kg二氯甲烷后，滤过，沉淀用二氯甲烷(2.7kg×2)洗涤两次，抽干，即得。
二、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备
在搅拌下，将用卡尔-弗休氏法测定水分后折纯的的1.14kg5-异喹啉磺酰氯盐酸盐置于50L反应罐中，加入10kg纯化水和13.3kg二氯甲烷，冰浴降温至0℃，加入碳酸氢钠调节pH值至6，再加入13.3kg二氯甲烷，分层。分取5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有1.04kg高哌嗪的13.3kg二氯甲烷中，40min滴毕。升温维持在15～20℃反应2h。反应完毕，分取二氯甲烷层，用水洗涤两次(6kg×2)。二氯甲烷相用400g无水硫酸镁干燥。
三、盐酸法舒地尔粗品的制备
将上述溶液滤过，除去硫酸镁。向溶液中通入干燥氯化氢气体调节pH值至4～5后。置于冰柜中静止析晶。放置5个小时，滤过，得结晶于100℃干燥4h，即得。
四、盐酸法舒地尔精品的制备
将上述盐酸法舒地尔粗品按1∶5的比例加入甲醇，再加入活性炭，加热回流，脱色反应30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶。放置5个小时左右，滤过，所得结晶于100℃干燥4h，即得1.039kg精品。依照5-异喹啉磺酰，盐酸法舒地尔的收率为66.3％。
实施例2
一、5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备方法同上。
二、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备
将上述的57g5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于500ml纯化水，搅拌冰浴降温至0℃，加入碳酸氢钠调节pH值至6，加入1000ml二氯甲烷，分层。分取5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有52g高哌嗪的500ml二氯甲烷中，20min滴毕。升温维持在15～20℃反应2h。反应完毕，加入水洗涤两次(300ml×2)。向二氯甲烷相滴加1N盐酸溶液调节pH至5-6，分取酸水层。下层加250ml纯化水再提取一次，合并酸水层溶液。加入2g活性炭脱色20min，过滤。滤液中再加2g亚硫酸氢钠，滴加1N氢氧化钠调节pH至10，溶液用1000ml二氯甲烷提取两次，所得二氯甲烷层溶液水洗两次(500ml×2)，20g无水硫酸镁干燥。
三、盐酸法舒地尔粗品的制备
将上述溶液滤过，除去硫酸镁。向溶液中通入干燥氯化氢气体调节pH至4～5后，置于冰柜中静止析晶。放置5个小时左右，滤过，所得结晶于100℃干燥4h，即得。
四、盐酸法舒地尔精品的制备
将上述盐酸法舒地尔粗品按1∶5的比例加入甲醇，加入活性炭，加热回流，反应脱色30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶。放置5个小时左右，滤过，所得结晶于100℃干燥4h，即得。依照5-异喹啉磺酰，盐酸法舒地尔的收率为66.3％。

Claims (3)

1.一种盐酸法舒地尔的制备方法，包括以下处理步骤：
(a)、5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备
在搅拌下，将1kg5-异喹啉磺酸置于10L反应罐中，加8.19kg氯化亚砜和40gDMF的混合物加热，在75-80℃搅拌回流3h，减压蒸馏除去氯化亚砜；冷却后加入4kg二氯甲烷；过滤、沉淀后用2.7kg×2二氯甲烷洗涤两次，抽干；
(b)、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备
在搅拌下，将用卡尔-弗休氏法测定水分后折纯的1.14kg5-异喹啉磺酰氯盐酸盐置于50L反应罐中，加入10kg纯化水和13.3kg二氯甲烷，冰浴降温至0℃，加入碳酸氢钠调节pH值至6，再加入13.3kg二氯甲烷，分层；分取5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有1.04kg高哌嗪的13.3kg二氯甲烷中，40min滴毕；升温维持在15～20℃反应2h；反应完毕，分取二氯甲烷层，加入6kg×2水洗涤两次；二氯甲烷相用400g无水硫酸镁干燥；
(c)、盐酸法舒地尔粗品的制备
将上述制备的溶液过滤，除去硫酸镁；向溶液中通入干燥氯化氢气体调节pH值至4～5；调节完毕，置于冰柜中静止析晶；放置5h，过滤，得到结晶于100℃干燥4h，得粗品；
(d)、盐酸法舒地尔精品的制备
将上述盐酸法舒地尔粗品按1∶5的比例加入甲醇，再加入活性炭，加热回流，脱色反应30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置5h，过滤，得到结晶于100℃干燥4h，得精品。
2.一种盐酸法舒地尔的制备方法，包括以下处理步骤：
(a)、5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的制备
在搅拌下，将1kg5-异喹啉磺酸置于10L反应罐中，加8.19kg氯化亚砜和40gDMF的混合物加热，在75-80℃搅拌回流3h，减压蒸馏除去氯化亚砜；冷却后加入4kg二氯甲烷；过滤、沉淀后用2.7kg×2二氯甲烷洗涤两次，抽干；
(b)、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的制备
将57g5-异喹啉磺酰氯盐酸盐溶于500ml纯化水，搅拌冰浴降温至0℃，加入碳酸氢钠调节pH值至6，加入1000ml二氯甲烷，分层；分取的5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液滴加到含有52g高哌嗪的500ml二氯甲烷中，20min滴毕；升温维持在15～20℃反应2h；加入300ml×2水洗涤两次；向二氯甲烷相滴加盐酸溶液调节pH至5-6，分取酸水层；下层加250ml纯化水再提取一次，合并酸水层溶液；加入2g活性炭脱色20min，趁热过滤；滤液中再加2g亚硫酸氢钠，滴加氢氧化钠调节pH至10，溶液用1000ml二氯甲烷提取两次，所得二氯甲烷层溶液用500ml×2水洗两次，加入20g无水硫酸镁干燥；
(c)、盐酸法舒地尔粗品的制备
将上述制备的溶液过滤，除去硫酸镁；向溶液中通入干燥氯化氢气体调节pH至4～5，置于冰柜中静止析晶；放置5h，过滤，得结晶于100℃干燥4h，得粗品；
(d)、盐酸法舒地尔精品的制备
将上述盐酸法舒地尔相品按1∶5的比例加入甲醇，加入活性炭，加热回流，反应脱色30min，趁热过滤，滤液静止冷冻析晶；放置5h，过滤，得到结晶于100℃干燥4h，得精品。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于所述盐酸法舒地尔的收率依照5-异喹啉磺酰为66.3％。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102060845A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途
CN102060844A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN102603715A (zh) * 2012-03-31 2012-07-25 苏州工业园区南华生物科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法
CN103044403A (zh) * 2013-01-05 2013-04-17 成都天翼医药科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的制备方法
CN103509002A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法
CN104945381A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物
CN109970712A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸法舒地尔的精制方法
CN113968816A (zh) * 2020-07-23 2022-01-25 合肥久诺医药科技有限公司 一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678783A (en) * 1983-11-04 1987-07-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
CN1929847A (zh) * 2004-03-16 2007-03-14 旭化成制药株式会社 含有法舒地尔的制剂及改善其稳定性的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678783A (en) * 1983-11-04 1987-07-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4678783B1 (en) * 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
CN1929847A (zh) * 2004-03-16 2007-03-14 旭化成制药株式会社 含有法舒地尔的制剂及改善其稳定性的方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102060845A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途
CN102060844A (zh) * 2010-12-28 2011-05-18 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN102060844B (zh) * 2010-12-28 2014-05-28 天津红日药业股份有限公司 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN102603715A (zh) * 2012-03-31 2012-07-25 苏州工业园区南华生物科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的合成与制备方法
CN103509002A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法
CN103509002B (zh) * 2012-06-20 2015-05-13 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法
CN103044403A (zh) * 2013-01-05 2013-04-17 成都天翼医药科技有限公司 一种盐酸法舒地尔的制备方法
CN104945381A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物
CN109970712A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种盐酸法舒地尔的精制方法
CN113968816A (zh) * 2020-07-23 2022-01-25 合肥久诺医药科技有限公司 一种异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的制备方法

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