CN102603635B - 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。

Description

格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途
技术领域：
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物，其制备方法以及用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
背景技术
格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C.DeBoer，etal.；Geldanamycin，anewantibiotic：J.Antibiot.，1970，23(9)，442-447]，其后，从微生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多种生物活性。如文献[M.Muroi，etal.；ThestructuresofmacbecinIandII：Tetrahedron，1981，37，pp.1123-1131]、文献[R.C.Schnur，etal.；Inhibitionoftheoncogeneproductp185erbB-2invitroandinvivobygeldanamycinanddihydrogeldanamycinderivatives：J.Med.Chem.，1995，38，3806-3812]、文献[M.Bendin，etal.；Geldanamycin，aninhibitorofthechaperoneactivityofHS90，inducesMAPK-independentcellcyclearrest：Int.J.Cancer，2004，109，643-652]、文献[Z.-Q.Tianetal.；Synthesisandbiologicalactivitiesofnovel17-aminogeldanamycinderivatives：Bioorg.Med.Chem.，2004，12，5317-5329]以及文献[J.-Y.L.Brazidec，etal.；SynthesisandbiologicalevaluationofanewclassofgeldanamycinderivativesaspotentinhibitorsofHsp90：J.Med.Chem.，2004，47，3865-3873]等都曾记载了天然或人工合成的格尔德霉素类化合物及其生物活性。该类化合物的生物活性多与热休克蛋白90有关。热休克蛋白90是细胞内最活跃的一种分子伴侣，许多信号传导途径均依赖于热休克蛋白90，并且，它在肿瘤细胞中的表达比正常细胞高出2～10倍，在肿瘤细胞生长和存活中可能起重要的调节作用。格尔德霉素类化合物能与热休克蛋白90特异性结合并抑制其功能，导致多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白的降解，从而显示抗癌等多种生物活性，因此，该类化合物受到了癌症研究者的极大关注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)在美国则正在进行***的II期临床试验。
本发明的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，从迄今已有记载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本发明化合物相同的结构的同类化合物。
发明内容
本发明旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物。具体地，
本发明的一个方面涉及化合物，其选自式I～式IV所示化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C6脂肪烃氧基，R2、R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基。
其中R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，R5为取代或未被取代的苯基，其中所述取代基为氟、氯或溴。
其中R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，R7为萘基或取代的萘基，所述取代基为单取代或多取代的H、氟、氯、溴或C1-C6直链或支链烷基。
其中R8、R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，R10为苯基或取代的苯基，所述取代基为单取代或多取代的氢、氟、氯或溴。
具体地，其中R1为H、C1-C6烷基、C1-C6单烯基、C1-C6单炔基或C1-C6烷氧基，优选地，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6单炔基或C1-C6甲氧基；
R2、R3各自独立地为H或C1-C6烷基；
R4为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基；
R5为取代或未被取代的苯基，所述取代基为单取代或二取代的氟、氯或溴，所述单取代优选为对位或间位取代，所述二取代优选为对位和间位取代
R6为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基；
R7为萘基或取代的萘基，所述取代基为单取代或多取代的H、氟、氯或溴，优选为单取代或多取代的H；
R8为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基；
R9为H或C1-C6烷基；
R10为苯基。
更具体地，其中R1为H、C1-C3烷基、C1-C3单烯基、C1-C3单炔基或C1-C3烷氧基，优选为R1为H、C1-C3烷基、C1-C3单炔基或C1-C3甲氧基；
R2、R3各自独立地为H或C1-C3烷基；
R4为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基；
R6为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基；
R7为萘基或取代的萘基，所述取代基为单取代的H、氟、氯或溴，优选为单取代的H；
R8为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基；
R9为H或C1-C3烷基。
在本发明的实施方案中，所述化合物选自下述式(1)-式(10)所示化合物，或者其药学上可接受的盐，
式(1)
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
式(9)
式(10)
在本发明中，为了描述简便，将下述分子式(11)所述结构定义为GA，即
式(11)
在本发明中所述的修饰都是在式(11)中的17位进行的。
本发明的另一方面涉及本发明所述化合物的制备方法。在本发明的实施方案中，将格尔德霉素与相应的乙二胺类化合物在加入有机溶剂例如二氯甲烷的条件下进行反应，反应结束后除去有机溶剂，进行分离纯化，得到目标产物。反应条件为室温搅拌或油浴(40℃)搅拌反应，反应时间为14-55h。
所述分离纯化包括利用本领域技术人员熟知的天然产物分离纯化的常规方法，如液液萃取、柱层析、薄层层析及重结晶等。
本发明的还一方面涉及药物组合物，其中至少含有本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。同时还可以含有药学上允许的赋形剂，或其它肿瘤治疗药物。
本发明还涉及一种细胞生长抑制剂或细胞增殖抑制剂，其中至少含有本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于***的药物中的用途。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于细胞杀伤的杀伤剂中的用途。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备细胞增殖抑制剂中的用途。
本发明还涉及本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞周期的生物探针中的用途。
本发明中的术语“药学上可接受的盐”可以是药用无机或有机盐。本发明所述化合物中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本发明所述化合物中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
本发明所述化合物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成抗肿瘤药物，用于肿瘤的治疗。
本发明化合物可单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
本发明所述化合物还可作为抑制细胞周期的低分子生物探针用于生命科学研究中。当把本发明所述化合物用于生命科学研究中时，可溶于甲醇或含水甲醇中，也可溶于二甲基亚砜的含水溶液中加以应用。
具体实施方式：
下列实施例将进一步说明本发明，但并不对本发明构成限制。
试验材料：核磁共振由VarianEM-360A，EM-390或BrukerAMX-300型仪器测定。质谱由Finnigan4021，HP5989A，FinniganFTMS-2000型仪器测定。快速柱层析在硅胶(300-400目)上进行。薄层层析(TLC)用HSGF254高效板，用UV灯254和365nm波长或5％磷钼酸乙醇溶液检测。反应的完成终点由TLC检测确定。实验使用的试剂都是商品化试剂，未经过纯化直接使用。实验使用的胺类片段部分通过商品化购买得到，不能购买得到的通过下述合成路线合成得到。
为了与进入临床研究的17位修饰的格尔德霉素衍生物进行平行比较，申请人合成了表1所示的两个用做比较对象的比较例化合物1和2：17-DMAG(17-N，N-二甲胺基乙胺基-17-去甲氧基格尔德霉素)和17-AAG(17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素)。合成方法参考文献(Shen，Y.，Xie，Q.，Norberg，M.，etal.Bioorg.Med.Chem.2005，13，4960.)。
表1
实施例1：RZ825的制备
取格尔德霉素(336mg)，加N1-烯丙基-N1-对氟苄基-乙二胺(137mg)，加二氯甲烷(3mL)，室温搅拌反应。体系颜色呈橙红色。反应17h，体系颜色呈紫色。停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)，得到紫色固体(398mg，90％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.91(d，J＝6.8Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.65-1.83(m，6H)；2.04(s，3H)；2.32-2.41(m，1H)；2.60-2.78(m，4H)；3.13(d，J＝6.4Hz，2H)；3.27(s，3H)；3.36(s，3H)；3.38-3.48(m，2H)；3.52-3.68(m，4H)；4.31(d，J＝10.0Hz，1H)；4.45(s，br，1H)；4.82(s，br，2H)；5.20(d，J＝7.2Hz，2H)；5.24(d，J＝6.8Hz，1H)；5.82-5.96(m，3H)；6.59(t，J＝11.4Hz，1H)；6.96(d，J＝11.6Hz，1H)；7.02(t，J＝8.6Hz，2H)；7.16(s，br，1H)；7.29(s，1H)；7.30-7.37(m，2H)；9.20(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.29，12.53，12.69，22.86，28.34，32.28，34.32，35.07，42.45，51.08，56.19，56.64，57.01，57.45，72.57，81.19，81.48，81.57，108.33，108.74，115.31(d，J＝21.3Hz)；118.59，126.52，126.83，130.32(d，J＝7.9Hz)，132.72，133.92(d，J＝38.7Hz)；134.09，134.98135.66，141.28，145.14，156.18，162.08(d，J＝244.1Hz)，168.35，180.26，183.92
ESI(m/z)：737.6(M+H+)；759.4(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(1)所示的产物RZ825：
式(1)
实施例2：RZ826的制备
取格尔德霉素(280mg)，加N1-烯丙基-N1-(1-苯基乙基)-乙二胺(112mg)，加二氯甲烷(3mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应4h，体系变紫色，但有些微不溶，故补加DCM(2mL)，反应27h，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)，得到紫色固体(355mg，97％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(d，J＝6.4Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.42(d，J＝6.8Hz，3H)；1.66-1.85(m，6H)；2.04(s，3H)；2.31-2.40(m，1H)；2.62(d，J＝14.0Hz，1H)；2.66-2.82(m，3H)；3.07-3.15(m，1H)；3.18-3.25(m，1H)；3.27(s，3H)；3.34-3.42(m，4H)；3.43-3.48(m，1H)；3.54-3.63(m，2H)；3.96(dd，J＝6.8，13.6Hz，1H)；4.31(d，J＝10.0Hz，1H)；4.52(s，br，1H)；4.79(s，br，2H)；5.14-5.25(m，3H)；5.81-5.86(m，3H)；6.59(t，J＝11.4Hz，1H)；6.96(d，J＝12.0Hz，1H)；7.16(s，br，1H)；7.22-7.30(m，2H)；7.32-7.43(m，4H)；9.20(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.27，12.54，12.68，15.85，22.91，28.30，32.26，34.35，35.09，42.81，47.52，52.70，56.64，56.99，58.87，72.54，81.21，81.51，81.57，108.22，108.76，117.73，126.53，126.79，127.13，127.69，128.36，132.69，133.78，134.99，135.62，135.71，141.28，142.74，145.27，156.14，156.18，156.27，168.35，180.11，183.94，
ESI(m/z)：733.4(M+H+)；755.4(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(2)所示的产物RZ826：
式(2)
实施例3：RZ827的制备
格尔德霉素(280mg)，加N1-烯丙基-N1-(1-取代-1，2，3，4-四氢萘基)-乙二胺(127mg)，加二氯甲烷(2mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应28h，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)，得到紫色固体(196mg，52％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(d，J＝4.8Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.60-1.85(m，8H)；1.95-2.10(m，5H)；2.36-2.50(m，1H)；2.60-3.05(m，7H)；3.22-3.33(m，4H)；3.34-3.38(m，3H)；3.41-3.73(m，4H)；4.00-4.10(m，1H)；4.31(d，J＝10Hz，1H)；4.49(s，br，1H)；4.82(s，br，2H)；5.08-5.25(m，3H)；5.82-5.97(m，3H)；6.59(t，J＝11.2Hz，1H)；6.96(d，J＝11.7Hz，1H)；7.03-7.07(m，1H)；7.09-7.16(m，1H)；7.18-7.27(m，2H)；7.30(d，J＝5.2Hz，1H)；7.78(t，J＝6.8Hz，1H)；9.21(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.24，12.47，12.62，21.86，21.91，22.77，22.81，28.17，28.27，29.83，32.19，34.25，34.96，35.04，42.94，47.78，47.85，53.03，53.15，56.56，56.88，58.33，72.49，81.12，81.42，108.00，108.05，108.62，108.66，117.19，126.25，138.40，141.27，145.05，145.16，156.30，168.27，180.11，180.18，183.78，183.82。
ESI(m/z)：759.4(M+H+)；781.5(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(3)所示的产物RZ827：
式(3)
实施例4：RZ828的制备
取格尔德霉素(280mg)，加N1-正丁基-N1-(2，3-二甲氧基苯乙基)-乙二胺(210mg)，加二氯甲烷(20mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应24h，TLC监测无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1∶1+少许三乙胺)，得到紫色固体(392mg，97％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.82-0.90(m，6H)；0.92(d，J＝6.8Hz，3H)；1.24-1.35(m，1H)；1.36-1.46(m，2H)；1.60-1.78(m，6H)；1.95(s，3H)；2.25-2.37(m，1H)；2.42-2.75(m，10H)；3.19(s，3H)；3.29(s，3H)；3.34-3.40(m，2H)；3.45-3.60(m，2H)；3.75(s，3H)；.3.78(s，3H)；4.24(d，J＝10.0Hz，1H)；4.43(s，br，1H)；5.04(s，br，2H)；5.11(s，1H)；5.78(t，J＝10.6Hz，1H)；5.84(d，J＝9.6Hz，1H)；6.51(t，J＝t，J＝11.4Hz，1H)；6.58-6.73(m，3H)；6.89(d，J＝11.6Hz，1H)；7.03(s，br，1H)；7.17(s，1H)；9.13(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.21，12.47，12.63，13.89，20.35，22.83，28.27，29.18，32.20，33.27，34.27，35.01，42.74，52.17，55.50，55.71，55.78，56.57，56.91，72.47，81.16，81.44，81.47，108.21，108.70，111.26，111.94，120.45，126.46，126.73，132.66，133.68，134.90，135.58，141.13，145.26，147.31，148.78，156.20，168.26，179.96，183.79。
ESI(m/z)：809.4(M+H+)；831.5(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(4)所示的产物RZ828：
式(4)
实施例5：RZ829的制备
取格尔德霉素(280mg)，加N1-正丙基-N1-(2，3-二甲氧基苯乙基)-乙二胺(152mg)，加二氯甲烷(25mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应48h，体系颜色呈紫色，TLC监测有原料剩余，补加N1-正丙基-N1-(2，3-二甲氧基苯乙基)-乙二胺(50mg)反应7h，TLC监测无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1∶1+少许三乙胺)，得到紫色固体(332mg，84％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.90-0.98(m，6H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.47-1.56(m，2H)；1.65-1.86(obscure，m，6H)；2.34-2.44(m，1H)；2.51(t，J＝7.4Hz，2H)；2.62-2.81(m，8H)；3.27(s，3H)；3.36(s，3H)；3.38-3.48(m，2H)；3.54-3.68(m，2H)；3.83(s，3H)；3.86(s，3H)；4.32(d，J＝10.0Hz，1H)；4.50(s，br，1H)；4.79(s，br，2H)；5.86(t，J＝10.6Hz，1H)；5.93(d，J＝9.2Hz，1H)；6.59(t，J＝11.4Hz，1H)；6.67-6.80(m，3H)；6.96(d，J＝11.6Hz，1H)；7.12(s，br，1H)；7.26(s，1H)；9.21(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)11.52，12.09，12.25，12.47，20.07，22.56，28.11，31.99，33.01，33.99，34.78，42.51，51.93，55.24，55.40，55.48，55.55，56.33，56.61，72.26，80.93，81.08，81.21，107.97，108.37，111.07，111.75，120.29，126.62，132.49，132.58，133.27，134.60，135.41，140.96，145.00，147.05，148.52，156.29，168.05，179.66，183.55。
ESI(m/z)：795.3(M+H+)；817.4(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(5)所示的产物RZ829：
式(5)
实施例6：RZ830的制备
取格尔德霉素(140mg)，加N1-叔丁基-N1-(2，3-二甲氧基苯乙基)-乙二胺(140mg)，加二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应14h，体系颜色呈玫瑰红色，TLC监测无原料剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：丙酮/石油醚＝1∶1+少许三乙胺)，得到暗红色固体(180mg，89％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.90-1.05(m，12H)；1.67-1.95(obscure，m，7H)；2.03(s，3H)；2.28(d，J＝6.8Hz，2H)；2.37-2.48(m，1H)；2.62-2.80(m，8H)；3.27(s，3H)；3.37(s，3H)；3.40-3.50(m，2H)；3.54-3.70(m，2H)；3.83(s，3H)；3.86(s，3H)；4.32(d，J＝10.0Hz，1H)；4.49(s，br，1H)；5.03(s，br，2H)；5.19(s，1H)；5.86(t，J＝10.6Hz，1H)；5.92(d，J＝9.2Hz，1H)；6.59(t，J＝11.4Hz，1H)；6.66-6.74(m，2H)；6.74-6.80(m，1H)；6.97(d，J＝11.2Hz，1H)；7.13(s，br，1H)；7.26(s，1H)；9.21(s，1h)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.28，12.52，12.67，20.84，22.82，26.55，28.33，32.25，32.98，34.31，35.06，42.80，52.86，55.76，55.84，55.99，56.61，56.98，62.71，72.55，81.18，81.49，81.54，108.16，108.72，111.33，111.98，120.50，126.51，126.76，132.68，132.73，133.73，134.97，135.59，141.24，145.17，147.35，148.83，156.18，168.31，180.17，183.72。
ESI(m/z)：809.4(M+H+)；831.5(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(6)所示的产物RZ830：
式(6)
实施例7：RZ831的制备
格尔德霉素(140mg)，加N1-正丁基-N1-(4-氟-苄基)-乙二胺(125mg)，加二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应30h，体系颜色呈紫色，TLC监测原料无明显变化，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：丙酮/石油醚＝2∶3+少许三乙胺)，得到暗红色固体(130mg，69％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ.0.80-0.94(m，6H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.25-1.38(m，2H)；1.45-1.56(m，2H)；1.65-1.84(m，6H)；2.03(s，3H)；2.32-2.42(m，1H)；2.45-2.80(m，6H)；3.26(s，3H)；3.35(s，3H)；3.37-3.50(m，2H)；3.52-3.70(m，4H)；4.31(d，J＝10.0Hz，1H)；4.44(s，br，1H)；5.07(s，br，2H)；5.18(s，1H)；5.81-5.94(m，2H)；6.58(t，J＝11.2Hz，1H)；6.92-7.55(m，3H)；7.15(s，br，1H)；7.27(s，1H)；7.31-7.37(m，2H)；9.19(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.25，12.46，12.63，13.80，20.25，22.74，28.26，29.15，32.21，34.24，35.00，51.60，52.92，56.55，56.88，57.61，72.49，81.13，81.43，108.17，108.64，115.16(d，J＝21.1Hz)，126.44，126.77，130.23(d，J＝7.3Hz)，132.69，133.61，134.42(d，J＝2.9Hz)，134.88，135.59，141.22，145.07，156.28，161.94(d，J＝243.5Hz)，168.27，180.13，183.80。
ESI(m/z)：753.4(M+H+)；775.5(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(7)所示的产物RZ831：
式(7)
实施例8：RZ832的制备
取格尔德霉素(140mg)，加N1-正丁基-N1-(3，4-二氟-苄基)-乙二胺(110mg)，加二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应30h，体系颜色呈紫色，TLC监测原料无明显变化，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：丙酮/石油醚＝2∶3+少许三乙胺)，得到暗红色固体(133mg，69％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ.0.85-0.94(m，6H)；1.00(d，J＝7.2Hz，3H)；1.25-1.38(m，2H)；1.45-1.54(m，2H)；1.65-1.83(m，6H)；2.03(s，3H)；2.33-2.42(m，1H)；2.48(t，J＝11.2Hz，2H)；2.60-2.78(m，4H)；3.27(s，3H)；3.36(s，3H)；3.36(s，3H)；3.38-3.48(m，2H)；3.54-3.67(m，4H)；4.31(d，J＝10.0Hz，1H)；4.45(s，br，1H)；4.75(s，br，2H)；5.19(s，br，1H)；5.86(t，J＝10.7Hz，1H)；5.91(d，J＝9.2Hz，1H)；6.59(t，J＝11.5Hz，1H)；6.96(d，J＝11.6Hz，1H)；7.07-7.23(m，4H)；7.30(s，1H)；9.19(s，1H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.30，12.51，12.68，12.83，20.30，22.78，28.33，28.72，32.26，34.29，35.04，42.50，51.84，53.03，56.61，56.97，57.51，72.57，81.16，81.46，81.54，108.32，108.74，117.2(d，J＝16.8Hz)，117.4(d，J＝16.7Hz)，126.4(dd，J＝3.6，6.0Hz)，126.49，126.81，132.73，133.68，134.96，135.64，135.96(t，J＝4.4Hz)，141.24，145.04，149.80(dd，J＝77.3，278.6Hz)，156.21，168.31，180.33，183.81。
ESI(m/z)：771.4(M+H+)；793.5(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(8)所示的产物RZ832：
式(8)
实施例9：RZ833的制备
取格尔德霉素(112mg)，加N1-炔丙基-N1-(3，4-二甲氧基-苯乙基)-乙二胺(90mg)，加二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应30h，体系颜色呈紫色，TLC监测原料基本无剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1∶10+少许三乙胺)，得到紫色固体(150mg，95％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ.0.95(d，J＝6.4Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.65-1.84(m，6H)；2.03(s，3H)；2.27(s，1H)；2.34-2.44(m，1H)；3.84(s，3H)；3.87(s，3H)；4.31(d，J＝9.6Hz，1H)；4.42(s，br，1H)；5.03(s，br，2H)；5.19(s，1H)；5.83-5.95(m，2H)；6.59(t，J＝11.2Hz，1H)；6.70-6.82(m，3H)；6.89-7.00(m，2H)；7.26(s，1H)；9.19(S，1H)；
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.25，12.51，12.68，22.85，28.37，32.24，33.92，34.28，35.02，41.42，51.60，55.03，55.77，55.83，56.62，56.98，72.50，73.55，77.76，81.17，81.44，81.53，108.55，108.74，111.31，111.95，120.49，126.48，126.81，132.17，132.71，134.92，135.67，141.13，145.15，147.45，148.84，156.15，168.30，180.23，183.82。
ESI(m/z)：791.4(M+H+)；813.5(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(9)所示的产物RZ833：
式(9)
实施例10：RZ834的制备
取格尔德霉素(400mg)，加N1-甲氧乙基-N1-(3，4-二甲氧基-苯乙基)-乙二胺(401mg)，加二氯甲烷(10mL)，油浴(40℃)搅拌反应，体系颜色呈橙红色。反应30h，体系颜色呈紫色，TLC监测原料基本无剩余，停止反应，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析提纯(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1∶20+少许三乙胺)，得到紫色固体(560mg，98％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ.0.95(d，J＝6.0Hz，3H)；1.00(d，J＝6.8Hz，3H)；1.65-1.83(m，6H)；2.34-2.45(m，1H)；2.62-2.83(m，8H)；2.83-2.89(m，2H)；3.27(s，3H)；3.36(s，6H)；3.39-3.48(m，2H)；3.52(t，J＝5.6Hz，2H)；3.55-3.66(m，2H)；3.82(s，3H)；3.85(s，3H)；4.32(d，J＝7.5Hz，1H)；4.53(s，br，1H)；5.02(s，br，2H)；5.19(s，1H)；5.81-5.88(m，2H)；6.59(t，J＝11.5Hz，1H)；6.67-6.79(m，3H)；6.97(d，J＝11.2Hz，1H)；7.08(s，1H)；7.25(s，1H)；9.21(S，1H)；
13CNMR(CDCl3，100MHz)12.23，12.51，12.65，22.88，28.32，32.24，33.41，34.30，35.07，43.02，52.92，53.10，55.73，55.82，56.37，56.61，56.97，58.84，71.59，72.50，81.21，81.48，81.56，108.33，108.73，111.28，112.00，120.51，126.50，126.73，1132.54，132.66，133.79，134.97，135.59，141.18，145.41，147.35，148.80，156.14，168.31，179.93，183.88。
ESI(m/z)：811.4(M+H+)；833.5(M+Na+)。
证明得到了分子式如式(10)所示的产物RZ834：
式(10)
实施例11：格尔德霉素衍生物的10μM生长抑制率检测
为了对前述实施例1-10中合成的各衍生物进行生物活性验证，申请人采用5种细胞株对各衍生物的10μM生长抑制率进行了检测。具体地，采用细胞株：A549，MCF-7，AGS，HepG2和A2780；培养基：HG-DMEM+10％NBS培养基(MCF-7和HepG2细胞株)；RPMI1640+10％FBS培养基(A2780，A549和AGS细胞株)。
药物稀释：所有衍生物均溶解于DMSO中，配成10mg/ml的贮存溶液，给药前用培养基稀释新鲜配制。
10μM生长抑制率的检测方法：
在平底96孔板上培养细胞；24h后加入终浓度为10μM的药物；72h后每孔加入20μl浓度为5mg/ml的MTT溶液(溶解于PBS中，过滤除菌，避光4℃保存)；37℃孵育4h；用排枪将MTT从孔中吸出，注意不要碰到细胞；每孔加入100μl100％DMSO；室温震荡15min；570nm波长读数(酶标仪ThermoMultiskanSpectrum)。抑制率结果按照公式[(ODc(对照组)-ODt(给药组))]/ODc(对照组)x100％进行计算，具体抑制结果如表2所示。
表2格尔德霉素衍生物对不同细胞系的生长抑制率(％)
表中A549、MCF-7、AGS、A2780和HEPG-2分别代表肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌和肝癌细胞系，纵向表示化学式(1)-(10)所示的格尔德霉素衍生物以及对照药物(Geldanamycin(格尔德霉素)、17-AAG(17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格尔德霉素))。表中加粗的黑色斜体为阳性结果。
上述结果表明本发明化合物具有很好的细胞杀伤活性和细胞生长抑制活性，并且普遍具有很好的体外抗癌活性，尤其是对于胃癌(AGS)、卵巢癌(A2780)和肺腺癌(A549)。在抗肺腺癌方面，本发明化合物与对照药物相比普遍具有更好的活性。
实施例12格尔德霉素衍生物的IC50检测
材料：
细胞株：HepG2，A2780，MCF-7，AGS，A549，NCI-H460；
培养基：HG-DMEM+10％NBS培养基(MCF-7和HepG2细胞株)；RPMI1640+10％FBS培养基(A2780，A549，NCI-H460和AGS细胞株)。
药物稀释：所有衍生物均溶解于DMSO中，配成10mM/ml的贮存溶液，给药前用培养基稀释新鲜配制。
方法：
实验方法同实施例11中生长抑制率的检测方法。药物浓度为10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM和0.0001μM。通过GraphpadPrismv5.0软件计算IC50值。
其中多西他赛、紫杉醇和17-DMAG为对照药物。结果见表3。
表3格尔德霉素衍生物对不同的细胞系生长抑制的IC50(μM)
上述结果表明本发明化合物具有很好的细胞杀伤活性和细胞生长抑制活性，并且普遍具有很好的体外抗癌活性。尤其RZ830与对照药物相比，体现出了更高的抗胃癌(AGS)活性。

Claims (18)

1.化合物，其选自式Ⅰ～式Ⅳ所示化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1为H、C1-C6烷基但不包含甲基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C6脂肪烃氧基，R2、R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其中所述C1-C6烯基不包含C1烯基，C1-C6炔基不包含C1炔基；
其中R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其中所述C1-C6烯基不包含C1烯基，C1-C6炔基不包含C1炔基；R5为取代或未被取代的苯基，其中所述取代基为氟、氯或溴；
其中R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其中所述C1-C6烯基不包含C1烯基，C1-C6炔基不包含C1炔基；R7为萘基；
其中R8、R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，其中所述C1-C6烯基不包含C1烯基，C1-C6炔基不包含C1炔基；R10为苯基或取代的苯基，所述取代基为单取代或多取代的氟、氯或溴。
2.权利要求1的化合物，其中R1为H、C1-C6烷基、C1-C6单烯基、C1-C6单炔基或C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基不包含甲基，C1-C6单烯基不包含C1单烯基，C1-C6单炔基不包含C1炔基；
R2、R3各自独立地为H或C1-C6烷基；
R4为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基，其中所述C1-C6单烯基不包含C1单烯基；
R5为取代或未被取代的苯基，所述取代基为单取代或二取代的氟、氯或溴；
R6为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基，其中所述C1-C6单烯基不包含C1单烯基；
R7为萘基；
R8为H、C1-C6烷基或C1-C6单烯基，其中所述C1-C6单烯基不包含C1单烯基；
R9为H或C1-C6烷基；
R10为苯基。
3.权利要求2的化合物，所述R1为H、C1-C6烷基、C1-C6单炔基或C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基不包含甲基，C1-C6单炔基不包含C1单炔基。
4.权利要求2的化合物，所述R5为取代或未被取代的苯基，所述取代基为单取代或二取代的氟、氯或溴，所述单取代为对位或间位取代。
5.权利要求2的化合物，所述R5为取代或未被取代的苯基，所述取代基为单取代或二取代的氟、氯或溴，所述二取代为对位和间位取代。
6.权利要求2的化合物，其中R1为H、C1-C3烷基、C1-C3单烯基、C1-C3单炔基或C1-C3烷氧基，其中所述C1-C3烷基不包含甲基，C1-C3单烯基不包含C1单烯基，C1-C3单炔基不包含C1单炔基；
R2、R3各自独立地为H或C1-C3烷基；
R4为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基，其中所述C1-C3单烯基不包含C1单烯基；
R8为H、C1-C3烷基或C1-C3单烯基，其中所述C1-C3单烯基不包含C1单烯基；
R9为H或C1-C3烷基。
7.权利要求6的化合物，所述R1为H、C1-C3烷基、C1-C3单炔基或C1-C3烷氧基，其中所述C1-C3烷基不包含甲基，C1-C3单炔基不包含C1单炔基。
8.权利要求1的化合物，其选自下述式(1)－(2)和(4)-(9)所示化合物，或者其药学上可接受的盐：
9.式(3)和式(10)所示化合物，或者其药学上可接受的盐：
10.药物组合物，其中至少含有权利要求1-9任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
11.权利要求10的药物组合物，其中还含有药学上允许的赋形剂。
12.细胞生长抑制剂，其中至少含有权利要求1-9任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
13.细胞增殖抑制剂，其中至少含有权利要求1-9任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
14.权利要求1-9任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于***的药物中的用途。
15.权利要求1-9任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于细胞杀伤的杀伤剂中的用途。
16.权利要求1-9任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备细胞增殖抑制剂中的用途。
17.权利要求1-9任一项所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：将格尔德霉素与乙二胺类化合物在加入有机溶剂的条件下进行反应，反应结束后除去有机溶剂，进行分离纯化，得到目标产物。
18.权利要求17的制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷。
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