CN102552219A - 片状制剂和片状制剂的制造方法 - Google Patents

片状制剂和片状制剂的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供片状制剂和片状制剂的制作方法。该片状制剂在口腔内能够容易地溶解、并且能够容易地控制其溶解时间、还能够稳定地含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物。该片状制剂的特征在于，含有水、明胶和除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物。

Description

片状制剂和片状制剂的制造方法
技术领域
本发明涉及含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物的、在口腔内溶解的凝胶(jelly)型片状制剂和片状制剂的制造方法。
背景技术
目前，作为经口给药的药物制剂，市场上出售有例如无包衣片剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、液剂等。另外，作为在口腔内崩解且在消化道被吸收的制剂，口腔崩解片、口腔速溶膜在市场上已有售。
在口腔内不咀嚼而仅通过唾液使其崩解或溶解来服用的、使患者和护理者的利益提高的剂型正备受瞩目。在随着高龄人口的增加，在饮食品的摄取方面具有障碍的、所谓咀嚼/吞咽困难的患者正在增加的背景之下，根据杉原正泰等1988年报道的题为“高齢者に投与最適な新規製剤および新規包装容器の作成研究(最适于向高龄者给药的新颖制剂以及新颖包装容器的制作研究)”的旧厚生省(目前的厚生劳动省)老年人科学研究报告，作为将来所希望的医药品的剂型，可列举半固体制剂(凝胶(jelly)、凝乳(yogurt)、布丁状物(pudding))。
由于这样的背景，近年来正在推进含有医药品的凝胶状制剂的开发，在日本也已有数种制品在出售。
但是，这些凝胶状制剂全部为用勺子等服用的按份包装型、或从袋中挤出服用的枕形包装型的制剂。另外，并不是该凝胶本身在口腔内溶解的类型，而是利用吞咽时的物理力而容易扩散的类型。
例如，作为含有水的凝胶型的剂型，公开了含有角叉菜胶、刺槐豆胶、聚丙烯酸或者其部分中和物或盐的凝胶制剂(参照专利文献1)，含有凝胶基剂和碱金属盐类的医药用凝胶组合物(参照专利文献2)。
但是，这些凝胶制剂是使用了高温(约60℃～约100℃)热可逆性胶凝剂的制剂、或者是使用了通过使胶凝剂交联而得到的不可逆性胶凝剂的制剂，并不是凝胶本身在口腔内溶解的类型，而是利用吞咽时的物理力而容易扩散的类型。
因此，这些现有的凝胶制剂在制备时需要高温、或者使用金属盐作为交联剂，因此特别是在含有热稳定性差的药剂、或者含有与金属盐的相互作用高的蛋白或肽的情况下，其稳定性有可能成为问题。
另外，例如如专利文献3、专利文献4等中公开的，使药物分散或溶解在水溶性聚合物中的膜状制剂也已知。
但是，这种现有的膜状制剂使用水溶性聚合物，为了使其在口腔内溶解或溶胀，需要一定程度的唾液量，因而对于吞咽困难的患者来说，溶解有可能需要较长时间。另外，由于容易吸收水分，因而还具有容易附着于口腔粘膜、并容易感到不适的缺点。特别是，当其为口腔内溶解型的膜状制剂时，其溶解性与膜厚、尺寸相关，结果难以含有超过100mg的药物量。
此外，关于这种膜状制剂的制造方法，公开了通过使用作为溶剂的水来溶解水溶性聚合物、并使药物溶解在其中进行加热干燥来制备的方法，特别是在不耐热的药物的情况下，药物含量有可能因加热而降低。而且，在药物为液状的情况下，片状制剂有可能溶解，因此可能难以维持一定的形状。
专利文献1：日本特开平09-187233号公报
专利文献2：日本特开2004-99558号公报
专利文献3：日本特表2005-511522号公报
专利文献4：日本特表2009-507854号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明鉴于上述现状，以提供在口腔内能够容易地溶解、并且能够容易地控制其溶解时间、还能够稳定地含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物的片状制剂和该片状制剂的制造方法作为课题。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，使用常温下胶凝而维持个体状态、在体温程度的温度下容易溶解、且对不耐热的药物的稳定化有帮助的明胶作为基材，还根据需要添加糖、糖醇、聚乙二醇、结晶纤维素等，由此，能够制备物性在使用上没有问题的片状制剂，具有适合于包括舌下给药在内的口腔内给药中的制剂特性，从而完成了本发明。
即，本发明是一种片状制剂，其特征在于，含有水、明胶和除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物。
优选本发明的片状制剂还含有选自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。
优选本发明的片状制剂还含有聚乙二醇或其衍生物，另外，优选还含有结晶纤维素。
另外，优选上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物为含有该药物的液状或固体。
此外，优选上述明胶的含量以总重量基准计为2～40重量％。
另外，优选本发明的片状制剂的厚度在30～5000μm的范围内，且优选平面面积在0.5～6.0cm2的范围内。
此外，本发明是一种片状制剂的制造方法，具有：将水、明胶和除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物混合来制备混合溶液的步骤；和使用上述混合溶液形成薄膜的步骤，其中，在上述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。
以下详细地说明本发明。
本发明的片状制剂含有水、明胶和除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物。
这样的组成的本发明的片状制剂，适合用于需要控制致敏时间的口腔内脱敏疗法，特别适合舌下脱敏疗法。另外，本发明的片状制剂由于含有明胶和特定的稳定剂，因此能够稳定地维持除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物、特别是蛋白和肽。
本发明的片状制剂的厚度没有特别限定，优选为30～5000μm。若小于30μm，则从膜强度和制品的操作性的观点出发有可能成为问题，若大于5000μm，则在口腔内、特别是舌下给药时有可能感觉到不舒服。
另外，本发明的片状制剂的尺寸没有特别限定，优选平面面积在0.5～6.0cm2的范围内。若小于0.5cm2，则捏取片状制剂给药时操作有可能变得困难，若大于6.0cm2，则有可能不能完全放入口腔内、特别是舌下。
此外，本发明的片状制剂的平面形状没有特别限定，可以列举例如长方形、正方形等矩形、五边形等多边形、圆形、椭圆形等任意的形状。这里所说的多边形，除了完全的多边形之外，还包括角部稍微具有R的形状。
需要说明的是，在本说明书中，“片状”是也包括“膜状”的概念。
本发明的片状制剂含有明胶。
上述明胶是构成本发明的片状制剂的基材的材料，是能够形成膜状且具有可食用性的材料。
通过含有这样的明胶，本发明的片状制剂在常温下能够胶凝，并且在口腔内的体温程度的温度下能够容易地溶解。另外，明胶在热可逆性胶凝剂中可以在最低温度下发生胶凝，能够在常温至40℃附近的温度下制造制剂，因此能够确保热稳定性低的药物在制造时的稳定性。
需要说明的是，在本说明书中，“可食用性”是指可经口给药且制剂学上允许。
作为上述明胶，优选在常温的水中可溶的被称为水溶性明胶的品级的明胶。通过使用上述水溶性明胶，可以在常温附近制造本发明的片状制剂，并且能够确保后述的药物在制造时的稳定性。
需要说明的是，本说明书中所说的“水溶性明胶”是指1g明胶溶解在20mL常温(30℃)的水中的明胶。
此外，优选上述明胶具有将其制成浓度10重量％的水溶液时在32℃下不胶凝、在5℃附近胶凝的特性。这是因为，当其为具有这样的特性的明胶的情况下，即使不是上述水溶性明胶，根据分子量和明胶中的羟基脯氨酸含量，也存在充分发挥本发明效果的品级。
作为本发明的片状制剂中使用的明胶，可以列举利用酶将动物的皮、骨中含有的蛋白分解提取而得到的明胶，例如可以使用将猪、牛和鱼来源的蛋白进行酸处理或碱处理而得到的任意明胶。
其中，作为上述明胶，制造时可在常温下制备，从不耐热的药物在制造时的稳定性的观点出发，优选鱼或猪来源的明胶。
从上述观点出发，上述明胶如果平均分子量大于9万，则氨基酸组成中的羟基脯氨酸量为5.2～9.2摩尔％即可。作为这样的明胶，可以列举例如鲑鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量：5.4摩尔％)、鲤鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量：7.6摩尔％)、罗非鱼来源的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量：8.0摩尔％)等鱼来源的明胶，其中，特别优选罗非鱼来源的明胶。
在此，上述氨基酸组成通过将明胶水解后利用离子交换色谱法分离、并用茚三酮检测分析而得到。
并且，作为通过上述方法得到的氨基酸组成中的羟基脯氨酸量(摩尔％)的具体例，例如如以下所述。
鸡：10.8摩尔％
鸵鸟：10.4摩尔％
鼠：8.7摩尔％
猪：9.4摩尔％
牛：9.5摩尔％
另外，作为上述明胶，如果平均分子量为5万～9万，则无论氨基酸组成中的羟基脯氨酸量如何均优选。
在此，本说明书中的“平均分子量”是指重均分子量，可通过凝胶过滤色谱分析测定。
并且，这里所说的平均分子量，不是明胶的多肽链三聚体的分子量，而是指各多肽链单体的分子量。
本发明的片状制剂中，上述明胶的含量基于本发明的片状制剂的总重量优选为2～40重量％、更优选为3～30重量％。若小于2重量％，则有可能在常温下不胶凝，另一方面，若大于40重量％，则本发明的片状制剂在口腔内的溶解性变得极低，在使用上可能有问题。
本发明的片状制剂中，除了上述作为可食用性高分子的明胶之外，在不阻碍本发明的效果的范围内，也可以适量组合仅溶于水的可食用性高分子、或者既不溶于水又不溶于有机溶剂的可食用性高分子(以下将这些统称为其他可食用性高分子)来使用。
作为上述其他可食用性高分子，可以列举例如：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物，葡聚糖、酪蛋白、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶、金合欢树胶(acacia gum)、***树胶(gum arabic)、结冷胶、淀粉等由天然物质得到的高分子化合物等。这些其他可食用性高分子可以使用1种或2种以上组合使用。
上述其他可食用性高分子的混合量以本发明的片状制剂的总重量基准计优选为0.1～10重量％。
本发明的片状制剂含有除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物。
上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物没有特殊限定，但优选例如可通过舌下、口腔内、肠道对人等哺乳动物给药的、即可经口给药的药物。作为这样的药物，具体可列举例如：全身性***、催眠镇静药、抗癫痫药、解热镇痛消炎药、抗晕药、精神神经用药、中枢神经药、抗痴呆药、局部***、骨骼肌松弛药、自律神经用药、解痉药、抗帕金森药、抗组胺药、强心药、心律不齐用药、利尿药、降压药、血管收缩药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、动脉硬化用药、循环***用药、呼吸促进药、止咳去痰药、激素药、化脓性疾病用外用药、镇痛止痒收敛消炎用药、寄生性皮肤病用药、止血药、治痛风药、糖尿病用药、抗恶性肿瘤用药、抗生素、化学疗法药、***、辅助戒烟药、疫苗等。
需要说明的是，上述药物可以以在疾病、状态或障碍的治疗中足以获得所期望的结果、例如所期望的治疗结果的量存在，本说明书中也称为有效量。上述有效量的药物是指例如无毒性、但在特定的时间内足以获得所选择的效果的量的药物。这样的量对于本领域技术人员而言可以根据本发明所属技术领域的现有技术容易地确定。
另外，柳杉花粉致敏蛋白典型地在柳杉花粉提取物中含有。本发明的一个实施方式中，药物可以将柳杉花粉提取物排除在外。
此外，上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物可以是固体药物也可以是液状药物。这里所说的固体药物是指在室温(25℃)下为固体的药物，即熔点高于25℃的药物。这里所说的熔点是指通过DSC、型号DSC6220(Seiko Instruments Inc.(SII)制)测定的值。
另外，上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的液状药物是指在室温、即25℃下具有流动性、即药物的粘度为0.05～10万mPa·s的药物。需要说明的是，上述药物的粘度通过将该药物在25℃下保温的同时使用E型粘度计测定。
作为上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物的配合量，根据其性质等而不同，但优选相对于本发明的片状制剂的总重量通常为1×10-10～80重量％。若低于1×10-10重量％，则从临床效果的观点出发存在在大多数药物中不显示药效的情况，若超过80重量％，则使本发明的片状制剂的强度显著的降低，在保型性方面有可能产生问题。上述除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物的配合量的更优选范围为1×10-6～50重量％。通过在该范围内，可以在制造上以及实际应用上没有问题地制备制剂。
本发明的片状制剂含有水。
上述水是具有辅助本发明的片状制剂溶解的作用的材料。
并且，通过控制本发明的片状制剂内的水分含量，能够容易地控制片状制剂的溶解时间。因此，本发明的片状制剂对在口腔内溶解服用的情况以及在口腔内、特别是舌下缓慢溶解从而将药物缓释出的情况均适用。
在本发明中，基于片状制剂的总重量，水的含量优选为1～60重量％，更优选为5～50重量％。若低于1重量％，则在口腔内的溶解性变得极差，在使用上有可能存在问题，另一方面，若超过60重量％，则常温下物性方面的保存稳定性有可能变差。
另外，本发明的片状制剂优选还含有使物性和溶解性提高的添加剂，例如选自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。
作为上述糖，可以列举例如如以下所示的单糖、二糖、三至六糖。
作为单糖类，可以列举例如：赤藓糖、苏阿糖等丁醛糖，核糖、来苏糖、木糖、***糖等戊醛糖，阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖，赤藓酮糖等丁酮糖，木酮糖、核酮糖等戊酮糖，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，可以列举例如：海藻糖、曲二糖、黑曲霉二糖、麦芽糖、异麦芽糖等α-二葡糖苷，异海藻糖、槐糖、昆布二糖、纤维二糖、龙胆二糖等β-二葡糖苷，新海藻糖等α，β-二葡糖苷，以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。作为三糖类，可以列举例如棉子糖等。作为低聚糖三糖至六糖，可以列举例如：低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、甲壳低聚糖、低聚壳聚糖、壳寡糖、糊精、环糊精等环状低聚糖等。
另外，作为单糖的醇，可以列举例如：赤藓糖醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇，D-***糖醇、木糖醇等戊糖醇、D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡萄糖醇(山梨糖醇)、甘露糖醇等己糖醇，肌醇等环多醇等。此外，作为二糖的醇，可以列举例如：麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇(异麦芽酮糖醇)等，作为低聚糖的醇，可以列举戊赤藓糖醇、麦芽糖醇糖浆等。
本发明的片状制剂中，上述糖或糖醇可以被取代，或者，也可以使用1种或将2种以上混合使用。
从本发明的片状制剂在口腔内容易溶解的观点、以及在制造步骤中不使溶液的粘性大幅改变的观点出发，上述糖或糖醇优选单糖类～三糖类或者它们的糖醇。
另外，作为上述糖脂肪酸酯，可以列举例如失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。
作为上述失水山梨糖醇脂肪酸酯，可以列举例如：失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇椰油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯等。
另外，作为上述蔗糖脂肪酸酯，可以列举例如：蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。
这些糖脂肪酸酯除了具有蛋白、肽的稳定剂的效果之外，也起到消泡剂的作用，因此非常适用。
另外，优选还含有聚乙二醇或其衍生物、纤维素作为使本发明的片状制剂的物性提高的添加剂。
作为上述聚乙二醇，优选其平均分子量为200～2万，更优选平均分子量为400～8000。平均分子量为200以下时，可塑性高，有可能得不到使用上充分必要的物性，如果平均分子量超过2万，则溶解时的粘性增高，口腔内有可能感觉到不适。需要说明的是，这里所说的平均分子量通过日本药局方第十五改正版各条聚乙二醇(Macrogol)400中记载的平均分子量试验求得。
作为上述纤维素，优选结晶纤维素、粉末纤维素，更优选结晶纤维素。
这种纤维素优选平均粒子径为0.01～100μm。更优选平均粒子径为0.01～50μm。平均粒子径小于0.01μm时，制备过程中在溶液中容易聚集，反而有可能损害物性。若平均粒子径超过100μm，则制备过程中在溶液中容易沉降，而且口腔内给药时有可能残留有残渣感而感觉到不适。这里所说的平均粒子径是指通过激光散射式粒度分布测定装置求得的50％平均粒子径。
本发明的片状制剂中，基于本发明的片状制剂的总重量，上述添加剂的量优选为1～80重量％、更优选为5～70重量％。若低于1重量％，则有可能不能确保使用上充分的物性，另一方面，若超过80重量％，则由于所添加的添加剂，片状制剂的物性的控制有可能变得困难。
此外，本发明的片状制剂中，除了上述的材料之外，可以根据需要适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等作为构成基材的成分。这些材料没有特殊限定，可以使用现有公知的材料。
如上所述，本发明的片状制剂由于含有明胶，因此在常温下能够胶凝，并且在口腔内的体温程度的温度下能够容易地溶解，另外，由于含有明胶和特定的添加剂，因此能够显著地提高使用上的物性。而且，能够稳定地维持除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物、特别是蛋白和肽。
此外，本发明的片状制剂，通过控制其水分含量，能够容易地控制其溶解时间，因此适合于需要控制致敏时间的口腔内、特别是舌下脱敏疗法。
本发明的片状制剂，当然可以以其本来的状态吞咽，也可以使其在口腔内立即溶解后吞咽。另外，还可以控制其在口腔内的溶解时间，从而期待从口腔粘膜或舌下粘膜的吸收。从能够使其在体温程度的温度下全部溶解、因而没有残渣感的观点，以及其形状为片状、其表面积与片剂等相比较大、患者及护理者容易用手指拿取的观点出发，能使患者及护理者的QOL(生活质量，quality of life)大幅提高。
上述的本发明的片状制剂例如可以通过如下方法制造，即，具有将水、明胶和除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物混合来制备混合溶液的步骤、和使用上述混合溶液形成薄膜的步骤，其中，在上述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。上述制造本发明的片状制剂的方法也是本发明之一。
上述制备混合溶液的步骤中，例如，首先，在常温下或通过加热使明胶以及其他添加剂溶解在规定量的水中，并且使不溶解的添加剂均匀地分散，制备明胶溶液。在对热稳定的药物的情况下，可以此时添加该药物。另一方面，在对热不稳定的药物的情况下，将该明胶溶液冷却到常温至35℃附近后添加该药物，并搅拌混合。
并且，在制备上述混合溶液时产生气泡的情况下，可以静置一夜或者进行真空或减压脱泡。
另外，上述形成薄膜的步骤中，例如，将规定量的上述混合溶液在28℃～32℃的温度下分配到希望尺寸的塑料制泡壳(blister case)内，分配后立即使其冷却固化而形成薄膜。也可以采用如下方法代替该分配方式，即，将适当量的上述混合溶液在剥离膜上展开并冷却固化，由此形成薄膜，然后裁切成希望的尺寸。
本步骤中形成的薄膜优选具有与上述的本发明的片状制剂相同的尺寸。
本发明的片状制剂的制造方法中，通过在上述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。
即，通过在制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量来进行上述水的量的调节时，通过形成上述薄膜，能够制造本发明的片状制剂。
另一方面，通过在上述形成薄膜的步骤之后使上述薄膜干燥来进行上述水的量的调节时，通过使上述薄膜干燥，能够制造本发明的片状制剂。
作为使上述薄膜干燥的方法，可以列举例如进行冷风干燥步骤或冷却减压干燥步骤的方法。
本发明的片状制剂的制造方法，在可以在35℃以下、优选在30℃以下的低温下制备方面，对热稳定性非常低的药物非常有用。
另外，所得的片状制剂优选根据需要进行密封包装而制成制品。
发明的效果
本发明的片状制剂，通过含有明胶，在常温下能够胶凝，并且在口腔内的体温程度的温度下能够容易地溶解。此外，通过控制其水分含量，能够容易地控制其溶解时间，因此，本发明的片状制剂适合于需要控制致敏时间的口腔内、特别是舌下脱敏疗法。另外，本发明的片状制剂，通过含有明胶和特定的添加剂，能够显著地提高使用上的物性。而且，能够稳定地维持除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物、特别是蛋白和肽。
另外，本发明的片状制剂，当然可以以其本来的状态吞咽，也可以使其在口腔内立即溶解后吞咽。另外，还可以控制其在口腔内的溶解时间，从而期待从口腔粘膜或舌下粘膜的吸收。从能够使其在体温程度的温度下全部溶解、因而没有残渣感的观点，以及其形状为片状、其表面积与片剂等相比较大、患者及护理者容易用手指拿取的观点出发，能够使患者及护理者的QOL大幅提高。
而且，本发明的片状制剂的制造方法中，与现有的热可逆性胶凝剂相比，使用可在低温下制备的明胶，由此，能够在降低热稳定性低的药物在制造时的含量损失的同时制造片状制剂。
具体实施方式
根据以下的实施例具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
向纯化水74重量份中添加结晶纤维素A(平均粒子径：20μm)3重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％)10重量份，在常温～40℃的温度下使其溶解，向其中进一步添加10重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例2
向纯化水74重量份中添加结晶纤维素A(平均粒子径：20μm)3重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加明胶(鱼来源)(平均分子量10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％)10重量份，在50～70℃的温度下使其溶解，并在40℃的恒温下施加振动。向该溶液中添加10重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例3～7
除了采用表1所示的组成以外，以与实施例2相同的顺序操作，得到片状制剂。
实施例3中使用明胶(猪来源)A(平均分子量约8.5万、羟基脯氨酸量约9.2摩尔％)，实施例4中使用碱处理明胶(猪来源)(平均分子量18万、羟基脯氨酸量约9.2摩尔％)，实施例5中使用酸处理明胶(猪来源)(平均分子量10万、羟基脯氨酸量约9.2摩尔％)，实施例6中使用明胶(猪来源)B(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约9.4摩尔％)，实施例7中使用明胶(牛来源)(平均分子量约20万、羟基脯氨酸量约9.5摩尔％)。
比较例1
向纯化水74重量份中添加结晶纤维素A(平均粒子径：20μm)3重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加琼脂10重量份，在80～90℃的温度下使其溶解，向其中添加10重量份的D-山梨糖醇、3重量份的PEG4000，混合使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura FinetekJapan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
比较例2～4
除了采用表1所示的组成以外，以与比较例1相同的顺序操作，得到片状制剂。
【表1】
Figure BSA00000631872100161
实施例8
向纯化水80重量份中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％)10重量份，在常温～40℃的温度使其溶解，向其中进一步添加D-山梨糖醇10重量份使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例9～14、比较例5
除了采用表2所示的组成以外，以与实施例8相同的顺序操作，得到片状制剂。
【表2】
实施例15
向纯化水77重量份中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％)10重量份，在常温～40℃的温度下使其溶解，向其中进一步添加10重量份D-山梨糖醇、3重量份PEG400使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例16～20
除了采用表3所示的组成以外，以与实施例15相同的顺序操作，得到片状制剂。
比较例6
向纯化水80重量份中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％)10重量份，在常温～40℃的温度使其溶解，向其中进一步添加D-山梨糖醇10重量份使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
【表3】
Figure BSA00000631872100181
实施例21
向纯化水74重量份中添加结晶纤维素B(平均粒子径：50μm)3重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％)10重量份，在常温～40℃的温度下使其溶解，再向其中添加10重量份D-山梨糖醇、3重量份PEG4000使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、SakuraFinetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例22～25
除了采用表4所示的组成以外，以与实施例21相同的顺序操作，得到片状制剂。
实施例22中使用结晶纤维素C(平均粒子径：90μm)，实施例23中使用粉末纤维素A(平均粒子径：6μm)，实施例24中使用粉末纤维素B(平均粒子径：10μm)，实施例25中使用粉末纤维素C(平均粒子径：50μm)。
比较例7
向纯化水77重量份中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶(平均分子量约10万、羟基脯氨酸量约8.6摩尔％)10重量份，在常温～40℃的温度下使其溶解，向其中进一步添加10重量份D-山梨糖醇、3重量份PEG4000使其溶解，并每份1g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
【表4】
实施例26～29
除了采用表5所示的组成以外，以与实施例1相同的顺序操作，得到片状制剂。
将实施例1～29的片状制剂中的一部分纯化水替换为相同重量的除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物，得到含有该药物的片状制剂。
【表5】
Figure BSA00000631872100201
实施例30
向纯化水66.5重量份中添加结晶纤维素A(平均粒子径：20μm)3重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶10重量份，在30～50℃的温度下使其溶解，并在28～32℃的恒温下施加振动。向其中添加0.5重量份佐米曲普坦、15重量份D-山梨糖醇、5重量份PEG4000使其溶解，然后每份0.5g分配到1cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例31
向纯化水27重量份中添加结晶纤维素A(平均粒子径：20μm)3重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶10重量份，在30～50℃的温度下使其溶解，在28～32℃的恒温下施加振动，制成明胶溶液。另外，取人胰岛素100单位溶液50重量份，将7重量份D-山梨糖醇、3重量份PEG4000在2～8℃下溶解于其中，加热到25～30℃的温度后，全部添加到预先准备好的明胶溶液中，在28～32℃下快速混合，并每份2g分配到5cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)3号、Sakura Finetek Japan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例32
向纯化水59.8重量份中添加结晶纤维素A(平均粒子径：20μm)5重量份，进行超声波溶解和分散。向其中添加鱼(罗非鱼)来源的水溶性明胶20重量份，在30～50℃的温度使其溶解，在30～35℃的恒温下施加振动，制成明胶溶液。向其中添加0.2重量份尘螨抗原DerfI、10重量份D-山梨糖醇、以及5重量份PEG4000，在28～32℃下快速混合使其溶解，并每份0.5g分配到1cm2塑料制泡壳(Cryomold(方形)1号、Sakura FinetekJapan Co.，Ltd.制)中，在2～8℃下冷却固化1昼夜，得到片状制剂。
实施例33
除了采用表6所示的组成以外，以与实施例32相同的顺序操作，得到片状制剂。
【表6】
Figure BSA00000631872100211
[试验方法]
对实施例及比较例中制备的片状制剂在口腔内的溶解性、制备时的胶凝温度、感官试验(触感)、以及在25℃保存时的保存稳定性(感官试验(触感))进行评价。另外，根据样品，进行在口腔内的溶解时间的测定、口腔内的感官试验(粗糙)以及熔点的测定。各试验方法如下所示，将结果示于表7～9。
口腔内溶解时间测定
根据日本药局方第15改正版中记载的崩解试验法进行试验。向1000mL的低型烧杯中装入蒸馏水，在37±2℃的温度下，在以1分钟内往复29～32次、振幅53～57mm来使试验器上下振动的条件下进行试验。向试验器中装入片状制剂，在上述条件下开始试验，将从试验开始至片状制剂完全溶解而从试验器消失的时间作为口腔内溶解时间。
口腔内溶解性评价
向1000mL的玻璃培养皿中添加pH 6.8磷酸盐缓冲液900mL，使不锈钢制筛子(Φ4mm)上下颠倒地沉入其中，用搅拌器搅拌(300rpm)该溶液。该溶液的温度使用恒温水循环装置管理在37±2℃内，使试验片(5cm2)沉入其中。从沉入试验片的时间起放置10分钟，对试验片是否在不锈钢制筛子上残留进行评价。评价基准如下。
4：无残留物
1：有残留物
保存稳定性试验
在设定为25℃的恒温槽中保存所制备的片状制剂，开始保存起1个月后取出片状制剂，对感官试验(触感)进行评价。评价方法根据感官试验(触感)的评价方法进行。
感官试验(触感)
实际用手指以画5秒钟圆的方式触摸由实施例及比较例切割得到的片状制剂，从是否发粘、手指是否未湿润的观点评价不适感。评价基准如下。
4：不发粘，手指未湿润
3：稍微发粘或手指湿润
2：感觉到发粘和手指湿润的不适感
1：相当粘，在手指上残留
制备时胶凝温度
为了评价是否可在低温下制备，对制备时发生胶凝、粘性急剧增加的温度进行评价。评价基准如下。
4：低于30℃
3：30℃～低于40℃
2：40℃～低于50℃
1：50℃以上
熔点测定
为了评价片状制剂能否在室温下保存，测定各片状制剂熔化的温度。通过目视确认片状制剂开始熔化的温度来进行评价。评价基准如下。
4：30℃以上
1：低于30℃
口腔内的粗糙度
由两名评价员实际服用并使其在舌上溶解来评价此时的粗糙感。评价基准如下。
4：完全感觉不到粗糙
3：稍感粗糙，但为没有不适感的水平
2：感觉到粗糙，但没有残渣感
1：感觉到相当粗糙，残留有残渣感
【表7】
Figure BSA00000631872100241
【表8】
【表9】
Figure BSA00000631872100251
*：人胰岛素100单位溶液中含有水，因此将其量也计算在内。
如表7～9所示，实施例的片状制剂，在所有评价项目中均得到良好的结果，与此相对，比较例的片状制剂，不存在所有评价项目均良好的制剂。
产业上的可利用性
本发明的片状制剂，通过含有明胶，在常温下能够胶凝、并且在口腔内的体温程度的温度下能够容易地溶解。另外，通过控制其水分含量，能够容易地控制其溶解时间，因此本发明的片状制剂适合于需要控制致敏时间的口腔内、特别是舌下脱敏疗法。此外，本发明的片状制剂，通过含有明胶和特定的添加剂，能够显著地提高使用上的物性。而且，能够稳定地维持除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物、特别是蛋白和肽。
另外，本发明的片状制剂，当然可以以其本来的状态吞咽，也可以使其在口腔内立即溶解后吞咽。另外，还可以控制其在口腔内的溶解时间，从而期待从口腔粘膜或舌下粘膜的吸收。从能够使其在体温程度的温度下全部溶解、因而没有残渣感的观点，以及其形状为片状、其表面积与片剂等相比较大、患者及护理者容易用手指拿取的观点出发，能够使患者及护理者的QOL大幅提高。
而且，本发明的片状制剂的制造方法中，与现有的热可逆性胶凝剂相比，使用可在低温下制备的明胶，由此，能够在降低热稳定性低的药物在制造时的含量损失的同时制造片状制剂。

Claims (9)

1.一种片状制剂，其特征在于，含有水、明胶和除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物。
2.根据权利要求1所述的片状制剂，其还含有选自由糖、糖醇和糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。
3.根据权利要求1或2所述的片状制剂，其还含有聚乙二醇或其衍生物。
4.根据权利要求1、2或3所述的片状制剂，其还含有结晶纤维素。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的片状制剂，其中，除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物为含有该药物的液状或固体。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的片状制剂，其中，明胶的含量以总重量基准计为2～40重量％。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的片状制剂，其厚度在30～5000μm的范围内。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的片状制剂，其平面面积在0.5～6.0cm2的范围内。
9.一种片状制剂的制造方法，用于制造权利要求1所述的片状制剂，其特征在于，
具有：将水、明胶和除柳杉花粉致敏蛋白之外的药物混合来制备混合溶液的步骤；和使用所述混合溶液形成薄膜的步骤，
其中，在所述制备混合溶液的步骤中调节添加的水分量，或者，在所述形成薄膜的步骤之后使所述薄膜干燥，从而调节所得片状制剂中含有的水的量。
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