CN102552271B - 一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途 - Google Patents

一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物学领域，涉及喹唑啉类化合物的医药用途，具体涉及以2，4-二氨基喹唑啉为母核的具有以下结构式I所示的一类喹唑啉类化合物在治疗黄病毒感染所引起疾病的药物中的用途，尤其是这类化合物在抗丙型肝炎病毒和抗登革病毒中的用途。

Description

一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途
技术领域
本发明属于药物学领域。涉及以2，4-二氨基喹唑啉为骨架的一类化合物的医用用途，更具体而言，涉及2，4-二氨基喹唑啉类化合物在治疗黄病毒科病毒所引起疾病的药物中的用途，尤其是这类化合物在抗丙型肝炎病毒和抗登革病毒中的用途。
背景技术
病毒是最小的病原微生物，病毒感染性疾病已经成为威胁人类健康的重大疾病之一，具有发病率高、传播快、流行广和变异性大等特点。黄病毒科(Flaviviridae)包括3个病毒属，即黄病毒属(flavivirus)、瘟病毒属(pestivirus)和丙型肝炎病毒属(hepacivirus)，共有60多种病毒。
登革病毒(dengue fever virus，DV)属于黄病毒科、黄病毒属的正链RNA病毒，有4种血清型。由蚊媒传播而引起的登革热(Classical dengue fever，DF)和登革出血热/登革休克综合征(dengue henorrhagic fever/Dengue Shock Syndrome，DHF/DSS)是一种急性传染病，其病原体可引起人体多种疾病，严重者可致死。该病分布甚广，近年来，DF病例正在迅猛增加，这种致命的传染病已威胁到全球1/3人口健康的安全，目前已成为东南亚、太平洋岛屿、加勒比海、中南美洲地区的重要的公共卫生问题。
目前世界上尚无有效的疫苗可以预防登革热，也没有特效抗病毒药物能够有效治疗登革热。由于DV致病的特殊性，即DV感染的抗体依赖性增强作用和病毒的进化变异活跃等问题，使得多年来DV疫苗的研制一直无重大突破。
丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)属于黄病毒科，肝炎病毒属，为单股正链RNA病毒，病毒颗粒呈球形。在1989年，丙型肝炎病毒被确认为输血后非甲非乙型肝炎的病原体HCV，其可引起多种临床症状，大部分为良性或亚急性症状。许多病人直到感染后10-30年，才显示出慢性肝损伤的症状。
由于缺乏适当的实验体系及动物模型，相关药物的研发受到了阻碍。到目前，尚没有疫苗或者治疗方法能够适用于治疗所有亚型的丙型肝炎病毒。
在这种情况下，研究开发低毒、高效、价廉的抗黄病毒科病毒的药物，特别是针对登革病毒和丙型肝炎病毒的药物就显得尤为重要。
发明内容
通过研究发现2，4-二氨基喹唑啉类化合物具有抗登革病毒和丙型肝炎病毒活性。
因此，本发明的一个目的是提供2，4-二氨基喹唑啉类化合物在制备治疗黄病毒科病毒感染所引起疾病的药物中的用途。
本发明的另一目的是提供一种作为治疗黄病毒科病毒所引起疾病的药物组合物，尤其是治疗登革病毒和丙型肝炎病毒的药物组合物。
为了实现本发明的上述目的，根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐在制备抗黄病毒科病毒，特别是抗丙型肝炎病毒和登革病毒的药物中的用途：
其中，
R1为氢、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、三氟甲基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的杂环基，或者未取代或取代的稠环基；
所述取代的取代基选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、硝基、羧基、C6-C10芳烃基、酚基、氨基、C1-C10烃基取代的胺基、杂环基和三氟甲基；
所述杂环基为3元-7元的单环或8元-10元的二环，含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
本发明的喹唑啉类化合物最优选选自下列喹唑啉类化合物之中：
本发明的喹唑啉类化合物可通过如下的合成方法合成：
其中，R1的定义如上所述。
其包括如下步骤：
步骤(1)：通式II的化合物通过亲核取代反应，引入相应的烷氧取代基得到通式III的化合物；
步骤(2)：通式III的化合物与胍在加热条件下进行关环反应，得到通式I的化合物；
上述步骤(1)中，所述通式II的化合物通过亲核取代反应，引入相应的烷氧取代基的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，亲核取代反应可在碱性或中性条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、三乙胺等。
上述步骤(2)中，所述通式III的化合物与胍在加热条件下进行关环反应的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应可在碱性或中性条件下在加热下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺等。所述加热条件为本领域技术人员所公知的，例如可以加热至120-180℃或者用微波加热。
本发明的喹唑啉类化合物包括其生理上可接受的盐，喹唑啉类化合物的生理上可接受的盐可以通过将该化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应而制备，例如：将本发明喹唑啉类化合物溶于HCl饱和的甲醇溶液，室温搅拌3小时，将溶剂蒸干，即制得相应的盐酸盐。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种作为抗黄病毒的药物组合物，尤其是治疗登革病毒和丙型肝炎病毒的药物组合物，其含有治疗有效量的通式I所示的喹唑啉类化合物和药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的喹唑啉类化合物可以以组合物的形式通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成用于注射的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐经过对黄病毒科病毒(登革病毒和丙型肝炎病毒)在细胞模型上的抑制活性的生物实验表明，其具有非常强的黄病毒科病毒抑制活性，可以用于制备治疗黄病毒科病毒感染，特别是登革病毒和丙型肝炎病毒感染所引起疾病的药物。
具体实施方式
下面的实施例用于具体地说明本发明化合物的制备，以及其抑制黄病毒科病毒，特别是抑制登革病毒和丙型肝炎病毒的生物学活性的用途，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1化合物Yhhu-0967(5-甲氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
在0℃下，将甲醇2.53g(79.08mmol)滴加至40％氢化钠5.18g(86.27mmol)的四氢呋喃悬浊液(150ml)中，待搅拌十分钟后，滴加2，6-二氟苯腈10.0g(71.89mmol)的四氢呋喃溶液100ml。室温搅拌10小时后，反应完全。加水200ml破坏过量的氢化钠，加入乙酸乙酯500ml萃取，无水硫酸钠干燥有机层。蒸干有机层后，通过柱层析获得中间产物。中间产物与碳酸胍17.41g(143.78mmol)在N，N-二甲基乙酰胺300ml中加热至140℃，反应8小时，反应完全。蒸干溶剂后，加水200ml及二氯甲烷400ml萃取。以无水硫酸钠干燥后，蒸干有机层，通过柱层析获得化合物yhhu-09679.85g(两步反应总产率：72％)。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)d ppm 3.97(s，3H)4.83(br.s.，2H)5.68(br.s.，1H)6.53(d，J＝8.06Hz，1H)7.03(d，J＝8.55Hz，1H)7.45(t，J＝8.18Hz，2H)
实施例2化合物Yhhu-0968(5-(4-氯苯氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
将2，6-二氟苯腈10.0g(71.89mmol)、4-氯苯酚10.17g(79.08mmol)及碳酸钾19.87g(143.78mmol)加至N，N-二甲基甲酰胺300ml中。50℃搅拌10小时后，反应完全。蒸干溶剂后，加水200ml及乙酸乙酯400ml萃取。以无水硫酸钠干燥后，蒸干有机层，通过柱层析获得中间产物。中间产物与碳酸胍17.41g(143.78mmol)在N，N-二甲基乙酰胺300ml中加热至140℃，反应8小时，反应完全。蒸干溶剂后，加水200ml及二氯甲烷400ml萃取。以无水硫酸钠干燥后，蒸干有机层，通过柱层析获得化合物yhhu-096813.7g(两步反应总产率：67％)。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 2.06(br.s.，2H)5.09(br.s.，2H)6.33(dd，J＝7.98，1.10Hz，1H)7.05-7.11(m，2H)7.15(dd，J＝8.53，1.10Hz，1H)7.34-7.43(m，3H)
实施例3化合物Yhhu-0969(5-(2-甲氧基苯氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用2-甲氧基苯酚代替4-氯苯酚以外，以与实施例2相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 5.26(s，3H)7.54(d，J＝7.98Hz，1H)7.67(br.s.，2H)8.36(d，J＝8.25Hz，1H)8.54(td，J＝7.50，1.79Hz，1H)8.62-8.85(m，4H)8.89(br.s.，1H)
实施例4化合物Yhhu-0970(5-苯氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用苯酚代替4-氯苯酚以外，以与实施例2相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 4.83(br.s.，2H)6.30-6.37(m，1H)7.13(t，J＝7.84Hz，3H)7.21-7.29(m，1H)7.36(t，J＝8.25Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)
实施例5化合物Yhhu-1035(5-(4-叔丁基苯氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用4-叔丁基苯酚代替4-氯苯酚以外，以与实施例2相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 1.35(s，9H)3.56(br.s.，1H)4.80(br.s.，2H)5.57(br，s，1H)6.35(d，J＝8.25Hz，1H)7.02-7.13(m，3H)7.35(t，J＝8.11Hz，1H)7.43(d，J＝8.80Hz，2H)
实施例6化合物Yhhu-1036(5-叔丁氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用4-叔丁醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 1.54(s，9H)4.87(br.s.，2H)5.62(br.s.，1H)6.76(d，J＝7.15Hz，1H)7.08(d，J＝7.43Hz，1H)7.41(t，J＝8.25Hz，1H)7.79(br.s.，1H)
实施例7化合物Yhhu-1041(5-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用2-(1-吡咯烷基)乙醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 1.70-1.89(m，4H)2.49-2.69(m，4H)2.95(t，J＝5.64Hz，2H)4.22(t，J＝5.64Hz，2H)5.34(br.s.，2H)5.68(br.s.，1H)6.56(d，J＝7.98Hz，1H)7.05(d，J＝7.70Hz，1H)7.45(t，J＝8.25Hz，1H)8.56(br.s.，1H)
实施例8化合物Yhhu-1046(5-苯甲氧基)-2，4，-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用苯甲醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 5.16(s，2H)5.53(br.s.，2H)6.11(br.s.，1H)6.62(d，J＝7.98Hz，1H)7.03(d，J＝8.53Hz，1H)7.28-7.49(m，6H)7.57(br.s.，1H)
实施例9化合物Yhhu-1053(5-(3-氯苯氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用3-氯苯酚代替4-氯苯酚以外，以与实施例2相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4).ppm 6.46(d，J＝7.98Hz，1H)7.05(d，J＝8.53Hz，1H)7.12(dd，J＝8.11，2.34Hz，1H)7.25(t，J＝2.20Hz，1H)7.28-7.34(m，1H)7.42-7.54(m，2H)
实施例10化合物Yhhu-1056(5-环戊烷氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用环戊醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4).ppm 1.81(m.，4H)2.00(m，4H)5.00-5.10(m，1H)6.67(d，J＝8.25Hz，1H)6.86(d，J＝8.25Hz，1H)7.45(t，J＝8.25Hz，1H)
实施例11化合物Yhhu-1145(5-正丁氧基-2，4，-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用正丁醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6).ppm 0.94(t，J＝7.33Hz，3H)1.38-1.50(m，2H)1.71-1.87(m，2H)4.11(t，J＝6.16Hz，2H)5.99(s，2H)6.54(d，J＝7.92Hz，1H)6.75(d，J＝8.80Hz，1H)7.25(s，2H)7.34(t，J＝8.06Hz，1H)
实施例12化合物Yhhu-1146(5-(1-金刚烷氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用1-金刚烷醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 1.67(d，J＝1.93Hz，6H)2.07(m，J＝2.75Hz，6H)2.23m，4H)5.08(br.s.，2H)5.64(br.s.，1H)6.83(dd，J＝7.98，0.83Hz，1H)7.13(dd，J＝8.39，0.96Hz，1H)7.42(t，J＝8.11Hz，1H)7.99(br.s.，1H)
实施例13化合物Yhhu-1147(5-环己烷氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用环己醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 1.31-1.54(m，2H)1.54-1.71(m，2H)1.72-1.88(m，2H)2.02-2.21(m，2H)2.49-2.85(m，2H)4.42-
4.56(m，1H)5.22(br.s.，2H)5.65(s，1H)6.57(d，J＝8.25Hz，1H)7.01(d，J＝8.25Hz，1H)7.43(t，J＝8.25Hz，1H)7.80(s，1H)
实施例14化合物Yhhu-1148(5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用2，2，2-三氟乙醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6).ppm 4.97(q，J＝8.70Hz，2H)6.23(br.s.，2H)6.68(d，J＝7.92Hz，1H)6.88(d，J＝8.21Hz，1H)6.96(br.s.，1H)7.42(t，J＝8.06Hz，1H)7.53(br.s.，1H)
实施例15化合物Yhhu-1149(5-乙氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用乙醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6).ppm 1.41(t，J＝7.04Hz，3H)4.17(q，J＝7.13Hz，2H)6.07(s，2H)6.55(d，J＝7.92Hz，1H)6.77(d，J＝8.50Hz，1H)7.27-7.43(m，3H)
实施例16化合物Yhhu-1150(5-(4-氨基苯氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用4-氨基苯酚代替4-氯苯酚以外，以与实施例2相同的方法制备。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6).ppm 5.07(br.s.，2H)5.97-6.12(m，3H)6.60(m，J＝8.80Hz，2H)6.79(d，J＝7.33Hz，1H)6.85(m，J＝8.50Hz，2H)7.25(t，J＝8.21Hz，3H)
实施例17化合物Yhhu-1151(5-(3-吡啶甲氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用3-吡啶甲醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6).ppm 5.33(s，2H)6.15(br.s.，2H)6.68(d，J＝7.92Hz，1H)6.79(d，J＝8.21Hz，1H)7.28-7.39(m，2H)7.39-7.47(m，1H)7.92(s，1H)8.51-8.61(m，1H)8.73(s，1H)
实施例18化合物Yhhu-1152(5-(4-甲氧基苯氧基)-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用4-甲氧基苯酚代替4-氯苯酚以外，以与实施例2相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6).ppm 3.77(s，3H)6.32(d，J＝7.92Hz，1H)6.96-7.07(m，3H)7.12-7.21(m，2H)7.34(br.s.，2H)7.50(t，J＝8.21Hz，1H)8.17(br.s.，1H)8.59(br.s.，1H)
实施例19化合物Yhhu-1411(5-正辛烷氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用正辛醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 0.82-0.94(m，3H)1.22-1.43(m，6H)1.43-1.57(m，2H)1.84-1.95(m，2H)1.96-2.09(m，2H)4.12(t，J＝6.60Hz，2H)4.93(br.s.，2H)5.62(br.s.，1H)6.53(d，J＝8.21Hz，1H)7.02(d，J＝8.50Hz，1H)7.44(t，J＝8.21Hz，1H)7.58(br.s.，1H)
实施例20化合物Yhhu-1412(5-异戊烷氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用异戊醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 1.01(d，J＝6.60Hz，6H)1.45-1.73(m，1H)1.73-1.89(m，2H)4.15(t，J＝6.46Hz，2H)4.92(br.s.，2H)5.59(br.s.，1H)6.54(d，J＝7.70Hz，1H)7.03(d，J＝9.08Hz，1H)7.44(t，J＝8.25Hz，1H)7.61((br.s.，1H)
实施例21化合物Yhhu-1413(5-新戊烷氧基-2，4-二氨基喹唑啉)的制备
除了使用新戊醇代替甲醇以外，以与实施例1相同的方法制备。
1HNMR(300MHz，CHLOROFORM-d).ppm 1.03-1.19(m，9H)1.86(br.s.，2H)3.79(s，2H)4.87(d，J＝2.20Hz，2H)6.53(d，J＝7.98Hz，1H)7.03(d，J＝8.53Hz，1H)7.44(t，J＝8.25Hz，1H)
本发明的喹唑啉类化合物对黄病毒科中II型登革病毒和丙型肝炎病毒的抑制活性实验：
本发明的喹唑啉类化合物对黄病毒科中II型登革病毒和丙型肝炎病毒的抑制活性的测试结果列在表1中。
表1：对II型登革病毒和丙型肝炎病毒抑制活性结果
BHK-DV2-复制水平检测：BHK细胞接种于96孔板中，24小时后，加入DV2病毒感染两小时(MOI＝0.05)，随后洗去病毒液，换入新鲜培养基后分别加入不同浓度的化合物，同时设不加化合物的感染对照和正常BHK无感染对照。继续培养4天后，吸取细胞培养液上清经1000RCF，5分钟离心除去细胞沉淀后，从上清中使用试剂盒提取病毒RNA，反转录为cDNA后以qPCR方法测定上清中的病毒基因组拷贝数。
Huh7.5.1-HCV检测：Huh7.5.1细胞是目前仅有的能够支持HCV病毒体外感染的细胞模型，能够在体外被HCV病毒感染，并能产生感染性的子代病毒。J399EM是转染了EGFP的HCV全长突变株，可以产生与JFH-1野生型具有相同感染能力的病毒，同时通过在NS5A区域***EGFP编码序列，可以直接在感染细胞内观察NS5A-EGFP融合蛋白荧光。本试验将Huh7.5.1细胞接种于96孔板中，37℃，5％CO2培养24h。J399EM病毒上清(moi≈0.1)感染Huh7.5.1细胞，同时设无感染的细胞对照孔，感染8小时后，以PBS清洗。在J399EM病毒感染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的样品，每个浓度设双复孔，并设无样品对照孔。受试样品梯度稀释六个浓度，分别加入，并继续培养72小时。样品处理72小时后，荧光酶标仪上，激发波长为488nm，发射波长为516nm，读取相对荧光强度(RFU)，进行样品对HCV的抑制作用的检测。按公式计算HCV病毒抑制率。
试验结果表明，本发明的化合物具有较强的针对II型登革病毒和丙型肝炎病毒抑制活性。化合物对DV2感染的BHK培养上清中病毒拷贝数的抑制作用直接反映了化合物对子代病毒产生的抑制作用。在HCV检测中，通过荧光法能直观的检测化合物对HCV病毒细胞内复制的抑制作用。同时，作为现在唯一的体外感染细胞模型，采用HCV病毒感染Huh7.5.1细胞的模型，能最大程度的再现丙型肝炎病毒在体内的感染和复制过程。通过上述实验，我们发现表1.中的化合物对两种不同的病毒均有良好的抑制作用，其IC50＜1μM。对比现有的通用对照化合物，如霉酚酸和临床广谱抗病毒药利巴韦林(Ribavirin)，其对HCV病毒体外实验的半数有效抑制浓度分别为1.25μM和20μM。由于II型登革病毒和丙型肝炎病毒同属于黄病毒科，说明本发明中的化合物针对抗黄病毒科病毒均具有优异的的抗病毒抑制活性。
根据本发明的化合物具有优良的针对黄病毒科病毒的抑制活性。根据本发明的化合物可以用于制备治疗黄病毒科病毒，特别是丙型肝炎病毒和登革病毒引起疾病的优良药物。

Claims (3)

1.结构通式I所示的一类喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐在制备抗登革病毒和抗丙型肝炎病毒的药物中的用途：
其中，
R1为未取代或被选自C6芳烃基、杂环基和三氟甲基中的取代基取代的C1-C10烷基；C3-C10环烷基；或未取代或被选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素和氨基中的取代基取代的苯基；
所述杂环基为3元-7元的单环，含有1个N杂原子。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述喹唑啉类化合物为：
3.一种药物组合物在制备抗登革病毒和抗丙型肝炎病毒的药物中的用途，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的结构通式I所示的喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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