CN102482268A - 作为用于糖尿病治疗的bace2抑制剂的2-氨基二氢[1,3]噻嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)的氨基二氢噻嗪及其药用盐以及含有它们的药物组合物用于糖尿病尤其是II型糖尿病的治疗或预防的用途，其中R1至R3与说明书和权利要求中所定义的相同。式I的化合物是BACE2的选择性抑制剂。

Description

作为用于糖尿病治疗的BACE2抑制剂的2-氨基二氢[1,3]噻嗪
本发明涉及氨基二氢噻嗪衍生物用于代谢疾病如优选糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗或预防的用途。
详细地，本发明涉及通式I的化合物或者它们的药用盐用于制备用于治疗或预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物的用途， 
其中 
R1是C1-7-烷基或C3-7-环烷基； 
R2选自由以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基； 
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基。 
式I的化合物是BACE2的选择性抑制剂。 
II型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺β-细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。T2D患者罹患微血管及大血管疾病以及多种相关并发症(包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病)的风险增加。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree和H King，“Global prevalence of diabetes”，Diabetes Care 2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为一大健康问题。T2D发病率的 上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global and societal implications of the diabetes epidemic”Nature 2001，414，782-787)。 
β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖，标志着T2D的发作(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。当前的大部分治疗都不防止作为明显T2D特征的β细胞群丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，引起葡萄糖耐受性的改良并减缓进展至明显的T2D(LL Baggio和DJ Drucker，“Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。 
Tmem27已被确定为促进β细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，J Krützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic βcell proliferation”，Cell Metab.2005，2，385-397)及胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation”，Cell Metab.2005，2，373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病DIO模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞群并改善葡萄糖耐受性[K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation”，Cell Metab.2005，2，373-384，P Akpinar，S Kuwajima，J Krützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic βcell proliferation”，Cell Metab.2005，2，385-397)。此外，在啮齿动物β细胞增殖分析(例如使用INS1e细胞)中剔除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞群方面的作用。 
在体外，BACE2裂解基于Tmem27序列的一种肽。密切相关的蛋白酶BACE1不会裂解此肽，且仅选择性的抑制BACE1不会增强β细胞的增殖。BACE1(β-位APP裂解酶的BACE，也称为β分泌酶)已涉及阿尔 茨海默氏病的发病机理以及末梢神经细胞中髓鞘的形成。 
接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶且与Tmem27共同位于啮齿动物胰腺的β细胞中(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2 is stored in secretory granule s of mouse and rat pancreatic beta cells”，Ultrastruct Pathol.2008，32(6)，246-251)。还知道其能够降解APP(I Hussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等，“ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，E Marjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-，beta-，and gamma-secretase”J.Biol.Chem.2007，282(16)，11982-11995)。 
因此，有人提出抑制BACE2，利用在糖尿病前期及糖尿病患者中保存及恢复β-细胞群并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对II型糖尿病的治疗。由此，本发明的目的在于提供选择性BACE2抑制剂。此类化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病。 
本发明化合物之所以优于本领域已知的化合物，是因为其为BACE2的强效并且选择性的抑制剂。与本领域已知的化合物相比，预期其可具有更强的治疗潜力，且可用于治疗及预防糖尿病，优选II型糖尿病、代谢综合征及多种代谢病症。 
除非另有说明，否则使用以下定义来说明及限定用于描述本发明的各种术语的含义及范围。 
术语“卤素”指氟、氯、溴及碘，优选氟，氯和溴，更优选氟和氯。 
单独或组合形式的术语“低级烷基”或“C1-7烷基”表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链及支链C1-7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基和异构庚基，优选为甲基和乙基，最优选甲基。 
术语“低级烷氧基”或“C1-7烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’为低级烷基且术语“低级烷基”具有前文给出的含义。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和 叔丁氧基，优选为甲氧基和乙氧基。 
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟取代。低级卤代烷基优选三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或二氟甲基。 
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基中的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟取代。低级卤代烷基优选三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。 
术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟烷基优选羟甲基或羟乙基。 
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子，优选6至10个碳原子的芳香族单环或多环***。芳基优选为苯基和萘基，最优选苯基。 
术语“杂芳基”是指包含至少一个选自氮、氧和/或硫的杂原子的芳香族或部分不饱和的五元或六元环，其可另外包含1至3个选自氮、氧和/或硫的原子，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、 
Figure BDA0000141564540000041
唑基、异 
Figure BDA0000141564540000042
唑基、 
Figure BDA0000141564540000043
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、***基和噻唑基。术语“杂芳基”还指双环的芳香族或部分不饱和的基团，其包含两个五元或六元环且其中一个或两个环可含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并***基、吲哚基、吲唑基及3，4-二氢-1H-异喹啉基。杂芳基优选噻吩基、 
Figure BDA0000141564540000044
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，其中更优选噻吩基、 
Figure BDA0000141564540000045
唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基，且最优选吡啶基。 
式I化合物可形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性及特性的盐，其在生物学上或其他方面不会不合需要。式I化合物的药用盐优选是与生理上相容的无机酸，诸如盐酸、硫酸、亚硫酸 或磷酸，或与有机酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸或水杨酸，形成的酸加成盐。式I化合物的药用盐特别优选酸加成盐，诸如盐酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。 
式I化合物还可经溶剂化，例如经水合。溶剂化可在制备方法的过程中实现，或可例如因最初无水形式的式I化合物的吸湿性而产生(水合)。术语“药用盐”还包括生理学可接受的溶剂化物。 
“异构体”为具有相同分子式但性质或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时也称为光学异构体。连接四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。 
详细地，本发明涉及式I的化合物或其药用盐用于制备用于代谢性疾病，优选糖尿病的治疗或预防的药物的用途， 
Figure BDA0000141564540000051
其中 
R1是C1-7-烷基或C3-7-环烷基； 
R2选自由以下组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基； 
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基。 
优选地本发明是指其中R1是甲基或乙基的式I的化合物的如上所述 的用途。 
其中R2选自由以下基团组成的组的式I的化合物的用途也是优选的：C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基。更优选的是其中R2是卤素的式I的化合物的如上所述的用途。 
进一步优选的是其中R6是杂芳基的式I的化合物的如上所述的用途，其中，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。更优选，R6是选自由以下基团组成的组的杂芳基：噻吩基、 
Figure BDA0000141564540000061
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基和苯基。 
尤其优选的是式I的化合物，该化合物是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺(化合物J)，或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于代谢性疾病，优选糖尿病的治疗或预防。 
同样优选的是式I的化合物的如上所述的用途，其中R6是苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。 
如上所述的式I的化合物用于制备用于II型糖尿病的治疗或预防的药物的用途是尤其优选的。 
本发明还涉及用于治疗或预防代谢疾病，优选用于治疗或预防糖尿病，尤其是II型糖尿病的式I的化合物或其药用盐， 
Figure BDA0000141564540000062
其中 
R1是C1-7-烷基或C3-7-环烷基； 
R2选自由以下组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基； 
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基。 
此外，本发明涉及如上所述的用于治疗或预防代谢疾病的式I的化合物，其中R1是甲基或乙基。 
本发明还涉及如上所述的用于治疗或预防代谢疾病的式I的化合物，其中R2选自由以下基团组成的组：C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基，更具体地，其中R2是卤素。 
具体地，本发明涉及如上所述的用于治疗或预防代谢疾病的式I的化合物，其中R6是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。更具体地，本发明涉及如上所述的用于治疗或预防代谢疾病的式I的化合物，其中R6是选自由以下基团组成的组的杂芳基：噻吩基、 
Figure BDA0000141564540000071
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基和苯基。 
本发明还涉及如上所述的用于治疗或预防代谢疾病的式I的化合物，所述化合物是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。 
本发明还涉及如上所述的用于治疗或预防代谢疾病的式I的化合物，其中R6是苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。 
尤其优选的是具有式J的式I的化合物 
Figure BDA0000141564540000081
所述化合物用于治疗或预防代谢疾病，优选用于治疗或预防糖尿病，尤其是II型糖尿病。 
此外，本发明涉及具有式Ia的新的式I的化合物 
Figure BDA0000141564540000082
其中 
R1是乙基； 
R2选自由以下基团组成的组：C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基； 
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基； 
或其药用盐。 
优选的是如上定义的式Ia的化合物，其中R2是卤素，并且在式Ia的那些化合物中，其中R2是氟的化合物是最优选的。 
同样优选的是根据本发明的式Ia的化合物，其中R3是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。更优选，R3是选自由以下基团组成的组的 杂芳基：噻吩基、 
Figure BDA0000141564540000091
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基和苯基。 
进一步优选的式Ia的化合物是其中R6是苯基的那些化合物，所述苯基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。 
本发明的特别优选的式Ia的化合物如下： 
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
N-[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-4-氯-苯甲酰胺、 
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪 -4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
2-甲基- 
Figure BDA0000141564540000101
唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、以及 
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 
或者它们的药用盐。 
式Ia的化合物的药用盐也单独地构成本发明的优选的化合物。 
尤其优选的是式Ia的化合物与HCl、甲酸和三氟乙酸(CF3COOH)的盐，即氯化物盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。最优选的是式Ia的化合物与甲酸的盐，即甲酸盐。 
在该组内，以下盐是尤其优选的： 
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
N-[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-4-氯-苯甲酰胺；与甲酸的盐， 
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟- 苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐， 
噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐。 
苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
2-甲基- 
Figure BDA0000141564540000111
唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐，以及 
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐。 
本领域技术人员将认识到，式I化合物可以以互变异构形式，例如以如下互变异构形式存在： 
Figure BDA0000141564540000121
本发明涵盖了所有互变异构形式。 
式I化合物具有一个不对称碳原子，并可以以光学纯对映异构体以及对映异构体混合物诸如，例如外消旋体的形式存在。光学活性形式可例如经拆分外消旋体、经不对称合成或不对称色谱(采用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。本发明包含所有这些形式。 
本发明还涉及用于制备如上所述的式Ia的化合物的方法，所述方法包括： 
a)使式II的胺 
Figure BDA0000141564540000122
其中R2与权利要求1中所定义的相同并且Prot是氨基保护基团， 
与式III的羧酸 
Figure BDA0000141564540000123
其中R3与权利要求11中所定义的相同， 
在偶联剂的存在下、在碱性条件下反应，以获得式IV的化合物 
Figure BDA0000141564540000131
并且借助于酸将式IV的化合物脱保护，以获得式I的化合物 
Figure BDA0000141564540000132
其中R1至R3与权利要求11中所定义的相同，以及，如果需要， 
b)将所述化合物转化为药用盐。 
术语“氨基保护基团”是指保护基团如Bz(苯甲酰基)、Ac(乙酰基)、Trt(三苯甲基)、Boc(叔丁氧羰基)、CBz(苄基氧基羰基或Z)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)、MBz(4-甲氧基CBz)、Poc(2-苯基丙基(2)-氧基羰基)和Bpoc[(1-[1，1′-联苯基]-4-基-1-甲基乙氧基)羰基]。尤其是，氨基保护基团是Boc(叔丁氧羰基)。 
合适的偶联剂为碳二亚胺或脲 
Figure BDA0000141564540000133
盐，诸如例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 
Figure BDA0000141564540000134
(TBTU)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶 
Figure BDA0000141564540000135
-3-氧化物(HATU)。术语“在碱性条件下”是指存在碱，优选烷基胺，诸如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺(TEA)，或叔胺诸如N-甲基吗啉或4-(二甲基胺基)-吡啶。反应是在0℃和环境温度之间的温度下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAc)的合适溶剂中进行。 
用于脱除保护基的优选的酸为硫酸或盐酸，更优选在溶剂为诸如醚，优选***或1，4-二 
Figure BDA0000141564540000141
烷中的盐酸，或纯三氟乙酸或甲酸，最优选在乙腈和水的混合物中的甲酸。 
在实施例中可以找到用于制备根据本发明的式I的化合物所使用的方法和程序的详细描述。 
如上文所述，本发明的式I或Ia化合物可用作治疗与抑制BACE2相关的疾病的药物。 
如下文所述，本发明的式I或Ia化合物可用于糖尿病患者中以及出现葡萄糖耐受性降低或处于糖尿病前期状态的非糖尿病患者中，保存和恢复β-细胞功能以及刺激胰岛素分泌。其可以用于预防I型糖尿病的发作、治疗I型糖尿病或者延迟或阻止II型糖尿病患者对于胰岛素疗法的需求。式I化合物进一步可用于改善通常发生在糖尿病或糖尿病前期患者中的高胰岛素血症(hyperinsulinemia)，以及降低代谢综合征相关的风险。 
因此，“与抑制BACE2活性有关的疾病”的表述是指诸如代谢疾病和心血管疾病的疾病，尤其是糖尿病、更尤其为II型糖尿病、妊娠性糖尿病、削弱的空腹葡萄糖、削弱的葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病前期、代谢综合征、I型糖尿病、糖尿病并发症包括糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病变、慢性肾病、血脂异常、动脉粥样硬化、心肌梗塞、高血压，以及其它代谢病和心血管疾病。在一个优选方面，“与抑制BACE2活性有关的疾病”的表述涉及糖尿病，尤其是II型糖尿病、削弱的葡萄糖耐受性、糖尿病前期、代谢综合征。更优选地，“与抑制BACE2活性有关的疾病”的表述涉及糖尿病，最优选II型糖尿病。 
本发明也涉及包含如上文所定义的式Ia的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。更特别地，本发明涉及可用于治疗与抑制BACE2活性有关的疾病的药物组合物。
此外，本发明还涉及用作药物，尤其用作用于治疗或预防与抑制BACE2活性有关的疾病的药物的如上文所定义的式Ia的化合物。特别优选用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的式I化合物。 
式I或Ia的化合物及它们的药用盐可以用作例如经肠的、非经肠的或局部给药的药物制剂形式的药物。例如，它们可例如以片剂、包衣片、 糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式经口给药，例如以栓剂形式经直肠给药，例如以注射溶液或悬浮液或输注溶液形式非经肠给药，或例如以软膏、乳膏或油状物形式经局部给药。优选经口给药。 
可以本领域技术人员熟知的方式，使所述式I化合物及其药用盐任选与其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、无毒、惰性、治疗相容性固体或液体载体材料和，必要时，常见的药用辅料一起形成盖仑制剂给药形式，来制备药物制剂。 
合适的载体材料不仅是无机载体材料，而且也可以是有机载体材料。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣药丸和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(然而，视活性成分的性质而定，在软明胶胶囊的情况下可能不需要载体)。用于制备溶液以及糖浆的合适载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖及其类似物。注射溶液的合适载体材料为水、醇、多元醇、甘油及植物油。栓剂的合适载体材料为例如天然油或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯、半合成及合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纤维素衍生物。 
常见稳定剂、防腐剂、湿润剂及乳化剂、稠度改良剂、风味改良剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和遮蔽剂以及抗氧化剂均可考虑用作药用辅料。 
式I化合物的剂量可视想要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药模式而在较宽范围内变化，并且当然应适合各特定情况下的个体需求。对于成人患者，可考虑约1至1000mg、尤其约1至300mg的每日剂量。视疾病的严重程度及精确药物动力学概况而定，可以每日一个或若干个剂量单位，例如1至3个剂量单位给予化合物。 
药物制剂合适地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。 
另一方面，本发明涉及用于与BACE2活性的抑制有关的疾病的，优选糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗或预防的方法，所述方法包括将治疗活性量的式I的化合物或其药用盐对人或动物给药， 
Figure BDA0000141564540000161
其中 
R1是C1-7-烷基或C3-7-环烷基； 
R2选自由基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基； 
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基。 
在长期研究中评价式I的化合物对代谢参数如血糖、血浆胰岛素、胰岛素抗性和胰岛素敏感度的效果，所述长期研究中用6周大Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠治疗4周。使用长效GLP-1类似物利拉糖肽(Liraglutide)(NN2211，CAS注册号204656-20-2)作为阳性对照。利拉糖肽已经以商品名Victoza在英国和德国投入市场用于II型糖尿病的治疗。在3周的治疗之后，对禁食过夜的大鼠进行口服葡萄糖耐量试验(oGTT)。在3至4周的治疗之后并在麻醉之后，对ZDF大鼠(2/3每天)进行胰腺手术并用低/高葡萄糖介质原位灌注。该研究的结果在实施例21中讨论。 
总之，式I的化合物(实施例1)在17天的口服治疗后降低ZDF大鼠的挑战后葡萄糖水平，并且因此提高长期治疗后胰腺功能，如通过葡萄糖耐量的提高测得的。在17天的口服治疗之后并且在最后给药18h之后，式I的化合物还增加ZDF大鼠的胰岛素水平(峰值处以及葡萄糖挑战后长达60分钟)(长效)。用式I的化合物长期治疗不影响肝脏(HOMA)或周边(MATSUDA)胰岛素抵抗指数。相反，用式I的化合物治疗提高HOMAβ细胞指数。用式I的化合物治疗降低基础胰脏胰岛素分泌，并因此将胰脏胰岛素分泌特征正常化为6周大非糖尿病ZDF大鼠的胰脏胰岛素分泌特 征。式I的化合物因此可以可用于保护胰腺功能和血胰岛素过多的预防。 
在下面简要描述附图： 
图1是显示了来自口服葡萄糖耐量试验(oGTT)的结果的图，所述oGTT是对用载体、利拉糖肽(Liraglutide)或不同量的实施例1的化合物治疗17天的8.5周大ZDF大鼠进行的。在第18天进行oGTT。 
图2是显示了对用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽(Liraglutide)治疗17天的8.5周大ZDF大鼠的oGTT过程中葡萄糖偏移的图。 
图3是说明用实施例1的化合物的长期治疗对在葡萄糖挑战之前测得的FBG(过夜禁食状态之后的禁食血糖)的效果的图。 
图4是显示了对用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽(Liraglutide)治疗17天的8.5周大ZDF大鼠的oGTT过程中胰岛素水平的图。 
图5是显示用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽(Liraglutide)治疗17天的对8.5周大ZDF大鼠的oGTT过程中血浆胰岛素AUC(0-120分钟)的量的图。AUC表示曲线下面积。Y以ng/ml*分钟为单位。 
图6显示了说明用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽(Liraglutide)治疗对如通过肝脏(HOMA)或全身胰岛素抵抗(MATSUDA)指数测得的胰岛素抗性和胰岛素敏感度、以及通过HOMA-β指数测得的β细胞敏感度的效果的图。进行以下计算： 
HOMA_IR指数＝(禁食胰岛素(mU/ml)x FBG(mM)/22.5 
ISI MATSUDA＝1000/√(Go x Io x Gpriem x Ipriem)，Priem＝OGTT过程中葡萄糖或胰岛素的平均值。 
HOMA-β细胞＝(20 x FI)/(FBG-3.5)。 
数据表示为平均值±SEM；(每组N＝6)， 
在ISI MATSUDA中的**表示相对于载体p＜0.01，ANOVA之后是事后杜奈特检定(Dunnett’s post hoc test)。 
图7是显示在用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽(Liraglutide)治疗之后的9至10周大ZDF大鼠的原位胰脏胰岛素特征(ng/ml)的图。在胰腺灌注之前18小时给予最终剂量(长效)。 
图8显示了从未治疗(-)或用实施例1的化合物治疗(+)72h的两个人 类供者分离的人类胰岛的溶胞产物的免疫印迹结果。用实施例1的化合物治疗的人胰脏胰岛显示全长TMEM 27的保存并抑制BACE2的自催化活化。 
以下实例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意图以任何方式限制其范围。 
缩写： 
DIEA＝二异丙基乙胺、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、HATU＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶 
Figure BDA0000141564540000181
-3-氧化物、HPLC＝高效液相色谱法、LDA＝二异丙基氨基化锂、MS＝质谱、THF＝四氢呋喃。 
实施例1
Figure BDA0000141564540000191
中间体5-氯-吡啶-2-甲酸(3-乙酰基-4-氟-苯基)-酰胺(A)的合成 
向5-氯-吡啶-2-酰氯(30.5g，制备方法描述在H.G.Brunner，EP353187，1990中)在THF(750ml)中的溶液相继地加入1-(5-氨基-2-氟-苯基)-乙酮(25.3g，制备方法描述在M.Q.Zhang等，J.Heterocyclic Chem.28，673，1991)和NEt3(18.4g)，将温度保持在20-30℃之间。将悬浮液在22℃搅拌2h并蒸发。使残留物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机层用水洗涤、干燥并蒸发。将残留物与戊烷一同研磨，过滤并将残留物干燥，以给出标题化合物(48.0g，99％)为淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝293.0[M+1]+。 
中间体5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-(1-羟基-1-甲基-烯丙基)-苯基]-酰胺(B)的合成 
在-78℃向5-氯-吡啶-2-甲酸(3-乙酰基-4-氟-苯基)-酰胺(47.7g)在THF(850ml)和二***(850ml)中的悬浮物加入乙烯基氯化镁(THF中1.7M，240ml)，保持温度低于-60℃。将混合物在-60℃搅拌1h并且在-20℃搅拌3h并用饱和NH4Cl水溶液(1500ml)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，将各层分离并将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(600ml)和盐水(600ml)洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶解在沸腾的乙酸乙酯(80ml)中，并再次蒸发直至获得浓稠的悬浮物。将悬浮物用戊烷/二***的混合物(3∶1，20ml)与纯戊烷(50ml)稀释，过滤并将残留物干燥以给出标题化合物(40.0g，77％)，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝319.1[M-1]-。 
中间体5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((E)-3-甲脒基硫烷基-1-甲基-丙烯基)-4-氟-苯基]-酰胺；与HCl的盐(C)的合成 
将硫脲(11.11g)和5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-(1-羟基-1-甲基-烯丙基)-苯基]-酰胺(46.8g)在乙酸中的HCl溶液(1M，260ml)中的溶液在22℃搅拌30分钟并在40℃搅拌3h。将混合物蒸发，将残留物与甲苯一起蒸馏，并与***(600ml)一同研磨。将悬浮物过滤并将残留物干燥，以给出标题化合物(54.2g，90％)，为淡棕色固体。MS(ESI)：m/z＝379.2[M+1]+。 
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺(化合物J)的合成 
Figure BDA0000141564540000201
向5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((E)-3-甲脒基硫烷基-1-甲基-丙烯基)-4-氟-苯基]-酰胺与HCl的盐(54.8g)在三氟乙酸(275ml)中的棕色溶液在0℃加入 三氟甲磺酸(31.5ml)，并且在22℃继续搅拌3h。将混合物蒸发并使残留物在饱和Na2CO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤。因为产物在洗涤程序的过程中已经沉淀，将悬浮液过滤以给出外消旋标题产物，为灰白色固体(4.81g，10％)。将滤液层分离，将有机层干燥并蒸发至大约400ml的体积并过滤。将残留物用乙酸乙酯和二***洗涤并干燥，以给出第二部分的外消旋标题化合物，为灰白色固体(22.6g，45％)。MS(ESI)：m/z＝379.2[M+1]+。 
将消旋体在手性HPLC柱上(Chiralpak AD，20uM，250x110mm)，以8批次使用乙腈/异丙醇(85∶15)拆分，以得到：作为较快洗脱产物的5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺(12.8g)，和作为较慢洗脱产物的5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺(12.0g)。 
实施例2-19
中间体1-(2-氟-5-硝基苯基)丙-1-酮(D)的合成 
将1-(2-氟苯基)丙-1-酮(54g，355mmol)在-20℃滴加至硫酸(180mL)中，之后将发烟硝酸(27mL)以使得温度不超过-15℃的速率加入至该混合 物。将混合物搅拌10分钟，之后倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，用H2O、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物在二氧化硅上层析(戊烷/乙酸乙酯，10∶1)以给出标题产物(40g，58％)。MS(ESI)：m/z＝198.0[M+1]+。 
中间体(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-(E)-亚基]-酰胺(E)的合成 
将1-(2-氟-5-硝基苯基)丙-1-酮(41.5g，211mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(51.0g，421mmol)溶解在THF(250mL)中，之后在室温下加入乙氧化钛(IV)(154g，675mmol)，将混合物在70℃搅拌3小时并冷却至室温。将混合物用盐水(400ml)处理，将悬浮液搅拌10分钟并经硅藻土(dicalite)过滤。将各层分离，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤、干燥并蒸发。将残留物使用戊烷/乙酸乙酯(5∶1)在二氧化硅上层析以给出标题产物(50g，78％)。MS(ESI)：m/z＝301.0[M+1]+。 
中间体3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3-(2-氟-5-硝基苯基)戊酸(S)-叔丁酯(F)的合成 
将tBuOAc(40.0g，351mmol)在THF(200mL)中的溶液在-78℃加入LDA溶液(2M 200mL)，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，之后将THF(200mL)中的三异丙氧基氯化钛(IV)(92.0g，353mmol)加入至该混合物。半小时之后，将(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-(E)亚基]-酰胺(30.0g，100mmol)加入至混合物，将混合物在-78℃搅拌1小时，并且之后倒入至带有冰水浴冷却的NH4Cl水溶液中。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，并将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且通过层析(戊烷/乙酸乙酯，3∶1)提纯，以给出标题化合物(20.9g，61％)。MS(ESI)：m/z＝417.0[M+1]+。 
中间体(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基苯基)戊酸(G)的合成 
将3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3-(2-氟-5-硝基苯基)戊酸(S)-叔丁酯(20.9g，50.0mmol)溶解在HCl(300mL，1，4-二 
Figure BDA0000141564540000231
烷中4M)中，之后将 混合物在90℃搅拌15小时。将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将褐色油与***一同研磨，以给出标题产物(10.0g，66.0％)。MS(ESI)：m/z＝257.0[M+1]+。 
中间体(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基苯基)戊-1-醇(H)的合成 
将(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基苯基)戊酸(10.0g，39.0mmol)悬浮在THF(100mL)中并用硼烷(200mL，THF中1M)滴加处理。将混合物在室温搅拌30小时并且之后倒入至冰水中。将混合物用4N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝9，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以给出标题产物(5.0g，60％)。MS(ESI)：m/z＝243.0[M+1]+。 
中间体(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-异硫氰酸根合-戊-1-醇(I)的合成 
将(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基苯基)戊-1-醇(5.0g，21.0mmol)悬浮在甲苯(30mL)和水(30mL)的混合物中。在冰水浴冷却下向悬浮液加入碳酸钾(8.0g，58mmol)，之后加入二氯硫化碳(2.85g，25mmol)。将混合物搅拌半小时，用乙酸乙酯(100ml)和水(50mL)稀释并将混合物过滤。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩以给出粗标题化合物(5.0g)，为深色油，将其直接在下一步中使用。 
中间体2-((S)-3-氯-1-乙基-1-异硫氰酸根合-丙基)-1-氟-4-硝基-苯(K)的合成 
向(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-异硫氰酸根合-戊-1-醇(5.0g，粗)在甲苯(50mL)中的溶液加入亚硫酰氯(5.0mL，70mmol)和DMF(0.5mL)，并将混合物在80℃加热3小时。将混合物冷却至22℃，倒入至冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并通过层析(戊烷/乙酸乙酯，20∶1)提纯，以给出标题化合物(4.0g，64％)。 
中间体(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基胺(L)的合成 
向2-((S)-3-氯-1-乙基-1-异硫氰酸根合-丙基)-1-氟-4-硝基-苯(4.0g，13 mmol)在THF(40ml)中的溶液在冰水浴冷却下加入氨水(26mL，25-28％)，并将混合物在室温搅拌6小时。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以给出粗标题产物(3.0g，80％)。 
中间体[(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(M)的合成 
向(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基胺(3.0g，10.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入Et3N(3.2g，31.8mmol)和Boc2O(2.78g，12.7mmol)，并在22℃连续搅拌10h。将混合物蒸发，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层在Na2SO4上干燥，蒸发并通过层析提纯，以给出标题产物(3.5g，88％)。MS(ESI)：m/z＝384.0[M+1]+。 
中间体[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(N)的合成 
向[(S)-4-乙基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(3.4g，8.9mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入Pd/C(5.0g，10％)，并将混合物在30Psi氢化2h。将催化剂通过过滤移除，将滤液蒸发并将残留物通过柱层析(戊烷/乙酸乙酯，3∶1)提纯，以给出纯标题产物(2.3g，74％)。MS(ESI)：m/z＝354.0[M+1]+。 
[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与碳酸的偶联 
一般步骤 
向[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.11mmole)在DMF(0.8ml)中的溶液相继加入HATU(0.14mmole)、碳酸(0.13mmole)和DIEA(0.44mmole)，并在22℃继续搅拌2h。将混合物用甲酸酸化并在制备型RP-18HPLC上使用乙腈和水的梯度(含有0.1％的甲酸)提纯。将含有叔丁氧羰基保护的中间体的级分蒸发，将残 留物溶解在H2O/CH3CN/HCOOH的混合物(1∶1∶0.1，2.0ml)中，并在50℃搅拌2h。将混合物蒸发以甲酸盐形式给出纯酰胺。 
实施例2 
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000261
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(24mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝393.2[M+H]+。 
实施例3 
吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000262
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(31mg)，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝359.3[M+H]+。 
实施例4 
N-[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-4-氯-苯甲酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000271
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与4-氯-苯甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(27mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝392.2[M+H]+。 
实施例5 
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000272
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-吡嗪-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(13mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝394.1[M+H]+。 
实施例6 
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000281
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与5-氯-嘧啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(25mg)，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝394.1[M+H]+。 
实施例7 
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000282
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(36mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝427.2[M+H]+。 
实施例8 
3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000291
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3-苯基-吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(38mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝435.3[M+H]+。 
实施例9 
4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000292
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与4-氯-吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(31mg)，为无色油。MS(ESI)：m/z＝393.2[M+H]+。 
实施例10 
6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与6-甲基-吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(28mg)，为无色油。MS(ESI)：m/z＝373.1[M+H]+。 
实施例11 
3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000302
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与3，6-二氯-吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(32mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝427.1[M+H]+。 
实施例12 
6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000311
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(35mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝461.2[M+H]+。 
实施例13 
异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000312
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与异喹啉-3-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(40mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝409.3[M+H]+。 
实施例14 
噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000321
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(制备方法描述在Frohn，M.等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2008，18，5023)偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(41mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝415.2[M+H]+。 
实施例15 
苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000322
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与苯并[b]噻吩-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(48mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝414.2[M+H]+。 
实施例16 
5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000331
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与4-甲基-噻吩-2-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(22mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝378.3[M+H]+。 
实施例17 
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(27mg)，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝362.3[M+H]+。 
实施例18 
2-甲基- 
Figure BDA0000141564540000333
唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
Figure BDA0000141564540000341
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与2-甲基- 唑-4-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(21mg)，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝363.3[M+H]+。 
实施例19 
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺；与甲酸的盐 
将[(S)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与2-甲基-噻唑-4-甲酸偶联，之后将中间体脱保护，产生标题化合物(29mg)，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝379.3[M+H]+。 
实施例20 
进行以下试验以测定式I化合物的活性： 
关于BACE2抑制的免疫荧光共振能量转移(FRET)试验
如Ostermann等，″Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor″，Journal of Molecular Biology 2006，355，249-261中所述，制备BACE2酶的胞外域(ectodomain)(源自质粒“pET17b-T7-hu proBACE2”)。在4℃下，储存浓度为70μg/ml 的酶原。 
FRET试验基本上与在Grüninger-Leitch等Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)(2002)277(7)4687-93(“Substrate and inhibitor profile of BACE(beta-secretase)and comparison with other mammalian aspartic proteases(BACE(β-分泌酶)的底物和抑制剂模式和与其它哺乳动物天冬氨酸蛋白酶的比较)”)中描述的相同地进行。总之，设计被蛋白酶裂解的肽。该肽在N端用丹磺酰(dabsyl)进行标记，并且在C端例如用萤光黄进行标记，从而对于完整的肽，萤光黄的荧光被丹磺酰猝灭。当所述肽被BACE2切割时，猝灭被去除，产生荧光信号。 
试验如Grueninger等2002中所述在pH4.5使用5μM的底物浓度进行。设计基于TMEM27序列的FRET肽。丹磺酰-QTLEFLKIPS-萤光黄(LucY)。BACE2对于该序列具有高活性，它与已知基于APP的底物无关。相反地，BACE1对于该肽具有可忽略的活性。 
该试验的读数为荧光强度的初始改变率，由此得到BACE2活性的相对测量值。小的值对应于高抑制，而大的值对应于低抑制。为了测定化合物对于BACE2的IC50值(即抑制50％酶活性的浓度)，通常利用多种凭经验选择的浓度，进行12次试验，以得到蛋白酶的低、高和中等抑制。使用这些在多种抑制剂浓度下产生的试验值以及利用S形剂量-反应模型(Sigmoidal Dose-Response Model)的曲线拟合软件XLfit(IDBS)，测定IC50值。 
根据式I的优选化合物在上述试验中的抑制活性(IC50)优选5nM至50μM，较优选5nM至1μM。 
例如，以下化合物在上述试验中显示如下IC50值： 
表1
Figure BDA0000141564540000361
实施例21 
通过测量分离的人类胰脏胰岛中的TMEM27断裂检测BACE2抑制
从Dr.D.Bosco (Cell Isolation and Transplantation Center，Department of Surgery，Geneva，Switzerland)获得来自两个不同的供者(男性，51岁，BMI：27.5kg/m2；女性，62岁，BMI：22.2kg/m2；每个供者大约3000胰岛)的新鲜分离的人胰岛，并且在实验之前在CMRL-1066(Invitrogen)中，在5.6mmol/l葡萄糖、添加有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和100μg/ml庆大霉素(Sigma)，保持2天。本研究由制度伦理委员会批准。将精选的胰岛在200nM的实施例1的化合物的存在下或不存在下培养72h。通过离心收集胰岛，并且按照制造商的说明书使用CELYA溶胞缓冲剂CLB1(Cat*9000，Zeptosens)提取全部蛋白质。 
将全部胰岛蛋白质(10μg)通过NuPAGE 4-12％Bis-TrisGel(Cat*NP0321Box，Invitrogen)分级并使用iBlot***(Cat*IB3010-01，Invitrogen)转移至硝基纤维素。用一抗：小鼠抗TMEM27单克隆抗体(Roche Clone-3/3，1μg/ml)；小鼠抗BACE2单克隆抗体(Roche Clone-1/9，1μg/ml)；兔抗GAPDH单克隆抗体(Cat*2118，Cell Signaling，1∶4,000稀释)进行免疫印迹试验，之后用HRP-结合的抗小鼠或抗兔二抗(Pierce)使 用增强的化学发光检测(Pierce)进行免疫印迹试验。 
蛋白质印迹(图8)显示，如通过识别C端的小鼠抗hTMEM27单克隆抗体(罗氏(Roche)克隆3/3)检测到的，实施例1的化合物稳定化全长度的TMEM27。hTMEM27对应于人TMEM27序列。如由小鼠抗hBACE2(1/9)单克隆抗体识别的，BACE2抑制引起从成熟BACE2(下方的带)至原BACE2(上方的带)的移动。类似于其他天冬氨酸蛋白酶，BACE2被表达为需要在其成熟过程中切下其前序列(pro-sequence)的无活性酶原。原BACE2需要自催化的前结构域处理用于酶活化。通过实施例1的化合物的BACE催化活性的抑制导致成熟BACE2的减少并引起原BACE2的增加。BACE2活性的抑制也成为用于增加和稳定化人胰岛中全长度TMEM27的机制的基础。 
实施例22 
实施例1的化合物(5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺)在Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠中的代谢效果 
该研究用雄性ZDF大鼠[ZDF/gmiCrl fa/fa]和瘦大鼠[ZDF/gmiCrl fa/+](Charles River Laboratories，Sulzfeld，德国)进行。ZDF大鼠是通常使用的人II型糖尿病的模型，其特征在于胰岛素抗性、β细胞缺陷和高血糖。当投喂致糖尿病饮食时，雄性中糖尿病在8至10周的周龄发病。在试验开始时对6周周龄的所有大鼠(ZDF和瘦大鼠)投喂特殊的饮食(“PURINA PMI 5008”，ZDF_饮食＝SsniffR/M-H)并且每笼(型号3)1个。环境温度为大约21℃并且相对湿度为55-65％。在室内保持12小时明暗循环，而所有测试在明亮期进行。对于食物和自来水的取得无限制。 
将6周大ZDF大鼠随机化通过经口管饲给药(除用利拉糖肽的治疗必须通过皮下注射给药以外)接受五种治疗之一： 
组1接受作为载体的明胶(n＝11)。 
组2接受0.2mg/kg的实施例1的化合物，每天(n＝11)。该剂量经计算在24小时之后引起约50％BACE2抑制。 
组3接受5mg/kg的实施例1的化合物，每天(n＝11)。基于BACE2抑制 活性，这是所计算的用于最大效果的剂量。 
组4接受30mg/kg的实施例1的化合物，每天(n＝11)。以该剂量，BACE2活性应该被完全封阻。 
组5接受0.4mg/kg的利拉糖肽，s.c每天(n＝11)。 
瘦大鼠的参照组(n＝11)接受载体。 
表2：治疗组 
Figure BDA0000141564540000381
每天监控体重和食物摄取。对所有的大鼠每周测量血糖。在3周的治疗之后，对每组6只隔夜禁食的大鼠进行oGTT。在大约第4周并且在麻醉之后，每天对每组2至3只ZDF大鼠进行胰腺手术并用低/高葡萄糖条件进行原位胰腺灌注。对每只大鼠收集120个洗提级分用于葡萄糖和胰岛素定量分析。 
口服葡萄糖耐量试验(oGTT)
在治疗的第18天进行oGTT。在治疗后大约16h的过夜禁食之后，通过管饲向大鼠填喂2g/kg的葡萄糖负载。在即将进行葡萄糖挑战之前(0分钟)以及葡萄糖挑战之后+10、+30、+60和+120分钟收集血液样品，并测定血糖和其他血浆参数。 
用血糖监控***(Accu-Chek Aviva，Roche Diagnostics GmbH，Rotkreuz，瑞士)测量血糖。通过ELISA，使用Mercodia Rat Insulin ELISA (Mercodia AB，Uppsala，瑞典)测量胰岛素。 
结果在图1中给出。使用软件SAS/JMP，Windows版(版本6.0.0，SAS Institute Inc.，Cary，NC)分析数据。数据表示为平均值±SEM(平均值的的标准误差)。大鼠的数目为每组6只。使用Analysis of Variance ANOVA之后通过事后杜奈特检定(post hoc Dunnett’s test)相对于载体进行比较。 
载体组的特征在于：在时间0适度提高的禁食血糖水平(大约6mM)，接着在口服葡萄糖挑战之后记录的是提高的和持续的葡萄糖偏离，显示在该周龄的ZDF大鼠中严重的葡萄糖不耐性。 
用实施例1的化合物治疗与剂量相关地减小葡萄糖曲线下的面积(AUC 0-120分钟)。与载体比较，在葡萄糖挑战后30’，60’和120’通过实施例1的化合物(30mg/kg)达到显著的葡萄糖耐性提高。用实施例1的化合物治疗在减少整个挑战后葡萄糖AUC方面带来长期功效。使用用于II型糖尿病治疗的市售药物利拉糖肽(Liraglutide)作为阳性对照。实施例1的化合物(30mg/kg)的功效接近于通过用利拉糖肽(0.4mg/kg)长期治疗带来的功效。 
用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽治疗17天的8.5周大ZDF大鼠的oGTT过程中葡萄糖偏移的定量化进一步描述在图2中。AUC表示曲线下面积(0-120分钟)。单位是mM*分钟。通过梯形积分法则计算AUC。该计算表示葡萄糖挑战后0至120分钟的时间。 
用实施例1的化合物长期治疗引起葡萄糖AUC的剂量相关的降低，在30mg/kg达到显著值(***与载体比较p＜0.001，ANOVA，之后是事后杜奈特检定)。数据表示为平均值±SEM。 
在图3中给出了用实施例1的化合物长期治疗对8.5周大ZDF大鼠的禁食血糖(FBG)的效果。用实施例1的化合物(0.2-5-30mg/kg)的长期治疗显示出降低隔夜禁食条件之后的禁食血糖(FBG)的倾向，但未达到显著值。类似地，利拉糖肽显示了对FBG降低的统计学非显著倾向。正如所料，瘦大鼠的特征在于与周龄匹配的ZDF载体治疗的大鼠相比更低的FBG。数据表示为平均值±SEM。使用ANOVA之后是事后杜奈特检定，相对载体进行比较。 
用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽治疗17天的8.5周大ZDF大 鼠的oGTT过程中胰岛素水平在图4中给出。在时间0对ZDF大鼠用葡萄糖(2g/kg)挑战：载体治疗的ZDF大鼠的特征在于葡萄糖挑战之后迅速的和明确的胰岛素增加。用实施例1的化合物长期治疗引起oGTT过程中所分泌的胰岛素水平剂量相关的增加。主要在胰岛素分泌的峰值处观察到增加。用实施例1的化合物的治疗与载体比较不改变禁食胰岛素水平。用利拉糖肽长期治疗降低禁食和挑战后胰岛素水平两者。数据表示为平均值±SEM。在用实施例1的化合物治疗的组与用载体治疗的组之间使用ANOVA之后是事后杜奈特检定进行比较。 
用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽治疗17天的8.5周大ZDF大鼠的oGTT过程中胰岛素AUC(0-120分钟)进一步描述在图5中。AUC表示曲线下面积。Y单位为ng/ml*min。AUC通过梯形法则计算。该计算在葡萄糖挑战后0至120分钟的时间完成。用实施例1的化合物长期治疗引起胰岛素水平上剂量相关的增加，但未达到显著值。数据表示为平均值±SEM。 
此外，从对用载体、实施例1的化合物或利拉糖肽治疗17天之后的8.5周大ZDF大鼠测量的数据计算HOMA_IR、ISI Matsuda和HOMAβ细胞指数。数据在图6中给出并且表示为平均值±SEM(每组N＝6)。在用实施例1的化合物与用载体的治疗组之间使用ANOVA之后是事后杜奈特检定进行比较。用实施例1的化合物的长期治疗不影响肝脏(HOMA)或全身胰岛素抗性(MATSUDA)指数。相反，实施例1的化合物剂量相关地提高HOMA-β胰岛素抗性指数。这暗示实施例1的化合物改善胰岛和β细胞功能。 
通过原位胰腺灌注评价β细胞功能
首先将大鼠麻醉(盐酸丁丙诺啡(Temgesic)(0.1ml/100g)，之后是麻醉混合剂：***(Ketamine)(77mg/kg)，赛拉嗪(Xylazine)(11mg/kg)，i.p.注入，体积2ml/kg)。将胰腺通过手术与其他相连组织以及与传入和传出神经、静脉和动脉分离，保持连通至都被***导管的腹主动脉和门静脉。在手术完成之后，将大鼠放置在控温箱中(37℃)并将胰腺经由腹主动脉连接至输液泵。 
如描述在图7中设计的方案中的，通过用含有低/高葡萄糖浓度的Krebs-Ringer缓冲液灌注胰腺获得葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)。基本上，首先用新鲜制备的含有低葡萄糖浓度(2.8mM)的Krebs-Ringer溶液(5ml/分钟)灌注胰腺约30分钟，稳定化基础胰岛素分泌。之后，给出用高葡萄糖浓度溶液(16.7mM)的第一次刺激以敏化胰腺，带来适度的阶段1和阶段2胰岛素分泌。最后，在约75分钟用高葡萄糖浓度(16.7mM)对胰腺的第二次刺激带来完全胰岛素分泌，其通过迅速的升高的阶段1之后是持续不变的和长期保持的阶段2以及“撤反应(off-response)”表现(参见图7中载体的曲线)。用实施例1的化合物(30mg/kg)的治疗与载体比较降低基础胰岛素分泌和AUC撤反应。实施例1的化合物正常化胰岛素分泌特征(阶段1/阶段2)并且因此预防血胰岛素过多。 
将胰腺流出级分以规则的时间间隔收集在96孔板中(经由引入至门静脉中的导管)并且立即冷却至4℃，并且随后储存在-20℃直至分析。至少，每个大鼠收集120个洗脱级分用于葡萄糖和胰岛素水平测量。 
实施例A 
用常规方式制造含有以下成分的薄膜衣片： 
 成分   每片  
 核：    
 式I化合物   10.0mg   200.0mg
 微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
 水合乳糖   60.0mg   70.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   12.5mg   15.0mg
 淀粉乙醇酸钠   12.5mg   17.0mg
 硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
 (核重量)   120.0mg   350.0mg
 薄膜包衣：    
 羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
 聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
[0319] 
 滑石粉   1.3mg   2.6mg
 氧化铁(黄色)   0.8mg   1.6mg
 二氧化钛   0.8mg   1.6mg
筛分活性成分并与微晶纤维素混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液将该混合物制成粒状。将颗粒和淀粉乙醇酸钠以及硬脂酸镁混合并压缩分别得到120或350mg的核。将核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。 
实施例B 
用常规方式制造含有以下成分的胶囊： 
  成分   每粒胶囊
  式I化合物   25.0mg
  乳糖   150.0mg
  玉米淀粉   20.0mg
  滑石粉   5.0mg
筛分各组分并混合，以及填入2号胶囊中。 
实施例C 
注射溶液可具有以下组分： 
  式I化合物   3.0mg
  聚乙二醇400   150.0mg
  乙酸   适量以调至pH 5.0
  注射溶液用水   调至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调至5.0。通过添加剩余量的水，将体积调至1.0ml。过滤溶液，使用合适过量填入小瓶中，并灭菌。 
实施例D 
用常规方式制造含有以下成分的软明胶胶囊： 
  胶囊内容物  
  式I化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化的植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊内容物的重量   165.0mg
  明胶胶囊  
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶于其他成分的温热熔融物中，并将混合物填入合适尺寸的软明胶胶囊中。根据常用步骤处理填充过的软明胶胶囊。
实施例E 
用常规方式制造含有以下成分的药囊： 
 式I化合物   50.0mg
 乳糖，细粉状   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 调味添加剂   1.0mg
[0336] 将活性成分和乳糖、微晶纤维素以及羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制成粒状。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填入药囊中。 

Claims (22)

1.式I的化合物或者其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，
其中
R1是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物的用途，其中R1是甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物的用途，其中R2选自由以下基团组成的组：C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的式I的化合物的用途，其中R2是卤素。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的式I的化合物的用途，其中R6是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。
6.根据权利要求5所述的式I的化合物的用途，其中R6是选自由以下基团组成的组的杂芳基：噻吩基、唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基和苯基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的式I的化合物的用途，所述化合物是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
8.根据权利要求1至4中的任一项所述的式I的化合物的用途，其中R6是苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的用途，用于II型糖尿病的治疗或预防。
10.式I的化合物，
Figure FDA0000141564530000021
其中
R1是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R2选自由以下基团组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基，
或其药用盐，所述式I的化合物或其药用盐用于治疗或预防糖尿病。
11.式I的化合物，其具有式Ia
其中
R1是乙基；
R2选自由以下基团组成的组：C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基；
或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的式Ia的化合物，其中R2是卤素。
13.根据权利要求11或12所述的式Ia的化合物，其中R2是氟。
14.根据权利要求11至13中的任一项所述的式Ia的化合物，其中R3是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。
15.根据权利要求14所述的式Ia的化合物，其中R3是选自由以下基团组成的组的杂芳基：噻吩基、
Figure FDA0000141564530000032
唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基和苯基。
16.根据权利要求11至13中的任一项所述的式Ia的化合物，其中R3是苯基，所述苯基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基和苯基。
17.根据权利要求11所述的式Ia的化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
N-[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-4-氯-苯甲酰胺、
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
4-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，6-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
异喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
2-甲基-
Figure FDA0000141564530000051
唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，以及
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或者它们的药用盐。
18.一种用于制备根据权利要求11所述的式Ia的化合物的方法，所述方法包括：
a)使式II的胺
其中R2如权利要求1中所定义并且Prot是氨基保护基团，
与式III的羧酸
Figure FDA0000141564530000053
其中R3如权利要求11中所定义，在偶联剂的存在下、在碱性条件下反应，以获得式IV的化合物
Figure FDA0000141564530000061
并且借助于酸将所述式IV的化合物脱保护，以获得式I的化合物
Figure FDA0000141564530000062
其中R1至R3如权利要求11中所定义，以及，如果需要，
b)将所获得的化合物转化为药用盐。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求11至17中的任一项所述的式Ia的化合物和药用载体和/或辅剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，所述药物组合物用于与BACE2活性的抑制有关的疾病的治疗或预防。
21.一种用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括将治疗活性量的式I的化合物或其药用盐对人或动物给药，
Figure FDA0000141564530000063
其中
R1是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-7-烷基、卤素、氰基和C1-7-烷氧基；
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由以下基团组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代基和苯基。
22.如上所述的本发明。
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