CN101829065B - 注射用兰索拉唑组合物冻干粉 - Google Patents
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Abstract
一种注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其特征在于，所述兰索拉唑组合物冻干粉组分为：主料兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠，其比例为3∶0.1～1∶1～20∶0.01～0.5∶0.01～0.5；优选为3∶0.5～1∶10～20∶0.1～0.3∶0.05～0.3；更优选为3∶1∶20∶0.2∶0.2。其制备方法为：原辅料加水溶解，调pH，加入活性炭脱色，过滤脱炭，再用滤膜精滤，分装，按1～1.2℃/分钟速度降温至-50～-46℃，保温冷冻3小时，抽真空至15Pa，在7～9小时内匀速升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至3～7℃，然后在4小时内升至40℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种质子泵抑制剂类药物，更具体的说为一种注射用兰索拉唑组合物冻干粉。
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazole)之后由武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年初本品由武田制药厂和Houde公司(属Roussel Uclaf公司)在法国正式投放市场，本品属于取代苯并咪唑类的抑制胃酸分泌的药物，为一种新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H +-K+-ATP酶。使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，左-艾(Zollinger-Ellison)综合症(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。由于上述酶在的作用类似质子泵，故兰索拉唑又被称作质子泵抑制剂。兰索拉唑及其苯丙噻唑基产物表现出较快杀菌活性，在人体胃中苯丙噻唑更易于形成。从而使兰索拉唑的杀菌作用增强。以上这些作用均有利于消化性溃疡的愈合。加上兰索拉唑在其结构中导入了氟元素，使其吸收迅速。生物利用度提高。故能较快缓解症状，加快溃疡愈合。
本发明所述的兰索拉唑(Lansoprazole)，其化学名：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。其化学结构式为：
CAS：103577-45-3；分子式：C16H14F3N3O2S；分子量：369.37；呈现白色至淡黄褐色疏松块状物或粉末
兰索拉唑由于在酸性条件下不稳定，常常被制成注射用冻干制剂，来避免由于口服而在胃中被胃酸破坏分解。其制备过程中预冻降温速度，干燥阶段升温速度、时间等均对产品性能产生很大影响。
如CN200410036486中采用精氨酸为稳定剂，乳糖为赋形剂，进行冻干处理。而精氨酸在碱性条件下不稳定，容易分解，该发明采用了氢氧化钠为助溶剂，其pH范围高达11-12.5。这样该发明所制备药品势必会由于精氨酸的分解而不稳定。
在CN200410065853中采用的冻干方法为将药液冷冻至-40～-35℃，冷冻5～7h，再缓慢升温真空干燥20～30h，再升温至10℃，干燥2～4h。然而他在具体实施中又说将药液在-30～-35℃下冷冻2小时，按照速度2～4℃/小时升温，至30℃，再干燥2～4小时。
CN97199638中采用质量比为3∶1∶6的兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇制备冻干粉，但没有具体给出冻干过程。
CN200610025754将10-50份兰索拉唑、1-5份氢氧化钠、2-20份葡甲胺和20-100份甘露醇混合，脱色除菌后分装，然后-40℃冻6小时，升温至-20℃干燥8小时，升至-10℃干燥4小时，再升至0℃干燥2小时，再升至25℃干燥2小时。其过程过于复杂，工业生产较为困难，且没有给出各个阶段的升温速度等关键数据。
CN200610045935以15-30份兰索拉唑钠为主料，加入5-50份甘露醇或葡甲胺来制备兰索拉唑钠冻干粉，其详细冻干过程为：-40～-45℃预冻4～6h，再升华28～36h，每小时升温1～2℃，至35～45℃。
CN200510017379又公开了一种兰索拉唑钠盐的制备方案，其中涉及一例其冻干制剂的制备：将兰索拉唑钠盐32g，葡甲胺10g，甘露醇60g分别配制溶液，甘露醇溶液炭脱色，合并后二者溶液，再与钠盐溶液合并，膜滤，-35℃冻4小时，升温至-15℃减压干燥9小时，再升温至35℃干燥7小时(真空度13.3Pa)。
发明人经过试验发现按照现有技术制备兰索拉唑冻干粉时如果赋形剂较少，如专利CN97199638和CN200510017379中兰索拉唑和甘露醇比例均为1∶2，所制备出冻干粉针外观不饱满，甚至有塌陷情况。原因分析可能为冻干粉用量过少，导致升华过程赋形剂没有充分形成具有良好支撑作用的骨架，而导致外观不饱满。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明目的在于提供一种注射用兰索拉唑组合物冻干粉。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种注射用兰索拉唑组合物冻干粉，所述兰索拉唑组合物冻干粉组分为：主料兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠，其比例为3∶0.1～1∶ 1～20∶0.01～0.5∶0.01～0.5；优选为3∶0.5～1∶10～20∶0.1～0.3∶0.05～0.3；更优选为3∶1∶20∶0.2∶0.2。
现有技术的兰索拉唑冻干粉制剂中均要求静滴使用时应配有孔径为1.2μm的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。发生沉淀的情况，分析是受输液不同质量水平的影响，药物的主成分与输液(0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液)中的一些金属离子发生络合反应，产生沉淀物析出，导致出现临床不良反应。
发明人在设计该产品的处方工艺时，为解决国内生产企业在此方面存在问题，在大量试验筛选的基础上，选择兰索拉唑与EDTA-2Na组合使用，二者比例为3∶0.01～0.5；优选为3∶0.05～0.3；更优选为3∶0.2，不仅产品自身的不溶性微粒得到很好提高和控制，同时，也有效的防止了在静滴过程中兰索拉唑与输液(0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液)中的金属离子发生络合反应，避免产生沉淀析出，从而解决了本品在此方面的临床用药安全性问题。
根据前面所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉，所述兰索拉唑组合物冻干粉平均粒径为50～200nm，孔隙率为90％～98％。
优选平均粒径为100～150nm，孔隙率为95～98％。
更优选平均粒径为120nm，孔隙率为97％。
本发明的兰索拉唑组合物冻干粉具有更小的颗粒细度，以及更高的孔隙率，这样大大提高了复溶性能，减少了复溶时间，以及降低了配制后溶液放置析出固体的可能性。
根据前面所述注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其制备方法为：
(1)配液：将原辅料加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的100倍；
(2)脱色：向配好的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加经过0.22μm除菌微孔滤膜精滤的注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装半加塞；
(3)冻干
a、预冻：将冻干箱温度降至0～5℃，分装好得药液在冻干箱放置20～40min，再将冻干箱以35～45℃/min速度降温至-37～-43℃，然后升温至-15～ -10℃，保温0.5～1h，然后以40～50℃/min速度降温至-50～-46℃，保温冷冻2小时，
b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15～20Pa，然后在12～16小时匀速缓慢将冻干箱升温至-15～-10℃，保温5小时，
c、干燥：将冻干箱以0.1～0.2℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。
上述的所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉中，现有技术中通常采用兰索拉唑100倍的注射用水进行溶解，而本发明经过大量实验摸索，发现使用大量的注射用水对主辅料进行溶解，然后进行冷冻干燥，可以很大程度的降低产品的粒径。
现有技术制备的兰索拉唑冻干粉粒径通常有500～1000nm，而本发明可以降低至50～200nm。分析可能是大量的溶剂，大幅度的分散了溶质的分布，从而降低了由于分子运动导致的分子接触。这样就使得冻干后得到的产品具有了更小的粒径。
本发明人经过大量的实验摸索，发现采取本发明的预冻方法，可以使得冻干制得的药品更加蓬松多孔，临床使用时复溶性有很大的提高。
此外，通过进一步调整升华和干燥的冻干曲线，可以在达到同样干燥程度下，避免了较高温度对于产品组分的影响，使得药品的稳定性得以提高。
上述注射用兰索拉唑组合物冻干粉中，步骤(3)a预冻可以进一步优选为将冻干箱温度降至3℃，分装好的药液在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/min速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7h，然后以45℃/min速度降温至-48℃，保温冷冻2小时。
上述注射用兰索拉唑组合物冻干粉中，步骤(3)b升华可以进一步优选为抽真空至17Pa，在14小时匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃。
上述注射用兰索拉唑组合物冻干粉中，步骤(3)c干燥还可以再优选为将冻干箱以0.1℃/min匀速升温至20℃。
根据前面所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉中，步骤(1)所述调整pH和补加注射用水可以参考现有技术的操作。本发明优选采用为调整pH为10～12。
根据前面所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉中，本发明还可以进一步优选采用步骤(2)所述医用活性炭用量为溶液体积的0.1％。
本发明所提供的兰索拉唑组合物冻干粉及其制备方法具有如下优势：
(1)本发明所提供的兰索拉唑组合物冻干粉采用兰索拉唑同赋形剂甘露醇比例为3∶18～20，使得产品外观饱满，具有更好的溶解性能。
(2)本发明所提供的兰索拉唑组合物冻干粉具有更小的颗粒细度，以及更高的孔隙率，使得药物复溶性能大大增强。
(3)本发明所提供的兰索拉唑组合物冻干粉采取迅速将药液温度降至预冻温度，并将分阶段升温，使得产品含水量更低，提高了产品的质量，同时也增加了升华效率，最大程度降低了能耗。
(4)本发明所提供的兰索拉唑质量稳定，使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为120nm，孔隙率为97％。
实施例2
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇180g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微 孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为110nm，孔隙率为98％。
实施例3
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇220g、亚硫酸氢钠1g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH11～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为130nm，孔隙率为97％。
实施例4
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇190g、亚硫酸氢钠3g和乙二胺四乙酸二钠3g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH11～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/ 分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为105nm，孔隙率为98％。
实施例5
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇210g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠1g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10.5～12，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为125nm，孔隙率为95％。
实施例6
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠1g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为120nm，孔隙率为95％。
实施例7
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠3g和乙二胺四乙酸二钠1g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至5℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置40min，再将冻干箱以45℃/分钟速度降温至-43℃，然后升温至-15℃，保温1小时，然后以40℃/分钟速度降温至-46℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至20Pa，然后在16小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-15℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为155nm，孔隙率为96％。
实施例8
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇195g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至4℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-38℃，然后升温至-12℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在15小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为160nm，孔隙率为98％。
实施例9
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠1g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍， 分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至2℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置25min，再将冻干箱以43℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以48℃/分钟速度降温至-49℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至18Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-11℃，保温5小时，再以0.2℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为130nm，孔隙率为95％。
实施例10
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠3g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以38℃/分钟速度降温至-42℃，然后升温至-14℃，保温0.8小时，然后以43℃/分钟速度降温至-47℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在13小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为115nm，孔隙率为96％。
实施例11
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇205g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠1g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至19Pa，然后在16小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-10℃，保温5小时，再以0.1℃/ 分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为140nm，孔隙率为93％。
实施例12
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠1g和乙二胺四乙酸二钠3g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至4℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置32min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-41℃，然后升温至-12℃，保温0.8小时，然后以45℃/分钟速度降温至-46℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为80nm，孔隙率为97％。
实施例13
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇185g、亚硫酸氢钠3g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7小时，然后以45℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为100nm，孔隙率为92％。
实施例14
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇215g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠0.5g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至3℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置28min，再将冻干箱以40℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-12℃，保温0.7小时，然后以46℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至18Pa，然后在14小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-14℃，保温5小时，再以0.2℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为180nm，孔隙率为91％。
实施例15
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠2g和乙二胺四乙酸二钠2g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至4℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以42℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.6小时，然后以45℃/分钟速度降温至-50℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在15小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为120nm，孔隙率为93％。
实施例16
将兰索拉唑30g、葡甲胺1g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠5g和乙二胺四乙酸二钠5g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍， 分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至4℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以42℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.6小时，然后以45℃/分钟速度降温至-50℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在15小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为125nm，孔隙率为94％。
实施例17
将兰索拉唑30g、葡甲胺10g、甘露醇10g、亚硫酸氢钠0.1g和乙二胺四乙酸二钠0.1g加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH10～11.5，补加注射用水至3000ml，向配好的药液中加入医用活性炭，其中医用活性炭重量为溶液体积的0.1％，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装成1000瓶，半加塞，将冻干箱降温至4℃，放入分装好的药液，在冻干箱放置30min，再将冻干箱以42℃/分钟速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.6小时，然后以45℃/分钟速度降温至-50℃，保温冷冻2小时，打开真空阀门抽真空至17Pa，然后在15小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5小时，再以0.1℃/分钟速度匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。所制备的冻干粉平均粒径经扫描电镜检测为50nm，孔隙率为97％。
本发明还进一步提供如下试验例，以对本发明效果做进一步说明：
试验例1
本试验例考察了医用活性炭吸附热原的效果
表1、热原吸附效果
本试验例的检测方法可以参考中国药典2005版第二部附录XI E细菌内毒素检查法。表格中数据均为10次平行试验的平均数，各次试验的用水以及其他试剂、器皿均为同批次灭菌处理，以避免由于试剂或者仪器器皿携带内毒素对于试验结果的影响。
本试验例采用的处方为实施例1的处方，制备方法的配液和冻干操作亦采用实施例1的参数，而相互区别仅在于步骤(2)脱色的操作。
其中1为按照实施例1脱色操作，2～5对医用活性炭用量进行了调整，8、9考察了搅拌时间和搅拌温度的影响。
根据结果可以看出，当采用本发明技术方案时，测试液在0.125EU/ml仍为阴性，而降低了活性炭用量，则在0.125EU/ml为阳性。
虽然当加大活性炭用量，以及延长搅拌时间和提高搅拌温度时，在0.125EU/ml仍为阴性，但考虑到对于有效成分的吸附，以及温度对有效成分的影响，及成本的考虑，故脱色过程采用本发明技术方案为佳。
试验例2
本试验例考察了冻干参数对于产品复溶性的影响
表2、产品复溶性能-溶解性能
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 0个月(s) | 2 | 3 | 7 | 10 | 5 |
| 6个月(s) | 3 | 5 | 15 | 30 | 10 |
| 12个月(s) | 5 | 8 | 25 | 42 | 17 |
| 24个月(s) | 10 | 15 | 55 | 76 | 34 |
表3、产品复溶性能-固体析出
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 1天 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 3天 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 析出少量 | 无析出 |
| 10天 | 无析出 | 无析出 | 析出少量 | 析出少量 | 无析出 |
| 30天 | 无析出 | 无析出 | 析出较多 | 大量析出 | 析出少量 |
本实验为按照生产规模方法进行产品制备，包装，每组供试品各生产1000瓶，在每组随机取50瓶，分别加入15ml注射用水，将同一型号振荡器设置相同振动频率100次/min，然后取各组平均值，填入上表。
各组处方均按照实施例1配制，制备过程也参考实施例1过程，各组区别仅在于冻干过程。
其中1为按照实施例1操作进行，2为按照实施例6操作进行；
3冻干过程为：将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温干燥1小时，再在5小时内匀速升温至5℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时；
4冻干过程为：分装好的药液在-43℃下预冻5小时，再升华28～36小时，每小时升温1.5℃，升温至40℃；
5为按照实施例1冻干曲线进行冻干，但是补加注射用水至3000ml后脱色处理，精滤测pH值和含量后不再补加注射用水，而直接进行冷冻干燥。
从上表可以看出，本发明所提供的冻干过程可以大幅度提高产品的复溶速度，由其在产品放置一段时间后，复溶性能由其高于现有技术产品。而使用大量的注射用水进行溶解，可以进一步提高溶解性能。而采用本发明的制备方法制备的产品溶解后更加稳定，不易析出固体物质，大大提高了患者的用药安全。
试验例3
本试验例考察了本发明所提供的兰索拉唑组合物冻干粉稳定性
表4、加速试验
| 0个月 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | |
| 1 | 99.96％ | 99.95％ | 99.93％ | 99.90％ | 99.72％ |
| 2 | 99.95％ | 99.94％ | 99.92％ | 99.88％ | 99.70％ |
| 3 | 99.95％ | 99.94％ | 99.90％ | 99.82％ | 99.63％ |
| 4 | 99.96％ | 99.92％ | 99.85％ | 99.70％ | 99.28％ |
表5、长期试验
| 0个月 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 99.96％ | 99.96％ | 99.95％ | 99.93％ | 99.90％ | 99.85％ |
| 2 | 99.95％ | 99.95％ | 99.92％ | 99.90％ | 99.87％ | 99.82％ |
| 3 | 99.95％ | 99.93％ | 99.89％ | 99.85％ | 99.80％ | 99.72％ |
| 4 | 99.96％ | 99.93％ | 99.86％ | 99.82％ | 99.73％ | 99.62％ |
本实验为按照生产规模方法进行产品制备，包装，每组供试品各生产1000瓶，在每组随机取50瓶，按照中国药典2005版附录XIX C方法检测稳定性数据，然后取各组平均值，填入上表。
各组处方均按照实施例1配制，制备过程也参考实施例1过程，各组区别仅在于冻干过程。
其中1为按照实施例1操作进行，2为按照实施例6操作进行；
3冻干过程为：将分装好的药液按1.1℃/分钟速度降温至-48℃，保温冷冻3小时，打开真空阀门抽真空至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温干燥1小时，再在5小时内匀速升温至5℃，然后将药液在4小时内匀速升温至40℃，保温干燥3小时；
4冻干过程为：分装好的药液在-43℃下预冻5小时，再升华28～36小时，每小时升温1.5℃，升温至40℃；
从上表可以看出，本发明所提供的冻干过程可以大幅度提高产品的稳定性。
试验例4
本试验例考察了本发明提供的兰索拉唑组合物冻干粉的金属离子含量。
表6产品金属离子含量及固体析出情况
| 1 | 2 | 3 | |
| EDTA-2Na用量 | 2g | 0.05g | 0 |
| 重金属含量 | 4/(1×106) | 8/(1×106) | 15/(1×106) |
| 放置10天 | 无固体析出 | 无固体析出 | 有固体析出 |
| 放置30天 | 无固体析出 | 有固体析出 | 有固体析出 |
| 放置3个月 | 无固体析出 | 有固体析出 | 有固体析出 |
上表中1为实施例1产品，2为将EDTA-2Na用量调整为0.05g，3为不加入EDTA-2Na，其他成分完全一样，制备方法也完全一致，按照实施例1方法制备。
上表说明，采用本发明技术方案的兰索拉唑组合物冻干粉，可以有效的消除金属离子的影响。
本发明其他实施例产品也都做了类似的实验，具有和上述表格数据相似的趋势。由于篇幅所限，发明人不再一一列举。
检测例1
于30℃用氮气吸附法，并基于BET吸附公式检测产品比表面积，所用软件为ASAP2010-M表面积分析模块，取产品200mg装入样品管，脱气4h进行检测。
Claims (6)
1.一种注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其特征在于，所述兰索拉唑组合物冻干粉组分为：兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠，其比例为兰索拉唑3重量份、葡甲胺0.5～1重量份、甘露醇10～20重量份、亚硫酸氢钠0.1～0.3重量份、乙二胺四乙酸二钠0.05～0.3重量份；平均粒径为100～150nm，孔隙率为95～98％；
所述注射用兰索拉唑组合物冻干粉制备方法为：
(1)配液：将原辅料加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调节pH为10～12，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑的100倍；
(2)脱色：向配好的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，滤液测pH值、含量，补加经过0.22μm除菌微孔滤膜精滤的注射用水至溶液体积为兰索拉唑的630倍，分装半加塞；所述医用活性炭重量用量为溶液体积的0.1％；
(3)冻干
a、预冻：将冻干箱温度降至0～5℃，分装好得药液在冻干箱放置20～40min，再将冻干箱以35～45℃/min速度降温至-37～-43℃，然后升温至-15～-10℃，保温0.5～1h，然后以40～50℃/min速度降温至-50～-46℃，保温冷冻2小时，
b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15～20Pa，然后在12～16小时匀速缓慢将冻干箱升温至-15～-10℃，保温5小时，
c、干燥：将冻干箱以0.1～0.2℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。
2.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其特征在于，兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠，其比例为3∶1∶20∶0.2∶0.2；所述比例为重量比。
3.根据权利要求1或2所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其特征在于，所述兰索拉唑组合物冻干粉平均粒径为120nm，孔隙率为97％。
4.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其特征在于，步骤(3)a预冻为将冻干箱温度降至3℃，分装好的药液在冻干箱放置30min，再将冻干箱以40℃/min速度降温至-40℃，然后升温至-13℃，保温0.7h，然后以45℃/min速度降温至-48℃，保温冷冻2小时。
5.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其特征在于，步骤(3)b升华为抽真空至17Pa，在14小时匀速缓慢将冻干箱升温至-13℃。
6.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑组合物冻干粉，其特征在于，步骤(3)c干燥为将冻干箱以0.1℃/min匀速升温至20℃。
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