JP6753849B2 - 血漿カリクレイン阻害剤としてのn−((ヘタ)アリールメチル)−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である、一連の複素環式誘導体に関する。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を実証しており、視力障害、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血の処置において潜在的に有用である。本発明は、上記の阻害剤の医薬組成物、治療剤としての該組成物の使用、およびこれらの組成物を用いた処置の方法にさらに関する。
Bは、(CH2)nフェニルであり、nは、0または1であり、フェニルは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されている、
またはBは、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される、1つから3つの置換基により置換されており、
Dは、CH2、CHアルキルb、C(アルキルb)2およびCOから選択され、
Uは、CH2、CHアルキルbおよびC(アルキルb)2から選択され、
Eは、NH、Nアルキルb、CH2およびOから選択されるか、
または
Uは、CHであり、
Eは、Nであり、
U、DおよびEは一緒になって、アザ炭素環の一部を形成する、のどちらかであり、
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、C、N、OおよびSから独立して選択され、
R5、R6およびR7は、独立して存在していない、またはH、アルキル、アルコキシ、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、CF3およびR16から独立して選択され、
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立して選択され、
R16は、芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってもよい、3員、4員、5員または6員の単環式炭素含有環系であって、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有していてもよい、単環式炭素含有環系であり、この環系R16は、ひいては、アルキルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよく、
アルキルは、最大10個の炭素原子(C1−C10)を有する直鎖状飽和炭化水素(C1−C10)または3から10個の間の炭素原子(C3−C10)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アルキルbは、最大6個の炭素原子(C1−C6)を有する直鎖状飽和炭化水素または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルbは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3およびフルオロから独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アルコキシは、1から6個の間の炭素原子(C1−C6)からなるO連結型直鎖状炭化水素、または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)からなるO連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アザ炭素環は、5員または6員の単環式炭素含有環であり、この環は、該環中に1個または2個の窒素原子を含んでおり、オキソにより置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
アリールbは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環員を含有する、5、6、9または10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−(CH2)0−3−NR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールbは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環員を含有する、5、6、9または10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
R10およびR11は、H、アルキルb、CONR14R15、COR17、アリールbおよびヘテロアリールbから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい4員、5員、6員または7員の複素環式(heterocylic)炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、
R14、R15およびR17は、Hまたはアルキルbから独立して選択される。)
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ(scalemic)混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物を提供するが、
但し、式(I)の化合物は、
Bが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されており、
Uが、CH2であり、
Dが、CH2およびCOから選択され、
Eが、NH、CH2およびOから選択され、
WがCであり、X、YおよびZが、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、CおよびNから独立して選択され、
R5およびR6が、独立して存在していない、またはH、アルキル、R16、NR8R9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方が、存在しており、Hではなく、
R7が、H、アルキル、R16、NR8R9およびCF3から選択され、
Aが、
式中、
アルキル、アルコキシ、R8およびR9は、上記において定義されている通りであり、
R16が、シクロアルキルであり、
シクロアルキルは、3から5個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素である、
式(I)の化合物
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物
も提供される。
Bが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、
Uが、CH2であり、
Dが、CH2およびCHアルキルbから選択され、
Eが、NH、CH2およびOから選択され、
WがCであり、X、YおよびZが、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、CおよびNから独立して選択され、
R5およびR6が、独立して存在していない、またはH、アルキル、R16、NR8R9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方が、存在しており、Hではなく、
R7が、H、アルキル、R16、NR8R9およびCF3から選択され、
Aが、
・ Bは、(CH2)nフェニルであり、nは、0または1であり、フェニルは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されている、またはBは、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される、1つから3つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド];
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(2−クロロフェニル)アセトアミド;
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(2−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−メトキシフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,3−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(ジメチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シアノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルアセトアミド;
3−アミノ−N−{2−[(3−クロロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−(1H−インダゾール−5−イルメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[3−(5−クロロ−2−オキソピリミジン−1−イル)プロピル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロピル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(4−クロロピラゾール−1−イル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[3−(5−クロロ−1,2−オキサゾール−3−イル)プロピル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(4−クロロチオフェン−2−イル)スルファニル]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(4−クロロフラン−2−イル)スルファニル]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(5−クロロピリダジン−3−イル)オキシ]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(4−クロロピリジン−2−イル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−2,5−ジメチル−1−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピロール−3−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−メチルキノリン−6−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(3−ブロモフェニル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[3−(1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
メチル4−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ベンゾエート;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
エチル3−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ベンゾエート;
3−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[3−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
({4−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}(メチル)アミノ)酢酸
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−{[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−フェノキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−フェニルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−{メチル[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピリミジン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−{[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ}ピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(ピリミジン−2−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(N−メチルアセトアミド)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(N,2−ジメチルプロパンアミド)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリミジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[メチル(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(4−メチルピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−(1H−インダゾール−5−イルメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(1−メチルインダゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(1,2−ジメチル−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−メトキシ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−フルオロ−6−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({2−フルオロ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({5−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3,5−ジメチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2R)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
(2S)−2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド;
3−アミノ−N−[(2R/S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド];
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(2−クロロフェニル)アセトアミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(2−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,3−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(ジメチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シアノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルアセトアミド;
3−アミノ−N−{2−[(3−クロロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(4−クロロピラゾール−1−イル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(4−クロロピリジン−2−イル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−2,5−ジメチル−1−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピロール−3−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−メチルキノリン−6−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(3−ブロモフェニル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[3−(1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
メチル4−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ベンゾエート;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
エチル3−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ベンゾエート;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−フェノキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−フェニルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピリミジン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−{[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ}ピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(ピリミジン−2−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(N−メチルアセトアミド)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(N,2−ジメチルプロパンアミド)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリミジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[メチル(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(4−メチルピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(1,2−ジメチル−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−メトキシ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−フルオロ−6−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({2−フルオロ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({5−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2R)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
(2S)−2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド;
3−アミノ−N−[(2R/S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド];
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(ジメチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シアノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルアセトアミド;
3−アミノ−N−{2−[(3−クロロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド
5−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(4−クロロピリジン−2−イル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−メチルキノリン−6−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリミジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−メトキシ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({2−フルオロ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({5−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2R/S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−メトキシ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド];
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
(i) 式(I)の化合物
Bは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されているフェニルである、
またはBは、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環であり、前記複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される、1つから3つの置換基により置換されており、
Dは存在しない、またはCH2およびCOから選択され、
Eは存在しない、またはNH、CH2、SおよびOから選択され、
DまたはEの少なくとも一方は、存在しており、
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、C、N、OおよびSから独立して選択され、
R5、R6およびR7は、独立して存在していない、またはH、アルキル、アルコキシ、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9、CF3およびR16から独立して選択され、
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立して選択され、
R16は、芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってもよい、3員、4員、5員または6員の単環式炭素含有環系であって、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有していてもよい、単環式炭素含有環系であり、この環系R16は、ひいては、アルキルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよく、
アルキルは、最大10個の炭素原子(C1−C10)を有する直鎖状飽和炭化水素または3から10個の間の炭素原子(C3−C10)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アルコキシは、1から6個の間の炭素原子(C1−C6)からなるO連結型直鎖状炭化水素、または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)からなるO連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
アリールbは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環員を含有する、5、6、9または10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−(CH2)0−3−NR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールbは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環員を含有する、5、6、9または10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
R10およびR11は、H、アルキル、アリールbおよびヘテロアリールbから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい4員、5員、6員または7員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、ハロおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい。)
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物。
既に言及されている通り、本発明の化合物は、血漿カリクレインの強力で選択的な阻害剤である。したがって、本化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子となる疾患状態の処置において有用である。
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。適切な併用療法は、血小板由来成長因子(PDGF)、内皮成長因子(VEGF)、インテグリンアルファ5ベータ1を阻害する薬剤、ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤、および他の炎症阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせられた、式(I)の化合物を含む。本発明の化合物と組み合わされ得る治療剤の具体例は、EP2281885Aにおいて開示された治療剤、および、S.PatelによりRetina、2009年6月;29巻(6号増刊):S45−8頁において開示されている治療剤を含む。
用語「アルキル」は、以下を含めた、飽和炭化水素残基を含む。
・ 最大10個の炭素原子(C1−C10)、または最大6個の炭素原子(C1−C6)、または最大4個の炭素原子(C1−C4)からなる、直鎖状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピルおよびC4−n−ブチルを含む。
・ 3から10個の間の炭素原子(C3−C10)、または最大7個の炭素原子(C3−C7)、または最大4個の炭素原子(C3−C4)からなる分岐状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、C3−イソ−プロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソ−ブチル、C4−tert−ブチルおよびC5−ネオ−ペンチルを含む。
・ 1から6個の間の炭素原子(C1−C6)、または1から4個の間の炭素原子(C1−C4)からなる直鎖状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシおよびC4−n−ブトキシを含む。
・ 3から6個の間の炭素原子(C3−C6)、または3から4個の間の炭素原子(C3−C4)からなる分岐状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、C3−イソ−プロポキシ、ならびにC4−sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを含む。
式(I)の化合物は、提案されている適応症の処置に最も適した剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性(全pHで)、透過性などのようなこのバイオ医薬品特性について評価すべきである。式(I)の化合物は、単独で投与されてもよく、または、1つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよく、または、1つ以上の別の薬物と組み合わせて(または、これらの任意の組合せとして)投与されてもよい。一般的に、式(I)の化合物は、1つ以上の医薬として許容される賦形剤と一緒に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、機能的(すなわち、薬物放出速度を制御する)特性および/または非機能的(すなわち、加工助剤または希釈剤)特性を製剤に付与することができる、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書において使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与形式、溶解度および安定性に及ぼす賦形剤の効果、ならびに剤形の性質のような因子に大部分が依存する。
本発明の化合物は、適切な物質を使用し、以下のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、本明細書中の以下に提示されている具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において特許請求されている本発明の範囲内に収まるさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、本発明と考えられる唯一の分類(genus)を形成するものとして、解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに例示するものである。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.0g、31.93mmol)をアセトン(150mL)に溶解した。2−ヒドロキシピリジン(3.64g、38.3mmol)および炭酸カリウム(13.24g、95.78mmol)を加え、この反応混合物を50℃において3時間、撹拌し、この後、溶媒を真空において除去し、残留物をクロロホルム(100mL)に溶解した。この溶液を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液3%MeOH/97%CHCl3)により残留物を精製すると、1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンと同定された白色固体が得られた(5.30g、24.62mmol、77%収率)。
[M+Na]+=238
メチル3−メトキシ−4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾエート(1.40g、5.11mmol)の撹拌したTHF(20mL)中溶液に、−35℃においてDIBAl−H(トルエン中1M、20.5mL、20.5mmol)を滴下して加え、室温まで4時間、温めた。発泡が止むまで、飽和ロッシェル塩溶液を滴下して加えることによりこの反応混合物をクエンチした。この濃厚な懸濁液を酢酸エチル(100mL)により希釈して、セライトによってろ過した。この有機物をMgSO4により脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物を、最初にイソヘキサン中の酢酸エチル、次に、酢酸エチル中の10%MeOHにより溶出させた自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、生成物が溶出した。表題化合物は、粘ちょうな黄色油状物(664mg、2.65mmol、52%収率)として単離された。
[MH]+=246.2
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(8.45g、39.3mmol)、脱水DCM(80mL)およびトリエチルアミン(7.66ml、55.0mmol)を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル(3.95ml、51.0mmol)を加え、15分間、氷浴中で撹拌した。氷浴を取り除き、室温において一晩、撹拌を継続した。この反応混合物をDCM(100mL)と飽和NH4Cl水溶液(100mL)との間に分配した。水層をさらなるDCM(2×50mL)により抽出し、あわせた有機物をブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4により脱水し、ろ過して濃縮すると、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(8.65g、36.6mmol、93%収率)が淡黄色固体として得られた。
[MH]+=234.1
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(2.30g、6.97mmol)をDCM(250mL)に溶解した。この溶液に三臭化リン(5.78g、21.37mmol)を加えた。この反応混合物を室温において18時間、撹拌し、CHCl3(250mL)により希釈した。このろ液を飽和NaHCO3(水性)(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させると、1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンと同定された白色固体が得られた(2.90g、10.43mmol、98%)。
[MH]+=277.7
5−フルオロ−1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(0.61g、2.63mmol)、脱水DCM(6mL)およびトリエチルアミン(0.51ml、3.68mmol)を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル(0.27ml、3.42mmol)を加え、15分間、氷浴中で撹拌した。氷浴を取り除き、周囲温度で一晩、撹拌を継続した。この反応混合物をDCM(50mL)と飽和NH4Cl水溶液(50mL)との間に分配した。水層をさらなるDCM(2×50mL)により抽出し、あわせた有機物をブライン(50mL)により洗浄し、MgSO4により脱水し、ろ過して濃縮すると、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン(0.69g、2.59mmol、98%収率)がピンク色固体として得られた。
[MH]+=252
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.47g、34.9mmol)をアセトン(50mL)に溶解した。4−メチルピラゾール(2.86g、34.9mmol)および炭酸カリウム(5.07g、36.7mmol)を加え、この反応混合物を室温において18時間、および60℃において30時間、撹拌し、この時間の後、溶媒を真空において除去し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解した。この溶液を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(MgSO4)して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(イソ−ヘキサン中の10から80%のEtOAcの溶離液のグラジエント)により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノールと同定された白色固体(3.94g、18.90mmol、54%収率)が得られた。
[MH]+=203
[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノール(2.03g、10.04mmol)およびトリエチルアミン(1.13g、11.54mmol)をDCM(40mL)に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル(1.26g、11.04mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温において18時間、撹拌し、CHCl3(250mL)により希釈した。この混合物を飽和水NH4Cl(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(イソ−ヘキサン中の0から60%のEtOAcの溶離液のグラジエント)により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾールと同定した白色固体(1.49g、6.62mmol、60%収率)が得られた。
[MH]+=221、223
5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エステル(1.0g、6.45mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、この溶液に窒素をパージした。ホルムアルデヒド(水中37重量%、4.5mL、21.2mmol)、次いで10%Pd/C(1.0g)を加えた。この反応混合物を10psiにおいて18時間、Parr水素化用反応器(hydrogenator)で震とうした。この反応混合物をセライトによりろ過して触媒を除去し、この残留物をメタノール(200mL)および水(20mL)により洗浄した。あわせたろ液を真空において溶媒蒸発させた。粗製残留物をメタノール/ジエチルエーテルにより粉末にし、このろ液を濃縮すると、表題化合物と同定された無色油状物が得られた(1.1g、6.00mmol、93%収率)。
[MH]+=183.7
5−クロロメチル−2−フルオロピリジン(375mg、2.58mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、炭酸カリウム(534mg、3.87mmol)を加えた。エチル−3−(アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(400mg、2.58mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解して、3時間かけて、滴下して加え、この反応物を出発原料が完全に消費するまで室温において撹拌した。溶媒を真空下で除去し、この残留物を酢酸エチル(60mL)に溶解して水(20mL)により洗浄した。有機層を脱水(MgSO4)し、ろ過して溶媒蒸発させた。残留物を、石油エーテル中の酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物(2:1比)0−100%により溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、2つの位置異性体が得られた。採取した第1の位置異性体は、5−アミノ−1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(154mg、23%収率)と同定した。第2の位置異性体は、表題化合物(115mg、17%の収率)と同定した。
[MH]+=264.9
メチル3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(320mg、1.88mmol;CAS番号318496−66−1(WO2012/009009に記載されている方法に従って合成した。))および1−(4−(クロロメチル)ベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(527mg、2.26mmol)のDMF(5mL)中溶液に炭酸カリウム(519mg、3.76mmol)を加え、60℃において一晩、加熱した。この反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、ブライン(2×100mL)により洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、イソヘキサン中の0−100%EtOAc)によって精製すると、2つの位置異性体が得られた。カラムを出た第2の異性体を採取すると、メチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(378mg、1.01mmol、53.7%収率)が無色ガム状物として得られた。
[MH]+=368.2
1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(850mg、3.06mmol)をDMF(10mL)に溶解した。5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(522mg、3.36mmol)および炭酸セシウム(1.99g、6.11mmol)を加え、この反応混合物を50℃において18時間、撹拌し、この時間の後、この反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈した。この溶液を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(30%石油エーテル/70%EtOAcから100%EtOAcへの溶離液のグラジエント)により精製すると、2つの位置異性体が得られた。第1の異性体は、白色固体として、5−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(230mg、0.65mmol、21%収率)と同定した。カラムを出た第2の異性体を採取すると、白色固体として、3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(480mg、1.36mmol、45%収率)が得られた。
[MH]+=353.1
THF(5mL)およびMeOH(5mL)中のメチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.77g、10.26mmol)に、2M NaOH溶液(15.39ml、30.8mmol)を加え、室温において一晩、撹拌した。1M HCl(50mL)を加え、EtOAc(50mL)により抽出した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量すると、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.22g、3.45mmol、33.6%収率)が白色粉末として得られた。
[MH]+=354.2
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(480mg、1.36mmol)をTHF(50mL)および水(5mL)に溶解した。水酸化リチウム(163mg、6.81mmol)を加えた。この反応混合物を50℃において18時間、撹拌し、この時間の後、揮発物を真空において除去し、水性残留物をCHCl3(150mL)により洗浄した。水層を1M HClにより酸性してpH7とし、CHCl3(3×50mL)により抽出した。あわせた抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させると、3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と同定した白色固体(370mg、1.14mmol、84%)が得られた。
[MH]+=325.2
(S)−tert−ブチル−(2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(1.50g、8.56mmol)の撹拌したTHF(15mL)中溶液に、3−クロロフェノール(1.00g、7.78mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.24g、8.56mmol)を加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、窒素下に置いた。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.34mL、8.56mmol)のTHF(15mL)中溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温において撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル/ペトロール(petrol)により溶出した自動化フラッシュカラムにより精製すると、無色油状物が得られ、これは、表題化合物および未反応フェノールを含有した。さらに精製することなく、次の段階に持ち越した。
1,4−ジオキサン(3mL)中の2,4−ジクロロピリジン(500mg、3.38mmol)の懸濁液に、N−boc−エチレンジアミン(228mg、3.38mmol)およびトリエチルアミン(0.47mL、3.38mmol)を加え、この反応物を95℃において24時間、撹拌し、次に、さらに24時間、120℃に昇温した。この反応混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去した。この乾燥残留物に酢酸エチル(70mL)および水(25mL)を加えた。有機層をブライン(25mL)により洗浄し、脱水(MgSO4)してろ過し、濃縮した。酢酸エチルおよび石油エーテルにより溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、2つの生成物が得られた。溶出した第1の生成物は、オレンジ色結晶性固体として、[2−(4−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定した(50mg、0.18mmol、9%収率)。溶出した第2の生成物は、オレンジ色油状物として、[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定した(95mg、0.35mmol、17%収率)。[2−(4−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルをジオキサン中の4M HClに溶解し、室温において3時間、撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、表題化合物が黄褐色固体(39mg、定量的収率)として得られた。
[MH]+=172.0
(S)−3−Boc−アミノピロリジン(150mg、0.81mmol)、Cs2CO3(315mg、0.97mmol)および3−クロロブロモベンゼン(154mg、0.81mmol)を脱水トルエン(2mL)に懸濁した。この混合物に窒素を2ー3分間、通気し、次に、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)およびBINAP(75mg、0.12mmol)を加えた。この反応物を110℃において18時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(15mL)を加えた。この固体物質をろ別し、さらなる酢酸エチル(2×5mL)により洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルおよび石油エーテルにより溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tertブチルエステル(155mg、0.52mmol、65%収率)が得られた。boc保護された生成物に、ジオキサン中の4M HClを加え、室温において4時間、撹拌した。反応混合物を濃縮すると、表題化合物がHCl塩(120mg、0.51mmol、99%収率)として得られた。
[MH]+=296.8
[(S)−1−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチルスルファニル−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル
Boc−L−メチオニン(1.0g、4.01mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、PyBrop(2.2g、4.81mmol)、次いでトリエチルアミン(1.01g、10.0mmol)を加えた。20分後、3−クロロアニリン(614mg、4.81mmol)を加えた。この反応混合物を室温において18時間、撹拌し、クロロホルム(200mL)により希釈した。この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)してPS紙によりろ過し、真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液:20%EtOAc、80%石油エーテル(60−80℃))により精製した。フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、表題化合物と同定された白色固体が得られた(545mg、1.52mmol、38%収率)。
[MH]+=358.9
[(S)−1−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−3−メチルスルファニル−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル(545mg、1.52mmol)をヨードメタン(10mL)に溶解した。室温において3日後、溶媒を真空において除去し、表題化合物(560mg、1.49mmol、98%収率)と同定された黄色固体が得られた。
[MH]+=372.9
[(S)−1−(3−クロロ−フェニルカルバモイル−3−(ジメチル−ラムダ*4*スルファニル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル(500mg、1.33mmol)の無水THF(25mL)中溶液に、0℃においてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中の1M溶液、1.6mL、1.60mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を0℃において2時間、撹拌して室温にし、この時間の後、この反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)により洗浄して脱水(Na2SO4)し、PS紙によりろ過して、真空下で溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液は、30%EtOAc、70%石油エーテル(60−80))により精製し、フラクションをあわせて、真空において溶媒蒸発させると、表題化合物(230mg、0.74mmol、55%収率)と同定された淡黄色固体が得られた。
[MH]+=310.9
[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tertブチルエステル(230mg、6.07mmol)をジオキサン中の4M HCl(30mL)に溶解した。室温において1時間後、溶媒を真空において除去し、表題化合物(180mg、0.73mol、98%収率)と同定された白色固体が得られた。
[MH]+=210.8
Boc−D−メチオニンから始め、(S)−3−アミノ−1−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−2−オンと同様に作製した。
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミド
[MH]+=478.1。
1HNMR:(d6−DMSO)δ:3.48−3.50(2H,m),4.05(2H,t,J=5.7Hz),5.04(2H,s),5.07(2H,s),5.37(2H,d,J=9.6Hz),6.21−6.24(1H,m),6.39(1H,d,J=8.8Hz),6.91−6.94(1H,m),6.98−7.00(1H,m),7.03(1H,t,J=2.2Hz),7.18(2H,d,J=8.2Hz),7.26(2H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,t,J=8.2Hz),7.39−7.42(1H,m),7.77(1H,dd,J=1.9,8.2Hz),7.96(1H,s),8.00(1H,t,J=5.5Hz).
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド]
Boc−Gly−OH(1.0g、5.71mmol)をDCM(50mL)に溶解した。PyBrop(3.2g、6.85mmol)、次いでトリエチルアミン(1.44g、14.27mmol)を加えた。20分後、4−クロロアニリン(873mg、6.85mmol)を加えた。この反応混合物を室温において18時間、撹拌した。この反応混合物を、CHCl3(200mL)により希釈し、0.3M KHSO4(50mL)、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液:60%EtOAc/40%石油エーテル)により精製すると、[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された白色固体(800mg、2.81mmol、49%)が得られた。
[MH]+=285.1
[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(360mg、1.26mmol)をジオキサン中4M HCl(40mL)に溶解した。室温において2時間後、溶媒を真空において除去すると、2−アミノ−N−(3−クロロ−フェニル)−アセトアミド塩酸塩(270mg、1.22mmol、97%収率)と同定された淡黄色固体が得られた。
[MH]+=185.2
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(60mg、0.19mmol)をDCM(20mL)およびDMF(1ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却した。2−アミノ−N−(3−クロロ−フェニル)−アセトアミド塩酸塩(49mg、0.22mmol)、次いでHOBt(27mg、0.20mmol)およびトリエチルアミン(560mg、0.56mmol)を加えた。次に、水溶性カルボジイミド(43mg、0.228mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、18時間後、この混合物をクロロホルム(200mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)により洗浄し脱水(Na2SO4)し、真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液は4%MeOH/96%CHCl3)により精製すると、3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド]と同定された白色固体(12mg、0.024mmol、13%)が得られた。
[MH]+=491.1
1HNMR:(d6−DMSO)δ:3.69(2H,s),3.93(2H,d,J=5.8Hz),5.08(4H,s),6.22−6.25(1H,m),6.41(1H,t,J=9.1Hz),7.09−7.12(1H,m),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.32−7.41(1H,m),7.45−7.47(2H,m),7.77−7.81(2H,m),8.03(1H,s),8.23(1H,t,J=5.9Hz),10.20(1H,s).
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−ピラゾール−4−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(1mL)中の3−アミノ−1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(115mg、0.44mmol)の懸濁液にピロリジン(0.36mL、4.35mmol)を加え、この反応物を還流して撹拌した。揮発物を除去し、粗製残留物を石油エーテル中の酢酸エチルおよびアセトニトリルからなる混合物(1:1比)により溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を無色油状物(49mg、36%収率)として単離した。
[MH]+=315.9
エタノール(15mL)中の3−アミノ−1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(49mg、0.16mmol)に水酸化ナトリウム(62mg、1.55mmol)を加え、この反応物を激しく還流して加熱した。完了すると、この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水(1mL)により希釈し、2M HCl溶液によりpH5に調整した。次に、この混合物を再度、真空下で濃縮乾固した。酸性にした残留物をクロロホルム中の10%イソプロパノールに溶解し、ろ過して不溶性無機塩を除去した。このろ液を濃縮すると、所望の生成物がオフホワイトの固体(44mg、99%の収率)として得られた。
[MH]+=287.9
DCM(10mL)中の3−アミノ−1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(44mg、0.15mmol)に2−(3−クロロフェノキシ)エチルアミン(26mg、0.15mmol)を加え、この反応混合物を0℃に冷却した。HOBt(24.8mg、0.18mmol)、EDC(41.1mg、0.21mmol)およびトリエチルアミン(107μL、0.77mmol)を加え、この反応混合物を室温において48時間、撹拌した。この反応混合物を、クロロホルム(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(10mL)溶液により洗浄した。有機層を脱水(MgSO4)し、ろ過して濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびアセトニトリルとの混合物(1:1比)中の0−12%メタノールにより溶出した自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体(23mg、34%収率)として得られた。
[MH]+=492.0
1HNMR:(d6−DMSO)δ:1.23(3H,d,J=6.1Hz),3.20−3.26(1H,m),3.40−3.46(1H,m)4.49−4.56(1H,m),5.03(2H,s),5.07(2H,s),5.35(2H,s),6.20−6.24(1H,m),6.40(1H,d,J=8.9Hz),6.94−6.97(2H,m),7.06(1H,t,J=2.2Hz),7.19(2H,d,J=8.1Hz),7.26(2H,d,J=9.3Hz),7.29(1H,s),7.38−7.43(1H,m),7.75(1H,dd,J=6.9,1.9Hz),7.95(2H,s).
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
[MH]+=492.1
1HNMR:(d6−DMSO)δ:2.73(3H,s),3.48−3.49(2H,m),4.04(2H,t,J=5.7Hz),4.25(2H,dd,J=4.4,14.2Hz),5.07(2H,s),5.09(2H,s),6.20−6.24(1H,m),6.39(1H,d,J=8.9Hz),6.90−6.93(1H,m),6.96−7.00(2H,m),7.21(2H,d,J=8.1Hz),7.26−7.31(3H,m),7.38−7.43(1H,m),7.75(1H,dd,J=1.8,6.8Hz),7.96(1H,s)
血漿カリクレインを阻害する式(I)の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性を、公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986年、8巻、185頁;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992年、43巻、1209頁;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992年、373巻、1025頁を参照されたい。)を用いて決定した。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を、蛍光性基質H−DPro−Phe−Arg−AFCおよび様々な濃度の試験化合物を一緒にして、25℃においてインキュベートした。残存酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のIC50値を決定した。
インビトロでのKLK1阻害活性を、公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986年、8巻、185頁;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992年、43巻、1209頁;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992年、373巻、1025頁を参照されたい。)を用いて決定した。ヒトKLK1(Callbiochem)を、蛍光性基質H−DVal−Leu−Arg−AFCおよび様々な濃度の試験化合物と一緒にして、25℃においてインキュベートした。残存酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のIC50値を決定した。
インビトロでのFXIa阻害活性を公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986年、8巻、185頁;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992年、43巻、1209頁;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992年、373巻、1025頁を参照されたい。)を用いて決定した。ヒトFXIa(Enzyme Research Laboratories)を、蛍光性基質Z−Gly−Pro−Arg−AFCおよび40μMの試験化合物と一緒にして、25℃においてインキュベートした。残留酵素活性(反応の初期速度)は、410nmにおける光学的吸光度の変化を測定することにより決定した。
表15中の化合物の薬物動態検討を実施して、雄のSprague−Dawleyラットにおける単回経口用量後の薬物動態を評価した。2匹のラットに、10%DMSO/10%クレモフォール/80%SWFI中の試験化合物を2mg/mL(10mg/kg)の名目組成で、5mL/kgとなる単回経口用量を与えた。投与後、血液試料を24時間にわたり採取した。試料時間は、5分、15分および30分、次いで1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および12時間とした。採取後、血液試料を遠心分離にかけ、LCMSによって試験化合物の濃度に関して、血漿フラクションを分析した。これらの検討から取得した経口曝露データが下記に示されている。
Claims (24)
- 式(I)の化合物
Bは、(CH2)nフェニルであり、nは、0または1であり、フェニルは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOアルキル、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されている、
またはBは、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環であり、複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される、1つから3つの置換基により置換されており、
Dは、CH2、CHアルキルb、C(アルキルb)2およびCOから選択され、
Uは、CH2、CHアルキルbおよびC(アルキルb)2から選択され、
Eは、NH、Nアルキルb、CH2およびOから選択されるか、
または
Uは、CHであり、
Eは、Nであり、
U、DおよびEは一緒になって、アザ炭素環の一部を形成する、のどちらかであり、
W、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、C、N、OおよびSから独立して選択され、
R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、アルキル、−NH2、CN、CF3およびR16から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも1つは存在し、Hではなく、
R7はHであり、
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ただしAは置換されないフェニルではなく、
R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立して選択され、
R16は、シクロアルキルであって、該シクロアルキルは3個から7個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、この環系R16は、アルキルおよびオキソから選択される置換基により置換されていてもよく、
アルキルは、最大10個の炭素原子(C1−C10)を有する直鎖状飽和炭化水素または3から10個の間の炭素原子(C3−C10)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アルキルbは、最大6個の炭素原子(C1−C6)を有する直鎖状飽和炭化水素または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルbは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3およびフルオロから独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アルコキシは、1から6個の間の炭素原子(C1−C6)からなるO連結型直鎖状炭化水素、または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)からなるO連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アザ炭素環は、5員または6員の単環式炭素含有環であり、この環は、該環中に1個または2個の窒素原子を含んでおり、オキソにより置換されていてもよく、
アリールは、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、またはアリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されたフェニルであり、
アリールbは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環員を含有する、5、6、9または10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11、CF3および−(CH2)0−3−NR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールbは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環員を含有する、5、6、9または10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
R10およびR11は、H、アルキルb、CONR14R15、COR17、アリールbおよびヘテロアリールbから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい4員、5員、6員または7員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、
R14、R15およびR17は、Hまたはアルキルbから独立して選択される)、
この互変異性体、立体異性体(この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩又は溶媒和物。 - Bが、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOアルキル、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されているフェニルである、
またはBが、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環であり、複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される、1つから3つの置換基により置換されており、
Dが、CH2およびCOから選択され、
Uが、CH2であり、
Eが、NH、CH2およびOから選択され、
R10およびR11が、H、アルキルb、アリールbおよびヘテロアリールbから独立して選択される、またはR10およびR11が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい4員、5員、6員または7員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく
アルキル、アルキルb、アルコキシ、R8、R9、アリールbおよびヘテロアリールbが、請求項1に定義されている通りである、
請求項1に記載の化合物。 - Bが、(CH2)nフェニルであり、nが、0または1であり、フェニルが、アルキル、アルコキシ、ハロ、CN、COOアルキル、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されている、
またはBが、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環であり、複素環式環が、芳香族性または非芳香族性であってもよく、アルキル、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3、CF3およびNR8R9から選択される1つから3つの置換基により置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - Bが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキル、アルコキシおよびハロから選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルおよびアルコキシが、請求項1に定義されている通りである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- B上の1つから3つの置換基の少なくとも1つがClである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- DがCH2またはCHMeであり、EがOである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- WがCであり、X、YおよびZが、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、CおよびNから独立して選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がHであり、R6が存在しておらず、R5が、メチル、CH2OCH3、R16、NH2およびCF3から選択され、R16がシクロプロピルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がHであり、R6が存在せず、R5がNH2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−(CH2)1−3−ヘテロアリールまたは−(CH2)1−3−NR10R11により置換されているフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ハロおよびCF3から独立して選択される、1つまたは2つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、R10およびR11が請求項1に定義されている通りである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、ヘテロアリールbまたは−NR10R11により置換されているピリジルであり、アルキル、ハロおよびCF3から独立して選択される、1つまたは2つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールb、R10およびR11が請求項1に定義されている通りである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド];
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(2−クロロフェニル)アセトアミド;
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(2−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−メトキシフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,3−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シアノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルアセトアミド;
3−アミノ−N−{2−[(3−クロロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[3−(5−クロロ−2−オキソピリミジン−1−イル)プロピル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロピル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(4−クロロピラゾール−1−イル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル)オキシ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[3−(5−クロロ−1,2−オキサゾール−3−イル)プロピル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(4−クロロチオフェン−2−イル)スルファニル]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(4−クロロフラン−2−イル)スルファニル]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{2−[(5−クロロピリダジン−3−イル)オキシ]エチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(4−クロロピリジン−2−イル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−メチルキノリン−6−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(3−ブロモフェニル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[3−(1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
メチル4−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ベンゾエート;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
エチル3−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ベンゾエート;
3−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[3−(メチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
({4−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}(メチル)アミノ)酢酸
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−{[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−[(3−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]カルバモイル}ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−フェノキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−フェニルピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−{メチル[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(ピリミジン−2−イルオキシ)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−{[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ}ピリジン−3−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[4−(ピリミジン−2−イル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(N−メチルアセトアミド)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(N,2−ジメチルプロパンアミド)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリミジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[メチル(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(4−メチルピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−[(3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−(1H−インダゾール−5−イルメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(1−メチルインダゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(1,2−ジメチル−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−メトキシ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−フルオロ−6−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({2−フルオロ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({5−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2R)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
(2S)−2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド;
(2R)−2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド;
3−アミノ−N−[(2R/S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
から選択される、化合物、ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物。 - 3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェノキシ)−エチル]−アミド;
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸[(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−アミド];
3−アミノ−N−[(2S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3,4−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2−シアノフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロ−5−メチルフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−シアノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−{[3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}−N−(3−クロロフェニル)−N−メチルアセトアミド;
3−アミノ−N−{2−[(3−クロロフェニル)(メチル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{2−[(4−クロロピリジン−2−イル)アミノ]エチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(2−メチルキノリン−6−イル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−オキソモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−[(4−{[(ジメチルカルバモイル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(3−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(2−オキソピリミジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({3−メトキシ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({2−フルオロ−4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[2−(3−クロロフェノキシ)エチル]−1−({5−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]ピリジン−2−イル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3R)−1−(3−クロロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(3S)−1−(3−クロロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2S)−1−(3−クロロフェノキシ)プロパン−2−イル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2R/S)−2−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
から選択される、化合物、ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物。 - 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物を含む、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物であって、該血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、医薬組成物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物を含む、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物であって、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物。
- 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が糖尿病黄斑浮腫である、請求項17に記載の血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物。
- 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が遺伝性血管浮腫である、請求項17に記載の血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物。
- 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬製造における、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、使用。
- 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬製造における、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、使用。
- 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が糖尿病黄斑浮腫である、請求項21に記載の使用。
- 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態が遺伝性血管浮腫である、請求項21に記載の使用。
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