CN102580636B - 一种无机亚微米胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种无机亚微米胶囊的制备方法。所述方法先通过超声或高压均化制备含液滴模板的反相细乳液，前驱物直接与细乳液混合，通过前驱物的水解-缩合反应在液滴表面生成无机壳壁，得到无机亚微米胶囊。通过调节乳化剂用量、油水比、乳化条件等因素能方便地制备不同尺度的液滴模板，进而得到不同尺度的无机胶囊。壳壁的厚度及强度可通过改变硅氧烷前驱物的用量、反应时间、液滴的pH值等调节。本发明得到的无机亚微米胶囊，在催化剂载负、亲水药物、蛋白质及其它生物活性物质的缓释、亲水表面的纳米颗粒的包覆、及其它亲水试剂的装载和缓释领域有大的潜在的应用价值。

Description

一种无机亚微米胶囊的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种无机亚微米胶囊的制备方法。

(二)背景技术

中空材料，可包覆药物、荧光染料、催化剂、蛋白质、DNA等活性成分，在药物缓释、生物、医学、化妆品、涂料、催化等领域有巨大的潜在应用价值。二氧化硅化学性质稳定、热稳定性好、生物相容性好、机械强度好、具有多孔结构，是优异的壳壁候选材料。无机亚微米胶囊能综合上述两类材料的优势，赋予材料新的性能，可拓宽其应用价值，尤其是其多孔的结构可保证被包覆化合物与胶囊外环境间的物质传递。

为制备无机胶囊，专利和文献已报道了较多方法，已经提出的有以下几种：

(1)在正相细乳液体系中，以非极性烃液滴为模板，通过硅氧烷的水解-缩合反应在液滴表面形成壳壁，得到无机纳米胶囊(单国荣，曹志海.发明专利，专利号200710160376.9，2010；Peng B，Chen M，Zhou S，Wu L，Ma X.J Colloid Inter Sci，2008，321，67-73；Pang H，Zhou S，Wu L，Chen M，Gu G.Colloids Surface A：Physicochem Eng Aspects，2010，364，42-48.)。

(2)正相乳液体系中，以油滴为模板，十六烷基三甲基溴化铵为结构控制剂，在油水界面，通过正硅酸乙酯的水解-缩合反应形成中孔二氧化硅微胶囊(Schacht S，Huo Q，Voigt-Martin G，Stucky G D，，Schüth F.Science，1996，273，768-771.)；反相乳液体系中，通过混合酸性的十六烷基三甲基溴化铵溶液和疏水的正硅酸乙酯溶液制备了中孔的二氧化硅微胶囊(Fornasieri G，Badaire S，Backov R，Mondain-monval O，Zakri C，Poulin P.Adv Mater，2004，16，1094-1097.)。

(3)以聚合物粒子为模板，通过硅氧烷的溶胶-凝胶反应在模板上沉积二氧化硅得到核壳型纳米粒子，后通过高温煅烧除去聚合物核，得到中空无机粒子(Tissot I，Reymond J P，Lefebvre F，Bourgeat-Lami E.ChemMater，2002，14：1325-1331.)。

(4)Koh等人以硅羟基官能化的胶束为模板制备了无机纳米胶囊(Koh K，Ohno K，Tsujii Y，Fukuda T.Angew Chem Int Ed，2003，42：4194-4197.)。

(5)以带电聚合物粒子为模板，通过层层自组装的方法，沉积多层聚电解质和无机纳米粒子，然后通过化学萃取或煅烧的方法除去模板，得到无机胶囊(Caruso F，Caruso R A，Mohwald H.Science，1998，282：1111-1114)。

对于方法(1)，以液核为模板，模板容易去除，但只能用于包覆疏水的化合物；对于方法(2)，常规的搅拌条件只能制备微米尺度的液滴模板，因此该方法只能制备微米尺度的无机胶囊；对于方法(3)，需先合成羟基官能化或阳离子型的聚合物粒子，后利用高温煅烧或化学的方法去除模板，过程较为繁琐，且除去模板过程易引起无机胶囊的破裂。对于方法(4)，需合成官能化的嵌段共聚物，然后进行自组装，利用水解-缩合反应形成无机相，再去除疏水的聚合物核，步骤相对较多，且存在组装效率有限的问题。对于方法(5)，利用聚电解质的层层自组装，由于聚电解质存在易絮凝、需在极低浓度下进行、在溶剂中不能稳定分散等问题，所以其应用范围也受到限制。

近年来，基于细乳液体系，以液核为模板制备纳米胶囊报道较多，尤其是正相体系，如以十六烷为模板细乳液聚合苯乙烯一步法制备纳米胶囊(Tiarks F，Landfester K，Antonietti M.Langmuir，2001，17：908-918)；以正辛烷为模板，苯乙烯和甲基丙烯酸3-甲氧基硅丙酯细乳液共聚合制备有机-无机杂化纳米胶囊(Ni K F，Shan G R，Weng Z X.Macromolecules，2006，39：2529-2535)；以及前述以正辛烷或硅油液滴为模板通过正硅酸乙酯的溶胶-凝胶反应制备无机纳米胶囊的报道。最近，也有利用反相细乳液体系，以亲水液核为模板制备纳米胶囊的报道，如以四氟硼酸钴水溶液为模板，通过N-异丙基丙烯酰胺的聚合制备了热敏型纳米胶囊(Cao Z，Landfester K，Ziener U.Macromolecules，2010，43：6353-6360)。本发明将基于反相细乳液体系，通过硅氧烷前驱物的溶胶-凝胶反应制备无机亚微米胶囊，且用于包覆亲水化合物，目前尚未有利用此法合成无机亚微米胶囊的报道。

(三)发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种基于反相细乳液体系的制备无机亚微米胶囊的方法，该制备过程简单，模板易于去除，还可实现对亲水功能化合物的直接包覆，无机胶囊的尺寸可在亚微米和微米尺度调节。而且无机胶囊具备高的热、机械和化学稳定性，好的生物相容性，壳壁多孔的结构可保证被包覆化合物与胶囊外环境间的物质传递，有广阔的应用前景。

本发明采用的技术方案是：

一种无机亚微米胶囊的制备方法，所述方法包括：

(1)将低HLB值的乳化剂溶于非极性溶剂，所述低HLB值的乳化剂选自下列至少一种：SPAN系列乳化剂(例如SPAN-20、SPAN-40、SPAN-60、SPAN-80等)、吐温系列乳化剂(如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80等)、OP-10、嵌段共聚物乳化剂(由亲水和疏水段组成)；所述非极性溶剂选自下列至少一种：C₆～C₂₀的脂肪烷烃、C₆～C₂₀的环烷烃、含1～3个C₁～C₄烷基的烷基苯；所述嵌段共聚物乳化剂优选为以丁烯-乙烯共聚物为疏水段、聚氧乙烯为亲水段的嵌段共聚物；

(2)将pH调节剂溶解于水中，配成pH值为0～13的pH调节剂水溶液，再将结构控制剂溶解于pH调节剂水溶液形成混合溶液，将该混合溶液加到步骤(1)乳化剂溶液中，经分散得到反相细乳液；所述结构控制剂选自下列至少一种：有机季铵盐阳离子型乳化剂、两性离子型乳化剂；考虑到结构控制剂种类及用量不仅会对粒子形态产生重要影响，还会对壳壁的孔径及表面积有较大影响，因此应根据目标产物的要求选择不同的结构控制剂和用量，含长链的季铵盐乳化剂因其能分配在油水界面，对粒子形态有较好的控制效果；

(3)向步骤(2)得到的反相细乳液中加入硅氧烷前驱物，混合均匀后将混合液温度调节至0～100℃，反应1h～5天，得到以无机化合物为壳、水溶液为核的无机亚微米胶囊；添加方式可以是一次性添加、分段添加或半连续滴加；

所述硅氧烷前驱物为下列化合物中的至少一种：

式(I)～(IV)中：

R₁～R₇各自独立为C₁～C₅的烷基；

R₈为C₁～C₂₀的烷基；

R₉、R₁₁各自独立为H、CH₃或C₂H₅；

R₁₀、R₁₂各自独立为C₁～C₄的烷基或苯基；

Y为是C₁～C₄的脂肪链、苯环或COOC_nH_2n，n＝1～4；

所述硅氧烷前驱物与水的质量用量之比为0.025～8∶1；

所述结构控制剂质量用量为硅氧烷前驱物质量用量的0.1％～40％；

所述乳化剂质量用量为pH调节剂水溶液质量的0.5％～25％；

所述非极性溶剂与pH调节剂水溶液的质量用量之比为1～50∶1；

所述pH调节剂为常规用于pH调节的试剂，本发明中可选自下列至少一种：盐酸、氢氧化钠、乙酸、氨水、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐、硼砂、邻苯二甲酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化钠。

综合考虑pH值对反应及相互作用的影响，最佳的pH值范围为0～1.5或者8～13。

考虑到成本，所述pH调节剂优选自下列至少一种：氢氧化钠、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水或盐酸。

考虑到无机亚微米胶囊的壳层必须具备足够的机械强度以保持一定的形态，因此硅氧烷前驱物和水的比例以0.25～6∶1、反应时间以2h～3天为宜。为保证体系稳定性，如需添加大量硅氧烷单体，宜采用分段添加或半连续滴加的方式。

考虑到反应物的成本，所述硅氧烷前驱物优选为下列之一或其中两种以上的混合物：正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、甲基丙烯酸3-三甲氧基硅丙酯、十八烷基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷。

考虑到体系稳定性，优先选择低HLB值且具有较大立构稳定效果的乳化剂，所述低HLB值的乳化剂优选为下列之一或其中两种以上的混合物：SPAN系列乳化剂(更优选为SPAN-80)，OP-10，或丁烯-乙烯共聚物为疏水段、聚氧乙烯为亲水段的嵌段共聚物乳化剂(P(E/B)-PEO)，最佳质量用量为pH调节剂水溶液质量的0.6～15％。

考虑到结构控制剂种类及用量不仅会对粒子形态产生重要影响，还会对壳壁的孔径及表面积有较大影响，因此应根据目标产物的要求选择不同的结构控制剂和用量。含长链的季铵盐乳化剂因其能分配在油水界面，对粒子形态有较好的控制效果。本发明中所述结构控制剂优选为式(V)所示的有机季铵盐阳离子型乳化剂或十四烷基二甲基胺乙内酯，质量用量优选为硅氧烷前驱物质量用量的5％～40％。

式(V)中：

R₁₃为C₁₂～C₂₀的烷基；

R₁₄为C₁～C₂的烷基；

X为氯离子或溴离子。

考虑到成本及易于脱除，所述非极性溶剂优选为环己烷、甲苯或C₆～C₁₆的脂肪烷烃。

发明人经深入研究发现，基于反相细乳液技术，先将结构控制剂、pH缓冲剂溶于适量水中作为分散相，将低HLB值的乳化剂溶于非极性溶剂作为连续相，通过超声或高压均化制备反相细乳液。疏水的硅氧烷前驱物能与非极性溶剂互溶，因此直接添加至反相细乳液，硅氧烷前驱物扩散至油水界面发生水解反应，进而缩合形成Si-O-Si无机网络结构。因为添加了结构控制剂，如十六烷基三甲基溴化铵，在碱性条件下，季铵盐能与带负电荷的二氧化硅形成静电作用，保证二氧化硅在液滴表面的沉积；在酸性条件下，通过卤离子与带正电荷的二氧化硅的相互作用，亦能保证二氧化硅在液滴表面的沉积。该方法的模板为亲水液滴，较易去除，而且还可用于包覆亲水的功能化合物。无机壳壁有好的热、化学及机械稳定性，同时壳壁的多孔结构更有利于被包覆物与外界环境的物质交换；无机胶囊的尺寸可通过液滴模板的尺寸方便地调节，胶囊的壳壁厚度可通过硅氧烷的量调节。此外，通过选择不同的硅氧烷前驱物，可对无机胶囊进行不同的官能化处理，如疏水改性或引入双键等。

本发明中，液滴的尺寸可通过改变油水比、乳化剂种类和用量、非极性溶剂种类、均化条件等方便地调节。一般来讲，提高油水比、增加乳化剂用量、增加均化强度和延长均化时间能制备尺寸较小的液滴。硅氧烷前驱物与反相细乳液混合后，通过反应温度、液滴的pH值、反应时间等控制硅氧烷的水解-缩合程度。一般来讲，提高反应温度，延长反应时间均有利于提高硅氧烷的水解-缩合反应程度。pH值对水解-缩合反应的影响较为复杂，酸性和碱性条件下，水解-缩合反应远快于中性条件，但酸性条件易形成不完全的缩合产物，而碱性条件易形成完全的缩合产物。结构控制剂的种类和液滴的pH值会影响结构控制剂和水解-缩合产物的相互作用，进而对粒子形态、孔尺寸和材料表面积产生重要影响。硅氧烷前驱物处于连续相，水和水解-缩合反应的催化剂处于液滴相，且结构控制剂处于油水界面，因此油水界面是水解-缩合反应的主要场所。反应时间对于形成结构稳定的壳壁也非常关键，延长反应时间能提高壳壁内硅羟基的缩合程度，在壳壁内形成更高的交联程度。

本发明先通过超声或高压均化制备含液滴模板的反相细乳液，前驱物直接与细乳液混合，通过前驱物的水解-缩合反应在液滴表面生成无机壳壁，得到无机亚微米胶囊。参与反应的含硅前驱物包括至少一种含有水解基团，且水解产物能进一步缩合成无机网络结构的前驱物，前驱物用量是指参与水解-缩合反应的前驱物的总质量。

本发明的有益效果主要体现在：本发明制备过程简单，因模板和非极性溶剂均较易去除，产品易提纯；本发明得到的无机亚微米胶囊，在催化剂载负、亲水药物、蛋白质及其它生物活性物质的缓释、亲水表面的纳米颗粒的包覆、及其它亲水试剂的装载和缓释领域有大的潜在的应用价值

(四)附图说明

图1为根据实施例1制得的二氧化硅胶囊的电镜图片；

图2为根据比较例1制得的二氧化硅粒子的电镜图片。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

乳化剂选用丁烯-乙烯共聚物为疏水段、聚氧乙烯为亲水段的嵌段共聚物【简称P(E/B)-PEO】，称取0.32g，溶于96g环己烷，得到乳化剂溶液。该嵌段共聚物的制备方法见文献【Schlaad H，Kukula H，Runloff J，Below I.Macromolecules，2001，34，4302-4304.Thomas A，Schlaad H，Smarsly B，Antonietti M.Langmuir，2003，19，4455-4459.】

结构控制剂十六烷基三甲基溴化铵0.8g溶于10g pH为12.5的氨水溶液，加入到上述乳化剂溶液中，用超声波将上述混合液分散，得到稳定的反相细乳液。

往上述反相细乳液中添加16g正硅酸乙酯，温度升至40℃，反应24小时。

用透射电子显微镜测定其尺寸、壳壁厚度及观察其形态，如图1所示结果为中空结构的胶囊数均粒径约为600nm，壳壁厚度为45nm。

离心分离将亚微米的无机胶囊与环己烷分离，得到白色的亚微米无机胶囊粉末。

比较例1：

不加结构控制剂十六烷基三甲基溴化铵，其余条件与实施例1相同，结果只能制得实心的二氧化硅粒子，见图2。

实施例2：

称取乳化剂P(E/B)-PEO 0.06g，溶于11g环己烷，得到乳化剂溶液。

结构控制剂十六烷基三甲基溴化铵0.12g溶于10g pH值为11的氨水溶液中，加入到上述乳化剂溶液中，用超声波将上述混合液分散，得到稳定的反相细乳液。

往上述反相细乳液中添加0.3g正硅酸甲酯，温度降至10℃，反应5天。

用透射电子显微镜测定其尺寸、壳壁厚度及观察其形态，结果为中空结构的胶囊，数均粒径约为865nm，壳壁厚度为8nm。

离心分离将亚微米的无机胶囊与环己烷分离，得到白色的亚微米无机胶囊粉末。

实施例3：

称取乳化剂SPAN-80 1.0g和OP-10 0.8g，溶于200g甲苯，得到乳化剂溶液。

结构控制剂十四烷基二甲基胺乙内酯2g溶于10g pH为13的氢氧化钠溶液中，加入到上述乳化剂溶液中，用超声波将上述混合液分散，得到稳定的反相细乳液。

往上述反相细乳液中添加正硅酸乙酯5g和甲基丙烯酸3-三甲氧基硅丙酯5g，温度升至80℃，反应1h。

用透射电子显微镜测定其尺寸、壳壁厚度及观察其形态，结果为中空结构的胶囊，数均粒径约为670nm，壳壁厚度为24nm。

离心分离将亚微米的无机胶囊与甲苯分离，得到白色的亚微米无机胶囊粉末。

实施例4：

称乳化剂SPAN-80 3.0g，溶于500g环己烷，得到乳化剂溶液。

结构控制剂十六烷基三甲基溴化铵2g溶于10g pH为0的盐酸溶液，加入到上述乳化剂溶液中，用高压均化器将上述混合液分散，得到稳定的反相细乳液。

往上述反相细乳液中滴加正硅酸乙酯40g，滴加时间两小时，反应温度为40℃，反应1天。

用透射电子显微镜测定其尺寸、壳壁厚度及观察其形态，结果为中空结构的胶囊，数均粒径约为425nm，壳壁厚度为72nm。

离心分离将亚微米的无机胶囊与环己烷分离，得到白色的亚微米无机胶囊粉末。

实施例5：

称取乳化剂P(E/B)-PEO 0.6g，溶于150g十六烷，得到乳化剂溶液。

结构控制剂十六烷基三甲基溴化铵0.8g溶于10g pH为8的碳酸氢钠溶液，加入到上述乳化剂溶液中，用高压均化器将上述混合液分散，得到稳定的反相细乳液。

往上述反相细乳液中添加正硅酸乙酯60g和十八烷基三甲氧基硅烷20g，分四次添加，每次添加20g混合硅氧烷前驱物，间隔为1h。温度升至50℃，反应10h。

用透射电子显微镜测定其尺寸、壳壁厚度及观察其形态，结果为中空结构的胶囊，数均粒径约为720nm，壳壁厚度为95nm。

离心分离将亚微米的无机胶囊与十六烷分离，得到白色的亚微米无机胶囊粉末。

实施例6：

称取乳化剂P(E/B)-PEO 1.24g，溶于250g环己烷，得到乳化剂溶液。

结构控制剂十六烷基三甲基溴化铵2.4g溶于10g pH为11的氨水溶液，加入到上述乳化剂溶液中，用超声波将上述混合液分散，得到稳定的反相细乳液。

往上述反相细乳液中添加正硅酸乙酯15g和乙烯基三乙氧基硅烷15g，温度升至50℃，反应10h。

用透射电子显微镜测定其尺寸、壳壁厚度及观察其形态，结果为中空结构的胶囊，数均粒径约为480nm，壳壁厚度为58nm。

离心分离将亚微米的无机胶囊与环己烷分离，得到白色的亚微米无机胶囊粉末。

本发明的上述实施例是对本发明的说明而不能限制本发明，在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何变化，都应认为是包括在权利要求书的范围内。

Claims (5)

1.一种无机亚微米胶囊的制备方法，所述方法包括： 

（1）将低HLB值的乳化剂溶于非极性溶剂，所述低HLB值的乳化剂选自下列至少一种：SPAN系列乳化剂、吐温系列乳化剂、OP-10、嵌段共聚物乳化剂；所述非极性溶剂选自下列至少一种：C₆～C₂₀的脂肪烷烃、C₆～C₂₀的环烷烃、含1～3个C₁～C₄烷基的烷基苯； 

（2）将pH调节剂溶解于水中，配成pH值为0～13的pH调节剂水溶液，再将结构控制剂溶解于pH调节剂水溶液形成混合溶液，将混合溶液加到步骤（1）乳化剂溶液中，经分散得到反相细乳液；所述结构控制剂选自下列至少一种：式（V）所示的有机季铵盐阳离子型乳化剂、十四烷基二甲基胺乙内酯： 

式（V）中： 

R₁₃为C₁₂～C₂₀的烷基； 

R₁₄为C₁～C₂的烷基； 

X为氯离子或溴离子； 

（3）向步骤（2）得到的反相细乳液中加入硅氧烷前驱物，混合均匀后将混合液温度调节至0～100℃，反应1h～5天，得到以无机化合物为壳、水溶液为核的无机亚微米胶囊； 

所述硅氧烷前驱物为下列化合物中的至少一种：正硅酸乙酯、正硅酸 甲酯、甲基丙烯酸-3-三甲氧基硅丙酯、十八烷基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷； 

所述硅氧烷前驱物与水的质量用量之比为0.025～8：1； 

所述结构控制剂质量用量为硅氧烷前驱物质量用量的0.1%～40%； 

所述乳化剂质量用量为pH调节剂水溶液质量的0.5%～25%； 

所述非极性溶剂与pH调节剂水溶液的质量用量之比为1～50：1。 

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述pH调节剂选自下列至少一种：盐酸、氢氧化钠、乙酸、氨水、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐、硼砂、邻苯二甲酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化钠。 

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述pH调节剂选自下列至少一种：氢氧化钠、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水或盐酸。 

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述低HLB值的乳化剂为下列之一或其中两种以上的混合物：SPAN系列乳化剂，OP-10，或丁烯-乙烯共聚物为疏水段、聚氧乙烯为亲水段的嵌段共聚物乳化剂。 

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述非极性溶剂为环己烷、甲苯或C₆～C₁₆的脂肪烷烃。 

Images