CN102471338B - 氮杂杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的新的、被取代的氮杂杂环类化合物，它们的制备方法以及它们用于治疗过度增殖性疾病、例如癌症的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一系列可用于在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病、诸如癌症的被取代的氨基氮杂杂环类化合物。本发明还包括所述化合物在哺乳动物、尤其是人中治疗过度增殖性疾病的应用，以及包含所述化合物的药物组合物。
相关技术概述
蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I和II，Academic Press，San Diego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定序列基序一般对应于这些激酶的各族(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶的转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。
通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、 细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫***疾病和病症、中枢神经***疾病和病症及血管生成。
人们早已了解，包含酶类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB等的信号转导通路介导增加多种细胞的抗细胞凋亡或存活响应。有相当多的数据表明，此通路是很多生长因子抑制细胞凋亡所使用的重要存活通路。酶PI3K由一系列生长和存活因子(例如EGF、PDGF)并且通过产生多磷脂酰肌醇激活，并引发激活下游信号传导事件，包括激酶PDK1和蛋白激酶B(PKB)(也称为Akt)的活性。在宿主组织例如血管内皮细胞及瘤形成中也是如此。
蛋白激酶70S6K，70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组成部分。p70S6K为PI3K的下游部分，且通过响应多种有丝***原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的复合物(TORC1)的控制。p70S6K通过PI3K下游靶点AKT和PKCζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突变体等位基因的研究表明PI3K通路可以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。
酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其5′转录起始端(称为5′TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是重要的。
除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。p70S6K抗体破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝*** 响应，这就表明了p70S6K功能在细胞周期中从G1期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的G1期至S期雷帕霉素对细胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的p70S6K的结果。
p70S6K在肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加(Cancer Res.(1999)59：1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定(Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer))。
染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增：高达20％的原发性乳腺肿瘤、87％含有BRCA2突变的乳腺肿瘤和50％含有BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤(参见M.Barlund，O.Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst，G.Sauter，O.-P.Kallioniemi和Kallioniemi A.，Cancer Res.，2000，60：5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增包括PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res.(2000)：60，第5371-5375页)。
p70S6K基因已被鉴定为这些部位的扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显著相关。
在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779(雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到p70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和p70S6K活性抑制之间有显著的线性相关性。
在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKB1激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并使得其钝化mTOR/p70S6K通路。LKB1中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKB1突变。
p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏p70S6K避免患年龄和 饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了p70S6K在诸如肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。
在WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/117909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO 06/136821、WO 06/071819、WO 06/127587、WO 06/131835和WO 08/140947中公开了被描述为适于抑制p70S6K的化合物。
发明描述
本发明的目的是提供新的p70S6K抑制剂，其用于治疗过度增殖性疾病、尤其是与p70S6K活动过度相关的那些疾病以及由PI3K信号通路调节的疾病，诸如哺乳动物中的癌症，在所述化合物的活性以及溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面其具有优良的药理学性质。
因此，本发明提供了新的、被取代的氮杂杂环类化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药，其是p70S6K抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。
所述化合物为式(I)化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中：
X、Y、Z相互独立地是N或CR2，条件是当Z是N时，Y是CR2，且当Y是N时，Z是CR2，
T、Q是S、O或CR5，条件是当T是S或O时，Q是CR5，且当Q是S或O时，T是CR5，
-----表示存在或不存在键，条件是两个虚线中的一个总是键，而另一 个总是不存在键，
R1、R2、R5相互独立地是H、A、Hal、OH、SH、CN、NH2、NO2，
R3是H或A，
R4是A、Ar或A-Ar，或者
R3和R4与它们所连接的C原子一起，可以形成Ar，或者环A，其可以是未取代的或被COO(LA)或CONH(LA)取代，
Ar是单环或二环的芳族碳环或具有1-4个N、O和/或S原子和5-10个骨架原子的杂环，其可以未被取代或相互独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONH(LAr)、CONA2、NHCOA、NHCO(LAr)、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单、二或三取代，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的无支链的或有支链的线性或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被NH、N(LA)、SO2、CONH、NHCO或-CH＝CH-基团所替代，且其中1-3个H原子可以被Hal所替代，且其中一个或两个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2、N3、NO2或CN所替代，
LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链或有支链的线性烷基，
LAr是单环的芳族碳环或具有1或2个N、O和/或S原子和5-7个骨架原子的杂环，其可以未被取代或被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2或NH(LA)单、二或三取代，
Hal是F、Cl、Br或I。
通常，所有出现超过一次的基团可以是相同或不同的，即，是相互独立的。在上下文中，除非另有明确说明，各基团和参数具有为式(I)所指定的含义。
因此，本发明特别是涉及式(I)化合物，其中所述基团中至少一个具有下文所示的优选的含义。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
“A”表示例如，甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、此外还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
“A”还表示如上文所定义的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被NH、NA、CONH、NHCO或-CH＝CH-基团所替代，和/或还有1-3个H原子可以被F和/或Cl所替代，例如，三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在“A”的其它实例中，一个或两个CH3基团被OH、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2、N3、NO2或CN替代，例如，N，N′-二甲基氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基或氰基烷基。
“A”可以是环状的，其中所述环部分可以被取代，或者被引入其它非环结构中。环“A”的实例包括2-或3-呋喃基、2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、2-、3-、5-或6-哌啶-1或4-基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二 
烷基、1，3-二 
烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4- 
嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、 2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂 -6-或-7-基，进一步更加优选2，3-二氢苯并呋喃基、茚满-1-、2-、4-或5-基、1，2，3，4-四氢-萘基、四氢呋喃-2-或3-基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基，其各自是未被取代的或可以被例如羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单、二或三取代。
“LA”表示具有1、2、3或4个C原子的有支链或无支链的线性烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“Ar”表示例如，未被取代的苯基、萘基或联苯基，此外还优选例如，苯基、萘基或联苯基，其各自被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄基氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基单、二或三取代。
“Ar”还表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、 2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基。
“Ar”还优选地表示2-、3-或4-苯基、2-、3-或4-苯基甲基、2-、3-或4-苯基乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5- 
唑基、3-、4-或5-异 
唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-、3-或4-吡啶基乙基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、5-或6-吡嗪-1-或4-基，此外还优选地表示1，2，3-***-1-、-4-或-5-基、1，2，4-***-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3- 
二唑-4-或-5-基、1，2，4- 
二唑-3-或-5-基、1，3，4- 
二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-或5-异吲哚基、2-、6-或8-嘌呤基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并 
唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异 
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3- 二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、喹喔啉-2-、3-、4-或5-基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4- 
嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-、4-或5-基、噻吩-2-或3-基、1，4-苯并二 
烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并 二唑-5-基、呋喃-2-或3-基、 2，3-二氢-苯并呋喃-2-、3-、4-或5-基，其各自未被取代或可以被例如F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单、二或三取代。
“LAr”表示“Ar”的亚组，其中“Ar”限定为单环芳香族碳环或杂环，其可以是未取代的或被单、二或三取代。“LAr”的优选实例是4-氟苯基或2-氯吡啶-4-基。
除非另有说明，术语“被取代的”优选是指被上述取代基取代，其中可能有多种不同程度的取代。
这些化合物的所有的生理学可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物也在本发明的范围内。
式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心。因此所述化合物可能以多种对映异构形式出现并可能为外消旋形式或旋光体。因此本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物及溶剂化物。
因为本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能存在差异，可能需要使用对映体。在这些情况下，可采用本领域技术人员己知的或甚至在合成上直接采用的化学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映异构化合物。
在分子中存在外消旋胺的情况下，混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映体。合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类，如R型或S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸和乳酸，合适的N-保护氨基酸类(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生化甲基丙烯酸聚合物)的对映体的色谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂为含水或含醇的溶剂混合物，例如乙烷/异丙醇/乙腈，例 如比例为82∶15∶3。
一种拆分包含酯基(例如乙酰基酯)的外消旋物的方便的方法是使用酶、特别是酯酶类。
一组优选的式(I)化合物为式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物：
其中T和Q是S或O，且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义。
甚至更加优选的是式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的亚式A、B、C、D、 E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V和W的化合物，及其可药用盐、溶剂化物或前药，其中
在亚式A中
T、Q是S，
R5是H或甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式B中
T、Q是O，
R5是H或甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式C中
X、Y、Z是CH，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式D中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式E中
Y、Z是CH，
X是N，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式F中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式G中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式H中
Y、Z是CH，
X是N，
R5是H或甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲 基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式J中
Y、Z是CH，
X是N，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氢基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式K中
Y、Z是CH，
X是N，
T、Q是O，
R5是H或甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式L中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式M中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式N中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异 丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式O中
Y、Z是CH，
X是N，
R5是H或甲基，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式P中
Y、Z是CH，
X是N，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式Q中
Y、Z是CH，
X是N，
T、Q是O，
R5是H或甲基，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰 基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式R中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H或甲基，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式S中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式T中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H，
R3是羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式U中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H，
R3是H，
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-甲基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、环己烯基-甲基、苯 甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式V中
X、Y、Z是CH，
T、Q是S，
R5是H，
R3和R4与它们所连接的C原子一起形成哌啶基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基，其各自可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
在亚式W中
X、Z是CH，
Y是CR2，
R2是甲基，
T、Q是S，
R5是H，
R3是H，
且其余取代基具有上述式(I)的所指的含义，
式(I)和/或式(II)的特别优选的化合物包括下文实施例部分的化合物以及在下表1中列出的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或前药。
使用以下分类来表示p70S6K的抑制：
IC50＜0.1μM “+++”
0.1μm≤IC50＜1.0μM “++”
1.0μm≤IC50＜10μM “+”
本发明化合物可为前药化合物形式。“前药化合物”是指于生物体中在生理学条件下可以通过例如氧化反应、还原反应、水解反应等转化为本发明的生物学活性化合物的衍生物，每种反应均可以在有酶或没有酶的参与的情况下进行。前药的实例为下述情况的化合物：其中本发明化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基；或其中羟基基团被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基；或其中羧基基团被酯化或酰胺化；或其中硫羟基基团与载体分子(例如肽)形成二硫桥，所述分子选择性地将药物递送至靶点和/或至细胞质。这些化合物可根据已知的方法由本发明化合物制得。前药的其它实例为如下的化合物，其中本发明化合物中的羧酸酯例如被转化为烷基-、芳基-、胆碱、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基(linolenoyl)-酯。本发明化合物的代谢产物也在本发明范围内。
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要求保护它们分别的单个形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。
如有需要，异构体可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)分离。这同样适用于它们的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶联，随后分离所得的非对映异构体并解离辅助基团。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
本发明化合物可以是可药用盐或溶剂化物形式。术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明同样包括它们相应的药学上或毒物学上可接受的盐，尤其是它们药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以作为例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。更多此类盐的精确实例包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含有氨或有机胺(例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(即，可被质子化的基团)的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以与无机或有机酸形成的加成盐形式存在。适当的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、已二酸和其它本领域技术人员已知的酸。如果本发明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，那么除了所述盐形式外，本发明同样包含内盐或内铵盐(两性离子)。所述各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制得，例如使它们在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或者使阴离子或阳离子与其它的盐交换。本发明同样包含如下所有本发明化合物的盐，其因低生理学相容性不适宜在药物中直接使用，但可作为例如化学反应中间体或在可药用盐的制备中使用。
另外，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物或其前药化合物或其可药用盐或其溶剂化物以及包含可药用载体的药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性 组分以及由下列直接或间接获得的任意产物：任意两种或多种组分组合、复合、聚集，或者一种或多种组分解离，或者一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用。因此，所述的本发明药物组合物包括通过本发明化合物和可药用载体混合而制得的任意组合物。
本发明药物组合物可另外含有一种或多种作为活性成分的其它化合物，例如一种或多种另外的本发明化合物、前药化合物或其它p70S6K抑制剂。所述药物组合物包括经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼球(眼)、肺(鼻或颊吸入)或经鼻给药的适宜组合物，但在任何已知的情况中最适宜的途径取决于治疗的病症的性质和严重性以及活性组分的性质。它们可方便地以单位剂量形式存在并采用药物领域已知的任意方法制备。
在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗以下疾病：癌症，例如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾的癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、黑素瘤、恶性血液病，诸如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、骨髓细胞白血病、神经胶质瘤、卡波西肉瘤，或其它任何类型的实体或液体肿瘤。优选地，所治疗的癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、***癌或胰腺癌或成胶质细胞瘤。
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中与p70S6K活动过度有关的过度增殖性疾病以及由p70S6K级联所调节的疾病，或用于治疗异常增殖介导的病症，例如癌症和炎症。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成有关的疾病的化合物或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用的载体。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物可以用于治疗下列疾病：肿瘤血管生成、慢性炎症(例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病)、动脉粥样硬化、皮肤病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、 早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的化合物或药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药以及一定量的另外的抗癌治疗药物，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量与化学治疗剂的量一起对抑制异常细胞生长是有效的。许多抗癌治疗药物目前在本领域内中是己知的。在一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的化学治疗剂：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。在另一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的抗体：贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、扎木单抗、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、替西木单抗、曲妥单抗和西妥昔单抗。在另一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是另一种蛋白激酶的抑制剂，所述蛋白激酶诸如Akt、Axl、极光A、极光B、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药，并与放射治疗联合使用，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量联合放射治疗对抑制哺乳动物中的异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病是有效的。施用放射治疗的技术在本领域中是已知的，并且这些技术可用于本文中所述的联合治疗中。在该联合治疗中，本发明化合物的施用可如本文所述确定。认为本发明化合物可以使得异常细胞对放射治疗更为敏感，从而可以杀死和/或抑制此类细胞生长。
因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感化的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶 剂化物或前药，所述量可以有效地使得异常细胞对放射治疗敏感化。本方法中化合物、盐或溶剂化物的量可根据本文所述的确定所述化合物的有效量的方法进行测定。本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药或同位素标记的衍生物以及一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增殖剂的药物。
在实际应用中，根据常规药物配制技术，本发明化合物作为活性成分可以与药用载体结合为紧密混合物。所述载体可根据施用(例如，经口或胃肠外(包括静脉内的))所需的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药用介质，例如，水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可使用任何常规药用介质，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂；或载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂情况下，组合物可作为例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂形式存在，相对于液体剂型来说，优选固体口服剂型。
因为片剂和胶囊容易给药，所以片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在此情况下，明显可以采用固体药物载体。如有需要，片剂可通过标准的含水或不含水技术包衣。所述组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可变化，可以有益地在约2％到约60％的单位重量范围内。在所述治疗有用的组合物中的活性化合物的量为能够获得有效剂量的量。活性化合物同样可经鼻内给药，例如，液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊等可同样包含：粘合剂，例如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。单位剂型为胶囊时，可包含除上述类型材料之外的液体载体，例如脂肪油。
各种不同的其它物质可以作为包衣材料存在，或用于改变单位剂量的 物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖衣或两者一起包衣。除了活性组分外，糖浆剂或酏剂还可包含：作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂(例如樱桃或橙子口味)。
本发明化合物也可以经肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水中与表面活性剂(例如羟基-丙基纤维素)适当地混合来制备。分散液可由甘油、液态聚乙二醇以及其在油中的混合物制备。在储存和使用的常规条件下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物的生长。
适宜于注射使用的药物形式包括用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌注射水溶液或分散体和无菌粉末。在所有情况中，该形式必须为无菌的并必须具有足够的流动性使它们易于注射。在制备和储存的情况下，所述形式必须稳定并且必须能够对抗微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体可包括溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油。
任何适宜的给药途径都可以提供哺乳动物(尤其是人类)有效剂量的本发明化合物。例如，可经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、***片剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选本发明化合物经口给药。
施用的活性组分的有效量可取决于该施用的具体化合物、给药方式、待治疗的病症以及待治疗病症的严重性。所述剂量可很容易被本领域技术人员确定。
治疗或预防作为本发明化合物的适应症的癌症、炎症或其它增殖性疾病时，在给予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果，优选以单次日剂量给予。对于大型哺乳动物而言，总的日剂量为约0.1mg到约1000mg，优选为约0.2mg到约50mg。在70kg的成年人情况中，总的日剂量大致为约0.2mg到200mg。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。
本发明还涉及药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装：
a)有效量的本发明化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物或前药； 以及
b)有效量的另外的药物活性成分。
所述药盒包含适当的容器，例如盒子、独立瓶子、袋子或安瓿。药盒可包括例如独立的安瓿，每一个含有有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及溶解形式或冻干形式的有效量的另外的药物活性成分。
实验部分
在本申请中可能出现的某些缩写如下：
缩写
本发明化合物可以根据下文流程和实施例中的方法采用适当的物质制备，在下面的具体的实施例中进一步举例说明。
此外，通过使用本文所述方法，结合本领域的常规技术，可容易地制备本文所要求的其它化合物。然而，不能将实施例中说明的化合物理解为是作为本发明的唯一类型。实施例还说明了本发明化合物的制备的详细描 述。本领域技术人员容易理解，下列制备方法的条件和过程的已知变通方法能用于制备这些化合物。
本发明化合物通常以其可药用盐形式分离，诸如如上所述的那些。相应于分离的盐的作为游离胺的碱可以用适宜的碱中和制得，所述碱诸如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液，将释放的作为游离胺的碱用有机溶剂萃取，然后蒸发。通过所述方式分离的作为游离胺的碱可通过将其溶解于有机溶剂中，然后加入适当的酸，最终蒸发、沉淀或结晶而进一步转化为其它可药用的盐。
通过以下流程和实施例中所述的具体实施方案阐述但不限制本发明。除非在流程中另外说明，否则任何变量具有如上所述的同样意义。
除非另外说明，所有的原料来自商业供应商，且未经进一步纯化地使用。除非另外说明，所有的温度以℃表示，且所有的反应在室温进行。化合物通过二氧化硅色谱或制备型HPLC纯化。
本发明还涉及根据下文所述流程和操作实施例制备式(I)、(II)和亚式A-U的化合物以及表1中公开的化合物的方法。
通用合成方法
全部温度都用摄氏度表示。试剂从商业来源采购或者按照文献方法制备。
形成噻吩甲酸的通用流程-流程1
用“tips”保护氮杂吲哚的NH基团后，将该中间体氯化物与噻吩氨基酸反应，得到噻吩甲酸。
流程1的试验
4-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向1L的烧瓶中加入4-氯氮杂吲哚(23g，147mmol)和THF(400mL)，冷却至0℃，并历经10分钟分批加入NaH(60％，18g，442mmol)。将温度加温至室温30分钟，然后再冷却至0℃。加入三异丙基硅烷基氯化物(31mL，147mmol)后，将反应物加热至50℃持续18小时。将反应物冷却至室温，并通过缓慢加入水猝灭反应。将水层用乙酸乙酯萃取(3X)，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将该物质经ISCO Companion快速色谱***纯化(庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷)，得到30g(66％)所需物质。LCMS(ESI)309(M+H) 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(1H，d，J＝5.27Hz)7.56(1H，d，J＝3.51Hz)7.20(1H，d，J＝5.08Hz)6.65(1H，d，J＝3.51Hz)1.78-1.90(3H，m)1.00-1.08(18H，m)
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸
将4-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20g，65mmol)、碳酸钾(2.0g，143mmol)、XPhos(3.1g，6.5mmol)、3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(12.3g，78mmol)在叔丁醇(108mL)中的溶液用氮气脱气30分钟。将Pd2(dba)3(3.0g，3.3mmol)加入该反应混合物中，将所得溶液抽真空，并用氮气充入3次，然后加热至100℃持续2天。将反应物经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩，并将粗产物进行水解步骤。
将上述粗物质溶于THF/MeOH/H2O(210/140/70mL)。将氢氧化锂(14g，325mmol)加入该溶液中，并加热至85℃过夜。将反应物冷却至室温，并经硅藻土垫过滤。将该硅藻土垫用水和乙醇洗涤。将滤液用水稀释(250 mL)，并浓缩除去有机溶剂。将该溶液经硅藻土垫过滤，并将该碱性水溶液酸化至pH＝5，得到白色沉淀并收集，用水和庚烷洗涤，并在真空炉中干燥数天，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(17.3g，两步骤产率99％)。LCMS(ESI)260(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.59(1H，br.s.)9.65(1H，br.s.)8.05(1H，d，J＝5.47Hz)7.86(1H，d，J＝5.47Hz)7.49(8H，d，J＝5.47Hz)7.33(1H，dd，J＝3.32，2.54Hz)6.93(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸类似的方法制备该化合物，使用2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯代替3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯。LCMS(ESI)260(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.88(1H，br.s.)10.77(1H，s)8.16(1H，d，J＝5.66Hz)7.41(1H，dd，J＝3.22，1.85Hz)7.23(1H，d，J＝5.86Hz)7.01(1H，d，J＝5.86Hz)6.94(1H，d，J＝5.66Hz)6.47(1H，d，J＝2.73Hz)
5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸类似的方法制备该化合物，使用3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯代替3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯。LCMS(ESI)274(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.60(1H，br.s.)9.66(1H，s)8.06(1H，d，J＝4.49Hz)7.30-7.38(1H，m)6.95(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，d，J＝1.76Hz)2.50(3H，s)
形成酰胺的通用流程-流程2
酰胺的形成可以使用以下方法之一：
1.形成酰基氯，然后胺加成
形成酰基氯作为中间体，其用胺猝灭以形成所需酰胺
2.HATU羧酸活化，然后胺加成：
HATU是酰胺键偶联试剂，其使得从羧酸原料经过HATU活化的羧酸中间体直接形成酰胺。
3.AlMe3羧酸活化，然后胺加成：
AlMe3是用来从羧酸经过Al-Me-羧酸中间体直接形成酰胺的试剂。
由于AlMe3是苛性的试剂，所以优选方法1和2。
还原氨化的通用流程-流程3
如果需要，可以通过还原氨化将其它被取代的烷基基团引入所述胺中，其通过将所述胺与醛(或酮)反应，并随后将所得的亚胺还原为胺。
分析方法
使用以下两个方法进行LC/MS：
方法A (快速LC)：使用Shimadzu Shim-pack XR-ODS，3.0x30mm，2.2μm，温度50℃，流速1.5mL/min，2μL进样量，流动相：(A)带有0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)带有0.1％甲酸的甲醇；保留时间以分钟计。方法详述：(I)使用二元泵G1312B，备有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C和以阳性和阴性离子电喷射模式的安捷伦6130质谱仪，UV检测 在220和254nm，梯度15-95％(B)2.2分钟线性梯度(II)在95％(B)保持0.8分钟(III)从95-15％(B)0.1分钟线性梯度(IV)在15％(B)保持0.29分钟。
方法B(Polar Stop-GaD)：使用Agilent Zorbax Bonus RP，2.1x50mm，3.5μm，温度50℃，流速0.8mL/min，2μL进样量，流动相(A)带有0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)带有0.1％甲酸的甲醇；保留时间以分钟计。方法详述：(I)使用二元泵G1312B，备有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C和以阳性和阴性离子电喷射模式的安捷伦6130质谱仪，UV检测在220和254nm，梯度5-95％(B)2.5分钟线性梯度(II)在95％(B)保持0.5分钟(III)从95-5％(B)0.1分钟线性梯度(IV)在5％(B)保持0.29分钟。
制备型HPLC使用由Chromeleon软件控制的***进行，且包含两个Varian PrepStar Model 218泵、Varian ProStar Model 320UV/Vis检测器、SEDEX 55 ELSD检测器，以及Gilson 215液体操作器。通常的HPLC流动相包含水和甲醇。标准的柱是Varian Dynamax 21.4mm直径的Microsorb Guard-8C18柱。
常规纯化使用Teledyne Isco 
System进行，使用RediSep Rf硅胶柱。常规的流动相使用一种或两种溶剂等度、线性和/或不连续梯度洗脱，在实验部分描述。使用光敏二极管阵列吸收检测器(200-360nm)对峰值进行检测。
NMR谱从装有自动化三倍宽带(ATB)探针的Varian UnityInova 400MHz NMR波谱仪上获得。该ATB探针可以同时调谐1H、19F和13C。对于常规的1H NMR光谱，脉冲角为45度，共扫描8次，且光谱宽度为16ppm(-2ppm至14ppm)。在5.1秒采集时间内共收集32768个复合点位，且该循环延迟设定为1秒。在25℃收集光谱。1H NMR光谱通常在傅里叶变换之前用0.2Hz谱线增宽和零填充至131072个点进行处理。
实施例
以下提供的实施例旨在阐明本发明的具体实施方案，并不意欲以任何方式限制说明书或权利要求的范围。
化学合成
1.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸酰胺
将4-氯-1H-吡咯并(2，3，b)-吡啶(150mg，0.90mmol)和3-氨基噻吩-2-甲酰胺(167mg，1.2mmol)溶于乙醇∶水溶液(4∶2mL)中，并加入1滴HCl(浓)，将其加热至100℃持续48小时。将反应混合物倒入NaHCO3/EtOAc混合物中，收集有机层，并将水层用EtOAc萃取(x2)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物经ISCO Companion纯化(硅胶(10％甲醇，二氯甲烷，0.5％氨水)，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸酰胺(75mg，32％)LCMS(ESI)259(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.45(1H，br.s.)10.71(1H，s)8.09(1H，d，J＝7.03Hz)7.88(1H，d，J＝5.27Hz)7.61(1H，br.s.)7.43(1H，dd，J＝3.42，2.44Hz)7.36(1H，d，J＝5.27Hz)6.77(1H，d，J＝6.83Hz)6.66(1H，d，J＝1.56Hz)
2.4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酯
将4-氯-1H-吡咯并(2，3，b)-吡啶(250mg，1.6mmol)和4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(632mg，3.3mmol)溶于甲醇∶水溶液(4∶2mL)中，加入1滴HCl(浓)，将其加热至100℃持续16小时。将反应混合物倒入NaHCO3/EtOAc混合物中，收集有机层，并将水层用EtOAc萃取(x2)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物经ISCO Companion纯化(硅胶(10％甲醇，二氯甲烷，0.5％氨水)，得到4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酯(32mg，7％)LCMS(ESI)274(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.52(1H，br.s.)9.20(1H，s)8.45(1H，d，J＝3.32Hz)8.04 (1H，d，J＝5.47Hz)7.39(1H，d，J＝3.32Hz)7.30(1H，dd，J＝3.32，2.34Hz)6.95(1H，d，J＝5.47Hz)6.45(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)3.87(3H，s)
3.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用1-(四氢呋喃-2-基)甲胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)343(M+H)1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 10.54(1H，s)8.01(1H，d，J＝7.03Hz)7.67(1H，d，J＝5.27Hz)7.42(1H，d，J＝5.27Hz)7.39(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)6.97(1H，d，J＝6.83Hz)6.66(1H，dd，J＝3.42，1.66Hz)3.95(1H，qd，J＝6.80，4.59Hz)3.72(1H，dt，J＝8.15，6.56Hz)3.57-3.66(1H，m)3.29-3.48(2H，m)1.87-1.97(3H，m)1.77-1.86(2H，m)1.48-1.60(1H，m)
IC50(p70S6K) “++”
4.吡咯烷-1-基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-基]-甲酮
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用吡咯烷代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)313(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(1H，br.s.)10.62(1H，s)8.07(1H，d，J＝6.83Hz)7.88(1H，d，J＝5.27Hz)7.39(1H，d，J＝3.51Hz)7.29(1H，d，J＝5.47Hz)6.72(1H，d，J＝3.32Hz)6.70(1H，d，J＝6.64Hz)3.42(1H，br.s.)2.47(4H，dt，J＝3.66，1.78Hz)1.75(4H，br.s.)
IC50(p70S6K) “++”
5.3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(100mg，0.39mmol)、二异丙基乙基胺(0.1mL，0.54mmol)、1-BOC-3-氨基吡咯烷(143mg，0.77mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入HATU(176mg，0.463mmol)。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用1％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥，真空浓缩并用ISCO Companion纯化，得到3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(161mg，95％)。LCMS(ESI)428(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.55(1H，br.s.)10.24(1H，s)8.20(1H，d，J＝6.83Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.81(1H，d，J＝5.47Hz)7.47(1H，d，J＝5.47Hz)7.31(1H，dd，J＝3.32，2.54Hz)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.44(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)4.35-4.58(1H，m)3.47-3.65(1H，m)3.33-3.44(1H，m)3.26(1H，t，J＝9.08Hz)3.09-3.21(1H，m)1.99-2.14(1H，m)1.81-1.95(1H，m)1.39(9H，s)。
IC50(p70S6K) “++”
6.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸吡咯烷-3-基酰胺
将3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.12mmol)在二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入三氟甲基乙酸(1.0mL)。1小时后，将该溶液真空浓缩，用***研磨，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸吡咯烷-3-基酰胺(48mg，99％)。 LCMS(ESI)328(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.54(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.08(1H，d，J＝6.83Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.81(1H，d，J＝5.27Hz)7.48(1H，d，J＝5.47Hz)7.32(1H，d，J＝3.51Hz)6.81(1H，d，J＝5.47Hz)6.44(1H，d，J＝3.51Hz)4.32-4.51(1H，m)3.14(1H，dd，J＝11.62，6.74Hz)3.02-3.11(1H，m)2.89-2.98(1H，m)2.86(1H，dd，J＝11.71，5.08Hz)1.97-2.15(1H，m)1.68-1.84(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
7.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(氨基甲基)吡啶代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)350(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.55(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.75(1H，t，J＝5.95Hz)8.43-8.49(1H，m)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.83(1H，d，J＝5.27Hz)7.69-7.77(1H，m)7.49(1H，d，J＝5.47Hz)7.28-7.34(2H，m)7.21-7.27(1H，m)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)4.55(2H，d，J＝6.05Hz)
IC50(p70S6K) “++”
8.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用3-(氨基甲基)吡啶代 替1-BOC-3-氨基吡咯烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.28(1H，s)8.73(1H，t，J＝6.05Hz)8.55(1H，d，J＝1.76Hz)8.45(1H，dd，J＝4.78，1.66Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.81(1H，d，J＝5.47Hz)7.67-7.74(1H，m)7.50(1H，d，J＝5.47Hz)7.28-7.38(2H，m)6.84(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)4.48(2H，d，J＝6.05Hz)
IC50(p70S6K) “++”
9.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸哌啶-3-基酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。
向N-Boc(664mg，1.5mmol)在二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩至干。将残余物再次溶解于乙酸乙酯中，然后用1N NaOH洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将残余物用ISCO硅胶快速柱纯化(9∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨水)，得到500mg(98％)。LCMS(ESI)342(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，s)10.21(1H，s)8.01(1H，d，J＝5.27Hz)7.88(1H，d，J＝7.81Hz)7.80(1H，d，J＝5.47Hz)7.46(1H，d，J＝5.27Hz)7.31(1H，d，J＝3.51Hz)6.78(1H，d，J＝5.27Hz)6.43(1H，d，J＝3.51Hz)3.88-4.00(1H，m，J＝3.71Hz)2.99-3.07(1H，m，J＝3.90Hz)2.85-2.93(1H，m，J＝12.10Hz)2.46-2.57(2H，m)1.76-1.85(1H，m)1.60-1.69(1H，m)1.39-1.56(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
10.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用1-氨基-2-丙醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)317(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，s)10.29(1H，s)8.01(1H，d，J＝5.47Hz)7.78(1H，d，J＝5.27Hz)7.69(1H，d，J＝8.00Hz)7.46(1H，d，J＝5.27Hz)7.27-7.33(1H，m)6.79(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)4.71(1H，t，J＝5.76Hz)3.97-4.09(1H，m)3.27-3.48(2H，m)1.09(3H，d，J＝6.64Hz)
IC50(p70S6K) “++”
11.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用1-氨基-2-丙醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)317(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(1H，s)10.22(1H，s)7.99(1H，d，J＝5.47Hz)7.94-7.98(1H，m)7.75(1H，d，J＝5.47Hz)7.44(1H，d，J＝5.27Hz)7.28(1H，dd，J＝3.42，2.44Hz)6.77(1H，d，J＝5.47Hz)6.40(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)4.70(1H，d，J＝4.69Hz)3.69-3.79(1H，m)3.09-3.20(2H，m)1.01(3H，d，J＝6.05Hz)
IC50(p70S6K) “++”
12.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-苯氧基乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(1H，br.s.)10.42(1H，s)8.34(1H，t，J＝5.47Hz)8.04(1H，d，J＝6.15Hz)7.85(1H，d，J＝5.37Hz)7.42(1H，d，J＝5.37Hz)7.37(1H，d，J＝3.51Hz)7.21-7.28(2H，m)6.89-6.97(1H，m)6.87(2H，dd，J＝8.74，1.02Hz)6.77(1H，d，J＝6.25Hz)6.58(1H，d，J＝3.32Hz)4.04(2H，t，J＝5.95Hz)3.60(2H，q，J＝5.92Hz)
IC50(p70S6K) “++”
13.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-环己-1-烯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(1-环己烯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)367(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.20(1H，s)7.94-8.06(2H，m)7.76(1H，d，J＝5.37Hz)7.44(1H，d，J＝5.37Hz)7.30(1H，dd，J＝3.37，2.49Hz)6.77(1H，d，J＝5.37Hz)6.43(1H，dd，J＝3.47，1.90Hz)5.37(1H，br.s.)3.25-3.37(2H，m)2.11(2H，t，J＝7.96Hz)1.91(2H，t，J＝5.81Hz)1.84(2H，br.s.)1.49-1.60(2H，m)1.36-1.47(2H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
14.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)422(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.31(1H，s)8.23(1H，t，J＝5.86Hz)8.02(1H，d，J＝5.37Hz)7.68-7.83(3H，m)7.48(1H，d，J＝5.47Hz)7.42(2H，d，J＝8.30Hz)7.32(1H，d，J＝2.93Hz)7.28(2H，s)6.83(1H，d，J＝5.37Hz)6.44(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)3.50(2H，q，J＝7.13Hz)2.91(2H，t，J＝7.27Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
15.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用组胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)353(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.69-11.97(1H，m)11.52(1H，br.s.)10.35(1H，s)8.24(1H，br.s.)8.02(1H，d，J＝5.37Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.44-7.54(2H，m)7.31(1H，dd，J＝3.32，2.83Hz)6.88(1H，br.s.)6.82(1H，d，J＝5.37Hz)6.44(1H，dd， J＝3.47，1.71Hz)3.41-3.52(2H，m)2.71(2H，t，J＝6.98Hz)
IC50(p70S6K) “++”
16.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-(2-氨基乙基)吗啉代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)372(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.50(1H，br.s.)10.03(1H，s)8.00(2H，d，J＝5.47Hz)7.77(1H，d，J＝5.37Hz)7.41(1H，d，J＝5.37Hz)7.29(1H，dd，J＝3.42，2.44Hz)6.72(1H，d，J＝5.47Hz)6.44(1H，dd，J＝3.47，1.90Hz)3.39-3.46(4H，m)3.33-3.39(2H，m)2.41(2H，t，J＝6.64Hz)2.33(4H，br.s.)
IC50(p70S6K) “++”
17.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-(2-氨基乙基)吡啶代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.40-8.46(2H，m)8.21(1H，t，J＝5.54Hz)8.02(1H，d，J＝5.32Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.47(1H， d，J＝5.42Hz)7.32(1H，dd，J＝3.49，2.56Hz)7.21-7.27(2H，m)6.81(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.49，1.88Hz)3.47-3.55(2H，m)2.85(2H，t，J＝7.15Hz)
IC50(p70S6K) “++”
18.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(3-三氟甲基苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)431(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.28(1H，s)8.20(1H，t，J＝5.56Hz)8.02(1H，d，J＝5.27Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.60(1H，s)7.44-7.56(4H，m)7.31(1H，dd，J＝3.32，2.54Hz)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)3.47-3.56(2H，m)2.94(2H，t，J＝7.03Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
19.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(2-氨基乙基)吡啶代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.24(1H，s)8.41-8.47(1H，m)8.24(1H，t，J＝5.56Hz)8.02(1H，d，J＝5.37Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.61-7.70(1H，m)7.46(1H，d，J＝5.37Hz)7.31(1H，dd，J＝3.32，2.44Hz)7.25(1H，d，J＝7.81Hz)7.13-7.20(1H，m)6.79(1H，d，J＝5.37Hz)6.44(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)3.53-3.68(2H，m)2.98(2H，t，J＝7.37Hz)
IC50(p70S6K) “++”
20.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(3-氯苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)396(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.59(1H，br.s.)10.29(1H，s)8.19(1H，t，J＝5.71Hz)8.03(1H，d，J＝5.47Hz)7.78(1H，d，J＝5.42Hz)7.47(1H，d，J＝5.37Hz)7.32(2H，td，J＝3.77，1.93Hz)7.27(1H，d，J＝7.27Hz)7.22(1H，t，J＝1.83Hz)7.17(1H，t，J＝1.56Hz)6.81(1H，d，J＝5.52Hz)6.45(1H，dd，J＝3.49，1.68Hz)3.43-3.51(2H，m)2.84(2H，t，J＝7.32Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
21.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用噻吩-2-乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)369(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.00(1H，br.s.)10.44(1H，s)8.30(1H，t，J＝5.56Hz)8.06(1H，d，J＝6.25Hz)7.85(1H，d，J＝5.47Hz)7.37-7.43(2H，m)7.29(1H，dd，J＝5.08，1.17Hz)6.89(1H，dd，J＝5.08，3.32Hz)6.86(1H，dd，J＝3.32，0.98Hz)6.78(1H，d，J＝6.44Hz)6.59(1H，d，J＝3.51Hz)3.42-3.49(2H，m)3.00(2H，t，J＝7.13Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
22.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(3-氟苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)381(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.87(1H，br.s.)10.38(1H，s)8.22(1H，t，J＝5.66Hz)8.05(1H，d，J＝6.05Hz)7.82(1H，d，J＝5.47Hz)7.42(1H，d，J＝5.27Hz)7.37(1H，d，J＝3.51Hz)7.26(1H，td，J＝8.00，6.44Hz)7.04(2H，dd，J＝8.00，2.54Hz)6.98(1H，td，J＝8.88，2.93Hz)6.77(1H，d，J＝6.05Hz)6.54(1H，d，J＝3.51Hz)3.42-3.51(2H，m)2.82(2H，t，J＝7.13Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
23.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(4-氟苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)381(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.19(1H，br.s.)10.45(1H，s)8.21(1H，t，J＝5.76Hz)8.07(1H，d，J＝6.64Hz)7.86(1H，d，J＝5.27Hz)7.42(1H，dd，J＝3.12，1.76Hz)7.36(1H，d，J＝5.27Hz)7.18(2H，dd，J＝8.79，5.66Hz)7.00(2H，t，J＝8.98Hz)6.73(1H，d，J＝6.44Hz)6.63(1H，d，J＝3.32Hz)3.39-3.47(2H，m)2.75(2H，t，J＝7.22Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
24.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(呋喃-2-基甲硫基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(呋喃基甲硫基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)399(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.92(1H，br.s.)10.46(1H，s)8.29(1H，t，J＝5.71Hz)8.06(1H，d，J＝6.05Hz)7.84(1H，d，J＝5.37Hz)7.56(1H，td，J＝1.10，0.54Hz)7.44(1H，d，J＝5.37Hz)7.38(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)6.80(1H，d，J＝6.15Hz)6.57(1H，d，J＝3.32Hz)6.36(1H，dd，J＝3.17，1.90Hz)6.28(1H，dd，J＝3.22，0.59Hz)3.78(2H，s)3.36-3.44(2H，m)2.59(2H，dd，J＝7.96，6.20Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
25.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(2-甲基苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)377(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.97(1H，br.s.)10.45(1H，s)8.28(1H，t，J＝5.66Hz)8.06(1H，d，J＝6.25Hz)7.84(1H，d，J＝5.47Hz)7.36-7.43(2H，m)7.01-7.15(4H，m)6.78(1H，d，J＝6.25Hz)6.59(1H，d，J＝3.51Hz)3.39(2H，td，J＝7.52，6.05Hz)2.77(2H，d，J＝7.81Hz)2.29(3H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
26.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(3-甲氧基苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.68(1H，br.s.)10.34(1H，s)8.19(1H，t，J＝5.61Hz)8.03(1H，d，J＝5.66Hz)7.79(1H，d，J＝5.37Hz)7.45(1H，d，J＝5.37Hz)7.34(1H，d，J＝3.32Hz)7.16(1H，t，J＝8.10Hz)6.72-6.82(4H，m)6.48(1H，d，J＝3.32Hz)3.71(3H，s)3.46(2H，dt，J＝8.00，6.25Hz)2.79(2H，t，J＝7.27Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
27.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(4-溴苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.17(1H，t，J＝5.47Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.46(1H，d，J＝5.47Hz)7.44(2H，d，J＝8.20Hz)7.32(1H，d，J＝3.32Hz)7.18(2H，d，J＝8.20Hz)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)3.40-3.52(2H，m)2.80(2H，t，J＝7.22Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
28.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-(4-甲氧基苯基)乙基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.24(1H，s)8.14(0H，t)8.02(1H，d，J＝5.42Hz)7.77(1H，d，J＝5.42Hz)7.46(1H，d，J＝5.37Hz)7.31(1H，dd，J＝3.34，2.56Hz)7.13(2H，d，J＝8.69Hz)6.76-6.84(3H，m)6.44(1H，dd，J＝3.49，1.93Hz)3.69(3H，s)3.37-3.48(2H，m)2.75(2H，t，J＝7.37Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
29.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用N-苄基乙二胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.27(1H，s)8.05(1H，t，J＝5.47Hz)8.01(1H，d，J＝5.37Hz)7.77(1H，d，J＝5.37Hz)7.46(1H，d，J＝5.47Hz)7.14-7.33(7H，m)6.80(1H，d，J＝5.56Hz)6.43(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)3.69(2H，s)3.35(2H，d，J＝6.05Hz)2.65(2H，t，J＝6.59Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
30.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用3-氯苄基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)383(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.27(1H，s)8.72(1H，t，J＝5.95Hz)8.03(1H，d，J＝5.47Hz)7.82(1H，d，J＝5.47Hz)7.50(1H，d，J＝5.47Hz)7.21-7.41(5H，m)6.84(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)4.46(2H，d，J＝5.86Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
31.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-羟基-丁基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-氨基-1-丁醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)330(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.36(1H，s)8.10(1H，t，J＝5.66Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.77(1H，d，J＝5.27Hz)7.48(1H，d，J＝5.47Hz)7.31(1H，dd，J＝3.32，2.54Hz)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)4.39(1H，t，J＝5.17Hz)3.36-3.43(2H，m)3.18-3.28(2H，m)1.53(2H，dd，J＝8.20，6.83Hz)1.36-1.47(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
32.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-乙酰氨基-丁基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基1-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用N-(4-氨基丁基)乙酰胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)372(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.36(1H，s)8.11(1H，t，J＝5.56Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.77(2H，d，J＝5.47Hz)7.48(1H，d，J＝5.47Hz)7.31(1H，dd，J＝3.51，2.54Hz)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)3.19-3.27(2H，m)2.96-3.07(2H，m)1.77(3H，s)1.44-1.59(2H，m)1.39(2H，dd，J＝8.40，6.83Hz)
IC50(p70S6K) “++”
33.3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用3-氨基-丙酸乙酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)359(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.27(1H，s)8.17(1H，t，J＝5.37Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.78(1H，d，J＝5.47Hz)7.47(1H，d，J＝5.47Hz)7.32(1H，d，J＝3.32Hz)6.81(1H，d，J＝5.47Hz)6.44(1H，dd，J＝3.42，1.66Hz)4.03(2H，q，J＝7.03Hz)3.43-3.53(2H，m)2.55(2H，t，J＝7.03Hz)1.15(3H，t，J＝7.03Hz)
IC50(p70S6K) “++”
34.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯基氨基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用N-苯基乙二胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)378(M+H)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.00(1H，d，J＝5.66Hz)7.62(1H，d，J＝5.42Hz)7.45(1H，d，J＝5.37Hz)7.25(1H，d，J＝3.56Hz)7.07(2H，dd，J＝8.66，7.30Hz)6.86(1H，d，J＝5.66Hz)6.51-6.67(4H，m)3.55(2H，t，J＝6.47Hz)3.25-3.30(2H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
35.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-氯苯胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)369(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56(1H，br.s.)10.12(1H，s)9.99(1H，s)8.04(1H，d，J＝5.47Hz)7.91(1H，d，J＝0.10Hz)7.71(2H，d，J＝8.93Hz)7.52(1H，d，J＝5.37Hz)7.37-7.43(2H，m)7.33(1H，dd，J＝3.25，2.61Hz)6.85(1H，d，J＝5.42Hz)6.46(1H，dd，J＝3.49，1.88Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
36.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-甲氧基苯胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)365(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.14(1H，s)9.73(1H，s)8.00(1H，d，J＝5.42Hz)7.85(1H，d，J＝5.42Hz)7.44-7.55(3H，m)7.29(1H，dd，J＝3.20，2.71Hz)6.89(2H，d，J＝8.98Hz)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.47，1.90Hz)3.72(3H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
37.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-氟苯胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)353(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.11(1H，s)9.90(1H，s)8.01(1H，d，J＝5.42Hz)7.88(1H，d，J＝5.42Hz)7.64(2H，dd，J＝9.13，5.08Hz)7.49(1H，d，J＝5.42Hz)7.30(1H，dd，J＝3.25，2.66Hz)7.16(2H，t，J＝8.93Hz)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.49，1.93Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
39.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用3-甲氧基苯胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)365(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.55(1H，br.s.)10.06(1H，s)9.83(1H，s)8.03(1H，d，J＝5.42Hz)7.90(1H，d，J＝5.42Hz)7.49(1H，d，J＝5.42Hz)7.32(1H，dd，J＝3.51，2.44Hz)7.20-7.30(3H，m)6.81(1H，d，J＝5.42Hz)6.68(1H，dt，J＝7.42，2.12Hz)6.47(1H，dd，J＝3.56，1.90Hz)3.74(3H，s)
IC50(p70S6K) “++”
40.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
向3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(45mg，0.13mmol)、4-甲氧基苯甲醛(16uL，0.13mmol)和冰醋酸(8uL，0.13mmol)在甲醇(1mL)的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(84mg，0.4mmol)。将该溶液在50℃搅拌18小时。将该溶液吸收在硅藻土上，并用ISCO Companion纯化(硅胶0-10％甲醇，二氯甲烷，1％氨水)，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺(56mg，75％)LCMS(ESI)422(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(1H，br.s.)7.98-8.07(2H，m)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.46(1H，d，J＝5.47Hz)7.30(1H，d，J＝3.32Hz)7.19(2H，d，J＝8.59Hz)6.76-6.84(2H，m)6.43(1H，d，J＝3.51Hz)3.69(3H，s)3.60(2H，s)3.33(2H，q，J＝6.25Hz)2.61(2H，t，J＝6.64Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
41.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用2-吡啶甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.27(1H，s)8.46(1H，ddd，J＝4.81，1.66，0.76Hz)8.07(1H，t，J＝5.61Hz)8.01(1H，d，J＝5.37Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.68(1H，td，J＝7.68，1.73Hz)7.47(1H，d，J＝5.42Hz)7.39(1H，d，J＝7.71Hz)7.29 (1H，d，J＝2.64Hz)7.20(1H，ddd，J＝7.47，4.91，0.90Hz)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.49，1.98Hz)3.78(2H，s)3.36(2H，q，J＝6.12Hz)2.68(2H，t，J＝6.83Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
42.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
将3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酰氯(2.4g，7.7mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.9g，11.6mmol)和二异丙基乙基胺(4.0mL，23.1mmol)在乙腈(40mL)中混合，并在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并将粗物质在水和10％甲醇的二氯甲烷溶液之间分配。将水层用1NNaOH碱化，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用ISCO Companion纯化(硅胶，0-10％甲醇，二氯甲烷，1％氨水)，得到(2-{3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，33％)LCMS(ESI)402(M+H)。
将氯化氢(4.0M的1，4-二 
烷溶液)(5.1mL，20mmol)加入(2-{3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(820mg，2.0mmol)在四氢呋喃(11mL)的溶液中，并在室温下搅拌18小时。将所得沉淀过滤并真空干燥，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(740mg，95％)LCMS(ESI)302(M+H)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.57(1H，br.s.)10.87(1H，s)8.63(1H，t，J＝5.56Hz)8.05-8.19(3H，m)7.87-7.94(1H，m)7.40(1H，dd，J＝3.32，2.54Hz)7.29-7.35(1H，m)6.97(1H，br.s.)6.67-6.78(1H，m)3.41-3.51(2H，m)2.93(2H，q，J＝5.99Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
43.R-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-1-苯基 -乙基)-酰胺]
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(R)-2-苯基甘氨醇(glycinol)代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.15(1H，s)8.33(1H，d，J＝8.00Hz)8.00(1H，d，J＝5.37Hz)7.82(1H，d，J＝5.37Hz)7.45(1H，d，J＝5.42Hz)7.32-7.37(2H，m)7.25-7.31(3H，m)7.18-7.24(1H，m)6.76(1H，d，J＝5.52Hz)6.39(1H，dd，J＝3.56，1.90Hz)5.08(1H，td，J＝7.69，5.66Hz)4.92(1H，t，J＝5.71Hz)3.58-3.74(2H，m)
IC50(p70S6K) “+”
44.S-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺]
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(S)-2-苯基甘氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.15(1H，s)8.33(1H，d，J＝8.00Hz)8.00(1H，d，J＝5.42Hz)7.81(1H，d，J＝0.10Hz)7.45(1H，d，J＝5.42Hz)7.32-7.37(2H，m)7.25-7.31(3H，m)7.16-7.24(1H，m)6.76(1H，d，J＝5.47Hz)6.39(1H，dd，J＝3.49，1.83Hz)5.08(1H，td，J＝7.70，5.59Hz)4.92(1H，t，J＝5.73Hz)3.57-3.76(2H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
45.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(乙酰基-苄基-氨基)-乙基]-酰胺
将3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺(95mg，0.24mmol)、二异丙基乙基胺(84uL，0.49mmol)和乙酰氯(25uL，0.37mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将该溶液真空浓缩，随后用ISCO Companion纯化(硅胶，10％甲醇，二氯甲烷，1％氨水)，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(乙酰基-苄基-氨基)-乙基]-酰胺(25mg，24％)。LCMS(ESI)434(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56(1H，br.s.)10.16-10.43(1H，m)8.15(0H，t，J＝5.00Hz)8.02(1H，t，J＝2.71Hz)7.72-7.86(1H，m)7.44-7.54(1H，m)7.13-7.39(6H，m)6.83(1H，dd，J＝12.23，5.49Hz)6.36-6.50(1H，m)4.49-4.61(2H，m)3.34-3.50(4H，m)1.91-2.19(3H，m)
IC50(p70S6K) “++”
46.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-噻吩甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)398(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.26(1H，s)7.98-8.08(2H，m)7.77(1H，d，J＝5.42Hz)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.42(1H，dd，J＝4.93，2.98Hz)7.30(1H， dd，J＝3.29，2.66Hz)7.24(1H，dd，J＝2.78，1.03Hz)7.05(1H，dd，J＝4.91，1.20Hz)6.80(1H，d，J＝5.42Hz)6.43(1H，dd，J＝3.44，1.93Hz)3.67(2H，s)3.34(2H，d，J＝5.76Hz)2.64(2H，t，J＝6.54Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
47.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(二-呋喃-3-基甲基-氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-糠醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)462(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.52(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.02(1H，d，J＝5.42Hz)7.94(1H，t，J＝5.78Hz)7.78(1H，d，J＝5.42Hz)7.56(2H，s)7.54(2H，t，J＝1.64Hz)7.46(1H，d，J＝5.47Hz)7.31(1H，d，J＝2.83Hz)6.80(1H，d，J＝5.42Hz)6.43(3H，dd，J＝3.54，1.98Hz)3.33-3.46(6H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
48.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用2-(三氟甲氧基)苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)476(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.28(1H，s)8.05(1H，t，J＝5.64Hz)8.01 (1H，d，J＝5.42Hz)7.77(1H，d，J＝5.42Hz)7.58(1H，dd，J＝6.86，2.17Hz)7.47(1H，d，J＝5.42Hz)7.25-7.39(4H，m)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.49，1.93Hz)3.76(2H，s)3.33-3.42(2H，m)2.65(2H，t，J＝6.49Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
49.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)422(M+H)
IC50(p70S6K) “+++”
50.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)476(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.29(1H，s)8.04(1H，t，J＝5.56Hz)8.01(1H，d，J＝5.42Hz)7.77(1H，dd，J＝5.42，0.15Hz)7.47(1H，d，J＝5.37Hz)7.39(1H，d，J＝7.76Hz)7.26-7.35(3H，m)7.18(1H，d，J＝7.96Hz)6.80(1H，d，J＝5.42Hz)6.42(1H，dd，J＝3.47，1.90Hz)3.74(2H，s)3.35(2H，q，J＝6.35Hz)2.63(2H，t，J＝6.49Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
51.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用4-(三氟甲氧基)苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)476(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.04(1H，t，J＝5.52Hz)8.01(1H，d，J＝5.42Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.42(2H，d，J＝8.69Hz)7.29(1H，d，J＝2.54Hz)7.23(2H，d，J＝8.44Hz)6.79(1H，d，J＝5.42Hz)6.43(1H，dd，J＝3.47，1.90Hz)3.70(2H，s)3.35(2H，q，J＝6.49Hz)2.63(2H，t，J＝6.52Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
52.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用4-(三氟甲基)苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)460(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.05(1H，t，J＝5.66Hz)8.01(1H，d，J＝5.47Hz)7.77(1H，d，J＝5.27Hz)7.58-7.64(2H，m)7.50-7.55(2H，m)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.30(1H，d，J＝3.17Hz)6.79(1H，d，J＝5.52Hz)6.43(1H，dd，J＝3.44，1.93Hz)3.77(2H，s)3.35(2H，q，J＝6.23Hz) 2.63(2H，t，J＝6.52Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
53.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-糠醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)382(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.49(1H，br.s.)10.25(1H，s)7.93-8.05(2H，m)7.75(1H，d，J＝5.37Hz)7.52(1H，t，J＝1.61Hz)7.46(1H，d，J＝0.68Hz)7.44(1H，d，J＝5.42Hz)7.28(1H，dd，J＝3.20，2.66Hz)6.77(1H，d，J＝5.42Hz)6.38-6.43(2H，m)3.49(2H，s)3.30-3.35(2H，m)2.60(2H，t，J＝6.49Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
54.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用吡咯-2-甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.54(1H，br.s.)10.31(1H，s)8.00-8.07(2H，m)7.77(1H，d，J＝5.42Hz)7.47(1H，d，J＝5.47Hz)7.31(1H，dd，J＝3.22，2.59Hz)6.81(1H，d，J＝5.42Hz)6.57-6.62(1H，m)6.43(1H，dd，J＝3.44，1.88Hz)5.88(1H，q，J＝2.64Hz)5.82-5.86(1H，m)3.61(2H，s)2.63(2H，t，J＝6.47 Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
55.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[二-(3-甲基-苄基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-甲基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)510(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.45-11.54(1H，m)10.33(1H，s)8.00(1H，d，J＝5.27Hz)7.87(1H，t，J＝5.66Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.48(1H，d，J＝5.47Hz)7.23-7.32(1H，m)7.05-7.16(2H，m)6.95(1H，d，J＝6.25Hz)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.37(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)3.50(4H，s)3.34-3.43(1H，m)2.51(1H，t，J＝6.54Hz)2.18(2H，s)
IC50(p70S6K) “++”
56.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-甲基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(1H，br.s.)10.26(1H，s)7.96-8.06(1H，m)7.75(1H，d，J＝5.47 Hz)7.44(1H，d，J＝5.27Hz)7.25-7.32(1H，m)6.93-7.17(2H，m)6.78(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)3.61(2H，s)3.31-3.36(2H，m)2.60(2H，t，J＝6.54Hz)2.22(3H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
57.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-氯苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)426(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.50(1H，br.s.)10.43(1H，s)10.26(1H，s)7.94-8.11(1H，m)7.72-7.80(1H，m)7.37-7.52(1H，m)7.18-7.33(1H，m)7.05-7.14(1H，m)6.75-6.85(1H，m)6.36-6.44(1H，m)3.70(2H，s)3.31-3.38(2H，m)2.62(2H，t，J＝6.44Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
58.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用2-氟苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)410(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.46-11.56(1H，m)10.26(1H，s)8.03(1H，t，J＝5.56Hz)7.99(1H，d， J＝5.47Hz)7.75(1H，d，J＝5.47Hz)7.44(1H，d，J＝5.47Hz)7.37-7.42(1H，m)7.26-7.30(1H，m)7.19-7.26(1H，m)7.05-7.12(1H，m)6.78(1H，d，J＝5.47Hz)6.40(1H，dd，J＝3.61，1.66Hz)3.70(2H，s)3.32-3.37(2H，m)2.62(2H，t，J＝6.54Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
59.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用吲哚-5-甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)431(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(1H，br.s.)10.93(1H，br.s.)10.27(1H，s)7.96-8.06(1H，m)7.75(1H，d，J＝5.47Hz)7.41-7.51(1H，m)7.22-7.31(1H，m)7.02(1H，dd，J＝8.30，1.46Hz)6.78(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)6.30(1H，dd，J＝2.54，1.56Hz)3.73(2H，s)3.33(2H，d，J＝5.86Hz)2.64(2H，t，J＝6.25Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
60.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用2-甲氧基苯甲醛代替 4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)422(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.50(1H，br.s.)10.27(1H，s)8.04(1H，t，J＝5.56Hz)7.99(1H，d，J＝5.47Hz)7.75(1H，d，J＝5.47Hz)7.45(1H，d，J＝5.27Hz)7.23-7.32(2H，m)7.13-7.21(1H，m)6.91(1H，d，J＝8.00Hz)6.81-6.87(1H，m)6.79(1H，d，J＝5.47Hz)6.40(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)3.72(3H，s)3.67(2H，s)3.34(2H，q，J＝6.31Hz)2.65(2H，t，J＝6.35Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
61.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-吡啶甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.51(1H，d，J＝2.20Hz)8.39(1H，dd，J＝4.91，1.54Hz)8.00(1H，d，J＝5.66Hz)7.80(1H，dt，J＝7.83，1.87Hz)7.64(1H，d，J＝5.42Hz)7.47(1H，d，J＝5.47Hz)7.33(1H，dd，J＝7.83，4.91Hz)7.24(1H，d，J＝3.56Hz)6.87(1H，d，J＝5.66Hz)6.55(1H，d，J＝3.56Hz)3.80(2H，s)3.51(2H，t，J＝6.30Hz)2.79(2H，t，J＝6.22Hz)
IC50(p70S6K) “++”
62.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基- 苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用4-氟苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)410(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.25(1H，s)7.99-8.07(2H，m)7.77(1H，d，J＝5.42Hz)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.31(3H，dt，J＝5.72，2.82Hz)7.06(2H，t，J＝8.91Hz)6.79(1H，d，J＝5.42Hz)6.43(1H，dd，J＝3.47，1.95Hz)3.65(2H，s)3.34(2H，d，J＝5.86Hz)2.62(2H，t，J＝6.49Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
63.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-氯-4-氟苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)444(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.27(1H，s)7.99-8.07(2H，m)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.52(1H，d，J＝7.91Hz)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.29(3H，dd，J＝1.24，0.17Hz)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.47，1.85Hz)3.66(2H，s)2.61(2H，t，J＝6.59Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
64.(4-氨基-哌啶-1-基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-基]-甲酮
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用4-Boc-氨基哌啶代替 1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)342(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.52(1H，s)10.36(1H，s)8.18(1H，d，J＝4.10Hz)8.04(1H，d，J＝7.03Hz)7.87(1H，d，J＝5.08Hz)7.33-7.37(1H，m)7.15(1H，d，J＝5.27Hz)6.53(1H，d，J＝7.03Hz)3.54(4H，s)2.81-2.94(1H，m)1.82(2H，d，J＝9.96Hz)1.70-1.76(1H，m)1.25-1.39(2H，m)
IC50(p70S6K) “+”
65.(4-苄基氨基-哌啶-1-基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-基]-甲酮
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用(4-氨基-哌啶-1-基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-基]-甲酮代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺，并用苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)432 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.33(1H，s)8.93(1H，s)7.86(1H，d，J＝5.27Hz)7.70(1H，d，J＝5.27Hz)7.20-7.27(3H，m)7.11-7.19(2H，m)6.53(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)6.43(1H，d，J＝5.47Hz)3.90(2H，d，J＝13.08Hz)3.57(2H，s)2.91(2H，t，J＝10.84Hz)1.63(2H，d，J＝10.35Hz)1.04-1.15(2H，m)
IC50(p70S6K) “+”
66.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基硫基-乙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用2-(苄基硫基)乙胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)409(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.33-10.38(1H，m)8.22(1H，t，J＝5.66Hz)8.00(1H，d，J＝5.47Hz)7.76(1H，d，J＝5.47Hz)7.45-7.51(1H，m)7.15-7.36(5H，m)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)3.75(2H，s)3.35-3.47(2H，m)2.51-2.58(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
67.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-(Boc-氨基)-丙基胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)316(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.47(1H，br.s.)10.84(1H，s)8.66(1H，t，J＝5.56Hz)8.04(1H，d，J＝6.83Hz)7.87(3H，d，J＝5.27Hz)7.36-7.42(1H，m)7.30(1H，d，J＝5.27Hz)6.81(1H，br.s.)6.67(1H，d，J＝7.03Hz)3.23(2H，q，J＝6.44Hz)2.66-2.82(2H，m)1.67-1.81(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
68.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄氧基-乙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)- 酰胺类似的方法制备该化合物，使用2-(苄氧基)乙胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.24(1H，s)8.15(1H，s)7.99(1H，d，J＝5.47Hz)7.76(1H，d，J＝5.27Hz)7.44(1H，d，J＝5.47Hz)7.16-7.32(5H，m)6.78(1H，d，J＝5.27Hz)6.41(1H，d，J＝3.32Hz)4.44(2H，s)3.48-3.56(2H，m)3.39-3.47(2H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
69.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺
向3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基硫基-乙基)-酰胺(50mg，0.12mmol)在氯仿(1.0mL)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(82mg，0.37mmol)，并在室温下搅拌1小时。将碳酸氢钠水溶液(饱和)加入该溶液。分离各层，并将水层用二氯甲烷萃取(2x)。浓缩后将残余物用ISCOCompanion纯化(硅胶，0-10％甲醇，二氯甲烷，1％氨水)，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(54mg，31％)。LCMS(ESI)441(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.53(1H，br.s.)10.26(1H，s)8.31(1H，t，J＝5.86Hz)8.01(1H，d，J＝5.27Hz)7.78(1H，d，J＝5.27Hz)7.47(1H，d，J＝5.47Hz)7.27-7.43(4H，m)6.83(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)4.52(2H，s)3.59-3.68(2H，m)3.23-3.29(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
70.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯甲酰基氨基-乙基)-酰胺
向3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(40mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(0.1mL，0.59mmol)在二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入苯甲酰氯(15uL，0.13mmol)，并在室温下搅拌30分钟。将粗的反应物经ISCO Companion纯化(硅胶，(硅胶，0-5％甲醇，二氯甲烷，1％氨水)，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯甲酰基氨基-乙基)-酰胺(48mg，48％)。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.36(1H，s)8.55(1H，s)8.24(1H，br.s.)8.00(1H，d，J＝5.27Hz)7.73-7.85(3H，m)7.43-7.52(2H，m)7.35-7.42(2H，m)7.28(1H，d，J＝3.32Hz)6.82(1H，d，J＝5.47Hz)6.40(1H，d，J＝3.51Hz)3.39-3.45(4H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
71.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯磺酰基氨基-乙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用苯磺酰氯代替苯甲酰氯。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.25(1H，s)8.05(1H，t，J＝5.76Hz)8.00(1H，d，J＝5.47Hz)7.70-7.81(4H，m)7.49-7.62(3H，m)7.45(1H，d，J＝5.47Hz)7.25-7.32(1H，m)6.81(1H，d，J＝5.47Hz)6.39(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)3.21-3.28(2H，m)2.82-2.93(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
72.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用N-苄基乙二胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.95(1H，br.s.)11.66(1H，br.s.)8.27(1H，t，J＝5.73Hz)8.15(1H，d，J＝5.52Hz)7.48(1H，d，J＝5.86Hz)7.25-7.39(6H，m)7.15-7.24(1H，m)6.98(1H，d，J＝5.47Hz)6.92(1H，d，J＝0.10Hz)6.46(1H，dd，J＝3.42，1.76Hz)3.73(2H，s)3.41(2H，q，J＝6.44Hz)2.68(2H，t，J＝6.56Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
73.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺
向({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)噻吩-2-基]羰基}氨基)乙酸甲酯(50mg，0.15mmol)在四氢呋喃(2mL)的溶液中加入预先混合的苄基胺(25uL，0.23mmol)和三甲基铝(2.0M甲苯，91uL，0.18mmol)中。将该溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入水，得到沉淀。过滤收集沉淀，并真空干燥，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺(55mg，90％)(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.31(1H，s)8.46(1H，t，J＝6.08Hz)8.39(1H，t， J＝5.69Hz)8.03(1H，d，J＝5.37Hz)7.81(1H，d，J＝5.42Hz)7.51(1H，d，J＝5.42Hz)7.33(1H，dd，J＝3.20，2.71Hz)7.28(4H，d，J＝0.05Hz)7.16-7.25(1H，m)6.85(1H，d，J＝5.47Hz)6.44(1H，dd，J＝3.47，1.90Hz)4.30(2H，d，J＝5.95Hz)3.89(2H，d，J＝5.71Hz)
IC50(p70S6K) “++”
74.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用4-吡啶甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.35-8.42(2H，m)8.00(1H，d，J＝5.61Hz)7.65(1H，d，J＝5.42Hz)7.46(1H，d，J＝5.47Hz)7.36-7.41(2H，m)7.24(1H，d，J＝3.56Hz)6.86(1H，d，J＝5.66Hz)6.55(1H，d，J＝3.56Hz)3.82(2H，s)3.51(2H，t，J＝6.25Hz)2.79(2H，t，J＝6.17Hz)
IC50(p70S6K) “++”
75.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(S)-2-苯基甘氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.82(1H，s)11.65(1H，br.s.)8.48(1H，d，J＝8.25Hz) 8.14(1H，d，J＝5.47Hz)7.70(1H，d，J＝5.86Hz)7.38-7.44(2H，m)7.29-7.37(3H，m)7.19-7.27(1H，m)6.97(2H，dd，J＝5.64，1.68Hz)6.41(1H，dd，J＝3.44，1.93Hz)5.17(1H，td，J＝8.04，5.78Hz)4.97(1H，t，J＝5.81Hz)3.62-3.79(2H，m，J＝11.74，5.78，5.78，5.78，5.78Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
76.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-叠氮基-1-苯基乙胺乙基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)404(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.22(1H，s)8.69(1H，d，J＝8.49Hz)8.02(1H，d，J＝5.42Hz)7.85(1H，d，J＝5.47Hz)7.49(1H，d，J＝5.42Hz)7.40-7.45(2H，m)7.22-7.38(4H，m)6.81(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.49，1.93Hz)5.30(1H，td，J＝9.01，4.88Hz)3.79(1H，dd，J＝12.45，9.76Hz)3.60(1H，dd，J＝12.47，5.05Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
77.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺
将3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺(120mg，0.27mmol)、5％Pd/C(催化剂)在甲醇中的溶液(5mL)用氢气(气球)处理。完成后，溶液过滤并真空浓缩。将残余物用ISCO Companion纯化(硅胶，10％甲醇，二氯甲烷，1％氨水)，得到3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺(80mg，75％)(ESI)378(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)8.00(1H，d，J＝5.47Hz)7.82(1H，d，J＝5.42Hz)7.45(1H，d，J＝5.42Hz)7.25-7.35(5H，m)7.16-7.24(1H，m)6.75(1H，d，J＝5.47Hz)6.39(1H，d，J＝3.12Hz)4.97(1H，dd，J＝8.03，5.34Hz)2.85-2.94(1H，m)2.77-2.85(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
78.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-2-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(2-氨基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)378(M+H)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.44(1H，br.s.)10.72(1H，s)8.67(2H，d，J＝4.10Hz)8.59(1H，t，J＝5.64Hz)8.05(1H，d，J＝6.78Hz)7.89(1H，d，J＝5.27Hz)7.40-7.50(3H，m)7.30(1H，d，J＝5.27Hz)7.26(2H，d，J＝2.68Hz)6.90(1H，br.s.)6.65(1H，d，J＝6.83Hz)4.40-4.55(1H，m)3.70-3.80(1H，m)3.58-3.68(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
79.5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用N-苄基乙二胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.39(1H，s)8.02(1H，d，J＝5.42Hz)7.87(1H，t，J＝5.54Hz)7.26-7.36(7H，m)7.18-7.26(1H，m)6.83(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.47，1.85Hz)3.76(2H，s)3.36(2H，q，J＝6.30Hz)2.69(2H，t，J＝6.39Hz)
IC50(p70S6K) “+”
80.5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(S)-2-苯基甘氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.26(1H，s)8.12(1H，d，J＝8.05Hz)8.01(1H，d，J＝5.42Hz)7.31-7.38(2H，m)7.25-7.31(4H，m)7.17-7.24(1H，m)6.79(1H，d，J＝5.47Hz)6.39(1H，dd，J＝3.54，1.98Hz)5.07(1H，td，J＝7.71，5.76Hz)4.90(1H，t，J＝5.76Hz)3.56-3.74(2H，m，J＝11.13，11.13，10.97，5.76Hz)2.52(3H，d，J＝1.07Hz)
IC50(p70S6K) “++”
81.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-苄基-2-羟基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(R)-苯基丙氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.14(1H，s)7.98(1H，d，J＝5.47Hz)7.72-7.82(2H，m)7.40(1H，d，J＝5.37Hz)7.28(1H，dd，J＝3.54，2.22Hz)7.14-7.22(4H，m)7.10(1H，ddd，J＝6.20，2.98，2.73Hz)6.73(1H，d，J＝5.52Hz)6.39(1H，dd，J＝3.51，1.66Hz)4.82(1H，t，J＝5.56Hz)4.13(1H，ddd，J＝14.04，5.58，2.98Hz)3.42-3.49(1H，m)3.38(1H，t，J＝5.78Hz)2.84-2.93(1H，m)2.73(1H，dd，J＝13.67，8.93Hz)
IC50(p70S6K) “+”
82.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用N-苄基乙二胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.42(1H，br.s.)8.89(1H，s)8.23(1H，t，J＝5.37Hz)8.04(1H，dt，J＝8.07，0.92Hz)7.82(1H，d， J＝5.37Hz)7.50(2H，dddd，J＝6.92，5.94，0.78，0.61Hz)7.26-7.41(3H，m)7.08-7.25(7H，m)6.48(1H，d，J＝2.34Hz)6.03(1H，d，J＝5.42Hz)3.46(2H，s)2.46(2H，t，J＝6.20Hz)
IC50(p70S6K) ＞10μM
83.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(S)-2-苯基甘氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)429(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.63(1H，br.s.)9.24(1H，br.s.)8.57(1H，d，J＝7.96Hz)8.09(1H，d，J＝8.10Hz)7.84(1H，d，J＝5.66Hz)7.59(1H，d，J＝7.96Hz)7.52(1H，td，J＝7.60，1.15Hz)7.40(1H，dd，J＝15.13，0.88Hz)7.28(1H，dd，J＝2.95，1.44Hz)7.10-7.18(1H，m)7.06(2H，t，J＝7.32Hz)6.99-7.03(2H，m)6.50(1H，br.s.)6.04(1H，d，J＝5.66Hz)4.92-5.00(1H，m)4.90(1H，t，J＝5.30Hz)3.48(2H，td，J＝11.20，5.71Hz)
IC50(p70S6K) ＞10μM
84.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((1S，2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(1S，2S)-2-氨基-1-苯基 -1，3-丙二醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)409(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.48(1H，br.s.)9.67(1H，s)7.99(1H，d，J＝5.37Hz)7.76(1H，d，J＝5.32Hz)7.45(1H，d，J＝8.64Hz)7.33(1H，d，J＝5.37Hz)7.27(1H，dd，J＝3.54，2.22Hz)7.21-7.25(2H，m)7.10-7.21(3H，m)6.62(1H，d，J＝5.42Hz)6.36(1H，dd，J＝3.54，1.73Hz)5.55(1H，d，J＝4.73Hz)4.90(1H，dd，J＝4.83，3.17Hz)4.84(1H，t，J＝5.64Hz)4.07(1H，dt，J＝7.80，5.30Hz)3.50(1H，dt，J＝10.58，6.96Hz)3.40(1H，dt，J＝10.55，5.34Hz)
IC50(p70S6K) “+”
85.3-羟基-2-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)361(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.60(1H，br.s.)10.09(1H，s)8.13(1H，d，J＝7.57Hz)8.03(1H，d，J＝5.56Hz)7.85(1H，d，J＝5.42Hz)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.32(1H，dd，J＝3.22，2.64Hz)6.80(1H，d，J＝5.56Hz)6.43(1H，dd，J＝3.39，1.78Hz)5.06(1H，t，J＝6.05Hz)4.56(1H，dt，J＝7.53，5.02Hz)3.72-3.83(2H，m)3.63(3H，s)
IC50(p70S6K) “++”
86.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-1-苄基-2-羟基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(S)-苯基丙氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.13(1H，s)7.98(1H，d，J＝5.47Hz)7.72-7.82(2H，m)7.40(1H，d，J＝5.42Hz)7.28(1H，dd，J＝3.44，2.32Hz)7.19(4H，d，J＝0.10Hz)7.10(1H，td，J＝5.93，2.59Hz)6.73(1H，d，J＝5.52Hz)6.38(1H，dd，J＝3.42，1.76Hz)4.82(1H，t，J＝5.66Hz)4.13(1H，ddd，J＝14.19，5.60，3.15Hz)3.42-3.51(1H，m)3.38(1H，t，J＝5.93Hz)2.84-2.93(1H，m)2.73(1H，dd，J＝13.64，8.96Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
87.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氨基-苄基酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用3-氨基苄基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.41(1H，s)8.58(1H，t，J＝5.93Hz)8.03(1H，d，J＝5.47Hz)7.80(1H，d，J＝5.42Hz)7.50(1H，d，J＝5.42Hz)7.31(1H，dd，J＝3.44，2.32Hz)6.93(1H，t，J＝7.69Hz)6.85(1H，d，J＝5.47Hz)6.50(1H，s)6.35-6.46(3H，m)5.08(2H，br.s.)4.32(2H，d，J＝5.91Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
88.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(1-苄基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS(ESI)436(M+H)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.11(1H，s)8.49(1H，t，J＝5.98Hz)8.01(1H，d，J＝5.47Hz)7.85(1H，d，J＝7.52Hz)7.81(1H，d，J＝5.42Hz)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.21-7.34(6H，m)7.11-7.21(1H，m)6.79(1H，d，J＝5.42Hz)6.42(1H，d，J＝3.12Hz)5.00(1H，t，J＝5.42Hz)4.44-4.56(1H，m)4.29(2H，d，J＝6.10Hz)3.65-3.78(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
89.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-2-羟基-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用4-氯-3-(三氟甲基)苄基胺代替苄基胺。LCMS(ESI)538(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.09(1H，s)8.63(1H，t，J＝6.00Hz)8.02(1H，d，J＝5.52Hz)7.91(1H，d，J＝7.81Hz)7.83(1H，d，J＝5.42Hz)7.75(1H，s)7.57(2H，d，J＝1.12Hz)7.47(1H，d，J＝5.42Hz)7.30(1H，dd，J＝3.07，1.51Hz)6.81(1H，d，J＝5.42Hz)6.41(1H，d，J＝4.10Hz)5.04(1H，t，J＝5.76Hz)4.44-4.54(1H，m)4.37(2H，d，J＝5.66Hz)3.67-3.81(2H，m)
IC50(p70S6K) “++”
90.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)494(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.28(1H，s)7.95-8.09(2H，m)7.81(1H，s)7.77(1H，d，J＝5.42Hz)7.56-7.64(2H，m)7.47(1H，d，J＝5.42Hz)7.29(1H，dd，J＝3.27，2.64Hz)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.51，1.90Hz)3.75(2H，s)3.34(2H，d，J＝5.95Hz)2.62(2H，t，J＝6.56Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
91.3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用1-BOC-3-氨基哌啶代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.27(1H，br.s.)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.87(1H，d，J＝8.20Hz)7.80(1H，d，J＝5.37Hz)7.47(1H，d，J＝5.47Hz)7.31(1H，dd，J＝3.32，2.54Hz)6.80(1H，d，J＝5.47Hz)6.44(1H，dd，J＝3.42，1.76Hz)3.79(3H，dd，J＝6.78，3.17Hz)2.76(1H，t，J＝12.45Hz)1.83(1H，dd，J＝12.93，3.27Hz)1.65(1H，dd，J＝8.69，3.22Hz)1.52(1H，dd，J＝11.76，3.95Hz)1.37(9H，s)
IC50(p70S6K) “++”
92.(R)-2-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用(R)-2-(氨基甲基)-1-N-BOC-吡咯烷代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.48(1H，br.s.)10.24(1H，br.s.)8.17(1H，br.s.)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.79(1H，d，J＝5.27Hz)7.44-7.54(1H，m)7.31(1H，d，J＝2.73Hz)6.82(1H，br.s.)6.41(1H，br.s.)3.93(1H，br.s.)3.39(1H，br.s.)3.23(2H，br.s.)1.67-1.88(4H，m)1.39(9H，s)
IC50(p70S6K) “++”
93.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺
向(R)-2-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(61mg，0.14mmol)在THF(1.0mL)的溶液中加入HCl在二 
烷中的溶液(1.0M，10当量)，并在室温下搅拌24个小时。将该浑浊溶液真空浓缩，随后将该固体用***研磨，并过滤，得到437(41mg，87％)。LCMS(ESI)340(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.53(1H，br.s.)10.79(1H，s)9.56(1H，br.s.)8.88(1H，br.s.)8.78(1H，t，J＝5.66Hz)8.08(1H，d，J＝6.83Hz)7.92(1H，d，J＝5.27Hz)7.40(1H，d，J＝2.73Hz)7.33(1H，d，J＝5.27Hz)6.95(1H，br.s.)6.71(1H，d，J＝7.03Hz)3.27-3.69(5H，m)3.04-3.25(2H，m)1.71-2.03(2H，m)1.46-1.67(1H， m)
IC50(p70S6K) “++”
94.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-甲氧基苄基酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-甲氧基苄基胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.48(1H，br.s.)10.24(1H，br.s.)8.17(1H，br.s.)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.79(1H，d，J＝5.27Hz)7.44-7.54(1H，m)7.31(1H，d，J＝2.73Hz)6.82(1H，br.s.)6.41(1H，br.s.)3.93(1H，br.s.)3.39(1H，br.s.)3.23(2H，br.s.)1.67-1.88(4H，m)1.39(9H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
95.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3，5-二甲氧基-苄基酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3，5-二甲氧基苄基胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)409(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.30(1H，s)8.65(1H，t，J＝5.95Hz)8.03(1H，d，J＝5.42Hz)7.80(1H，d，J＝5.42Hz)7.50(1H，d，J＝5.42Hz)7.30(1H，dd，J＝3.32，2.20Hz)6.84(1H，d，J＝5.47Hz)6.48(2H，d，J＝2.25Hz)6.42(1H，dd，J＝3.44，1.44Hz)6.37(1H，t，J＝2.27Hz)4.39(2H，d，J＝6.00Hz)3.70(6H，s)
IC50(p70S6K) “++”
96.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)345(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(1H，br.s.)10.02(1H，s)7.99(1H，d，J＝5.47Hz)7.79(1H，d，J＝5.27Hz)7.57(1H，d，J＝8.98Hz)7.41(1H，d，J＝5.47Hz)7.29(1H，dd，J＝3.32，2.34Hz)6.69(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，dd，J＝3.51，1.56Hz)4.58(1H，t，J＝5.56Hz)3.80(1H，dd，J＝8.88，6.74Hz)3.46(2H，t，J＝5.95Hz)1.85(1H，dq，J＝13.64，6.78Hz)0.85(3H，d，J＝6.64Hz)0.78(3H，d，J＝6.83Hz)
IC50(p70S6K) “++”
97.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用(2S)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)359(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.23(1H，s)8.00(1H，d，J＝5.37Hz)7.78(1H，d，J＝5.37Hz)7.62(1H，d，J＝8.59Hz)7.45(1H，d，J＝5.37Hz)7.30(1H，dd，J＝3.12，1.85Hz)6.75(1H，d，J＝5.47Hz)6.42(1H，d，J＝2.73Hz) 4.68(1H，t，J＝5.66Hz)4.05(1H，td，J＝9.42，4.39Hz)3.36-3.47(1H，m)1.46-1.63(1H，m，J＝13.76，6.82，6.82，6.65，6.65Hz)1.23-1.45(2H，m，J＝13.36，9.07，9.07，8.92，4.59Hz)0.83(6H，dd，J＝6.54，4.30Hz)
IC50(p70S6K) “++”
98.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸4-氯-3-三氟甲基-苄基酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-氯-4-(三氟甲基)苄基胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)451(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(1H，br.s.)10.24(1H，s)8.76(1H，t，J＝5.98Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.82(2H，d，J＝4.05Hz)7.65-7.71(1H，m)7.58-7.64(1H，m)7.50(1H，d，J＝5.42Hz)7.30(1H，dd，J＝3.29，2.56Hz)6.84(1H，d，J＝5.42Hz)6.40(1H，dd，J＝3.49，1.93Hz)4.52(2H，d，J＝5.91Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
99.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用2-氨基-1-苯基乙醇代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.17(1H，s)8.07(1H，t，J＝5.37Hz)8.02(1H，d，J＝5.47Hz)7.77(1H，d，J＝5.47Hz)7.45(1H，d，J＝5.27Hz)7.27-7.38(6H， m)7.18-7.26(1H，m)6.79(1H，d，J＝5.47Hz)6.44(1H，d，J＝3.51Hz)5.51(1H，d，J＝3.90Hz)4.77(1H，ddd，J＝7.86，4.30，4.05Hz)3.47(1H，dt，J＝13.13，5.15Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
100.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苄基酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用N[3-(氨基甲基)苯基]-4-氟苯甲酰胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)486(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，s)10.39(1H，s)10.26(1H，s)8.66-8.78(1H，m)8.02(4H，dt，J＝5.48，2.70Hz)7.81(1H，d，J＝5.42Hz)7.68(2H，d，J＝8.20Hz)7.51(1H，d，J＝5.47Hz)7.24-7.40(5H，m)7.06(1H，d，J＝7.42Hz)6.86(1H，d，J＝5.52Hz)6.43(1H，dd，J＝3.54，1.93Hz)4.47(2H，d，J＝5.86Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
101.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(1-苄基-1H-[1，2，3]***-4-基甲基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用炔丙基胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯，得到N-(丙-2-炔-1-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)噻吩-2- 甲酰胺。
将N-(丙-2-炔-1-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.34mmol)、碘化亚铜(6mg，0.03mmol)、苄基叠氮化物(45mg，0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液加热至50℃持续18小时。将反应物冷却至室温，随后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3X)。将有机层用硫酸钠干燥，并真空干燥。将残余物用ISCO快速色谱(硅胶)纯化，得到2448(106mg，73％)LCMS(ESI)430(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.54(1H，br.s.)10.31(1H，s)8.65(1H，t，J＝5.76Hz)8.03(1H，d，J＝5.37Hz)7.99(1H，s)7.79(1H，d，J＝5.37Hz)7.48(1H，d，J＝5.47Hz)7.32(6H，quin，J＝7.98Hz)6.83(1H，d，J＝5.47Hz)6.43(1H，dd，J＝3.51，1.95Hz)5.54(2H，s)4.48(2H，d，J＝5.66Hz)
IC50(p70S6K) “++”
102.3-{[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用1-BOC-3-氨基哌啶代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)428(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.85(1H，br.s.)11.67(1H，br.s.)8.28(1H，d，J＝6.83Hz)8.15(1H，d，J＝5.42Hz)7.57(1H，d，J＝5.81Hz)7.38(1H，dd，J＝3.27，2.68Hz)6.99(1H，d，J＝5.47Hz)6.93(1H，d，J＝6.05Hz)6.47(1H，dd，J＝3.49，1.88Hz)4.40-4.59(1H，m，J＝12.24，6.09，6.09，5.83Hz)3.51-3.64(1H，m)3.41(1H，t，J＝7.74Hz)3.21(1H，td，J＝9.91，5.52Hz)2.06-2.19(1H，m)1.90(1H，td，J＝11.17，6.61Hz)1.41(9H，br.s.)
IC50(p70S6K) “++”
103.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸吡咯烷-3-基酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-{[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替(R)-2-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯LCMS(ESI)328(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.58(1H，br.s.)11.49(1H，s)8.89(1H，d，J＝6.93Hz)8.18(1H，d，J＝6.74Hz)7.67(1H，d，J＝5.86Hz)7.46(1H，dd，J＝3.32，2.34Hz)7.42(1H，d，J＝5.86Hz)6.80(1H，d，J＝6.83Hz)6.76(1H，dd，J＝3.42，1.56Hz)4.49(1H，dt，J＝6.66，4.53Hz)3.33(2H，dt，J＝12.40，6.30Hz)3.18(2H，td，J＝10.93，6.44Hz)2.12(1H，dd，J＝13.42，7.47Hz)1.84-2.00(0H，m)1.16-1.42(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
104.3-{[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用1-BOC-3-氨基哌啶代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.90(1H，br.s.)11.64(1H，s)8.13(1H，d，J＝5.42Hz)7.99(1H，d，J＝6.30Hz)7.53(1H，d，J＝5.91Hz) 7.35(1H，dd，J＝3.44，2.46Hz)6.96(1H，d，J＝5.42Hz)6.90(1H，d，J＝5.81Hz)6.44(1H，dd，J＝3.47，2.00Hz)3.82(1H，td，J＝8.59，4.93Hz)2.78(1H，br.s.)1.82-1.94(1H，m)1.66-1.77(1H，m)1.53(1H，d，J＝11.42Hz)1.31-1.45(10H，m)
IC50(p70S6K) “++”
105.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸哌啶-3-基酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS(ESI)342(M+H)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.61(1H，br.s.)11.52(1H，s)9.39(1H，br.s.)9.14(1H，br.s.)8.76(1H，d，J＝5.27Hz)8.16(1H，br.s.)7.66(1H，br.s.)7.43(2H，d，J＝11.91Hz)6.76(2H，d，J＝8.10Hz)4.14(1H，br.s.)3.47(2H，br.s.)3.00-3.27(2H，m)2.85(2H，br.s.)1.71-2.00(2H，m)1.49-1.72(2H，m)1.25(1H，d，J＝18.16Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
106.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯LCMS(ESI)496(M+H)，然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)396(M+H)1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 12.42(1H，br.s.)10.87(1H，s)9.24(1H，d，J＝8.59Hz)8.20(1H，br.s.)8.01(1H，d，J＝6.78Hz)7.95(1H，d，J＝5.22Hz)7.41(1H，dd，J＝3.51，2.59Hz)7.32(1H，d，J＝5.22Hz)7.18-7.27(1H，m)7.13-7.17(1H，m)7.10(1H，dd，J＝12.89，1.61Hz)7.04(1H，td，J＝8.90，3.29Hz)6.94(1H，br.s.)6.58(1H，d，J＝6.93Hz)5.32(1H，dd，J＝18.28，4.32Hz)3.18(1H，dd，J＝11.86，5.12Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
107.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)508(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.39(1H，s)10.85(0H，s)8.90(0H，d，J＝8.88Hz)8.14(0H，br.s.)8.03(0H，d，J＝6.74Hz)7.94(0H，d，J＝5.27Hz)7.43(0H，dd，J＝3.27，2.49Hz)7.32(0H，d，J＝5.17Hz)7.20(2H，ddd，J＝7.64，1.98，1.71Hz)6.86-6.99(2H，m)6.62(2H，t，J＝7.22Hz)5.57(0H，ddd，J＝13.96，5.03，4.73Hz)3.67(3H，s)3.23(1H，br.s.)3.04(0H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
108.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)496(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)396(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.57(1H，br.s.)11.38(1H，s)9.36(1H，d，J＝8.15Hz)8.28(3H，br.s.)8.09(1H，d，J＝6.78Hz)7.76(1H，d，J＝5.86Hz)7.47(1H，d，J＝5.81Hz)7.43(1H，dd，J＝3.37，2.34Hz)7.24(1H，dd，J＝7.98，5.88Hz)7.17(2H，dd，J＝5.54，2.86Hz)7.04(1H，td，J＝8.22，2.00Hz)6.77(1H，d，J＝3.22Hz)6.70(1H，d，J＝6.83Hz)5.30(1H，dd，J＝8.30，5.56Hz)3.39(1H，dd，J＝8.74，5.52Hz)3.17(1H，dd，J＝11.62，6.20Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
109.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡 咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.63(1H，br.s.)11.42(1H，s)9.22(1H，d，J＝8.49Hz)8.29(3H，br.s.)8.10(1H，d，J＝6.83Hz)7.77(1H，d，J＝5.86Hz)7.48(1H，d，J＝5.86Hz)7.44(1H，dd，J＝3.27，2.39Hz)7.25(1H，dd，J＝7.71，1.46Hz)7.19(1H，td，J＝7.83，1.61Hz)6.95(1H，d，J＝8.00Hz)6.82(1H，br.s.)6.69(1H，d，J＝6.93Hz)6.62(1H，t，J＝7.47Hz)5.56(1H，dd，J＝10.54，4.69Hz)3.78(3H，s)3.23(1H，dd，J＝11.47，5.71Hz)3.02(1H，td，J＝8.44，4.78Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
110.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)538(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)438(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.61(1H，br.s.)11.47(1H，s)9.24(1H，d，J＝8.54Hz)8.22(3H，br.s.)8.09(1H，d，J＝6.88Hz)7.75(1H，d，J＝5.86Hz)7.42-7.47(2H，m)7.06(1H，d，J＝1.95Hz)6.82(1H，dd，J＝8.25，1.90Hz)6.79(1H，br.s.)6.71(1H，s)6.69(1H，d，J＝2.54Hz)5.22(1H，td，J＝9.15，4.34Hz)3.69(3H，s)3.68(3H，s)3.34(0H，d，J＝3.17Hz)3.12(1H，dd，J＝12.20，6.25Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
111.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氨基-苄基酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用3-氨基苄基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.01(1H，s)11.66(1H，s)8.77(1H，t，J＝6.20Hz)8.16(1H，d，J＝5.42Hz)7.57(1H，d，J＝5.86Hz)7.37(1H，dd，J＝3.51，2.54Hz)7.00(1H，d，J＝5.42Hz)6.95-6.98(1H，m)6.93(1H，dd，J＝5.10，0.66Hz)6.53(1H，t，J＝2.03Hz)6.45-6.49(2H，m)6.42(1H，ddd，J＝8.03，2.22，1.03Hz)5.03(2H，s)4.39(2H，d，J＝5.95Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
112.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸苄基酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用苄基胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)349(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(1H，s)11.67(1H，br.s.)8.88(1H，t，J＝5.95Hz)8.16(1H，d，J＝5.47Hz)7.55(1H，d，J＝5.86Hz)7.30-7.42(6H，m)7.25(1H，ddd，J＝5.88，2.73，2.51Hz)7.00(1H，d，J＝5.47Hz)6.94(1H，d，J＝5.66Hz)6.45(1H，dd，J＝3.51，1.85Hz)4.53(2H，d，J＝5.86Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
113.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二 甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)538(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)438(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.53(1H，br.s.)11.01(1H，s)9.23(1H，d，J＝8.49Hz)8.20(3H，br.s.)8.00(1H，d，J＝6.93Hz)7.92(1H，d，J＝5.27Hz)7.40(1H，dd，J＝3.37，2.29Hz)7.28(1H，d，J＝5.27Hz)7.01(1H，br.s.)6.97(1H，d，J＝2.05Hz)6.79(1H，dd，J＝8.35，2.00
Hz)6.65(1H，d，J＝8.30Hz)6.54(1H，d，J＝6.93Hz)5.23(1H，td，J＝8.83，4.88Hz)3.67(3H，s)3.56(3H，s)3.34(1H，dd，J＝7.42，3.03Hz)3.11(1H，t，J＝12.30Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
114.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-叠氮基-1-苯基乙胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)404(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.73(1H，s)11.67(1H，br.s.)8.76(1H，d，J＝8.64Hz)8.15(1H，d，J＝5.47Hz)7.65(1H，d，J＝5.86Hz)7.48(2H，d，J＝7.22Hz)7.34-7.42(3H，m)7.24-7.32(1H，m)6.99(2H，dd，J＝5.69，1.34Hz)6.43(1H，dd，J＝3.44，1.88Hz)5.38(1H，td，J＝8.98，5.22Hz)3.72-3.81(1H，m)3.61-3.70(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
115.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(3R)-3-氨基-3-苯基丙腈(Organic Synthesis 2008，85，219-230)代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)388(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.55(1H，br.s.)10.24(1H，s)8.79(1H，d，J＝8.44Hz)8.02(1H，d，J＝5.42Hz)7.85(1H，d，J＝5.47Hz)7.51(1H，d，J＝5.47Hz)7.44(2H，d，J＝7.18Hz)7.22-7.39(4H，m)6.84(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.47，1.22Hz)5.46(1H，td，J＝8.63，6.47Hz)3.01-3.22(2H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
116.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用氨基(苯基)乙腈代替 1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)374(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.72(1H，br.s.)11.56(1H，s)9.49(1H，d，J＝8.05Hz)8.18(1H，d，J＝5.42Hz)7.53-7.60(4H，m)7.43-7.51(3H，m)7.40(2H，dd，J＝3.22，2.68Hz)7.03(1H，d，J＝5.47Hz)6.97(1H，dd，J＝5.78，0.61Hz)6.54(1H，d，J＝7.81Hz)6.47(1H，dd，J＝3.49，1.88Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
117.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)359(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.98(1H，s)11.65(1H，br.s.)8.14(1H，d，J＝5.52Hz)7.81(1H，d，J＝8.69Hz)7.57(1H，d，J＝5.91Hz)7.36(1H，d，J＝2.68Hz)6.96(1H，d，J＝5.47Hz)6.92(1H，d，J＝5.86Hz)6.45(1H，dd，J＝3.47，1.90Hz)4.72(1H，t，J＝5.74Hz)4.13(1H，td，J＝9.77，4.56Hz)3.42(1H，t，J＝5.49Hz)3.38(1H，t，J＝5.91Hz)1.62(1H，dd，J＝9.18，5.12Hz)1.33-1.51(2H，m)0.89(6H，dd，J＝6.59，1.56Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
118.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(S)-苯基丙氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.85(1H，s)11.65(1H，br.s.)8.13(1H，d，J＝5.52Hz)8.00(1H，d，J＝8.59Hz)7.55(1H，d，J＝5.81Hz)7.36(1H，d，J＝3.17Hz)7.20-7.30(5H，m)7.15(1H，dt，J＝6.96，1.99Hz)6.95(1H，d，J＝5.47Hz)6.91(1H，d，J＝5.76Hz)6.42(1H，dd，
J＝3.42，1.81Hz)4.88(1H，t，J＝5.56Hz)4.17-4.31(1H，m)3.51(1H，d，J＝5.47Hz)3.46(1H，t，J＝5.88Hz)2.91-3.04(1H，m)2.81(1H，dd，J＝13.72，9.42Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
119.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((R)-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(R)-苯基丙氨醇代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.85(1H，s)11.65(1H，br.s.)8.13(1H，d，J＝5.52Hz)7.99(1H，d，J＝8.59Hz)7.55(1H，d，J＝5.91Hz)7.36(1H，dd，J＝3.27，2.64Hz)7.21-7.30(5H，m)7.15(1H，dt，J＝6.81，2.18Hz)6.95(1H，d，J＝5.47Hz)6.91(1H，d，J＝6.25Hz)6.42(1H，dd，J＝3.49，1.93Hz)4.88(1H，t，J＝5.66Hz)4.23(1H，td，J＝8.74，5.32Hz)3.48-3.57(1H，m)3.46(1H，t，J＝5.61Hz)2.94-3.02(1H，m)2.81(1H，dd，J＝13.74，9.20Hz)
IC50(p70S6K) “++”
120.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-2-氨基甲酰 基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(3R)-3-氨基-3-苯基丙酰胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，br.s.)10.22(1H，s)8.65(1H，d，J＝8.44Hz)8.01(1H，d，J＝5.42Hz)7.80(1H，d，J＝5.47Hz)7.47(1H，d，J＝5.52Hz)7.33-7.39(3H，m)7.26-7.32(4H，m)7.17-7.23(1H，m)6.86(1H，br.s.)6.80(1H，d，J＝5.86Hz)6.40(1H，d，J＝3.56Hz)5.44(1H，q，J＝7.24Hz)2.66-2.75(1H，m)2.57-2.65(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
121.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氯-4-三氟甲基-苄基酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲胺代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)451(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.79(1H，s)11.67(1H，s)8.94(1H，t，J＝6.13Hz)8.16(1H，d，J＝5.47Hz)7.86(1H，d，J＝2.00Hz)7.68-7.72(1H，m)7.61-7.68(1H，m)7.51(1H，d，J＝5.91Hz)7.37(1H，dd，J＝3.49，2.51Hz)7.00(1H，d，J＝5.42Hz)6.96(1H，dd，J＝5.88，0.61Hz)6.43(1H，dd，J＝3.49，1.93Hz)4.59(2H，d，J＝5.86Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
122.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-1-对甲苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3-甲基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)492(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.57(1H，br.s.)10.99(1H，s)9.26(1H，d，J＝8.30Hz)8.27(3H，br.s.)7.99(1H，d，J＝6.98Hz)7.92(1H，d，J＝5.27Hz)7.41(1H，dd，J＝3.08，2.10Hz)7.28(1H，d，J＝5.17Hz)7.14(2H，d，J＝7.91Hz)7.03(1H，br.s.)6.90(2H，d，J＝7.86Hz)6.50(1H，d，J＝6.98Hz)5.25(1H，dd，J＝8.25，6.10Hz)3.30-3.43(1H，m)3.07(1H，t，J＝11.47Hz)2.19(3H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
123.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.56(1H，s)11.01(1H，s)9.30(1H，d，J＝8.15Hz)8.27(3H，br.s.)8.00(1H，d，J＝6.88Hz)7.93(1H，d，J＝5.27Hz)7.39(1H，d，J＝2.59Hz)7.28(1H，d，J＝5.27Hz)7.03(2H，t，J＝7.88Hz)6.81-6.89(2H，m)6.75(1H，dd，J＝8.08，2.51Hz)6.53(1H，d，J＝6.88Hz)5.27(1H，dd，J＝8.54，5.71Hz)3.60(3H，s)3.37(0H，dt，J＝18.11，5.34Hz)3.09-3.20(1H，m)3.05(1H，qd，J＝7.30，4.66Hz)IC50(p70S6K) “+++”
124.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)512(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)412(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.54(1H，br.s.)10.99(1H，s)9.42(1H，d，J＝7.96Hz)8.32(3H，br.s.)8.01(1H，d，J＝6.88Hz)7.94(1H，d，J＝5.27Hz)7.39(1H，dd，J＝3.17，2.34Hz)7.23-7.32(4H，m)7.19(1H，d，J＝8.00Hz)7.03(1H，br.s.)6.52(1H，d，J＝6.83Hz)5.31(1H，dd，J＝8.20，5.61Hz)3.32-3.51(2H，m)3.10-3.24(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
125.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替R)-2-(氨基甲基)-1-N-BOC-吡咯烷。LCMS(ESI)546(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.58(1H，br.s.)10.99(1H，s)9.49(1H，d，J＝7.86Hz)8.36(3H，br.s.)8.02(1H，d，J＝6.93Hz)7.94(1H，d，J＝5.22Hz)7.49(1H，d，J＝1.95Hz)7.38-7.44(2H，m)7.35(1H，d，J＝2.05Hz)7.27(1H，d，J＝5.27Hz)7.03(1H，br.s.)6.51(1H，d，J＝6.93Hz)5.32(1H，td，J＝8.71，5.17Hz)3.32-3.47(1H，m)3.18(1H，d，J＝11.96Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
126.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(2-氨基-1-对甲苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(4-甲基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)492(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.61(1H，br.s.)11.45(1H，s)9.27(1H，d，J＝8.15Hz)8.26(3H，br.s.)8.08(1H，d，J＝6.83Hz)7.73(1H，d，J＝5.81Hz)7.38-7.48(2H，m)7.19(2H，d，J＝8.05Hz)6.97(2H，d，J＝7.96Hz)6.79(1H，d，J＝1.51Hz)6.67(1H，d，J＝6.78Hz)5.23(1H，dt，J＝14.33，4.28Hz)3.27-3.45(1H，m)3.08(1H，dd，J＝7.17，4.73Hz)2.22(3H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
127.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)508(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.58(1H，br.s.)11.45(1H，s)9.30(1H，d，J＝8.20Hz)8.27(3H，br.s.)8.09(1H，d，J＝6.78Hz)7.76(1H，d，J＝5.81Hz)7.38-7.50(2H，m)7.11(1H，t，J＝7.83Hz)6.85-6.95(2H，m)6.75-6.82(2H，m)6.71(1H，d，J＝6.83Hz)5.26(1H，dd，J＝18.60，4.00Hz)3.68(3H，s)3.37(1H，t，J＝8.64Hz)3.13(1H，t，J＝10.88Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
128.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3，4-二 氯-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷，并用2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸代替3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸。LCMS(ESI)546(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.52(1H，br.s.)11.35(1H，s)9.39(1H，d，J＝7.86Hz)8.27(3H，br.s.)8.11(1H，d，J＝6.74Hz)7.75(1H，d，J＝5.81Hz)7.59(1H，d，J＝2.00Hz)7.42-7.50(4H，m)7.36(1H，dd，J＝8.22，2.27Hz)6.75(1H，d，J＝3.27Hz)6.70(1H，d，J＝6.78Hz)5.29(1H，ddd，J＝12.69，4.86，4.56Hz)3.39(1H，t，J＝13.89Hz)3.11-3.26(1H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
129.2-氯-N-[3-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺
合成N-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺：
将3-氨基苄基胺(10g，82mmol)、二异丙基乙基胺(29mL，164mmol)在二氯甲烷(275mL)中的溶液冷却至0℃，然后分四批加入Boc2O(18g，82 mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应溶液用NH4Cl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁基酯，为深色油状物(26g，99％)。
向2-异烟酸(1.0g，6.3mmol)在DMF(20mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(5.0mL，25mmol)、HATU(2.6g，6.9mmol)，然后加入上述苯胺(1.3g，5.8mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用1％LiCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并不经任何进一步纯化蒸发至干，得到(3-{[(2-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}苄基)氨基甲酸叔丁基酯。
在0℃下向(3-{[(2-氯吡啶-4-基)羰基]氨基}苄基)氨基甲酸叔丁基酯在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4M HCl在二 
烷(10mL)中的溶液。将该溶液加温至室温，并搅拌18小时。将反应物真空浓缩至干。加入甲醇，并真空除去(3X)，得到N-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺。
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用N-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)503(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)10.56(1H，s)10.38(1H，s)8.73(1H，t，J＝6.05Hz)8.59(1H，d，J＝4.88Hz)8.03(1H，d，J＝5.47Hz)7.97(1H，s)7.84(1H，dd，J＝5.17，1.27Hz)7.81(1H，d，J＝5.47Hz)7.66-7.72(1H，m)7.52(1H，d，J＝5.47Hz)7.28-7.36(1H，m)7.11(1H，d，J＝7.61Hz)6.86(1H，d，J＝5.27Hz)6.42(1H，d，J＝3.51Hz)4.48(2H，d，J＝5.86Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
130.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡 咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)512(M+H)
然后按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-1-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)412(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.57(1H，br.s.)11.37(1H，s)9.38(1H，d，J＝8.00Hz)8.29(3H，br.s.)8.09(1H，d，J＝6.74Hz)7.75(1H，d，J＝5.86Hz)7.47(1H，d，J＝5.76Hz)7.43(1H，dd，J＝2.98，2.49Hz)7.37(1H，s)7.16-7.34(3H，m)6.78(1H，d，J＝2.44Hz)6.69(1H，d，J＝6.74Hz)5.28(1H，ddd，J＝10.03，8.03，3.71Hz)3.17(1H，dd，J＝10.74，7.42Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
131.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用苯乙酮代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.53(1H，br.s.)10.22(1H，s)8.02(2H，d，J＝5.37Hz)7.76(1H，d，J＝5.37Hz)7.45(1H，d，J＝5.47Hz)7.21-7.34(5H，m)7.08-7.20(1H，m)6.79(1H，d，J＝5.37Hz)6.43(1H，d，J＝2.73Hz)3.67(1H，q，J＝6.51Hz)3.18-3.38(2H，m)2.34-2.58(2H，m)2.14(1H，br.s.)1.19(3H，d，J＝6.64Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
132.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(4-三氟甲基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.48(1H，br.s.)10.92(1H，s)9.40(1H，d，J＝8.00Hz)8.28(3H，br.s.)8.01(1H，d，J＝6.83Hz)7.95(1H，d，J＝5.27Hz)7.53-7.58(2H，m)7.47-7.52(2H，m)7.43(1H，d，J＝2.54Hz)7.31(1H，d，J＝5.27Hz)7.00(1H，br.s.)6.55(1H，d，J＝7.03Hz)5.39(1H，td，J＝8.79，4.30Hz)3.19(1H，t，J＝10.93Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
133.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用[2-氨基-2-(4-三氟甲基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.54(1H，br.s.)11.40(1H，s)9.45(1H，d，J＝8.00Hz)8.32(3H，br.s.)8.10(1H，d，J＝6.74Hz)7.78(1H，d，J＝5.86Hz)7.57(4H，q，J＝8.53Hz)7.45(2H，d，J＝5.66Hz)6.78(1H，d，J＝3.42Hz)6.69(1H，d，J＝6.83Hz)5.37(1H，dd，J＝18.40，3.76Hz)3.43(2H，dd，J＝6.83，6.25Hz)3.21(1H，dd，J＝5.56，5.27Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
134.(S)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-酰胺]
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.63(1H，br.s.)11.48(1H，s)8.68(1H，d，J＝9.08Hz)8.11(1H，d，J＝5.47Hz)7.78-7.83(2H，m)7.73(2H，dd，J＝5.39，3.10Hz)7.59(1H，d，J＝5.91Hz)7.48(2H，d，J＝7.32Hz)7.33(3H，t，J＝6.59Hz)7.23-7.29(1H，m)6.93(2H，dd，J＝7.35，5.64Hz)6.22(1H，dd，J＝3.47，1.85Hz)5.55-5.64(1H，m)4.02-4.11(2H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
135.(S)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用2-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.50(1H，br.s.)9.96(1H，s)8.61(1H，d，J＝8.69Hz)7.98(1H，d，J＝5.47Hz)7.79(3H，dd，J＝5.42， 4.44Hz)7.68-7.74(2H，m)7.38-7.46(3H，m)7.18-7.33(4H，m)6.74(1H，d，J＝5.47Hz)6.25(1H，dd，J＝3.47，1.81Hz)5.47-5.57(1H，m)4.05(2H，d)。
IC50(p70S6K) “+++”
136.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用4-甲基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.43-11.53(1H，m)10.24(1H，s)7.95-8.04(1H，m)7.75(1H，d，J＝5.47Hz)7.44(1H，d，J＝5.47Hz)7.25-7.31(1H，m)7.14(1H，d，J＝8.00Hz)7.03(1H，d，J＝7.81Hz)6.77(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.42，1.85Hz)3.60(2H，s)3.31-3.36(2H，m)2.58(2H，t，J＝6.54Hz)2.22(3H，s)
IC50(p70S6K) “+++”
137.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，使用3-氯-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)456(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.28(1H，s)7.98-8.07(2H，m)7.77(1H，d，J＝5.42Hz)7.46(1H，d，J＝5.42Hz)7.36(1H，d，J＝2.15Hz)7.30(1H， dd，J＝3.51，2.39Hz)7.20(1H，dd，J＝8.42，2.12Hz)7.00(1H，d，J＝8.44Hz)6.80(1H，d，J＝5.52Hz)6.43(1H，dd，J＝3.54，1.88Hz)3.80(3H，s)3.61(2H，s)2.60(2H，t，J＝6.59Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
138.{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸甲酯
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺类似的方法制备该化合物，使用氨基-乙酸甲酯代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)331(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.55(1H，br.s.)10.22(1H，s)8.54(1H，t，J＝5.76Hz)8.04(1H，d，J＝5.42Hz)7.83(1H，d，J＝5.42Hz)7.51(1H，d，J＝5.47Hz)7.32(1H，dd，J＝3.49，2.37Hz)6.86(1H，d，J＝5.47Hz)6.41(1H，dd，J＝3.54，1.83Hz)4.00(2H，d，J＝5.81Hz)3.66(3H，d，J＝0.10Hz)
IC50(p70S6K) “++”
139.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-{[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物，使用(3R)-3-氨基-3-苯基丙腈(Organic Synthesis 2008，85，219-230)代替1-BOC-3-氨基吡咯烷。LCMS(ESI)388(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.64-11.76(2H，m)8.87(1H，d，J＝8.44Hz)8.15(1H，d，J＝5.61Hz)7.62(1H，d，J＝6.15Hz) 7.48(2H，d，J＝7.18Hz)7.35-7.41(4H，m)7.27-7.33(1H，m)6.99(2H，t，J＝5.00Hz)6.44(1H，dd，J＝3.12，2.00Hz)5.47-5.60(1H，m)3.06-3.22(2H，m)
IC50(p70S6K) “+++”
140.2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺
向2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺(40mg，0.1mmol)、5％Pd/C(催化剂)在甲醇(5mL)中的溶液用氢气(气球)处理。完成后，将该溶液过滤并真空浓缩。将残余物用ISCOCompanion纯化(硅胶，10％甲醇，二氯甲烷，1％氨水)，得到2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺(35mg)(ESI)378(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.61(1H，br.s.)11.45(1H，s)9.32(1H，d，J＝8.20Hz)8.28(3H，br.s.)8.08(1H，d，J＝6.88Hz)7.75(1H，d，J＝5.81Hz)7.47(2H，d，J＝5.86Hz)7.33(2H，dd，J＝7.57，1.81Hz)7.12-7.24(3H，m)6.81(1H，dd，J＝2.49，1.22Hz)6.68(1H，d，J＝6.88Hz)5.28(1H，dd，J＝10.54，4.73Hz)3.40(1H，td，J＝11.53，5.44Hz)3.12(1H，dd，J＝7.39，4.61Hz)
IC50(p70S6K) “+++”
158.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
在25℃下于氮气中向带有磁力搅拌棒的40-mL烧瓶中加入3-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酰氯(0.26g，0.94mmol)和无水DCM(8mL)。随后加入1-(2-甲氧基-苯基)-N＊2＊，N＊2＊-二甲基-乙烷-1，2-二胺(0.2g，1.0mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(0.6g，0.8mL，4.7mmol)，并继续搅拌16小时。在氮气流下蒸发溶剂，并将所得残余物经制备型HPLC纯化(0.1％三乙胺/1％乙腈在水和甲醇中的混合物)，得到所需产物，为白色固体(59.1mg，14％产率)。LCMS m/e 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.12(s，6H)2.25(dd，J＝12.38，4.27Hz，1H)2.60(dd，J＝12.34，9.78Hz，1H)3.77(s，3H)5.44-5.52(m，1H)6.41(dd，J＝3.36，1.18Hz，1H)6.66(d，J＝5.44Hz，1H)6.84(td，J＝7.42，0.71Hz，1H)6.92-6.97(m，1H)7.16-7.22(m，1H)7.24(dd，J＝7.57，1.56Hz，1H)7.26-7.28(m，1H)7.39(d，J＝5.39Hz，1H)7.81(d，J＝5.38Hz，1H)7.98(d，J＝5.41Hz，1H)8.23(d，J＝7.92Hz，1H)9.89(s，1H)11.49(br s，1H)。
IC50(p70S6K) “++”
159.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 440(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，6H)2.39(dd，J＝12.39，5.64Hz，1H)2.65(dd，J＝12.32，9.51Hz，1H)5.07-5.16(m，1H)6.40(d，J＝3.47Hz，1H)6.72(d，J＝5.22Hz，1H)7.25-7.30(m，2H)7.30-7.34(m，2H)7.43(d，J＝5.33Hz，1H)7.46(s，1H)7.82(d，J＝5.36Hz，1H)8.00(d，J＝4.61Hz，1H)8.36(d，J＝5.67Hz，1H)10.03(s，1H)11.50(br s，1H)。
IC50(p70S6K) “+++”
160.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，6H)2.35(dd，J＝12.36，5.15Hz，1H)2.65-2.74(m，1H)3.71(s，3H)5.06-5.14(m，1H)6.40(d，J＝3.42Hz，1H)6.72(d，J＝5.39Hz，1H)6.78(dd，J＝7.95，2.19Hz，1H)6.92(d，J＝7.69Hz，1H)6.96(s，1H)7.20(t，J＝7.89Hz，1H)7.28(d，J＝2.90Hz，1H)7.43(d，J＝5.30Hz，1H)7.81(d，J＝5.34Hz，1H)7.99(d，J＝5.34Hz，1H)8.31(d，J＝7.31Hz，1H)10.07(s，1H)11.50(br s，1H)。
IC50(p70S6K) “+++”
161.2-吡咯烷-1-基-N-[3-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 538(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br s)10.39(1H，s)10.28(1H，s)8.72(1H，s)8.18(1H，d，J＝5.08Hz)8.03(1H，d，J＝5.27Hz)7.81(1H，d，J＝5.47Hz)7.70(1H，s)7.67(1H，d，J＝8.20Hz)7.51(1H，d，J＝5.86Hz)7.27-7.33(2H，m)7.08(1H，d，J＝8.40Hz)6.95(1H，d，J＝5.08Hz)6.83-6.88(2H，m)6.43(1H，br s)4.47(2H，d，J＝5.86Hz)3.40-3.45(4H，m)1.92-1.98(4H，m)。
IC50(p70S6K) “+++”
162.2-二甲基氨基-N-[3-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 512(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.07(s，6H)4.47(d，J＝1.33Hz，2H)6.42(d，J＝2.75Hz，1H)6.85(d，J＝5.48Hz，1H)6.98(dd，J＝5.16，1.23Hz，1H)7.02(s，1H)7.08(d，J＝7.76Hz，1H)7.27-7.33(m，2H)7.51(d，J＝5.30Hz，1H)7.67(d，J＝8.07Hz，1H)7.70(s，1H)7.80(d，J＝4.44Hz，1H)8.02(d，J＝4.95Hz，1H)8.20(d，J＝5.16Hz，1H)8.72(br s，1H)10.30(br s，1H)10.38(br s，1H)11.53(br s，1H)。
IC50(p70S6K) “+++”
163.2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[3-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 567(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)2.37-2.40(m，4H)3.51-3.57(m，4H)4.47(d，J＝4.95Hz，2H)6.42(d，J＝3.45Hz，1H)6.85(d，J＝5.56Hz，1H)7.04(dd，J＝5.15，1.10Hz，1H)7.08(d，J＝7.71Hz，1H)7.22(s，1H)7.27-7.33(m，2H)7.51(d，J＝5.20Hz，1H)7.67(d，J＝8.18Hz，1H)7.70(s，1H)7.81(d，J＝5.39Hz，1H)8.02(d，J＝5.40Hz，1H)8.23 (d，J＝5.15Hz，1H)8.73(t，J＝5.71Hz，1H)10.32(br s，1H)10.39(s，1H)11.54(br s，1H)。
IC50(p70S6K) “+++”
164.2-吗啉-4-基-N-[3-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 554(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.48-3.53(m，4H)3.68-3.73(m，4H)4.47(d，J＝5.94Hz，2H)6.42(d，J＝3.17Hz，1H)6.86(d，J＝5.47Hz，1H)7.06-7.11(m，2H)7.22(s，1H)7.28-7.33(m，2H)7.51(d，J＝5.45Hz，1H)7.67(d，J＝7.95Hz，1H)7.70(s，1H)7.81(d，J＝5.44Hz，1H)8.03(d，J＝5.42Hz，1H)8.26(d，J＝5.19Hz，1H)8.72(t，J＝5.88Hz，1H)10.33(s，1H)10.39(s，1H)11.53(br s，1H)。
IC50(p70S6K) “+++”
165.2-乙基氨基-N-[3-({[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 512(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，J＝7.19Hz，3H)3.25-3.28(m，2H)4.46(d，J＝5.36Hz，2H)6.42(d，J＝2.81Hz，1H)6.71-6.75(m，1H)6.83(s，1H)6.84-6.88(m，2H)7.07(d，J＝6.67Hz，1H)7.26- 7.32(m，2H)7.51(d，J＝5.46Hz，1H)7.66(d，J＝8.55Hz，1H)7.70(s，1H)7.81(d，J＝4.84Hz，1H)8.01-8.04(m，1H)8.08(d，J＝5.22Hz，1H)8.69-8.74(m，1H)10.27(s，1H)10.39(s，1H)11.53(br.s，1H)。
IC50(p70S6K) “+++”
166.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 424(M+H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-116.53(s，1F)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，6H)2.36(dd，J＝12.43，5.69Hz，1H)2.66(dd，J＝12.36，9.56Hz，1H)5.08-5.16(m，1H)6.40(d，J＝3.46Hz，1H)6.71(d，J＝5.21Hz，1H)7.07-7.13(m，2H)7.29(d，J＝3.11Hz，1H)7.35-7.44(m，3H)7.81(d，J＝4.92Hz，1H)7.99(d，J＝5.28Hz，1H)8.32(d，J＝6.87Hz，1H)10.05(s，1H)11.51(br s，1H)。
IC50(p70S6K) “+++”
167.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，然后用HCl/二 
烷除去Boc保护基团。LCMS m/e 410(M+H)。1H NMR(400MHz，氯 FORM-d)d ppm 10.14(1H，d，J＝8.20Hz)10.02(1H，s)8.07(1H，d，J＝5.47Hz)7.40(2H，q，J＝5.47Hz)7.32(1H，td，J＝7.91，5.86Hz)7.24-7.28(1H，m)7.06-7.20(4H，m)6.92-7.01(1H，m)6.87(1H，d，J＝5.66Hz)6.54(1H，d，J＝3.51Hz)5.23-5.31(1H，m)2.93-3.19(2H，m)2.48(3H，s)。
IC50(p70S6K) “+++”
168.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，然后用HCl/二 烷除去Boc保护基团。LCMS m/e 426(M+H)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.50(1H，br s)10.06(1H，br s)8.00(1H，d，J＝5.47Hz)7.83(1H，d，J＝5.27Hz)7.41-7.55(3H，m)7.23-7.37(5H，m)6.74(1H，d，J＝5.47Hz)6.40(1H，dd，J＝3.51，1.76Hz)5.13(1H，m)2.85(1H，dd，J＝12.30，8.59Hz)2.66-2.74(2H，m)2.42(2H，q，J＝7.09Hz)。
IC50(p70S6K) “+++”
169.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-甲基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺类似的方法制备该化合物，然后用HCl/二 
烷除去Boc保护基团。LCMS m/e 392(M+H)1H NMR(400MHz，氯仿-d) δppm 10.35(1H，br s)10.00(1H，s)8.11(1H，d，J＝5.47Hz)7.37-7.42(1H，m)7.30-7.37(5H，m)7.20-7.28(2H，m)7.16(1H，d，J＝3.71Hz)6.98(1H，d，J＝6.83Hz)6.85(1H，d，J＝5.66Hz)6.55(1H，d，J＝3.71Hz)5.24(1H，q，J＝5.99Hz)2.88-3.11(2H，m)2.39-2.45(3H，m)。
IC50(p70S6K) “+++”
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺(结构单元)
向3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)噻吩-2-甲酸(130.00mg；0.50mmol；1.00当量)、(1S)-2-叠氮基-1-苯基乙胺(129.67mg；0.55mmol；1.10当量)、n，n-二异丙基乙基胺(0.33ml；2.01mmol；4.00当量)在DMF(2.00ml)的溶液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲 
六氟磷酸盐(209.70mg；0.55mmol；1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中。固体太细无法过滤。将该水性混合物用乙酸乙酯萃取，得到标题化合物，产率79％。LCMS：m/e 404(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 11.56(1H，br，s.)，10.25(1H，s.)，8.72(1H，d，J＝8.44Hz)，8.02(1H，d，J＝5.48Hz)，7.85(1H，d，J＝5.52Hz)，7.50(1H，d，J＝5.48Hz)，7.42-7.44(1H，m)，7.26-7.35(4H，m)，6.81(1H，d，J＝5.16Hz)，6.40(1H，dd，J＝3.28，1.84Hz)，5.27-5.32(1H，m)，3.79(1H，dd，J＝12.84，9.52Hz)，3.60(1H，dd，J＝12.48，4.76Hz)。
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[(S)-2-叠氮基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺(结构单元)
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺类似的方法制备标题化合物，产率71％。LCMS：m/e422(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 11.56(1H，br，s.)，10.23(1H，s.)，8.73(1H，d，J＝8.44Hz)，8.02(1H，d，J＝5.48Hz)，7.86(1H，d，J＝5.48Hz)，7.51(1H，d，J＝5.48Hz)，7.35-7.42(1H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.08-7.14(1H，m)，6.83(1H，d，J＝5.12Hz)，6.41(1H，dd，J＝3.68，2.20Hz)，5.30-5.35(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝12.44，9.52Hz)，3.61(1H，dd，J＝12.44，5.12Hz)。
170.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺
将3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺(130.00mg；0.32mmol；1.00当量)在甲醇(50.00ml)中的溶液用10％钯/碳经1mL/min的H-Cube进行氢化。完成后，将该溶液真空浓缩。将粗产物用Yamazen纯化(碱性条件，0.1％NH4OH在水/ACN中的溶液)，得到标题化合物，为白色固体，产率66％。LCMS：m/e 378(M+H)。 1H NMR(DMSO-d6)：δppm 11.53(1H，br.s.)，8.00(1H，d，J＝5.48Hz)，7.82(1H，d，J＝5.12Hz)，7.45(1H，d，J＝5.48Hz)，7.26-7.33(5H，m)，7.18-7.22(1H，m)，6.75(1H，d，J＝5.52Hz)，6.39(1H，d，J＝3.28Hz)，4.96(1H，dd，J＝8.08，5.52Hz)，2.78-2.88(2H，m)。
IC50(p70S6K) “+++”
171.3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[(S)-2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺类似的方法制备标题化合物，产率65％。LCMS：m/e 396(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.53(1H，br.s.)，10.20(1H，s)，8.00(1H，d，J＝5.48Hz)，7.83(1H，d，J＝5.52Hz)，7.46(1H，d，J＝5.48Hz)，7.33(1H，dd，J＝14.32，7.72Hz)，7.28(1H，d，J＝2.50Hz)，7.16(1H，d，J＝7.68Hz)，7.01-7.06(1H，m)，6.77(1H，d，J＝5.52Hz)，6.39(1H，d，J＝3.68Hz)，4.98(1H，dd，J＝7.68，5.88Hz)，2.78-2.88(2H，m)。
IC50(p70S6K) “+++”
3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(结构单元)
将6-氯-7-脱氮杂嘌呤(750mg；4.88mmol)、3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(1.15g；7.33mmol)和浓盐酸(410μL；4.9mmol)在叔丁醇(15mL)中的混悬液在75℃下微波处理3小时。将反应混合物用甲醇(15mL)稀释并过滤。将该水固体用甲醇洗涤，并真空干燥，得到3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(900mg，59％)的盐酸盐，为绿色-灰色固体(HPLC：99％，RT：6.50min)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.47(br s，1H)，10.68(br s， 1H)，8.44(s，1H)，8.08(br s，1H)，8.02(d，J＝5.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝3.3，2.2Hz，1H)，6.66(br s，1H)，3.83(s，3H)；MS(m/z)275[M+H]+。
172.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺
向置于在氮气中密封的试管中的苄基胺(99μl；98mg；0.91mmol)在无水甲苯(3mL)的溶液中加入三甲基铝(365μl；2M；0.73mmol)在甲苯中的溶液。将该无色溶液在25℃搅拌1小时，然后加入3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(50mg；0.18mmol)，并将所得黄色混悬液加热至105℃过夜。将反应混合物冷却，然后加入水(0.1mL)。将所得蓝色混悬液在25℃搅拌2小时，用甲醇稀释，并经SP1 Biotage***色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂，得到3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺(26mg，39％)，为灰色固体(HPLC：95％，RT：6.04min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s，1H)，11.39(s，1H)，8.82(t，J＝5.9Hz，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.79(d，J＝5.5Hz，1H)，7.36-7.33(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，6.43(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(m/z)350[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
173.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用3-氯苄基胺代替苄基胺，获得产率为 15％(HPLC：94％，RT：6.54min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)，11.33(s，1H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.81(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)，6.43(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(m/z)384[M+H]+(35Cl)。
IC50(p70S6K) “+++”
174.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯乙基酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用苯乙基胺代替苄基胺，获得产率为25％(HPLC：90％，RT：6.36min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s，1H)，11.38(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.32(t，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝3.7，2.6Hz，1H)，7.33-7.18(m，5H)，6.46(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，3.54-3.47(m，2H)，2.87(dd，J＝8.1，7.0Hz，2H)；MS(m/z)364[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
175.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氟苯基)-乙基]-酰胺
向置于在氮气中的微波试管中的3-氟苯乙基胺(130μL；134mg；0.97 mmol)在无水甲苯(3mL)的溶液中加入三甲基铝(390μL；2.00M；0.77mmol)在甲苯中的溶液。将该无色溶液在25℃搅拌15分钟，然后加入3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺(60mg；0.19mmol)，并将所得绿色溶液在氮气流下搅拌15小时，并微波至120℃持续30分钟。将反应混合物冷却，然后加入水(0.1mL)。将所得浅褐色混悬液在25℃搅拌2小时，用甲醇稀释，并经SP1 Biotage***色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂，得到3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氟苯基)-乙基]-酰胺(9mg，12％)，为白色固体(HPLC：98％，RT：6.33min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.97(br s，1H)，11.37(s，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.33(t，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝3.7，2.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.08(m，2H)，7.03(td，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，3.53(q，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝7.1Hz，2H)；MS(m/z)382[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸甲酯(结构单元)
将6-氯-7-脱氮杂嘌呤(100.00mg；0.65mmol)、3-氨基-2-糠酸甲酯(138mg；0.98mmol)和浓盐酸(55μL；0.65mmol)在叔丁醇(2mL)中的混悬液在75℃下微波处理3小时。将反应混合物用甲醇(2mL)稀释，并经SP1 Biotage***色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱机，得到3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸甲酯(30mg，18％)，为白色固体。(HPLC：99％，RT：5.43min)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，8.99(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝3.3，2.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，3.90(s，3H)；MS(m/z)259 [M+H]+。
176.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸3-氯-苄基酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸甲酯代替3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯，获得产率为9％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.97(br s，1H)，9.67(s，1H)，9.01(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(m/z)368[M+H]+(35Cl)。
IC50(p70S6K) “+++”
177.苄基-(2-{[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯)
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-呋喃-2-甲酸3-氯-苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用(2-氨基乙基)-苄基氨基甲酸叔丁基酯代替3-氯苄基胺，获得产率为8％(HPLC：90％，RT：6.60min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.99(br s，1H)，9.80(br s，1H)，8.44(br s，1H)，8.38(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.71(br s，1H)，7.37(dd，J＝3.3，2.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.3 Hz，2H)，7.28-7.21(m，3H)，6.42(br s，1H)，4.44(s，2H)，3.40(br s，2H)，1.34(s，9H)；MS(m/z)477[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+”
5-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(结构单元)
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯类似的方法制备标题化合物，使用3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯代替3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，获得产率为45％(HPLC：99％，RT：6.89min)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(br s，1H)，10.58(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.96(br s，1H)，7.47(dd，J＝3.1，2.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝3.3，1.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.55(s，3H)；MS(m/z)289[M+H]+。
178.5-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用5-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯代替3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯，获得产率为50％(HPLC：98％，RT：3.85min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)，11.39(s，1H)，8.68(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.28(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40-7.28(m，5H)，6.41(dd，J＝3.3，1.8Hz， 1H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，2.55(s，3H)；MS(m/z)398[M+H]+(35Cl)。
IC50(p70S6K) “++”
179.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用4-氟苯乙基胺代替苄基胺，获得产率为14％(HPLC：92％，RT：6.36min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.97(br s，1H)，11.37(s，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.31(t，J＝5.7Hz，1H)，7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝3.4，2.4Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，6.45(dd，J＝3.6，1.9Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.3，6.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)；MS(m/z)382[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
180.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用4-溴苯乙基胺代替苄基胺，获得产率为20％(HPLC：60％，RT：6.81min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)， 11.37(s，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.32(t，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.37(dd，J＝3.3，2.2Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.45(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，3.54-3.47(m，2H)，2.85(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(m/z)442[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
181.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用2-甲基苯乙基胺代替苄基胺，获得产率为39％(HPLC：95％，RT：6.67min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)，11.43(s，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42-8.36(m，2H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝3.3，2.2Hz，1H)，7.18-7.10(m，4H)，6.46(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，3.47-3.43(m，2H)，2.86(t，J＝7.9Hz，2H)，2.36(s，3H)；MS(m/z)378[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
182.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似 的方法制备标题化合物，使用3-氯苯乙基胺代替苄基胺，获得产率为32％。 1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)，11.37(s，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.33(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.38-7.23(m，5H)，6.45(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，3.55-3.50(m，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)；MS(m/z)398[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
183.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用N-苄基乙烷-1，2-二胺代替苄基胺，获得产率为61％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s，1H)，11.41(s，1H)，8.46(d，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.19-8.14(m，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.38-7.18(m，7H)，6.46-6.43(m，1H)，3.73(s，2H)3.37(dd，J＝12.4，6.6Hz，2H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)；MS(m/z)393[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
184.3-{[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照与3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物，使用3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替苄基胺，获得产率为14％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s，1H)，11.39(br s，1H)，8.47(d，J＝5.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.38-7.14(m，1H)，6.48-6.43(m，1H)，3.91-3.75(m，3H)，2.80-2.62(m，3H)，1.92-1.84(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)，1.65-1.54(m，1H)，1.40(s，9H)；MS(m/z)443[M+H]+。
IC50(p70S6K) “++”
185.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺
向置于在氮气中密封的试管中的(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(158μl；154mg；0.88mmol)在无水甲苯(3mL)的溶液中加入三甲基铝(354μl；2M；0.71mmol)在甲苯中的溶液。将该无色溶液在25℃搅拌1小时，然后加入3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(55mg；0.18mmol)，并将所得黄色混悬液加热至105℃过夜。将反应混合物冷却，然后加入水(0.1mL)。将所得灰色混悬液在25℃搅拌2小时，用甲醇稀释，并经SP1 Biotage***色谱纯化，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到粗的甲基[2-({[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。将该固体在带有磁力搅拌棒的5mL烧瓶中悬浮于甲醇(1mL)中。向该白色混悬液中加入盐酸(0.21mL，2.0N的***溶液，0.42mmol)。将所得溶液在25℃搅拌过夜，并将所得沉淀经过滤收集。将该沉淀用制备型HPLC纯化，得到3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺(1mg，2％)，为褐色固体。1H NMR(MeOH-d4)δ8.55(d，J＝5.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(d，J＝3.7Hz，1H)，6.61(d，J＝3.3Hz，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，2.75(s，3H)；MS(m/z)317[M+H]+。
IC50(p70S6K) “ ++”
186.3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸哌啶-3-基酰胺
向20mL带有磁力搅拌棒的烧瓶中加入3-{[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。向该搅拌过的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL，26.0mmol)，并将该溶液在25℃搅拌1小时。将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸哌啶-3-基酰胺，为黄色固体(14mg，13％)(HPLC：99％，RT：2.81min)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.02(br s，1H)，11.30(s，1H)，8.68-8.52(m，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝5.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝3.3，2.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.31-4.18(m，1H)，3.40-3.17(m，2H)，2.89-2.77(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)；MS(m/z)343[M+H]+。
IC50(p70S6K) “+++”
187.3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺
将三甲基铝(0.35mL，0.69mmol，2M的甲苯溶液)加入3-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)和3-氯苄基胺(0.11mL，0.87mmol)在甲苯(2mL)的溶液中，并在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O和EtOAC稀释，并经Extrelut柱过滤。用EtOAC洗涤该柱，并将滤液浓缩。将粗产物经Biotage用0-100％EtOAC的己烷溶液梯度洗脱纯化，得到所需产物(34mg，49％产率)，为灰白色固体。LC-MS(M+H＝398，obsd.＝398)。
IC50(p70S6K) “+++”
生物活性
P70S6K酶试验
将P70S6K抑制剂化合物稀释，并铺于96孔板中。将包含以下组分的反应混合液加入该化合物板中以开始酶反应；将P70S6K(3nM，T412E突变体，Millipore)与24μM ATP在试验缓冲液中混合，所述缓冲液包含100mM Hepes(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.015％Brij和1μM底物肽FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH(源自S6核糖体蛋白质序列，FITC＝异硫氰酸荧光素，AHA＝6-氨基己酸)。将该反应物在25℃孵育90分钟，之后加入10mM EDTA以停止该反应。在Caliper Life Sciences Lab Chip 3000分析底物和产物(磷酸化的)肽的比例，压力为-1.4psi，下游电压和下游电压分别为-3000和-700。在获得的色谱图上，解析出产物峰在底物峰之前。
为评价所述化合物的抑制潜力，测定了IC50-值，如上文表1中所示。
Claims (15)
1.式(I)化合物，及其可药用盐:
其中：
T、Q是S或CH，条件是当T是S时，Q是CH，且当Q是S时，T是CH，
-----表示存在或不存在键，条件是两个虚线中的一个总是键，而另一个总是不存在键，
R3是H或A，
R4是A、Ar或-A-Ar，或者
R3和R4与它们所连接的C原子一起，可以形成Ar，或者环A，其可以是未取代的或被COO(LA)或CONH(LA)取代，
Ar是单环或二环的芳族碳环或具有1-4个N、O和/或S原子和5-10个骨架原子的杂环，其可以未被取代或相互独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONH(LAr)、CONA2、NHCOA、NHCO(LAr)、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单、二或三取代，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的无支链的或有支链的线性或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被NH、N(LA)、SO2、CONH、NHCO或–CH=CH–基团所替代，且其中1-3个H原子可以被Hal所替代，且其中一个或两个CH3基团可以被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2、N3、NO2或CN所替代，
LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链或有支链的线性烷基，
LAr是单环的芳族碳环或具有1或2个N、O和/或S原子和5-7个骨架原子的杂环，其可以未被取代或被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2或NH(LA)单、二或三取代，
Hal是F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其为式(II)或(III)
其中T和Q是S，且其余取代基具有如权利要求1所述式(I)的所指的含义。
3.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中：
T、Q是S，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基。
4.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中：
T、Q是S，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基。
5.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中：
T、Q是S，
R3是H、羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基。
6.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中：
T、Q是S，
R3是羟甲基、氨基甲基、叠氮基甲基或氰基甲基，
R4是苯基或苄基，其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代。
7.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中：
T、Q是S，
R3是H，
R4是苄基氨基-甲基，其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代；或者
R4是氨基甲基、(氟-苯甲酰基氨基)-苄基、(苯甲酰基氨基)-苄基、(氯-氮杂苯甲酰基氨基)-苄基、吡咯烷基、(噻吩基甲基)氨基-乙基、(吲哚基甲基)氨基-甲基、(1-苯基-乙基氨基)-甲基、苄氧基-甲基、苯基氨基-甲基、异丁基、[呋喃基甲基)氨基]甲基、[吡咯基甲基)氨基]甲基、噻吩基-甲基、(氨磺酰基-苯基)-甲基、苯甲酰基氨基-甲基、1-羟基-1-苯基-甲基、(呋喃基甲基硫基)-甲基或苯磺酰基氨基-甲基。
8.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中：
T、Q是S，
R3和R4与它们所连接的C原子一起形成哌啶基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基，其各自可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、甲氧基、CF3、OCF3、氨基、Cl或F单、二或三取代。
9.如权利要求2所述的化合物及其可药用盐，其中没有更详细指定的基团具有如权利要求1所述的式(I)所指的含义，但是其中：
T、Q是S，
R3是H，
且其余取代基具有上述式(I)所指的含义。
10.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其中所述化合物是选自：
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸哌啶-3-基酰胺,
5-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸吡咯烷-3-基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(呋喃-2-基甲硫基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯基氨基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺,
S-[3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺],
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸{2-[(1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-乙基}-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苄氧基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-苯甲酰基氨基-乙基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(2-苄基氨基-乙基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-2-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-1-苄基-2-羟基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氨基-苄基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-甲氧基苄基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸4-氯-3-三氟甲基-苄基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苄基酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸吡咯烷-3-基酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸哌啶-3-基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氨基-苄基酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸苄基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((R)-2-氨基甲酰基-1-苯基-乙基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸3-氯-4-三氟甲基-苄基酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-氨基-1-对甲苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸(2-氨基-1-对甲苯基-乙基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3,4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺,
2-氯-N-[3-({[3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯基]-异烟酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸[2-氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(4-甲基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((R)-2-氰基-1-苯基-乙基)-酰胺,
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-3-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸(2-甲基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸((S)-2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺,
3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[(S)-2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸苄基酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氟苯基)-乙基]-酰胺,
3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺,
3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-甲酸3-氯-苄基酰胺。
11.包含作为活性成分的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病选自癌症、良性皮肤增生或再狭窄。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自***癌、血管瘤、
神经胶质瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
15.药盒，其包含下列独立包装：
a)有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐；以及
b)有效量的另外的药物活性成分。
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