CN103432078B - 盐酸头孢甲肟的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了盐酸头孢甲肟的药物组合物，具体涉及药物组合物为含有盐酸头孢甲肟、碳酸钠和乙二胺。本发明药物组合物通过筛选试验获得，通过溶速试验、澄明度以及药物稳定性试验，表明该药物组合物制备的粉针剂，复溶速度快，澄明度合格，杂质及头孢甲肟聚合物含量小，具有更加优秀的产品质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有活性成分盐酸头孢甲肟的药物组合物。
背景技术
盐酸头孢甲肟，化学名称：（6R，7R）–7-[（Z）–2–（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[[1-甲基-1H-四唑-5-基]-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2:1)。
化学结构式：
分子式：(C16H17N9O5S3)2HCl
分子量：1059.58
盐酸头孢甲肟是日本武田药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素，对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用，与其它第三代头孢菌素一样具有极强的抗菌活性。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也 较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定。本品自1983年上市以来，临床应用不断扩大，销量逐年上升，并进入日、美等国最新版本药典。
药理作用：本品为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素,通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性，对β-内酰胺酶稳定,且对青霉素结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。
体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。对革兰氏阳性菌的抗菌力，以化脓性链球菌和肺炎链球菌而论，作用强于头孢替胺（CTM）和头孢唑啉（CEZ）。对消化球菌属、消化链球菌属显示有强抗菌力。对革兰氏阴性菌的抗菌力，以大肠杆菌和肺炎杆菌而论，稍强于CTM，远强于CEZ。对流感杆菌、变形杆菌属、粘质沙雷氏杆菌，枸橼酸杆菌属、肠道菌属的抗菌力比CTM强，远比CEZ强。另外对拟杆菌属也显示有强抗菌力。
目前，临床上应用的注射用盐酸头孢甲肟产品为盐酸头孢甲肟与无水碳酸钠的混粉，使用时将本品溶于0.9%氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，静脉滴注。
此制剂存在以下方面问题：
1、由于盐酸头孢甲肟难溶于水，因此，要在助溶条件下才能溶解。目前产品中加入无水碳酸钠作为助溶剂，但在临床使用中，溶解性依然很差，而且由于原料生产批与批之间结晶情况有差异，批与批之间的溶解性也相差很多，临床上使用时，医护人员配药后有的20分钟都不能完全溶解，好的情况下也要5分钟才能完全溶解。
2、头孢类产品在溶液中稳定性差，配液后就立即使用，由于溶解时间过 长，使头孢甲肟发生降解，杂质增加，且有时在没有完全溶解的情况下就给病人使用，不溶性的微粒在人体内易形成栓塞，导致脉管炎等不良反应，严重影响了临床的用药安全性和有效性，给临床使用带来了不便。
发明内容
基于上述原因，我们研究发现一种新的盐酸头孢甲肟的药物组合物，该药物组合物含有盐酸头孢甲肟、碳酸钠和乙二胺，研究表明，有该药物组合物制备成的粉针剂，具有复溶快的优点，经过稳定性研究表明，该药物组合物制备的制剂杂质和头孢甲肟聚合物变化小，具有更好的稳定性，质量更加优秀。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其特征在于药物组合物含有式Ⅰ化合物、碳酸钠和乙二胺，其中式Ⅰ化合物为盐酸头孢甲肟。
式Ⅰ。
上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中药物组合物为：式Ⅰ化合物（盐酸头孢甲肟）1重量份，碳酸钠和乙二胺共0.5-1重量份。或者是盐酸头孢甲肟1重量份，碳酸钠和乙二胺共0.5-1重量份。优选碳酸钠和乙二胺共0.8重量份。
上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中碳酸钠与乙二胺的重量比为1：0.5-0.7。
上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中碳酸钠与乙二胺的重量比为1：0.55
上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中碳酸钠与乙二胺的重量比为1：0.60。
上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物，其中碳酸钠与乙二胺的重量比为1：0.65。
上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物制备的药物制剂。
上述所述的一种含式Ⅰ化合物的药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂为粉针剂。
注：本发明所述盐酸头孢甲肟购自辽宁海思科制药有限公司（批号20130412）（含量98.7%，1-甲基-5-巯基-四氮唑含量0.05%，总杂质含量0.15%，头孢甲肟聚合物含量0.03%）。
一、药物组合物筛选试验Ⅰ
试验1组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠150g。
试验2组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠50g，磷酸氢二钠30g。
试验3组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠50g，枸橼酸钠30g。
试验4组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠50g，L-组氨酸30g。
试验5组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠50g，L-精氨酸30g。
试验6组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠50g，L-赖氨酸30g。
试验7组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠50g，乙醇胺30g。
试验8组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠50g，乙二胺30g。
制备方法：盐酸头孢甲肟原料在无菌条件下，与气流粉碎机中采用低温惰性气体（氮气）进行粉碎。粉碎后的盐酸头孢甲肟与辅料在三维混合机中混合 30分钟，直至混合均匀；将混合均匀的无菌混粉在无菌条件下分装于经灭菌处理的20ml西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，分别得到100瓶粉针剂。
溶解速度：取样品，加12mL注射用水振摇至全溶，同时用秒表计时，记录溶解时间不能超过5分钟。
澄清度：按照药典二部(2010年版附录)方法检查样品均符合要求。
试验结果：见表1。
表1不同组别溶速和澄明度比较
试验小结：上述试验表明，采用碳酸钠与磷酸氢二钠、枸橼酸钠、L-赖氨酸作为辅料，与盐酸头孢甲肟组成药物组合物，制备成制剂，在溶解速度或者澄明度不合格，而其他组合物制备的制剂符合要求。
二、药物组合物筛选试验Ⅱ
试验方法：取上述合格制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定杂质和聚合物含量。
【杂质测定】取制剂，相当于盐酸头孢甲肟约20mg，精密称定，加pH6.8磷酸盐缓冲液4ml使溶解后，用流动相A稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相A定量稀释制成每1ml中含2μg的溶液，作为对照溶液；精密称取1-甲基-5-巯基-四氮唑对照品适量，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为1-甲基-5-巯基-四氮唑对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（250×4.6mm，5μm）；流动相A为水-冰醋酸-乙腈（85:1.7:15），流动相B为水-冰醋酸-乙腈（50:1.7:50），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为254nm。取盐酸头孢甲肟对照品10mg，加1mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，放置30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.5ml中和，加上述pH6.8磷酸盐缓冲液2ml使溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢甲肟峰的保留时间约为10分钟，与相邻分解产物峰（相对保留时间约为0.77）的分离度应不小于4.5。取盐酸头孢甲肟对照品约20mg，加上述pH6.8磷酸盐缓冲液4ml使溶解，加1-甲基-5巯基-四氮唑峰对照品溶液稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢甲肟峰与1-甲基-5巯基-四氮唑峰的分离度应不小于12.0。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%，再分别精密量取供试品溶液、1-甲基-5-巯基-四氮唑对照品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。含1-甲基-5-巯基-四氮唑按外标法以 峰面积计算，不得过1.0%。各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%）。
【头孢甲肟聚合物】照分子排阻色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤH）测定
色谱条件与***适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂，玻璃柱内径1.0～1.4cm，柱长30～45cm。以pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液[0.1mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L磷酸二氢钠溶液（61:39）]为流动相A，以水为流动相B，流速约为每分钟1.0ml，检测波长为254nm。取0.2mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100～200μl，注入液相色谱仪，分别以流动相A、B为流动相，记录色谱图，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相***中，蓝色葡聚糖2000峰的保留时间比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱***中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。取盐酸头孢甲肟约0.2g与无水碳酸钠40mg，置10ml量瓶中，用0.2mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。取100～200μl注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体和高聚体之间的谷高比应大于1.5。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100～200μl，连续进样 5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%对照溶液的制备取盐酸头孢甲肟对照品约21mg，精密称定，置500ml量瓶中，加pH7.0磷酸盐缓冲液5ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。
测定法取相当于盐酸头孢甲肟约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。立即精密量取100～200μl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液100～200μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算，含头孢甲肟聚合物以头孢甲肟计，不得过0.5%。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-冰醋酸-乙腈（85:1.7:15）为流动相；检测波长为254nm。取盐酸头孢甲肟对照品10mg，加1mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，放置30分钟，加1mol/L盐酸溶液0.5ml中和，加pH6.8磷酸盐缓冲液2ml使溶解，用流动相稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢甲肟主峰的保留时间约为10分钟，与相邻分解产物峰（相对保留时间约为0.77）的分离度应不小于4.5。
测定法取本品约20mg，精密称定，加上述pH6.8磷酸盐缓冲液4ml使溶解，用流动相定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸头孢甲肟对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
试验结果：见表2、表3。
表2各试验组制剂高温试验结果
表3各试验组制剂强光试验结果
试验小结：上述试验表明，采用碳酸钠和乙二胺作为辅料时，盐酸头孢甲肟制剂稳定性更好，而其他组别不符合质量要求。
三、药物组合物复合辅料比例筛选试验
试验1组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠57g，乙二胺23g。
试验2组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠53.3g，乙二胺26.7g。
试验3组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠51.6g，乙二胺28.4g。
试验4组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠48.5g，乙二胺31.5g。
试验5组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠47.1g，乙二胺32.9g。
试验6组：盐酸头孢甲肟100g，碳酸钠45.7g，乙二胺34.3g。
制备方法：盐酸头孢甲肟原料在无菌条件下，与气流粉碎机中采用低温惰性气体（氮气）进行粉碎。粉碎后的盐酸头孢甲肟与辅料在三维混合机中混合30分钟，直至混合均匀；将混合均匀的无菌混粉在无菌条件下按分装于经灭菌处理的20ml西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，分别得到100瓶粉针剂。
试验方法：取上述合格制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定杂质和聚合物含量。
检测方法同上。
试验结果：见表4和表5。
表4各试验组制剂高温试验结果
表5各试验组制剂强光试验结果
试验小结：上述试验表明，不是任何比例的碳酸钠和乙二胺都可以作为盐酸头孢甲肟的辅料，当二者比例不在1：0.5-0.7范围内时，10天制剂中的头孢甲肟聚合物或者1-甲基-5-巯基-四氮唑含量不合格，因此，我们确定使用的药物组合物为：盐酸头孢甲肟1重量份，碳酸钠和乙二胺0.5-1重量份，其中碳酸钠与乙二胺的重量比为1:0.5-0.7。
制备实施例
实施例1
盐酸头孢甲肟1000g，碳酸钠533g，乙二胺267g。
制备方法：盐酸头孢甲肟原料在无菌条件下，与气流粉碎机中采用低温惰性气体（氮气）进行粉碎。粉碎后的盐酸头孢甲肟与辅料在三维混合机中混合 30分钟，直至混合均匀；将混合均匀的无菌混粉在无菌条件下按分装于经灭菌处理的20ml西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，分别得到1000瓶粉针剂。
实施例2
盐酸头孢甲肟1000g，碳酸钠516g，乙二胺284g。
制备方法：盐酸头孢甲肟原料在无菌条件下，与气流粉碎机中采用低温惰性气体（氮气）进行粉碎。粉碎后的盐酸头孢甲肟与辅料在三维混合机中混合30分钟，直至混合均匀；将混合均匀的无菌混粉在无菌条件下按分装于经灭菌处理的20ml西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，分别得到1000瓶粉针剂。
实施例3
盐酸头孢甲肟1000g，碳酸钠485g，乙二胺315g。
制备方法：盐酸头孢甲肟原料在无菌条件下，与气流粉碎机中采用低温惰性气体（氮气）进行粉碎。粉碎后的盐酸头孢甲肟与辅料在三维混合机中混合30分钟，直至混合均匀；将混合均匀的无菌混粉在无菌条件下按分装于经灭菌处理的20ml西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，分别得到1000瓶粉针剂。
实施例4
盐酸头孢甲肟1000g，碳酸钠471g，乙二胺329g。
制备方法：盐酸头孢甲肟原料在无菌条件下，与气流粉碎机中采用低温惰性气体（氮气）进行粉碎。粉碎后的盐酸头孢甲肟与辅料在三维混合机中混合30分钟，直至混合均匀；将混合均匀的无菌混粉在无菌条件下按分装于经灭菌 处理的20ml西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，分别得到1000瓶粉针剂。
实施例5
盐酸头孢甲肟1000g，碳酸钠500g，乙二胺300g。
制备方法：盐酸头孢甲肟原料在无菌条件下，与气流粉碎机中采用低温惰性气体（氮气）进行粉碎。粉碎后的盐酸头孢甲肟与辅料在三维混合机中混合30分钟，直至混合均匀；将混合均匀的无菌混粉在无菌条件下按分装于经灭菌处理的20ml西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，分别得到1000瓶粉针剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种含式I化合物的药物组合物，其特征在于药物组合物为：式I化合物、碳酸钠和乙二胺，其中式I化合物为盐酸头孢甲肟
其中式I化合物100g，碳酸钠51.6g，乙二胺28.4g；药物组合物制备成粉针剂。
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