CN102357093B - 一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物口服固体制剂技术领域，具体涉及一种抗流感病毒的药物甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，该组合物以薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂的形式存在。所述的薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和赋形剂组成。所述赋形剂中含有提高药物组合物稳定性的有机酸。所述赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的三种以上。本发明的药物组合物质量稳定，配方合理，所用赋形剂均无毒，安全性高，辅料用量较少，能够满足口服固体制剂的要求，所有的剂型溶出均较快，15分钟之内药物溶出均大于85%，有利于本口服固体制剂体的体内吸收，为其更好发挥疗效提供有力保障。
Description
技术领域
本发明涉及口服药物制剂技术领域，具体涉及一种抗流感病毒药物甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物。
背景技术
目前国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有盐酸阿比朵尔、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但具有核苷类药物的致畸、致变毒性，可引起贫血及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易出现耐药性。该类药物还可引起中枢神经***毒性反应，从而降低了临床使用价值。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切，但价格很昂贵。
已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)为非核苷类化合物，其作用机理是通过激活2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐酸阿比朵尔在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点：1、对流感病毒甲型和乙型均有效。2、既有治疗作用，也有预防作用。3、兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD50＞3000mg/kg。小鼠口服LD50＝340mg/kg。慢性毒性试验：大鼠100-125mg/kg，狗25mg/kg，口服给药6个月，均未出现病理学变化。对兔和豚鼠长期用药也较安全。
盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎不溶(1g本品在10000mL水中不能溶解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收。
俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿比朵尔的研究，研究表明甲磺酸阿比朵尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，是一种有开发前景的新产品。
发明内容
湖北丽益医药科技有限公司研发了甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂。甲磺酸阿比朵尔为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate。本品在水中溶解度有了很大提高(1g本品可溶于27mL水中)，体外抗流感病毒药效学试验结果显示本品对甲流感病毒H1N1和其临床分离株作用优于盐酸阿比朵尔，且细胞毒性更低。
目前未见国内外任何甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂上市的报道。
本发明的目的在于提供了一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，该药物组合物由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和药学上可接受的赋形剂组成，所述的赋形剂中含有有机酸，能有效提高药物组合物的稳定性。
本发明所用到的甲磺酸阿比朵尔的合成方法的步骤如下：
1)胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体(B)3-甲胺基-丁烯酸乙酯；
所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为：1∶1.1-1∶1.4；
2)缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60℃搅拌下滴加中间体(B)，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥后即得中间体(C)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；
所述的中间体(B)和对苯醌的摩尔比为：1∶1；
所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为(8.0-10.0)mL∶1.0g；
3)溴化：在氯仿中加入中间体(C)搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；
所述的中间体(C)与氯仿的用量比例为1.0g∶(5.0-8.0)mL；
所述的中间体(C)和液溴的摩尔比为1∶2.5；
4)取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。
所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为：(25-30)mL∶1g；
所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为：2.4∶1；
所述的苯硫酚和中间体(D)的摩尔比为：1∶1；
5)甲基化：在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液、37wt％甲醛溶液和中间体(E)依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70℃保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。
所述的33wt％二甲胺溶液中的二甲胺、37wt％甲醛溶液中的甲醛与中间体(E)三者的摩尔比为：1.3∶1.3∶1；
所述的冰醋酸与中间体(E)的用量比例为2mL∶1g；
6)成盐：向中间体(F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55℃下搅拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。
所述的中间体(F)和甲磺酸的摩尔比为：1∶1.3-1∶1.5。
所述的中间体(F)中和丙酮的用量关系为1g∶(5-6)mL。
其反应式如下：
本发明的甲磺酸阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操作更简便，该路线以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Nenitzescu反应，溴化、缩合、Mannich反应，再和甲磺酸成盐得到目标产物。具体优点如下：
1、在制备甲磺酸阿比朵尔碱基时不采用通入甲胺气体的方式进行胺化反应，而采用直接滴加甲胺水溶液的方法，保温反应，直接分层，即可。
2、制备中间体(C)的反应避免使用一类溶剂1，2-二氯乙烷，而是使用毒性较低的三类溶剂丙酮替代，更加环保。
3、在缩合和溴化反应中同时避免了两种一类溶剂二氯乙烷和四氯化碳的使用，更符合环保的要求。
4、制备中间体6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的溴化制备过程避免了使用一类溶剂四氯化碳，而是使用毒性较低的二类溶剂三氯甲烷(氯仿)替代，更加环保。
5、去掉吲哚环上活泼羟基的保护省去了脱保护反应，直接进行溴代反应，减少了反应步骤，缩短了工艺反应时间，降低了生产成本。
所述的有机酸选自柠檬酸、酒石酸、己二酸、富马酸中的一种或两种以上。
所述的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的三种以上。
本发明所提供的一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物以薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂的形式存在。
所述的薄膜衣片中含有0.94wt％-3.25wt％的有机酸。
所述的分散片中含有1.48wt％-2.87wt％的有机酸。
所述的咀嚼片中含有1.12wt％-2.55wt％的有机酸。
所述的胶囊中含有1.61wt％-3.08wt％的有机酸。
所述的颗粒剂中含有0.65wt％-1.09wt％的有机酸。
上述含有机酸的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物在60℃高温条件下考察10天，性状及有关物质均无明显变化，稳定性较好；而不含有机酸时，相同条件下其性状及有关物质均发生明显变化，稳定性较差。
所述的薄膜衣片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
其中稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或两种以上，优选自微晶纤维素和预胶化淀粉。
其中粘合剂选自聚维酮PVP k30、聚维酮PVP k90、粘度为15或50厘泊的羟丙甲纤维素HPMC中的一种或两种以上。
其中崩解剂选自羧甲淀粉钠CMS-Na、低取代羟丙纤维素L-HPC、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC)、交联聚维酮中的一种或两种以上。
其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上。
所述的分散片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。
其中稀释剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素。
其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、HPMC(粘度15或50厘泊)中的一种或两种以上。
其中崩解剂选自羧甲淀粉钠CMS-Na、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC)和交联聚维酮中的一种或两种以上。
其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上。
其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石粉中的一种或两种以上。
所述的咀嚼片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂。
其中稀释剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和赤藓糖中的一种或两种以上，优选甘露醇。
其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、HPMC(粘度15或50厘泊)中的一种或两种以上。
其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上。
其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上。
所述的胶囊的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
其中稀释剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素。
其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、HPMC(15或50厘泊)中的一种或两种以上。
其中崩解剂选自CMS-Na、L-HPC、交联CMC、交联PVP中的一种或两种以上。
其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上。
所述的颗粒剂的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂和矫味剂。
其中稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或两种以上，优选自蔗糖和微晶纤维素。
其中粘合剂选自PVP k30、PVP k90、HPMC(15或50厘泊)中的一种或两种以上。
其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上。
当所述的药物组合物以薄膜衣片的形式存在时，各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为50.77％-70.00％，
有机酸为0.94％-3.25％，
稀释剂为9.30％-43.11％，
粘合剂为1.41％-3.90％，
崩解剂为3.30％-10.40％，
润滑剂为0.47％-3.15％。
当所述的药物组合物以分散片的形式存在时，各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为39.88％-51.50％，
有机酸为1.48％-2.87％，
稀释剂为26.28％-52.54％，
粘合剂为0.74％-2.39％，
崩解剂为3.70％-9.55％，
矫味剂为1.11％-2.87％，
润滑剂为0.55％-4.54％。
当所述的药物组合物以咀嚼片的形式存在时，各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为40.25％-45.90％，
有机酸为1.12％-2.55％，
稀释剂为41.75％-55.45％，
粘合剂为1.50％-3.41％，
矫味剂为1.12％-3.41％，
润滑剂为0.56％-2.98％。
当所述的药物组合物以胶囊的形式存在时，各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为57.77％-66.42％，
有机酸为1.61％-3.08％，
稀释剂为18.79％-35.53％，
粘合剂为1.34％-3.70％，
崩解剂为3.21％-6.16％，
润滑剂为0.54％-1.85％。
当所述的药物组合物以颗粒剂的形式存在时，各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为11.59％-13.12％，
有机酸为0.65％-1.09％，
稀释剂为83.85％-87.44％，
粘合剂为0％-1.21％，
矫味剂为0.32％-0.73％。
上述药物组合物的制备方法如下：
1、薄膜衣片的制备方法
首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵尔与稀释剂、崩解剂内加部分混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入润滑剂和崩解剂外加部分混合后压片，再用上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代胃溶型薄膜包衣材料包薄膜衣，片子增重约3％即得薄膜衣片。
其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后混合均匀，备用。
2、分散片的制备方法
首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵尔与稀释剂、崩解剂内加部分混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入润滑剂、矫味剂和崩解剂外加部分混合后压片即得分散片。
其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后混合均匀，备用。
3、咀嚼片的制备方法
首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵尔与稀释剂混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入润滑剂和矫味剂混合后压片即得咀嚼片。
其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后混合均匀，备用。
4、胶囊的制备方法
首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵尔与稀释剂、崩解剂混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入润滑剂后装胶囊即得本发明的胶囊。
其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后混合均匀，备用。
5、颗粒剂的制备方法
首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵尔与稀释剂、矫味剂混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-40目制粒，50-60℃干燥，18-40目筛整粒，然后分装即得。
其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后混合均匀，备用。
本发明的优点和有益效果在于：
本发明的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物在高温环境下(60℃)比较稳定，其性状及有关物质均没有明显变化。
本发明的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物所涉及到的薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊和颗粒剂比现有的盐酸阿比朵尔相对应的制剂溶出更快，15分钟之内药物溶出均大于85％。
本发明的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物的配方合理，所用辅料均无毒，安全性高，且用量较少，能够满足口服固体制剂的要求。并且所得的薄膜衣片、分散片能够快速崩解，咀嚼片、颗粒剂有较佳的口味和口感，各种片、胶囊溶出均较快，15分钟之内药物溶出均大于85％，有利于本口服固体制剂体的体内吸收，为其更好发挥疗效提供了有力保障。同时分散片服用更方便灵活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用，能极大地方便儿童、老人和吞服固体有困难者。颗粒剂可以极大地方便儿童用药。
本发明的分散片崩解时间短，在室温(15～25℃或19～21℃)的水中，3分钟之内全部崩解、分散，颗粒能通过2号筛，本分散片分散状态佳、药物溶出迅速、服用方便，既可以吞服、又可以加水或果汁等分散后服用，且生产工艺与普通非包衣片相同，不需要特殊设备，生产成本较低。
本发明中的咀嚼片通过加入一些矫味剂，使服用时有较佳的口感，特别适合儿童服用。
在安全浓度范围内，甲磺酸阿比朵尔(实施例20制得)和盐酸阿比朵尔分别选取6个浓度梯度，每个浓度重复3孔，加入含药维持培养基，35℃、5％CO2培养，同时设正常细胞对照和病毒对照。每天于倒置显微镜下观察细胞变化，待病毒对照组CPE达80％以上，且细胞对照组正常时，用MTT对活细胞染色，读取A590吸光值。计算药物对病毒的抑制率，根据抑制率和对应浓度关系，绘制probit回归曲线，计算药物IC50。最后，依据TC50(半数中毒浓度)和IC50(半数有效浓度)计算药物的治疗指数TI(TC50/IC50)。其进行三次试验，结果如下：
体外抗流感病毒药效学试验结果显示甲磺酸阿比朵尔对甲流感病毒H1N1和其临床分离株作用优于盐酸阿比朵尔，且细胞毒性更低。
附图说明
图1为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的质谱图谱；
图2为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的碳原子核磁共振图谱；
图3为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的氢原子核磁共振图谱；
图4为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的红外图谱；
图5为一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂与盐酸阿比朵尔制剂的溶出曲线对比图。
其中的溶出曲线分别为：系列1：盐酸阿比朵尔片，系列2：盐酸阿比朵尔胶囊，系列3：盐酸阿比朵尔分散片，系列4：甲磺酸阿比朵尔薄膜衣片片实施例1，系列5：甲磺酸阿比朵尔分散片实施例5，系列6：甲磺酸阿比朵尔胶囊实施例10，系列7：甲磺酸阿比朵尔咀嚼片实施例16。系列8：甲磺酸阿比朵尔颗粒剂实施例18。
溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，恒温37±0.5℃，依法操作。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明。
甲磺酸阿比朵尔薄膜衣片组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数)
取粉碎过筛(60-100目)后处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和处方量的崩解剂的内加部分，混合均匀得混合物。然后称取处方量的有机酸以及粘合剂，将粘合剂以水(实施例1)或70v/v％乙醇溶液(实施例2)为溶剂，配制成15wt％或5wt％的粘合剂溶液，或称取处方量的有机酸以及HPMC(15厘泊和/或50厘泊)，将粘合剂以水(实施例3)或30v/v％乙醇溶液(实施例4)为溶剂，配制成0.5wt％或1.5wt％的粘合剂溶液，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解。向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，再加入崩解剂的外加部分和润滑剂，混合均匀，压片，用上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代胃溶型薄膜包衣材料使片重增重约3％即得。
甲磺酸阿比朵尔分散片的组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数)
取粉碎过筛(60-100目)后处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和处方量的崩解剂内加部分混合均匀得混合物，然后称取处方量的有机酸以及粘合剂，将粘合剂以水(实施例5)或70v/v％乙醇溶液(实施例6)为溶剂，配制成10wt％或5wt％的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及HPMC(15厘泊和50厘泊)，将粘合剂以水(实施例7)或30v/v％乙醇溶液(实施例8)为溶剂，配制成0.5wt％或2wt％的粘合剂溶液，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解。向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入崩解剂的外加部分、润滑剂和矫味剂，混合均匀，压片即得。
甲磺酸阿比朵尔胶囊的药物组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数)
| 原料 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 |
| 甲磺酸阿比朵尔 | 60.63 | 60.63 | 66.42 | 57.77 |
| 微晶纤维素 | 28.12 | 0 | 0 | 17.77 |
| 预胶化淀粉 | 0 | 28.12 | 9.40 | 17.76 |
| 淀粉 | 0 | 0 | 9.39 | 0 |
| L-HPC | 5.62 | 0 | 0 | 0 |
| CMS-Na | 0 | 5.62 | 0 | 0 |
| 交联PVP | 0 | 0 | 0 | 3.21 |
| 交联CMC | 0 | 0 | 6.16 | 0 |
| PVP K30 | 0 | 2.25 | 0 | 0.89 |
| PVP K90 | 1.69 | 0 | 0 | 0.45 |
| HPMC(15厘泊) | 0 | 0 | 3.70 | 0 |
| 己二酸 | 0 | 1.69 | 0 | 0.80 |
| 富马酸 | 0 | 0 | 3.08 | 0.81 |
| 柠檬酸 | 2.25 | 0 | 0 | 0 |
| 二氧化硅 | 0 | 1.69 | 0 | 0 |
| 硬脂酸镁 | 0 | 0 | 1.85 | 0.54 |
| 硬脂酸 | 1.69 | 0 | 0 | 0 |
取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和处方量的崩解剂混合均匀得混合物。称取处方量的有机酸以及粘合剂，将粘合剂以水(实施例9)、30v/v％乙醇溶液(实施例10)或70v/v％乙醇溶液(实施例12)为溶剂，配制成5wt％、10wt％或15wt％的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及HPMC(15厘泊)，以水为溶剂，配制成2wt％的粘合剂溶液(实施例11)，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，装胶囊即得。
甲磺酸阿比朵尔咀嚼片的药物组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数)
| 原料 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 | 实施例16 |
| 甲磺酸阿比朵尔 | 41.49 | 40.79 | 45.90 | 40.25 |
| 乳糖 | 0 | 0 | 41.75 | 0 |
| 甘露醇 | 38.51 | 0 | 0 | 34.12 |
| 山梨醇 | 0 | 40.86 | 0 | 0 |
| 赤藓糖 | 11.55 | 11.35 | 21.33 | |
| PVP K30 | 2.69 | 0 | 3.41 | 0 |
| PVP K90 | 0 | 0 | 0 | 1.50 |
| HPMC(50厘泊) | 0.38 | 1.51 | 0 | 0 |
| 己二酸 | 0 | 1.89 | 0 | 0 |
| 富马酸 | 0 | 0 | 2.12 | 1.12 |
| 酒石酸 | 2.31 | 0 | 0.43 | 0 |
| 阿司帕坦 | 1.92 | 0 | 0 | 0 |
| 甜菊素 | 0 | 3.03 | 2.27 | 0 |
| 糖精钠 | 0 | 0 | 0 | 1.12 |
| 安赛蜜 | 0.38 | 0 | 1.14 | 0 |
| 硬脂酸镁 | 0.77 | 0.57 | 0 | 0 |
| 硬脂酸 | 0 | 0 | 2.98 | 0.56 |
取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔和稀释剂混合均匀得混合物。然后称取处方量的有机酸以及粘合剂，将粘合剂以水(实施例13)、50v/v％乙醇溶液(实施例15)或70v/v％乙醇溶液(实施例16)为溶剂，配制成浓度为5wt％或10wt％的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及HPMC(50厘泊)，将粘合剂HPMC以50v/v％乙醇溶液为溶剂，配制成2wt％的粘合剂溶液(实施例14)，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入润滑剂和矫味剂，混合均匀，压片即得。
甲磺酸阿比朵尔颗粒剂的药物组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数)
| 原料 | 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 | 对比实施例1 |
| 甲磺酸阿比朵尔 | 11.68 | 11.59 | 13.12 | 11.80 |
| 微晶纤维素 | 9.84 | 0 | 5.99 | 9.95 |
| 预胶化淀粉 | 0 | 10.80 | 5.99 | 0 |
| 蔗糖 | 75.86 | 76.64 | 71.87 | 76.60 |
| PVP K30 | 1.00 | 0 | 0 | 0.99 |
| HPMC(50厘泊) | 0 | 0 | 1.21 | 0 |
| 己二酸 | 0 | 0.65 | 0 | 0 |
| 酒石酸 | 0.97 | 0 | 0 | 0 |
| 柠檬酸 | 0 | 0 | 1.09 | 0 |
| 阿司帕坦 | 0.43 | 0 | 0 | 0.44 |
| 甜菊素 | 0 | 0.32 | 0 | 0 |
| 糖精钠 | 0 | 0 | 0.49 | 0 |
| 安赛蜜 | 0.22 | 0 | 0.24 | 0.22 |
取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和矫味剂混合均匀得混合物，然后称取处方量的有机酸以及PVP K30，将PVP K30以70v/v％乙醇溶液(实施例17)或水(实施例18)为溶剂配制成浓度为10wt％或0％的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及HPMC(50厘泊)，将HPMC以50v/v％乙醇溶液(实施例19)为溶剂，配制成1wt％的粘合剂溶液，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-40目筛制粒，50-60℃干燥，18-40目筛整粒，分装即得。
取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔、微晶纤维素、蔗糖和矫味剂，混合均匀得混合物。称取处方量的PVP K30，以70v/v％乙醇溶液(对比实施例1)为溶剂，配制成浓度为10wt％的粘合剂溶液，然后向前述混合物中加入粘合剂溶液，制软材，18-40目筛制粒，50-60℃干燥，18-40目筛整粒，分装即得。
甲磺酸阿比朵尔的制备实施例：
实施例20
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯150.0g，在25℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液160mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)157.6g，收率：95.5％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将124.0g对苯醌溶于1200mL丙酮中，搅拌均匀，加热至30℃后在搅拌下滴加中间体(B)150.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)90.1g，收率：36.9％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将80.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加44.0mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)107.4g，收率：80.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在650mL甲醇中加入24.5g氢氧化钠，搅拌均匀，得澄清液，加入28.2g苯硫酚，搅拌2小时后，再加入100.0g中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，有大量固体析出，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E)91.2g，收率：85.0％。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液20mL、37wt％甲醛溶液11mL和中间体(E)48.0g，依次加到98mL冰醋酸中，然后升温到65℃保温反应2小时，冷却至室温后，加氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)43.4g，收率：79.6％。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入40g中间体(F)，加入200mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸10.5g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔40.8g，收率85.0％，通过HPLC检测得产品纯度为99.2％。
前述药物组合物中的甲磺酸阿比朵尔均使用的是实施例20的产品。
实施例21
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在30℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液120mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)99.0g，收率：90.0％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将74.7g对苯醌溶于700mL丙酮中，搅拌均匀，加热至40℃后在搅拌下滴加中间体(B)90.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)52.3g，收率：37.7％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将40.0g中间体(C)加入到300mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴22.0mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)56.9g，收率：85.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入10g中间体(F)，加入50mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸2.7g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔10.0g，收率83.3％，通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。
实施例22
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯153.2g，在35℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液180mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)161.9g，收率：96.14％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将132.9g对苯醌溶于1300mL丙酮中，搅拌均匀，加热至45℃后在搅拌下滴加中间体(B)160.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂。冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)91.2g，收率：35.0％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将90.0g中间体(C)加入到600mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加49.6mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)117.8g，收率：78.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入35.0g中间体(F)，加入210mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸12.1g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔34.7g，收率82.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.6％。
实施例23
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在40℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液120mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)104.1g，收率：94.6％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将83.0g对苯醌溶于800mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃后在搅拌下滴加中间体(B)100g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)55.4g，收率：34.0％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将50.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加27.5mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)116.7g，收率：82.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入18.3g中间体(F)，加入91mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸4.8g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔17.5g，收率79.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.9％。
实施例24
一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：
1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备
向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯200g，在45℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液235mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)205.1g，收率：93.3％。
2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
在反应瓶中将132.8g对苯醌溶于1500mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃后在搅拌下滴加中间体(B)160g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)92.7g，收率：35.6％。
3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备
将85g中间体(C)加入到650mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加46.8mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)122.7g，收率：86.0％。
4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备
该步反应同实施例20。
6)甲磺酸阿比朵尔的制备
在烧瓶中投入中间体(F)15.6g，加入78mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸4.0g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔15.2g，收率81.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。
将上述实施例1、5、9、13、17及对比实施例1的组合物露置于60℃的恒温箱中考察，于第10天时取样检查，并与0时(试验前)样品比较性状及有关物质有无变化。
表1组合物的稳定性研究结果
表2分散片崩解时限测定结果
| 处方序号 | 崩解时限 | 颗粒能否通过24目筛 | 崩解后外观 |
| 实施例5 | 55秒 | 能 | 均匀混悬液 |
| 实施例6 | 1分10秒 | 能 | 均匀混悬液 |
| 实施例7 | 59秒 | 能 | 均匀混悬液 |
| 实施例8 | 1分15秒 | 能 | 均匀混悬液 |
注：崩解时限测定方法：取本分散片2或6片，加入到100mL，15～25℃水中，振摇，记录片子完全崩解成粉末或颗粒所需时间。
Claims (1)
1.一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，其特征在于：该药物组合物由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和药学上可接受的赋形剂组成；
所述的药物组合物以薄膜衣片、分散片或胶囊的形式存在；
所述的薄膜衣片的赋形剂由己二酸、微晶纤维素、交联PVP、PVP k30和硬脂酸镁组成；
所述的薄膜衣片中各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为53.16%，
己二酸为0.99%，
微晶纤维素为34.50%，
PVP k30为2.96%，
交联PVP为7.40%，其中内加部分为4.93%，外加部分为2.47%，
硬脂酸镁为0.99%；
所述的分散片的赋形剂由酒石酸、微晶纤维素、PVP k30、交联PVP、硬脂酸镁、二氧化硅、阿司帕坦和安赛蜜组成；
所述的分散片中各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为40.25%，
酒石酸为1.87%，
微晶纤维素为44.8%，
PVP k30为1.87%，
交联PVP为7.47%，其中内加部分为3.74%，外加部分为3.73%，
硬脂酸镁为0.75%，
二氧化硅0.37%，
阿司帕坦1.87%，
安赛蜜0.75%；
所述的胶囊的赋形剂由己二酸、预胶化淀粉、PVP k30、CMS-Na和二氧化硅组成；
所述的胶囊中各组分的质量百分比如下：
甲磺酸阿比朵尔为60.63%，
己二酸为1.69%，
预胶化淀粉为28.12%，
PVP k30为2.25%，
CMS-Na为5.62%，
二氧化硅1.69%。
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