JP6574556B2 - 口腔内フィルム状基剤及び製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、口腔内において速やかに溶解するフィルム状基剤及び製剤（薬剤）に関するものであり、更に詳しくは、口腔内において速やかに溶解することにより、消化器官又は口腔粘膜により薬物を吸収せしめることを目的とした経口投与用のフィルム状基剤及び製剤に関するものである。
口腔内で噛まずに唾液のみで崩壊又は溶解させて服用するフィルム状、テープ状又はシート状の薬剤は、海外においては既に一般用医薬品（ＯＴＣ医薬品）として１０製品以上が販売されており、日本においても医療用医薬品として数製品が販売されている。
このようなフィルム状製剤は、フィルム状基剤中に薬物が分散又は溶解したものであり、例えば、溶媒に、水溶性高分子を溶解させ、かつ、薬物を分散又は溶解させ、得られた分散液又は溶液のフィルムを形成させて乾燥することにより製造することができる。
このようなフィルム状製剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンとの混合物、及び、タンニン物質から得られるフィルムからなる基剤に、薬剤を配合した製剤（特許文献１）、薬剤と、可食性の水溶性フィルム形成剤と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含有するフィルム状製剤（特許文献２）、薬物及び可食性高分子物質を含有し、そのフィルムの破断強度及び引張強度が所定の範囲内であり、口腔内において６０秒以内で溶ける速溶性フィルム状製剤（特許文献３）、室温において約１ｇ／４ｍＬ未満の水溶性を有する活性成分が含まれた含水率約１５重量％未満の可溶性のフィルム（特許文献４）等が提案されている。
また、フィルム状ではないものの、特許文献５には、薬物、糖類及びポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解・分散し、懸濁液を得、次いでこの懸濁液を製剤用鋳型に充填した後、有機溶媒を除去することにより得られる迅速溶解性製剤が記載されている。
しかしながら、これまでに開示されているフィルム状製剤は、フィルム強度の確保等のために賦形剤として糖又は糖アルコールを含有するものが多く、糖又は糖アルコールは溶媒に溶解した状態又は再結晶した状態で含まれるため、口腔内において水溶性高分子に起因するネバネバ感を呈していた。また、指で触った際の触感としてもベタつきが問題となっていた。
このような問題に対して、特許文献６には、口腔内フィルム状基剤及び製剤において、可食性高分子を含有するフィルム中に糖又は糖アルコールの粒子を分散させることにより、糖又は糖アルコールの溶解及び再結晶を防ぎつつ口腔内での崩壊性を改善する方法が記載されている。また、フィルム状製剤に添加する粒子の大きさについても、様々な検討がなされている（例えば、特許文献７〜９）。
特許第３４９６７２７号 特開２００８−１６９１３８号公報 特開２００４−４３４５０号公報 特表２００７−５２８８７６号公報 特開平１１−１１６４６５号公報 国際公開第２０１０／０８７０３２号 国際公開第２００４／０６６９８６号 国際公開第２００４／０４５５３７号 国際公開第２０１０／１０３５３９号
しかしながら、賦形剤として糖又は糖アルコールを用いると、糖質の吸湿に伴うベタつきが触感に悪影響を及ぼし、また、糖質制限の必要な者（例えば、血糖値を制御する必要のある者）への投与を避けなくてはならない場合が生じていた。また、フィルム状製剤に添加する粒子の大きさについて様々な検討がなされてはいるが（例えば、特許文献７〜９）、粒子径、粒子形態を制御する方法について充分に検討されてはいなかった。
上記現状に鑑み、本発明は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、指で触った際の触感、口腔内における食感、味等も良好であり、糖質制限の必要な者にも投与しやすい口腔内フィルム状基剤及び製剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、本発明者らは、可食性高分子として水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子を用い、口腔内フィルム状基剤中に、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種を粒子の状態で分散させることにより、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、指で触った際の触感、口腔内における食感、味等も良好であり、糖質制限の必要な者にも投与しやすい口腔内フィルム状基剤及び製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、アミノ酸（ただし、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸を除く）、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子とを含有する口腔内フィルム状基剤であって、前記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、前記口腔内フィルム状基剤中に粒子の状態で分散しており、前記可食性高分子は、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルセルロースであり、糖及び糖アルコールを含まない口腔内フィルム状基剤である。
上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子の平均粒子径は、０．１〜６０μｍであることが好ましい。
上記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、２５００〜３００万であることが好ましい。
上記ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量は、１万〜１１５万であることが好ましい。
上記ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の置換度は、５０〜１００％であることが好ましい。
本発明の口腔内フィルム状基剤は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒を用いて製造されたものであることが好ましい。
また、本発明は、本発明の口腔内フィルム状基剤中に、更に薬物が分散又は溶解している口腔内フィルム状製剤である。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の口腔内フィルム状基剤は、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子とを含有する。上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、本発明の口腔内フィルム状基剤中に粒子の状態で分散している。
本発明の口腔内フィルム状基剤は、このような構造を有するため、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、指で触った際の触感、口腔内における食感、味等も良好である。また、本発明の口腔内フィルム状基剤は、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子を含有するため、糖又は糖アルコールを含有する場合と比較して、糖質の吸湿に伴う触感の悪化（ベタつき）を改善するとともに、糖質制限の必要な者にも投与しやすい。
なお、本明細書において「粒子の状態で分散している」とは、溶解した状態でも再結晶した状態でもなく、粒子の状態を維持しつつ分散していることを意味する。口腔内フィルム状基剤中に再結晶した状態で含まれるアミノ酸等と、粒子の状態で分散しているアミノ酸等とは、当業者であれば、例えば顕微鏡観察等により、容易にかつ明確に見分けることができる。
すなわち、口腔内フィルム状基剤中に再結晶した状態で含まれるアミノ酸等は、アミノ酸等が口腔内フィルム状基剤中で自然発生的に形成されることから、無定形と呼ばれることもある不規則かつ不均一な形状及びサイズを有する。これに対し、口腔内フィルム状基剤中に粒子の状態で分散しているアミノ酸等は、製造者が製造時に粒子径を制御することから、人為的な形状及びサイズを有する。
図１は、本発明の口腔内フィルム状基剤の実施態様の一例を示す模式図であり、図１に示すように、本発明の口腔内フィルム状基剤においては、可食性高分子からなる可食性フィルム１ｂ中に、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子１ａが粒子の状態で分散している。
上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、フィルム強度の確保等のために賦形剤として添加されるものである。
上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に不溶性であることが好ましい。上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子として上記溶解特性を有するものを用いる一方で、後述するように水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子を用い、更に、製造時の溶媒として溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒を用いることで、上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種を粒子の状態で分散させることができ、その粒子径、粒子形態を制御することができる。
なお、本明細書において「溶解パラメーター」（ＳＰ値ともいう）とは、１ｍｏｌ容量の液体が蒸発するために必要な蒸発熱（ｃａｌ／ｃｍ３）の平方根（（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２）をいう。また、溶媒に「不溶性である」とは、２０℃下において１ｇの溶質を溶かす溶媒の量が１００ｍＬ以上必要である場合をいい、「可溶性である」とは、２０℃下において１ｇの溶質を溶かす溶媒の量が５ｍＬ未満である場合をいう。なお、２０℃下において１ｇの溶質を溶かす溶媒の量が３ｍＬ未満であれば「易溶性である」という表現を用いる。
また、上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、容易に粒子を形成することができるためには、常温で固体であることが好ましい。
なお、本明細書において「常温で固体である」とは、２０℃で流動性を有しないことを意味する。
上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、例えばマイクロカプセル化等により被覆されることなく、本発明の口腔内フィルム状基剤中にそれ自体の粒子として分散されていることが好ましい。このような粒子は、被覆がないことから、投与時に即効性を示し、かつ、複雑な製造方法を必要としない。
上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、粒子状であればその粒子径は特に限定されないが、平均粒子径が０．１〜６０μｍであることが好ましい。０．１μｍ未満であると、粒子が凝集する可能性があり、口腔内フィルム状基剤の柔軟性が部位により不均一となる可能性がある。一方、６０μｍを超えると、実用的な厚さの口腔内フィルム状基剤に含有させた際、柔軟性が部位により不均一となる可能性がある。平均粒子径は、より好ましくは０．５〜４０μｍである。
なお、本明細書においてアミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子の平均粒子径とは、レーザー散乱式粒度分布測定装置により測定した５０容量％平均粒子径を意味する。
上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子の平均粒子径が上記の範囲外の場合には、平均粒子径を上記の範囲となるように整粒したものを用いることができる。平均粒子径の調整は、粉砕、乾式粉砕法、湿式造粒法等による造粒、篩や分級機等を用いた分級等により行うことができる。
上記アミノ酸としては特に限定されないが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒドロキシプロリン、及び、それらの薬学的に許容される塩が好適に用いられる。これらのアミノ酸は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記ジペプチドとしては、２つのアミノ酸がペプチド結合した分子であれば特に限定されないが、上述したアミノ酸のうち同一又は異なる種類のアミノ酸がペプチド結合した分子、及び、その薬学的に許容される塩が好適に用いられる。これらのジペプチドは、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記ヌクレオチドとしては特に限定されないが、アデニル酸、チミジル酸、グアニル酸、シチジル酸、イノシン酸、及び、それらの薬学的に許容される塩が好適に用いられる。これらのヌクレオチドは、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子の配合量は、本発明の口腔内フィルム状基剤又は製剤に含まれる固形分重量全体中、５〜８０重量％であることが好ましい。５重量％未満であると、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を得ることができないことがある。一方、８０重量％を超えると、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子の粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題が出てくることがある。配合量は、より好ましくは１０〜６０重量％である。
上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子としては、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性であり、ある程度分子量が大きいことでフィルム形成能を有し、可食性を有するものであれば特に限定されないが、常温で固体であることが好ましい。
このような可食性高分子は、重量平均分子量が好ましくは２０００〜４００万である。２０００未満であると、フィルム成型性が乏しく、口腔内フィルム状基剤の形状を維持することが困難となる可能性がある。一方、４００万を超えると、口腔内フィルム状基剤の溶解性が乏しくなり、実用上問題となる可能性がある。重量平均分子量は、より好ましくは２５００〜３００万である。
上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子としては、具体的には、ポリビニルピロリドン（以下“ＰＶＰ”と記す）及び／又はヒドロキシプロピルセルロース（以下“ＨＰＣ”と記す）が好適に用いられる。
これらの可食性高分子は、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に充分に可溶性を示すものであり、口腔内において迅速に溶解することと、口腔内フィルム状基剤の製造時にアミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子が不溶性である溶媒を用いることを可能にすることとの双方の条件を満たす。それにより、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種を粒子の状態で均一に分散、担持させることが可能となる。
上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子のなかでも、より好ましいのはＨＰＣである。相対湿度に対する吸湿性が、ＰＶＰと比較してＨＰＣの方が低く、実用上の観点から好ましいと考えられる。これらの水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。
上記ＰＶＰは、重量平均分子量が２５００〜３００万であることが好ましい。２５００未満であると、安定性及び吸湿性が悪くなる恐れがある。一方、３００万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。重量平均分子量は、より好ましくは２５００〜１２０万である。
上記ＨＰＣは、重量平均分子量が１万〜１１５万であることが好ましい。１万未満であると、吸湿性及び安定性が悪くなる恐れがある。一方、１１５万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。重量平均分子量は、より好ましくは１万〜３７万である。
なお、本明細書において分子量とは、重量平均分子量を意味し、重量平均分子量とは、ゲル浸透クロマトグラフ分析により得られるものを意味する。
上記ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が５０〜１００％であることが好ましい。５０％未満であると、有機溶媒への溶解性が悪くなる恐れがある。ヒドロキシプロポキシル基の置換度は、より好ましくは５３．４％以上である。
なお、ヒドロキシプロポキシル基の置換度の測定方法は、第十五改正日本薬局法・医薬品化各条・ヒドロキシプロピルセルロース・定量法に従う。
本発明の口腔内フィルム状基剤は、上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子以外にも、その他の可食性高分子を適量含有していてもよい。
上記その他の可食性高分子としては、例えば、水にのみ可溶性である可食性高分子、水にも溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒にも不溶性である可食性高分子等が挙げられ、具体的には、例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下“ＨＰＭＣ”と記す）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等の合成高分子、アルギン酸ソーダ、デキストラン、カゼイン、プルラン、ペクチン、グァーガム、キサンタンガム、トラガンカントガム、アカシアガム、アラビアガム、澱粉等の天然物より得られる高分子等が挙げられる。
上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、上記その他の可食性高分子との配合量の合計は、本発明の口腔内フィルム状基剤又は製剤に含まれる固形分重量全体中、１〜８０重量％であることが好ましい。１重量％未満であると、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子の配合量が多くなり過ぎることがあり、これらの粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題が出てくることがある。一方、８０重量％を超えると、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を得ることができないことがある。配合量は、より好ましくは１０〜７０重量％である。
本発明の口腔内フィルム状基剤は、上述した各物質以外に、所望により香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）等を適宜含有してもよい。本発明の口腔内フィルム状基剤は、賦形剤として上述したアミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子を含有するので、従来賦形剤として用いられていた糖又は糖アルコールは含有しないことが好ましい。但し、本発明の効果を損なわない範囲内で糖又は糖アルコールを含有してもよい。
本発明の口腔内フィルム状製剤は、本発明の口腔内フィルム状基剤中に、更に薬物が分散又は溶解しているものである。
上記薬物は、本発明の口腔内フィルム状基剤中に分散していてもよく、溶解していてもよい。上記薬物が分散している場合、上記薬物は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に不溶性であることが好ましく、容易に薬物粒子を形成することができるためには、常温で固体であることがより好ましい。
上記薬物は、経口投与できるものであれば特に限定されず、例えば、鎮静剤、去痰剤、下剤、抗癌剤、糖尿病薬、抗パーキンソン病薬、抗鬱薬、精神安定剤、痴呆症薬、降圧剤、高脂血漿薬、片頭痛薬、骨粗鬆治療薬、低血圧治療薬、鎮咳剤、消化性潰瘍用剤、頻尿・排尿障害薬、尿失禁薬、抗潰瘍薬、アレルギー薬、５−ＨＴ３受容体拮抗薬（制吐薬）等が挙げられる。また、上記薬物は、苦味のないものが好適ではあるが、苦味のあるものであっても、苦味マスキング技術（例えば、マイクロカプセル化、苦味遮蔽剤、甘味剤、嬌味剤及び芳香剤添加等）により好適に使用できる。
上記薬物の配合量は、使用する薬物の性質等によっても異なるが、本発明の口腔内フィルム状製剤に含まれる固形分重量全体中、０．１〜６０重量％であることが好ましい。６０重量％を超えると、薬物の粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題が出てくることがある。
本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤の厚みとしては特に限定されないが、３０〜３００μｍであることが好ましい。３０μｍ未満であると、フィルム強度及び製品の取り扱い性の観点から問題となる可能性がある。一方、３００μｍを超えると、口腔内での溶解に時間がかかり、容易に溶解しない可能性がある。
本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤の平面形状としては特に限定されず、例えば、長方形、正方形、円形等の任意の形状が挙げられる。
本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤は、例えば、次の方法によって製造することができる。
すなわち、まず、所定量の可食性高分子を溶媒（例えば、エタノール、プロパノール、アセトン等）に溶解させる。この溶液に、製剤の場合には薬物を分散又は溶解させ、また、粉砕、造粒、分級装置等で粒子径を調整したアミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子を所定量均一に分散させて分散液を調製する。そして、この分散液を、剥離フィルム上に適当量展延乾燥してフィルムを形成することで、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤を製造することができる。更に、乾燥後の口腔内フィルム状基剤及び製剤を所望の大きさに裁断し、必要により密封包装し、製品とする。
上記分散液の調製中に泡が発生した場合は、一夜放置や真空脱泡を行うことが好ましい。
本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤の製造時に用いられる溶媒は、上記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は不溶性であるが、上記水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子は可溶性であるものであれば特に限定されないが、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒が好適に用いられる。
すなわち、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤は、溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒を用いて製造されたものであることが好ましい。
上記溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、溶解パラメーターが９．７〜２０であることが好ましく、９．７〜１５であることがより好ましい。溶解パラメーターが２０を超えると、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子が種類によっては溶解する恐れがある。
上記溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒としては、具体的には、エタノール、プロパノール、アセトンが好適に用いられ、より好ましくはエタノールである。これらの溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒は、単独で用いられてもよく、２種以上の組み合わせで用いられてもよい。また、これらの溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒には、微量であれば水（精製水）を加えてもよい。
なお、水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒の溶解パラメーター（ＳＰ値）を表１に示した。
Figure 0006574556
本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、指で触った際の触感、口腔内における食感、味等も良好である。また、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤は、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子を含有するため、糖又は糖アルコールを含有する場合と比較して、糖質の吸湿に伴う触感の悪化（ベタつき）を改善するとともに、糖質制限の必要な者にも投与しやすい。
また、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤の製造時には、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子を溶液にいったん溶解させる必要性なく、粒子の状態で分散、担持させることが可能であるので、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤を効率よく製造することができ、その粒子径、粒子形態を制御することができる。
本発明の口腔内フィルム状基剤の実施態様の一例を示す模式図である。 タック持続時間試験の様子を示す模式図である。
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例及び比較例で用いたアミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子としては、粉砕後、３２μｍ、５０μｍ又は９０μｍの篩いで篩ったものを用いた。レーザー散乱式粒度分布測定装置によりこれらの微粒子の５０容量％平均粒子径を測定し、これを平均粒子径とした。表２に実施例及び比較例で用いたアミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子の５０容量％平均粒子径を示す。
Figure 0006574556
（実施例１、２）
エタノール（溶解パラメーター１２．７）６０．０重量部にＨＰＣ（水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性、分子量約３万、ヒドロキシプロポキシル基の置換度５３．４〜７７．５％）又はＰＶＰ（水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性、分子量１０５万〜１２０万、ＰＶＰ Ｋ−３０）４０．０重量部を加えて攪拌溶解し、ＨＰＣ又はＰＶＰのエタノール溶液を調製した。
別途、適量のエタノールにゾルミトリプタン９．０重量部を加えて攪拌溶解し、予め３２μｍの篩いで篩ったＬ−グルタミン酸ナトリウム微粒子４０．０重量部を加えて超音波攪拌した。ここにＨＰＣ又はＰＶＰのエタノール溶液１１７．５重量部及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４．０重量部を加えて撹拌混合し、充分に脱泡して分散液を調製した。
この分散液をポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを形成し、得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断して、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム微粒子が分散している口腔内フィルム状製剤を得た。
（比較例１、２）
少量のエタノールにゾルミトリプタン９．０重量部を加えて加温溶解した。
プルラン（水にのみ可溶性）又はＨＰＭＣ（水にのみ可溶性）４７．０重量部に、精製水１８３．３重量部又は２００．０重量部、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４．０重量部、及び、予め３２μｍの篩いで篩ったＬ−グルタミン酸ナトリウム微粒子４０．０重量部を加えて攪拌溶解し、先に調製したゾルミトリプタンのエタノール溶液を加え、４５℃で加温しながら攪拌溶解し、充分に脱泡して溶液を調製した。
この溶液をポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを形成し、得られたフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断して、Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが溶解している口腔内フィルム状製剤を得た。
Figure 0006574556
（実施例３〜１０）
アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子の種類を変更し、表４に示した組成としたこと以外は実施例１と同様の手順で、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子が分散している口腔内フィルム状製剤を得た。
Figure 0006574556
（実施例１１〜１６）
薬物の種類を変更し、表５に示した組成としたこと以外は実施例１と同様の手順で、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム微粒子が分散している口腔内フィルム状製剤を得た。
Figure 0006574556
（比較例３）
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム微粒子を用いず、表６に示した組成としたこと以外は実施例１と同様の手順で、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチドを含まない口腔内フィルム状製剤を得た。
（比較例４〜１３）
精製水６５．０重量部にＨＰＣ（水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性、分子量約３万、ヒドロキシプロポキシル基の置換度５３．４〜７７．５％）３５．０重量部を加えて攪拌溶解し、ＨＰＣの精製水溶液を調製した。
別途、極少量のエタノールにゾルミトリプタン９．０重量部を加えて攪拌溶解し、予め３２μｍの篩いで篩ったアミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子４０．０重量部を加えて超音波攪拌した。ここにＨＰＣの精製水溶液１３４．３重量部及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４．０重量部を加えて撹拌混合し、充分に脱泡して溶液を調製した。
この溶液をポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約１００μｍのフィルムを形成し、その後、ポリエステル剥離フィルムから剥離して口腔内フィルム状製剤を得ようとしたが、比較例４、６、８〜１３では口腔内フィルム状製剤が脆く柔らか過ぎるために口腔内フィルム状製剤を得ることができなかった。比較例５、７では、得られた厚さ約１００μｍのフィルムを３ｃｍ２の長方形に裁断して、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチドが溶解している口腔内フィルム状製剤を得た。
Figure 0006574556
（比較例１４〜２２）
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム微粒子の代わりに糖又は糖アルコール微粒子を用い、表７に示した組成としたこと以外は実施例１と同様の手順で、糖又は糖アルコール微粒子が分散している口腔内フィルム状製剤を得た。
なお、レーザー散乱式粒度分布測定装置により糖又は糖アルコール微粒子の５０容量％平均粒子径を測定したところ、Ｄ−マンニトール微粒子Ａは１７μｍ、Ｄ−マンニトール微粒子Ｂは１５μｍ、Ｄ−マンニトール微粒子Ｃは１６μｍ、Ｄ−マンニトール微粒子Ｄは１４μｍ、マルトース微粒子は２０μｍ、グルコース微粒子は１９μｍであった。
Figure 0006574556
［試験方法］
実施例及び比較例で得られた口腔内フィルム状製剤の製造時の剥離性、口腔内における溶解プロファイル、フィルム強度、指で触った際の触感、口腔内における食感、味、糖質制限への有効性について、以下の試験方法により評価を行った。
（１）剥離性試験
口腔内フィルム状製剤の製造時のポリエステル剥離フィルムからの剥離性について評価を行った。評価基準は次の通りである。
４：容易に剥離できる
３：剥離できる
２：何とか剥離できる
１：何とか剥離できるが破れる
０：全く剥離できない
（２）口腔内崩壊性試験
以下の口腔内崩壊性試験により、口腔内における溶解プロファイルの評価を行った。
１０００ｍＬのガラスシャーレにｐＨ６．８リン酸塩緩衝液９００ｍＬを入れ、この中にステンレス製篩い（Φｍｍ）を上下反転させて沈め、スターラーで撹拌（３００ｒｐｍ）した。この溶液の温度は、恒温水循環装置を用いて３７±２℃で管理し、この中に試験片（３ｃｍ２）を沈め、同時に上から３ｃｍ２×３ｃｍ２のステンレス製金網（網目サイズ５ｍｍ）を重しとして載せた。試験片を沈めた時間から、試験片が崩壊し終えるまでの時間を目視で確認し、ストップウォッチで測定した。
それぞれの試験片について３回繰り返し測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。この口腔内崩壊時間を次の評価基準にあてはめスコア化した。（１）剥離性試験において全く剥離できないと評価されたものは０として評価した。
４：０〜１０秒
３：１０〜１５秒
２：１５〜２０秒
１：２０秒以上
（３）引張強度試験及び剛軟度試験
以下の引張強度試験及び剛軟度試験により、フィルム強度の評価を行った。
（３−１）引張強度試験
１２ｍｍ×５０ｍｍに断裁した試験片をデシケーターで充分に乾燥させた後、小型卓上引張試験機（島津製作所、ＥＺ ＴＥＳＴ−１００Ｍ）を用い、“ＪＩＳ Ｋ７１２７ プラスチックフィルム及びシートの引張試験方法”に準拠して試験を行った。試験速度として毎分６０ｍｍを用いた。試験片はほとんど伸びがみられなかったために、測定により得られた引張降伏強さを引張強度として求めた。
それぞれの試験片について３回繰り返し測定し、その平均値を引張強度とした。この引張強度を次の評価基準にあてはめスコア化した。（１）剥離性試験において全く剥離できないと評価されたものは０として評価した。
４：１０〜２０Ｎ
３：５〜１０Ｎ
２：２〜５Ｎ
１：０〜２Ｎ
（３−２）剛軟度試験
本試験法は、“ＪＩＳ Ｌ１０９６ 一般織物試験法、８．１９剛軟性、８．１９．１ Ａ法（４５°カンチレバー法）”の試験方法に準拠して行った。
２０ｍｍ×１５０ｍｍの試験片を５枚採取し、一端が４５°の斜面を持つ表面の滑らかな水平台の上に試験片の短辺をスケールの基線に合わせて置いた。次に、適当な方法によって試験片を斜面の方向に緩やかに滑らせて、試験片の一端の中央点が斜面と接したときの他端の位置をスケールによって読んだ。
剛軟度は試験片が移動したときの長さ（ｍｍ）で示され、５枚の試験片の表裏、前後をそれぞれ逆にして測定し、その平均値を剛軟度とした。評価基準は、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチドを含まない口腔内フィルム状製剤（比較例３）の剛軟度約６０ｍｍを基準として考え、次の通り設定した。（１）剥離性試験において全く剥離できないと評価されたものは０として評価した。
４：基準値±１０ｍｍ
３：基準値±２０ｍｍ
２：基準値±３０ｍｍ
１：基準値±４０ｍｍ以上
（４）タック持続時間試験及び官能試験（触感）
以下のタック持続時間試験及び官能試験（触感）により、指で触った際の触感及び口腔内における食感の評価を行った。
（４−１）タック持続時間試験
レオメーター（ＳＵＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、ＣＲ−２０００）を用い、図２に示す環境下で試験を行った。
Φ１２ｍｍのプローブ２ａ上に両面テープ２ｂでΦ１２ｍｍの試験片２ｃを貼付した。別途、試験台２ｆ上にゴム２ｅを載せ、その上に水で浸したコラーゲンフィルム２ｄを設置した。試験片に２００μＬの精製水を添加し、この試験片２ｃが貼付されたプローブ２ａを下降させ、コラーゲンフィルム２ｄに接触させ、その後、上昇させた。この際に、プローブ２ａがコラーゲンフィルム２ｄから離れる時に得られる初期タック後のタック持続時間を記録紙よりノギスを使い測定した。評価基準は次の通りである。（１）剥離性試験において全く剥離できないと評価されたものは、剥離フィルムごと断裁し、剥離フィルム側をプローブに両面テープに貼付し、同様に測定した。
４：０〜２ｍｍ
３：２〜３ｍｍ
２：３〜４ｍｍ
１：４ｍｍ以上
（４−２）官能試験（触感）
口腔内フィルム状製剤を指で５秒間円を描くように触り、表面がネバネバするかどうかの違和感を評価した。評価基準は次の通りである。
４：ネバネバしない
３：気にならない程度のネバネバ感である
２：ネバネバ感に違和感を覚える
１：かなりネバネバし指にフィルムが残る
（５）官能試験（味）
口腔内フィルム状製剤を溶解するまで口腔内に保持し、味への影響を評価した。評価基準は次の通りである。
４：矯味を呈する
３：苦味又は違和感がない又は少ない
２：苦味又は違和感を強く覚える
１：苦味又は違和感が強く口腔内への保持が困難
（６）糖質制限への有効性
口腔内フィルム状製剤の糖質制限への有効性を、糖質の含有状態に応じて評価した。評価基準は以下の通りである。
４：糖質を全く含まない
３：三糖以上の糖質を含む
２：二糖である糖質を含む
１：単糖である糖質を含む
Figure 0006574556
Figure 0006574556
比較例１、２、４〜１３では、口腔内フィルム状製剤の製造時の溶媒として主に精製水を用いたため、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子が溶解してしまい、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子が分散している口腔内フィルム状製剤を得ることはできなかった。このような口腔内フィルム状製剤は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を得ることができず、指で触った際の触感及び口腔内における食感も悪化していた（表８、９）。
なお、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子が溶解した場合であってもこのような問題が生じないようにするためには、アミノ酸、ジペプチド又はヌクレオチド微粒子の配合量を減少させることが考えられる。しかしながら、この方法では相対的に可食性高分子の配合量が増加し、結果として同様の問題が生じる可能性がある。
本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、指で触った際の触感、口腔内における食感、味等も良好である。また、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤は、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子を含有するため、糖又は糖アルコールを含有する場合と比較して、糖質の吸湿に伴う触感の悪化（ベタつき）を改善するとともに、糖質制限の必要な者にも投与しやすい。
また、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤の製造時には、アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子を溶液にいったん溶解させる必要性なく、粒子の状態で分散、担持させることが可能であるので、本発明の口腔内フィルム状基剤及び製剤を効率よく製造することができ、その粒子径、粒子形態を制御することができる。
１ａ アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子
１ｂ 可食性フィルム
２ａ プローブ
２ｂ 両面テープ
２ｃ 試験片
２ｄ コラーゲンフィルム
２ｅ ゴム
２ｆ 試験台

Claims (6)

  1. 水及び溶解パラメーターが９．７以上の有機溶媒に可溶性である可食性高分子と、アミノ酸（ただし、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸を除く）、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子とを含有する口腔内フィルム状基剤であって、
    前記アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子は、前記口腔内フィルム状基剤中に粒子の状態で分散しており、
    前記可食性高分子は、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシプロピルセルロースであり、
    糖及び糖アルコールを含まない
    ことを特徴とする口腔内フィルム状基剤。
  2. アミノ酸、ジペプチド及びヌクレオチドからなる群より選択された少なくとも１種の粒子の平均粒子径が、０．１〜６０μｍである請求項１記載の口腔内フィルム状基剤。
  3. ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が、２５００〜３００万である請求項１記載の口腔内フィルム状基剤。
  4. ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が、１万〜１１５万である請求項１記載の口腔内フィルム状基剤。
  5. ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の置換度が、５０〜１００％である請求項１記載の口腔内フィルム状基剤。
  6. 請求項１、２、３、４又は５記載の口腔内フィルム状基剤中に、更に薬物が分散又は溶解していることを特徴とする口腔内フィルム状製剤。
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