CN102477037A - 多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮的方法，主要解决现有合成方法存在的合成步骤长，反应条件苛刻，使用昂贵的贵金属催化剂的技术问题。本发明由四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮在氢氧化钠作用下水解生成的氨基醇中间体2，然后化合物2与异氰酸乙酯反应生成化合物3，然后在氯化亚砜作用下关环得到化合物4，再脱去苄基保护得到多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物5，反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种合成多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮的方法。
背景技术
2-咪唑烷酮作为一类具有生物活性的化合物，许多含有2-咪唑烷酮结构的天然有机物被分离，发现（J. Med. Chem. 2007, 50, 3015.；D. Bioorg.Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3637 etc.）。其衍生物还可作为配体与添加剂应用在有机催化反应中（Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2580.），在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮作为一种重要的2-咪唑烷酮衍生物，由于其潜在的药用价值在近年来倍受关注（Bioorg.Med. Chem. Lett., 2010, 20, 623; PCT Int. Appl.），但是，只有少量文献对其合成方法进行了研究，但这些方法合成步骤长，反应条件苛刻，使用昂贵的贵金属催化剂（Org. Lett. 2009, 11 2671），不利于反应在医药研究及生产中的应用，本方法从简单易得的原料通过四步反应制备一系列四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮是对该类化合物合成方法的很大突破。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮的合成方法。主要解决现有合成方法存在的合成步骤长，反应条件苛刻，使用昂贵的贵金属催化剂的技术问题。
本发明的技术方案为，多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，由四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮在氢氧化钠作用下水解生成的氨基醇中间体2，然后化合物2与乙基异氰酸酯反应生成化合物3，然后在氯化亚砜作用下关环得到化合物4， 再脱去苄基保护得到多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物5，反应式如下：
R1= 甲基或苯基。
合成的具体步骤是：
（1）四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮在氢氧化钠作用下水解生成的氨基醇中间体2：在室温（20-30℃，后同）下将2-(取代酰胺基)- 苯并咪唑１加入乙醇与氢氧化钠水溶液（体积比1:1）的混合物中，立即升温到100℃，在此温度下继续搅拌回流2小时直至水解完全，冷却至室温，将反应液浓缩，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到氨基醇中间体2；
（2）将步骤（1）反应得到的氨基醇中间体2加入二氯甲烷中溶解，搅拌下滴加乙基异氰酸酯，室温下继续搅拌1小时；浓缩，得到化合物3；
（3）将步骤（2）反应得到的化合物3加入二氯甲烷中溶解，在-5oC~0oC搅拌下滴加氯化亚砜，在室温下继续搅拌6小时；倒入冰水中淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物4；
（4）将步骤（3）反应得到的化合物4加入乙醇中溶解，然后加入氢氧化钯/碳，使反应瓶中氢气压力保持在50psi，反应体系升温到50～55℃反应16小时，过滤，浓缩，得到粗产物，然后用高效液相色谱仪进行分离，得到多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物5；
或者， 将步骤（3）反应得到的化合物4加入乙腈和水（体积比4:1）中溶解，然后分批加入硝酸铈铵。控制反应体系温度在20℃条件下搅拌16小时。加入饱和碳酸钠溶液，并继续在20℃条件下搅拌10分钟，用***萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用高效液相色谱仪进行分离，得到多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物5。
本发明的四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮与氢氧化钠的物质的量比为1∶6.5；氨基醇中间体2与乙基异氰酸酯的物质的量比为1∶1；化合物3与氯化亚砜的物质的量比为1∶5，化合物4与氢氧化钯/碳的质量比为17: 1，氢氧化钯/碳加入量为300 mg。
本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点：1）反应时间短，反应条件温和；2）避免了使用昂贵的贵金属催化剂；3）反应步骤简单；4）产物易分离纯化；5）反应的普适性好，可以引入烷基，芳基等多种取代；6）可以在多个位点引入取代基进行进一步的衍生化。本发明创新点在于发展了一种合成多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮的新方法。本方法所得的相应的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮的产率为17～47 %。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
步骤1：
2a的制备：在干燥的1000 mL三颈瓶中加入 7-苄基-1,1-二甲基-四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮 1a (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 325, 893; 30 g, 115 mmol), 加入300 mL 乙醇溶解，搅拌下加入300 mL, 质量百分浓度为10 %的氢氧化钠溶液，加料完毕后，反应体系升温到加热回流（100 ℃）2小时。反应完成后，将反应液浓缩，然后倒入到冰水中（50 mL），用二氯甲烷萃取（三次，50 mL每次），合并有机相，用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩，得到产品2-（4-苄基哌嗪）异丙醇（2a）26.7 g，产率为98 %。产物为淡黄色固体。MS (m/z) 235.1 (M++1, 100)。
步骤2：
3a的制备：在氩气保护下，在干燥的100 mL三颈瓶中加入2-（4-苄基哌嗪）异丙醇 2a (5g, 20 mmol)，加入50 mL无水二氯甲烷溶解，搅拌条件下逐滴滴加1.52 g异氰酸乙酯，控制反应体系温度在30 oC， 1小时后反应完全，将物料浓缩，得到化合物4-苄基-2-异丙醇基哌嗪基乙基脲（3a）6g, 产率为95%。产物为淡黄色固体。MS (m/z) 344.1 (M+K+, 100), 306.1 (M++1, 65)。
步骤3：
4a的制备：在干燥的500 mL三颈瓶中加入4-苄基-2-异丙醇基哌嗪基乙基脲 3a (6g, 19.6 mmol), 加入100 mL无水二氯甲烷溶解，控制反应体系温度在-5~0 oC，搅拌条件下滴加氯化亚砜（11.7 g, 98 mmol），反应体系升温到20~25 oC反应6小时。反应完成后，将反应液浓缩，然后倒入到冰水中（50 mL），用饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取（三次，50 mL每次），合并有机相，用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩，快速硅胶柱柱层析（展开剂体积比：二氯甲烷:甲醇=500:1到10:1），得到产品7-苄基-2-乙基-1,1-二甲基-四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮（4a）4.8 g，产率为85%。产物为淡黄色固体。MS (m/z) 288.1 (M++1, 100)。
步骤4：
5a的制备：在氩气保护下，在干燥的100 mL氢化瓶中加入7-苄基-2-乙基-1,1-二甲基四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮4a (5 g, 17.4 mmol), 加入50 mL 乙醇溶解，然后加入氢氧化钯/碳（含钯重量百分比为10 %, 300 mg），置换气体三次，使氢化瓶中氢气压力保持在50 psi，反应体系升温到50 oC反应16小时，过滤，浓缩，得到粗产物，然后用高效液相色谱仪进行分离，得到产品2-乙基-1,1-二甲基四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮（5a）2.0 g，产率为60 %。产物为淡黄色固体。
1H NMR (400 MHz, d-MeOH) δ 4.19-4.10 (m, 1 H), δ 3.70-3.55 (m, 2 H), δ 3.42 (q, J=7.2 Hz, 2 H), δ 3.31-3.27 (m, 4 H), δ 1.70 (s, 3 H), δ 1.55 (s, 3 H), δ 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H)，MS (m/z) 198.1 (M++1, 100)。
实施例2
步骤1：
2b的制备：在干燥的1000 mL三颈瓶中加入 7-苄基-1,1-二苯基-四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮1b (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 325, 893; 60 g, 156 mmol), 加入300 mL 乙醇溶解，搅拌下加入300 mL, 质量百分浓度为10 %的氢氧化钠溶液，加料完毕后，反应体系升温到加热回流（100 oC）2小时。反应完成后，将反应液浓缩，然后倒入到冰水中（50 mL），用二氯甲烷萃取（三次，100 mL每次），合并有机相，用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩，得到产品2-（4-苄基哌嗪）二苯基甲醇（2b）55 g，产率为98%。产物为淡黄色固体。MS (m/z) 359.3 (M++1, 100)。
步骤2：
3b的制备：在氩气保护下，在干燥的1000 mL三颈瓶中加入2-（4-苄基哌嗪）二苯基甲醇2b (20 g, 55.8 mmol)，加入300 mL无水二氯甲烷溶解，搅拌条件下逐滴滴加4.04 g异氰酸乙酯，控制反应体系温度在20℃，1小时后反应完全，将物料浓缩，得到化合物4-苄基-2-（二苯基甲醇）哌嗪基乙基脲（3b）29.1 g, 产率为58 %。产物为淡黄色固体。MS (m/z) 430.4 (M++1, 100)。
步骤3：
4b的制备：在干燥的1000 mL三颈瓶中加入4-苄基-2-（二苯基甲醇）哌嗪基乙基脲3b (21.6 g, 50.2 mmol), 加入200 mL 无水二氯甲烷溶解，控制反应体系温度在-5~0 oC条件下搅拌滴加氯化亚砜（36 g, 302 mmol），反应体系在20~25 oC反应16小时。反应完成后，将反应液浓缩，然后倒入到冰水中（50 mL），用饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取（三次，100 mL每次），合并有机相，用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩，快速硅胶柱柱层析（展开剂的体积比：二氯甲烷:甲醇=50:1），得到产品7-苄基-2-乙基-1,1-二苯基-[1,5-a]六氢咪唑并吡嗪-3(5H)唑酮4b 12 g，产率为58%。产物为淡黄色固体。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.12 (m, 15 H), δ 4.48 (dd, J=11.2 Hz,1 H), δ 4.30-4.20 (b, 1 H), δ 3.53-3.44 (m, 3 H), δ 3.34 (d, 1 H), δ 3.19-3.12 (m, 1 H), δ 2.71 (d, J=11.2 Hz, 1 H), δ 2.60 (dd, J=11.2 Hz, 1 H), δ 2.05-1.95 (m, 1 H), δ 1.52 (t, J=11.2 Hz, 1 H), δ 1.27 (q, J = 7.2 Hz, 3 H)，MS (m/z) 412.3 (M++1, 100)。
步骤4：
5b的制备：在干燥的500 mL三颈瓶中加入7-苄基-2-乙基-1,1-二苯基-[1,5-a]六氢咪唑并吡嗪-3(5H)唑酮4b (2.8 g, 6.8 mmol), 加入乙腈和水（100 mL,体积比4:1）溶解，然后分批加入硝酸铈铵（11g，20.4mmol）。控制反应体系温度在20℃条件下搅拌16小时。等反应完成后，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，并继续在20℃条件下搅拌10分钟，用***萃取（三次，50 mL每次），合并有机相，用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩，得到粗产物，然后用高效液相色谱仪进行分离，得到产品2-乙基-1,1-二苯基-[1,5-a]六氢咪唑并吡嗪-3(5H)唑酮5b 1.1g，产率为50%。产物为淡黄色固体。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 8 H), δ 7.01-6.98 (m, 2 H) , δ 4.63 (dd, J=11.2 Hz, 1 H), δ 4.50 (dd, J=13.2 Hz, 1 H), δ 3.55 (q, J=7.2 Hz, 2 H), δ 3.29-3.28 (m, 1 H), δ 2.91 (dd, J=13.2 Hz, 2 H), δ 2.60-2.57 (m, 1 H), δ 2.01 (q, J=11.2 Hz, 1 H), δ 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H),MS (m/z) 322.2 (M++1, 100)。得到硝基化合物产品(42 g, 80 %)。
Claims (10)
1.多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是包括以下步骤：
步骤1：由四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮在氢氧化钠作用下水解生成的氨基醇中间体2，
步骤2：氨基醇中间体2与乙基异氰酸酯反应生成化合物3，
步骤3：化合物3在氯化亚砜作用下关环得到化合物4，
步骤4：化合物4再脱去苄基保护得到多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物5，反应式如下：
R1= 甲基或苯基。
2.根据权利要求1所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤1在室温下将2-(取代酰胺基)- 苯并咪唑１加入体积比为1:1的乙醇与氢氧化钠水溶液的混合物中，立即升温到100℃，在此温度下继续搅拌回流2小时直至水解完全，冷却至室温，将反应液浓缩，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到氨基醇中间体2。
3.根据权利要求1所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤2需在溶剂二氯甲烷中进行，室温下搅拌1小时。
4.根据权利要求1所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤3中，化合物3加入二氯甲烷中溶解，在-5oC~0oC搅拌下滴加氯化亚砜，在室温下继续搅拌6小时；倒入冰水中淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物4。
5.根据权利要求1所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤4中，化合物4加入乙醇中溶解，然后加入氢氧化钯/碳，反应在氢气中进行，反应瓶中氢气压力保持在50psi，反应体系升温到50～55℃反应16小时，过滤，浓缩，得到粗产物，然后用高效液相色谱仪进行分离，得到多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物5。
6.根据权利要求1所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤4中，化合物4加入乙腈和水中溶解，然后分批加入硝酸铈铵，控制反应体系温度在20℃条件下搅拌16小时，加入饱和碳酸钠溶液，并继续在20℃条件下搅拌10分钟，用***萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用高效液相色谱仪进行分离，得到多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物5。
7.根据权利要求1或2所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤1中，四氢合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3（5H）酮与氢氧化钠的物质的量比为1∶6.5。
8.根据权利要求1或3所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤2中，氨基醇中间体2与乙基异氰酸酯的物质的量比为1∶1。
9.根据权利要求1或4所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤3中，化合物3与氯化亚砜的物质的量比为1∶5。
10.根据权利要求5所述的多取代四氢合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3（5H）酮类化合物的合成方法，其特征是步骤4中，氢氧化钯/碳加入量为300mg，化合物4与氢氧化钯/碳的质量比为17: 1。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN108976200A (zh) * | 2018-09-19 | 2018-12-11 | 青岛农业大学 | 一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的新方法 |
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| CN108976200A (zh) * | 2018-09-19 | 2018-12-11 | 青岛农业大学 | 一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的新方法 |
| CN108976200B (zh) * | 2018-09-19 | 2022-09-20 | 青岛农业大学 | 一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的方法 |
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