CN108976200B - 一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的新方法，其步骤为：将合成匹莫苯丹得到的副产物（化学名称为(5RS)‑6‑[1‑(4‑甲氧基苄基)‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑苯并咪唑‑6‑基]‑5‑甲基‑4,5‑二氢‑3(2H)‑哒嗪酮）溶于混合溶剂中，20～25℃下与硝酸铈铵（CAN）反应2‑3小时，得到匹莫苯丹粗品；将得到的匹莫苯丹粗品于有机溶剂中加热回流，冷却，过滤，干燥得到匹莫苯丹。本发明将不需要的副产物转化为所需要的匹莫苯丹产品，变废为宝，大大降低生产成本。

Description

一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的方法
技术领域
本发明涉及药物化工技术领域，特别涉及由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的新方法。
背景技术
匹莫苯丹又名匹莫苯（Pimobendan），商品名Acardi®，其化学名称是4, 5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮，是由德国BoechringerIngelhem公司研制开发，于1994年首次在日本上市。匹莫苯丹的药理作用特点是增强心肌收缩蛋白对钙离子敏感性和抑制磷酸二酯酶III(PDE-3)的活性，同时兼有扩张血管的作用，因而是一种理想的正性肌力药物，作为强心药物临床用于治疗急慢性心衰，进一步研究表明匹莫苯丹还用于宠物狗的心衰治疗，随着研究的深入，其应用领域进一步扩大，因此研究其合成具有重要意义。
目前，合成匹莫苯丹的方法按照所使用的初始原料分三类：（1）以乙酰苯胺为起始原料；（2）以对氯苯甲醛为起始原料；（3）以氯化苯为起始原料。由于以氯化苯为起始原料的合成工艺涉及反应步骤多（13步反应）且使用液溴、高压氨化等单元反应操作，不适合于工业化生产。因此，合成匹莫苯丹主要以对氯苯甲醛和乙酰苯胺为起始原料。
以乙酰苯胺为起始原料的合成路线如下：
Figure 36099DEST_PATH_IMAGE001
以对氯苯甲醛为起始原料的合成路线如下:
Figure 94185DEST_PATH_IMAGE002
以乙酰苯胺和对氯苯甲醛分别为起始原料合成匹莫苯丹，最后一步都经过相同的缩合反应合成匹莫苯丹，反应式如下：
Figure 405080DEST_PATH_IMAGE003
事实上，在这最后一步缩合反应中不仅产生匹莫苯丹产品，而且不可避免地生成一种副产物，反应式如下：
Figure 3552DEST_PATH_IMAGE005
所生成副产物的量约占匹莫苯丹量的10%左右，由于副产物不可避免，因此能否将所产生的副产物转化为匹莫苯丹显得极为重要。本发明目的解决如何将产生的副产物转化为匹莫苯丹。本发明的技术路线如下：
Figure 722984DEST_PATH_IMAGE006
发明内容
本发明公开了一种将合成匹莫苯丹的副产物转化为匹莫苯丹的新方法，变废为宝，大大降低了匹莫苯丹的生产成本。
本发明的步骤如下：
步骤1）：将合成匹莫苯丹得到的副产物（化学名称为 (5RS)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮）溶于混合溶剂中，20～25℃下与硝酸铈铵（CAN）反应2-3小时，将副产物氧化得到匹莫苯丹粗品。其中，所用溶剂为丙酮和水的混合溶剂，混合溶剂的用量为5毫升丙酮和2.5毫升水/毫摩尔副产物（化学名称为 (5RS)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮），丙酮和水的体积比为2:1；副产物（化学名称为 (5RS)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)- 1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮）与硝酸铈铵（CAN）的摩尔比为1:2～3。
步骤2）：将步骤1）得到的匹莫苯丹粗品进行纯化精制，于有机溶剂中加热回流，冷却，过滤，干燥得到匹莫苯丹。其中，所用有机溶剂为乙酸乙酯，其用量为15毫升乙酸乙酯/克匹莫苯丹粗品。
本发明的优势在于：将不需要的副产物转化为所需要的匹莫苯丹产品，变废为宝，大大降低生产成本。
具体实施方式
实施例1
Figure 483129DEST_PATH_IMAGE007
将合成匹莫苯丹得到的副产物(化学名为（5RS)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮）（4.54 g, 10 mmol）溶于50毫升丙酮和25毫升水的混合溶剂中，加入硝酸铈铵（10.96 g, 20 mmol），25℃搅拌反应2小时，析出沉淀，过滤，收集沉淀，所得固体依次用100毫升水、20毫升丙酮洗涤，干燥，得到白色固体3.03克。将所得白色固体，加入45毫升乙酸乙酯，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤所得白色沉淀，得匹莫苯丹2.94克，收率88.1%。m.p: 241.1～242.5℃。1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ: 12.86（br s, 0.5H），12.83（br s, 0.5H），10.91（br s, 0.5H），10.88（br s, 0.5H），8.12（d, J = 9.0, 2H），8.02（br s, 0.5H），7.85（br s, 0.5H），7.73（d, J= 8.5 Hz, 0.5H），7.66（br s, 0.5H），7.64（br s, 0.5H），7.51（d, J= 8.0 Hz,0.5H），7.11（d, J= 9.0 Hz, 2H），3.83(s, 3H), 3.48～3.51（m, 1H），2.71（d, J= 16.0Hz, 1H），2.25（d, J= 17.0 Hz, 1H），1.12（d, J= 7.5 Hz, 3H）。
实施例2
将合成匹莫苯丹得到的副产物(化学名为（5RS)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮）（9.08 g, 20 mmol）溶于100毫升丙酮和50毫升水的混合溶剂中，加入硝酸铈铵（32.9 g, 60 mmol），22℃搅拌反应2.5小时，析出沉淀，过滤，收集沉淀，所得固体依次用200毫升水、40毫升丙酮洗涤，干燥，得到白色固体6.23克。将所得白色固体，加入90毫升乙酸乙酯，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤所得白色沉淀，得匹莫苯丹6.01克，收率90%。
实施例3
将合成匹莫苯丹得到的副产物(化学名为（5RS)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮）（4.54 g, 10 mmol）溶于50毫升丙酮和25毫升水的混合溶剂中，加入硝酸铈铵（13.7 g, 25 mmol），20℃搅拌反应3小时，析出沉淀，过滤，收集沉淀，所得固体依次用100毫升水、20毫升丙酮洗涤，干燥，得到白色固体3.23克。将所得白色固体，加入45毫升乙酸乙酯，搅拌，加热回流30分钟，冷却，过滤所得白色沉淀，得匹莫苯丹3.05克，收率91%。

Claims (3)

1.一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的方法，其步骤包括：
步骤1)：将合成匹莫苯丹得到的副产物，其化学名称为(5RS)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，溶于混合溶剂中，加入硝酸铈铵，于20～25℃下反应2～3小时，得到匹莫苯丹粗品，混合溶剂是指丙酮和水，丙酮和水的体积比为2:1，副产物与硝酸铈铵的摩尔比为1:2～3；
步骤2)：将步骤1)得到的匹莫苯丹粗品进行纯化精制，于有机溶剂中加热回流，冷却，过滤，干燥得到匹莫苯丹。
2.根据权利要求1所述一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的方法，其特征是所说的步骤1)中，混合溶剂的用量为5毫升丙酮和2.5毫升水/毫摩尔副产物。
3.根据权利要求1所述一种由合成匹莫苯丹的副产物制备匹莫苯丹的方法，其特征是步骤2)所述 的匹莫苯丹粗品精制所用有机溶剂为乙酸乙酯，其用量为15毫升乙酸乙酯/克匹莫苯丹粗品。
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