CN101142203A - 用作离子通道开放剂的新香豆素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的香豆素衍生物、包含它们的药用组合物，及其在治疗离子通道，如钾通道相关疾病中的应用。

Description

用作离子通道开放剂的新香豆素衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年1月21日申请的美国临时申请第60/645,702号的权益，其通过整体引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及新的香豆素衍生物、包含它们的药用组合物及其在治疗离子通道(如钾通道)相关疾病中的应用。因此，本发明化合物有益于治疗各种疾病。这些疾病包括但不限于尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性疾病、痛经、肠易激综合症、气道功能亢进、癫痫症、中风、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病、心肌损伤、冠状动脉疾病以及脱发和秃顶。
发明背景
离子通道通过对离子的跨膜运动的调节，对细胞功能的正常代谢(hormeostasis)起着基础性的作用。细胞的活动可因离子通道活动的改变而受影响。这导致膜电位差发生改变。钾通道是种类多样且普遍存在的一组离子通道。它们主要调节细胞的静息膜电位并降低细胞的兴奋水平。功能性KATP通道是由四个内向整流钾通道亚单位(Kir6.2)和四个磺酰脲受体(SUR)亚单位组成的杂八聚体。有两种SUR基因，SUR1和SUR2。在胰腺和脑中发现SUR1/Kir6.2通道。SUR2基因产生2种主要拼接变异体(SUR2A和SUR2B)，它们仅在C-末端的42氨基酸上有所不同。SUR2A/Kir6.2通道发现于心脏和骨骼组织，而SUR2B/Kir 6.2通道发现于包括膀胱在内的许多组织的平滑肌(Aguilar-Bryan，1998)。许多疾病或病情可用钾通道开放剂治疗。这些疾病或病情包括膀胱过度活动症、尿失禁、男性***功能障碍、女性性疾病、早产、良性***增生(BPH)、痛经、神经变性、中风、疼痛、冠状动脉疾病、咽痛、局部缺血、进食障碍、肠易激综合症和秃头症。
尿失禁(UI)是一种可影响患者整体生命质量的疾病。膀胱过度活动症(OAB)是UI最普遍的形式，据报道在所有诊断的UI病例中OAB的患病率为40％至70％(Wein，2000)。OAB的症状特点是尿频、尿急和无意识的排尿。OAB的主要病因是膀胱过度敏感而引发无法预料或无意识的收缩。理想的药物应该是抑制无意识收缩，同时不干扰正常的***收缩。ATP-敏感性钾通道开放剂(KCO)可用作这种药物。ATP-敏感性钾通道(KATP)在膀胱平滑肌内表达，作为这些细胞的静息膜电位的关键调节剂。选择性开放这些通道的化合物使细胞超极化并且降低细胞的兴奋性，从而抑制无意识的膀胱收缩，同时不干扰正常的排尿***。
发明概述
本发明涉及以下结构式(I)的化合物或者其药物学上可接受的盐
Figure A20068000884100071
其中
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、CF3和-O-SO2-CF3；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、CF3和-O-SO2-CF3；
条件是R1和R2不都为氢；
a为0至1的整数；
L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NRA-；其中RA选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C2烯基、芳基和杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3；
或者，-L1-R3选自-MOM或-SEM；
条件是，当a为0时(L1不存在)，R3不为氢或C1-4烷基；
此外，当a为1且L1为-CH(OH)-时，R3不为氢；
R4选自氢、芳基、-C(O)-芳基、6元杂芳基和-C(O)-(6元杂芳基)；
其中所述芳基或杂芳基，不论是单独的还是作为取代基的一部分，任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3；
条件是，当R1为氢或卤素、R2为氢、a为0(L1不存在)且R3为4-羟基-苯基时，R4不为4-氯苯基；
此外，当R1为卤素、R2为氢、a为1、L1为-C(O)NH-且R3为苯基时，R4不为氢。
本发明进一步涉及3-(4-氯-苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈及其药物学上可接受的盐。
本发明的例证是包含药物学上可接受载体和上述任何化合物的药用组合物。本发明的例证为由上述任何化合物与药物学上可接受的载体混合制成的药用组合物。例证本发明的是制备药用组合物的方法，该法包括将上述任何化合物与药物学上可接受的载体混合。
例证本发明的是对需要所述方法的患者治疗离子通道相关疾病的方法，优选钾离子通道，更优选ATP-敏感性钾离子通道，该法包括给予患者治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。
本发明的一个实施例是对需要所述方法的患者治疗疾病的方法，所述疾病选自尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性疾病、痛经、肠易激综合症、气道功能亢进、癫痫症、中风、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病、心肌损伤、冠状动脉疾病、脱发和秃顶，该法包括给予患者有效量的上述任何化合物或药用组合物。
本发明又一实施例是这里所述任何化合物在制备药物中的应用，所述药物用于需要该药物的患者，治疗：(a)尿失禁、(b)膀胱过度活动症、(c)高血压、(d)***功能障碍、(e)女性性疾病、(f)痛经、(g)肠易激综合症、(h)气道功能亢进、(i)癫痫症、(i)中风、(k)阿耳茨海默氏病、(l)帕金森氏病、(m)心肌损伤、(n)冠状动脉疾病、(o)脱发或(p)秃顶。
发明详述
本发明涉及以下结构式(I)的化合物
Figure A20068000884100091
其中R1、R2、R3、R4、a和L1如这里所规定。本发明化合物用作离子通道开放剂，更具体地讲，用作钾通道开放剂。因此，本发明化合物有益于治疗各种疾病，所述疾病包括但不限于尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性疾病、痛经、肠易激综合症、气道功能亢进、癫痫症、中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、心肌损伤、冠状动脉疾病、脱发和秃顶。优选地，本发明化合物有益于治疗尿失禁或膀胱过度活动症。
本发明的实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、CF3和-SO2-CF3。本发明另一具体实施方案中，R1选自卤素、氰基和-SO2-CF3。优选地，R1选自氟、氰基和-SO2-CF3。
本发明实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、CF3和-SO2-CF3。本发明另一实施方案中，R2选自氢、氰基和-SO2-CF3。优选地，R2选自氢、氰基和-SO2-CF3。
本发明的实施方案中，a为0，本发明另一实施方案中，a为1。
本发明的实施方案中，L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NRA-；其中RA选自氢或C1-4烷基。本发明另一实施方案中，L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NRA-；其中RA选自氢、甲基或乙基。优选地，L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NH-。
本发明的实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基和芳基；其中所述芳基任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3；本发明另一实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基、-CH＝CH-和芳基；其中所述芳基任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代。优选地，R3选自氢、甲基、-CH＝CH-、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-氟苯基和2，4-二氟苯基。
本发明的实施方案中，R3不为氢。本发明另一实施方案中，R3为杂芳基；其中所述杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3。
本发明的实施方案中，L1-R3为MOM或SEM。优选地，L1-R3为MOM。
本发明的实施方案中，R4选自氢、-CH＝CH-、芳基和-C(O)-芳基；其中所述芳基不论是单独的还是作为取代基的一部分，任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、氰基、硝基或CF3。本发明另一实施方案中，R4选自氢、芳基和-C(O)-芳基；其中所述芳基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、C1-4烷氧基或氰基。优选地，R4选自氢、2，4-二羟基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-羟基-4-氰基-苯基和4-氯苯基-羰基-。
本发明另一实施方案中，R4选自6元杂芳基和-C(O)-(6元杂芳基)；其中所述6元杂芳基不论是单独的还是作为取代基的一部分，任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3。
本发明另一实施方案中，化合物选自3-(4-氯-苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈及其药物学上可接受的盐。
本发明的实施方案中，任何单一化合物或化合物的亚类选自如下表1所示的代表性化合物。
本发明其它实施方案包括的化合物中，为一个或多个这里所述变量(即R1、R2、R3、R4、a和L1)而选择的取代基是独立选择的，是选自这里所述全部列表中的任何单独取代基或取代基的任何亚类。
本发明代表性化合物如下表1所示。
表1
Figure A20068000884100111
这里所用“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
这里所用术语“烷基”(不论单独使用还是作为取代基的一部分)包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。相似地，术语“C1-4烷基”(不论单独使用还是作为取代基的一部分)包括含4个碳原子的直链和支链。例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
这里所用的，除非另有说明，“烷氧基”(不论单独还是作为取代基的一部分)表示上述直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。相似地，术语“C1-4烷氧基”(不论是单独的还是作为取代基的一部分)表示上述直链或支链C1-4烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
这里所用的，除非另有说明，“芳基”是指未取代的碳环芳族基，如苯基、萘基等。
这里所用的，除非另有说明，“杂芳基”表示任何5元或6元单环的芳环结构，该结构包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1至3个独立选自O、N和S的另外的杂原子；或者9元或10元双环的芳环结构，该结构包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选包含1至4个独立选自O、N和S的另外的杂原子。所述杂芳基可以连结在环的任何杂原子或碳原子上，使所得结果是稳定的结构。
合适的杂芳基例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基(furazanyl)、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。优选的杂芳基包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基等。
这里所用符号“*”表示存在立体中心。
当一种特定基团(如芳基、杂环烷基、杂芳基)被“取代”时，该基团可有1个或多个独立选自取代基列表的取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3个取代基，最优选1至2个取代基。
关于取代基，术语“独立地”意思是当这种取代基可能存在多于1个时，这些取代基可以是相同的或者是彼此不同的。
为了提供更简明的描述，这里所给出的一些定量表述不是用术语“大约”限定。应该理解，不论是否清楚地使用了术语“大约”，这里所给出的每一数量意指实际的给定值，同时也意指该给定值的近似值，该近似值可基于所属领域的普通技术合理地推断出来，包括由所给定值的实验和/或测量条件所造成的近似值。
这里所用的，除非另有说明，术语“离去基团”是指在置换或取代反应过程中离开的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
这里所用的，除非另有说明，术语“氮保护基”是指可连结在氮原子上保护所述氮原子不参加反应、且在该反应之后可容易除去的基团。合适的氮保护基包括但不限于化学式为-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R例如为甲基、乙基、叔丁基、苯甲基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；化学式为-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′例如为甲基、苯基、三氟甲基等；化学式为-SO2-R″的N-磺酰基衍生物基团，其中R″例如为甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基可以在教科书中找到，例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。
根据本说明全文所用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后是邻近连结点的官能团。因此，例如，“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基是指以下结构式的基团
Figure A20068000884100131
以下为本说明书(特别是流程和实施例)中所用的缩写：
DIPEA    ＝二乙基异丙胺
DMF      ＝N，N-二甲基甲酰胺
HEPES    ＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HPLC     ＝高压液相色谱
LiHMDS       ＝六甲基二硅烷基胺锂
MOM          ＝甲氧基甲基
MOM-Br       ＝甲氧基溴代甲烷
MOM-Cl       ＝甲氧基氯代甲烷
Pd(PPh3)4    ＝四(三苯基膦)钯
SEM          ＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SEM-Cl       ＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基氯代甲
               烷
TEA或Et3N    ＝三乙胺
Tf           ＝三氟甲磺酸(即-SO2-CF3)
Tf2O         ＝三氟甲磺酸酐
THF          ＝四氢呋喃
这里所用术语“患者”，是指已经是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
这里所用术语“治疗有效量”，是指在组织***、动物或人类中引起研究者、兽医、医疗医生或其它临床医生所正在寻求的生物学或医学效应的活性化合物或药物的量，所述效应包括所治疾病或障碍的症状减轻。
这里所用术语“组合物”意指包括含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分组合而成的任何产品。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映异构体存在。本发明化合物具有2个或2个以上手性中心时，它们还可能存在非对映异构体。应当理解的是，所有这样的异构体及其混合物属于本发明范畴。此外，本发明化合物的某些晶形可能存在多晶形，而这样的多晶形物也属于本发明范畴。另外，某些化合物可与水(即水合物)或常规有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也属于本发明范畴。
本领域技术人员会认识到，当提到本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂***中进行时，所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂***的混合物中进行。
对于本发明化合物制备过程中产生的立体异构体混合物，用常规技术(例如制备型色谱法)可分离这些异构体。本发明化合物可以制备为外消旋形式，或者各个对映异构体可通过对映体专一性合成法或拆分法制备。这些化合物可用标准方法拆分为它们的单独对映异构体，例如，首先用旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸)成盐而形成非对映体对，然后分步结晶，最后再生游离碱。这些化合物也可如下拆分：首先形成非对映体酯或酰胺，然后色谱分离，最后去除手性助剂。或者，这些化合物可通过手性HPLC柱拆分。
在制备本发明化合物的任何过程中，对所涉及的任何分子的敏感性或反应性基团进行保护是必要的和/或可取的。可用常规保护基方法进行保护，例如参见Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在后期适当的时候，用本领域已知方法可除去这些保护基。
本发明包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物为在活体内易于转化为所需化合物的官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”包括使用公开的具体化合物或者使用虽不是具体公开但在其给予患者后能在体内转化为本发明特定化合物的化合物以治疗所述各种疾病。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法参见，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
对于医学用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药物学上可接受的盐”。然而，其它盐仍然可以用于制备本发明化合物或它们的药物学上可接受的盐。本发明化合物合适的药物学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，可通过将本发明化合物的溶液与药物学上可接受酸的溶液混合形成酸加成盐，所述酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明化合物带有酸性部分的情况下，其合适的药物学上可接受的盐可以包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)；碱土金属盐(如钙盐或镁盐)；以及与合适的有机配体形成的盐(如季铵盐)。因此，代表性的药物学上可接受的盐包括以下这些：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月硅酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备药物学上可接受盐的代表性的酸和碱包括以下这些：
酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、脂肪酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸(pamoic)、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及
碱包括氨、L-精氨酸、苄胺(benethamine)、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)和氢氧化锌。
结构式(I)的化合物可根据流程1所述方法制备。更具体地讲，流程1描述了连结-(L1)a-R3和/或R4基团的方法。
Figure A20068000884100171
流程1
因此，适当取代的结构式(X)化合物(一种已知化合物或者用已知方法制备的化合物)，与适当取代的亲电子试剂(指定为E1，例如R3-CHO、R4-CHO、R3-C(O)-Cl、R4-C(O)-Cl、R3-N＝C＝O、MOM-Cl、MOM-Br、SEM-Cl等)反应，获得结构式(XI)、(XII)和(XIII)化合物的混合物，其中E2为相应的取代基。
例如，下表列出了当结构式(X)化合物与上述的E1亲电子试剂反应时并入结构式(XI)、(XII)和(XIII)化合物中的E2取代基团。
表2
  E1(亲电子试剂)   E2(取代基团)
  R3-CHO   -CH(OH)-R3
  R4-CHO   -CH(OH)-R4
  R3-C(O)-Cl   -C(O)-R3
  R4-C(O)-Cl   -C(O)-R4
  R3-N＝C＝O   -C(O)-NH-R3
  MOM-Cl或MOM-Br   MOM
  SEM-Cl或SEM-Br   SEM
本领域技术人员会认识到，结构式(XI)、(XII)和/或(XIII)的化合物可根据所选的亲电子试剂E1与结构式(I)的化合物相对应。
优选地，结构式(XI)、(XII)和(XIII)化合物的混合物可用已知方法(如柱色谱法)分离。
本领域技术人员会进一步认识到，-(L1)a-R3和/或R4基团不同的结构式(I)化合物可根据流程1所述的方法制备，可必要地重复该方法，并且适当地选择合适取代的起始物，用以代替结构式(X)化合物和E1反应物。
本领域技术人员会进一步认识到，L1存在且为-C(O)-NRA-，同时RA不为氢的结构式(I)化合物，可根据已知方法用RA为氢的相应结构式(I)化合物与适当选择的烷基化试剂反应来制备。
相似地，R4选自芳基或6元杂芳基的结构式(I)化合物可根据上面流程1所述方法制备，用适当取代的结构式(XIV)化合物
取代结构式(X)化合物。
R1和/或R2选自-O-SO2-CF3或CN的结构式(X)化合物或结构式(I)化合物，可由相应R1和/或R2基团为OH的相应结构式(X)化合物或结构式(I)化合物制备，如流程2所示。为了举例说明，流程2所示方法为适用于代表性的结构式(Ia)化合物的方法。
流程2
因此，适当取代的结构式(Ia)化合物(一种已知化合物或者用已知方法制备的化合物)在如TEA、DIPEA、吡啶等(优选吡啶)叔胺碱的存在下，在如二氯甲烷、氯仿等有机溶剂中与三氟甲磺酸酐(一种已知化合物)反应，获得结构式(1b)的相应化合物。
结构式(1b)化合物在如DMF、THF、甲苯等有机溶剂中，在约60℃至约150℃范围的高温下与Zn(CN)2、***、***等反应，获得结构式(1c)的相应化合物。
-L1-R3为烯丙基的结构式(I)化合物可根据流程3所述方法制备。
Figure A20068000884100192
流程3
更具体地讲，适当取代的结构式(XV)化合物(一种已知化合物或者用已知方法制备的化合物)，根据已知方法(例如加热)反应获得结构式(Id)的相应化合物。
本发明进一步包括含有1种或多种结构式(I)化合物和药物学上可接受载体的药用组合物。根据常规制药配制技术充分混合一种或多种本发明化合物以及药用载体，可以制备包含一种或多种用作有效成分的本发明化合物的药用组合物。载体可根据所需的给药途径(例如口服、肠胃外)使用不同形式。因此对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如散剂、胶囊剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用糖类物质包衣或肠包衣以调控吸收的主要位置。肠胃外给药时，载体通常包括无菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可使用水性载体和适当的添加剂制备。
为了制备本发明的药用组合物，根据常规制药配制技术充分混合选作有效成分的本发明一种或多种化合物和药用载体，载体可根据所需的给药途径(例如，口服或肠胃外，如肌内)使用不同形式。在制备口服剂型组合物时，可以使用任何常规的药用介质。因此对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如散剂、胶囊剂、囊片、胶囊(gelcaps)和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药容易，片剂和胶囊剂是最有优势的口服单位剂型的代表，在这种情形下显然使用固体药用载体。如果需要的话，片剂可用标准技术进行糖包衣或肠包衣。对于肠胃外给药，载体通常包括无菌水，也可包括其它成分，例如用以增加溶解度或防腐。还可制备注射用的混悬剂，在这种情形下可使用适当的液体载体、悬浮剂等。这里的药用组合物的每一剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙量等)，包含传输如上所述的有效剂量所需的一注射剂、一茶匙量等)，包含传输如上所述的有效剂量所需的一定量有效成分。这里的药用组合物每一单位剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙量等)包含约50至100毫克，并且可以约0.5至5.0毫克/公斤/天的剂量给予，优选约1.0至3.0毫克/公斤/天。然而，剂量可依据患者的需求、受治病情的严重程度以及所用的化合物而改变。可以采用每日给药或者定期给药的方式。
优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射剂装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药或者经吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以适合每周一次或每月一次给药的形式存在；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可适于制备肌内注射的贮库(depot)制剂。为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药用载体(例如常规的压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合以形成包含本发明化合物或者其药物学上可接受盐的均匀混合物的固体制剂前组合物。提到这些制剂前组合物是均匀的，是指有效成分被均匀分散遍及组合物中，使组合物可容易地再分成同等有效的剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，这种固体制剂前组合物被再分成包含0.1至约500毫克本发明有效成分的上述类型的单位剂型。新组合物的片剂或丸剂可以包衣或者再配制成具有长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者以包层的形式覆于前者之上。这两种组分可用肠衣层分隔，肠衣层用于防止在胃里发生崩解并使内部组分完整地通过十二指肠或者延迟释放。多种材料可用于这种肠衣层或衣料，这种材料包括许多聚合酸，例如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素。
本发明新组合物可制成的口服或注射用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油的悬浮液、含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳状液以及酏剂和相似的药用载体。适用于水悬浮液的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶，如黄芪胶、***胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗离子通道(如钾离子通道)相关疾病的方法也可用包含这里所述任何化合物和药物学上可接受载体的药用组合物实施。所述药用组合物可包含约0.01毫克至1000毫克的化合物，优选约1至500毫克，更优选10至100毫克，并且可以制成适合所选给予方式的任何形式。载体包括必需的且惰性的药用赋形剂，包括但不限于，粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染色剂和包衣剂。适合口服给予的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(各自包括立即释放、控时释放和延缓释放制剂)、颗粒剂和散剂；液体形式如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳状液和悬浮液。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳状液和悬浮液。
方便的是，本发明化合物可以单一日剂量给予，或者将总日剂量分2、3或4次/日给予。此外，本发明化合物可经局部使用合适的鼻内载体以鼻内剂型给药，或者用本领域普通技术人员熟知的透皮贴形式给药。对于透皮传输***形式给药，剂量给予在整个给药方案中当然是连续性而不是间歇性的。
例如，对于片剂或胶囊剂型的口服给药，有效药物成分可与口服、非毒性药物学上可接受的惰性载体(如乙醇、甘油、水等)混合。而且，需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、凝胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如***胶、黄芪胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式中适当调味的助悬剂或分散剂例如合成和天然树胶，如黄芪胶、***胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌的悬浮液和溶液是需要的。当需要静脉内给药时，使用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也可以脂质体传输***给予，例如单层小微脂粒、单层大微脂粒和多层微脂粒。脂质体可由多种磷脂(如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂)形成。
本发明化合物还可用单克隆抗体作为单独的载体传输，化合物分子结合在该载体上。本发明化合物还可以与作为靶药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天门冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与一类制备控释药物的生物可降解聚合体结合，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
无论何时需要治疗离子通道(如钾离子通道)相关疾病，都可用任何前述组合物，并根据本领域确定的给药方案，给予本发明化合物。
本产品的日用剂量可在0.01至1,000毫克/成年人/天的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选的提供形式为包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克有效成分的片剂，适于根据受治患者症状调整剂量。药物有效量通常提供的剂量水平约0.01毫克/公斤(体重)/天至约300毫克/公斤(体重)/天。优选地，该范围约0.5至约5.0毫克/公斤(体重)/天，最优选地，约1.0至约3.0毫克/公斤(体重)/天。化合物可以1至4次/天的方案给药。
本领域技术人员可容易地确定最佳给药剂量，该剂量会随所用的特定化合物、给药方式、制剂强度、给药方式以及病情的进展而改变。另外，与特定受治患者相关的因素(包括患者年龄、体重、饮食和给药时间)会导致需要调整剂量。
提出以下实施例有助于对本发明的理解，不想也不应该解释为以任何方式限制其后的权利要求中提出的本发明。
实施例1
三氟-甲磺酸3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代- 2H-苯并吡喃-7-基酯(化合物#2)
将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-羟基-4-(2-甲氧基-乙基)-苯并吡喃-2-酮(1.8克，5.2毫摩尔)和吡啶(30毫升)于室温溶解于二氯甲烷(200毫升)，冷却反应混合物至零℃，然后用Tf2O(1.3毫升)处理。1小时后将乙酸乙酯(200毫升)倾入反应混合物，将该反应混合物转移到分离漏斗中。然后用5％碳酸氢钠(2×250毫升)、水(250毫升)和盐水洗涤反应混合物。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。经硅胶快速柱层析法(洗脱剂为20％至50％乙酸乙酯/己烷)获得黄色固体的标题化合物。
m/z＝489(M+H+)。
实施例2
4-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈 (化合物#4)和
3-(4-氯-苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈 (化合物#3)
Figure A20068000884100251
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(170毫克，0.918毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液于-20℃滴入1.0M的LiHMDS的THF(1毫升)溶液。30分钟后缓慢加入4-氯-苯甲酰氯(160微升)，搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和的氯化铵水溶液(10毫升)使反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，然后浓缩，用硅胶纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，分别获得白色泡沫和白色固体的标题化合物。
4-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈
m/z＝324(M+H+)
3-(-4-氯-苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈
m/z＝324(M+H+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.8(m，2H)，7.65(s，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，7.4(d，J＝8.4Hz，2H)，6.3(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，2.4(s，3H)。
实施例3
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃- 7-甲腈(化合物#6)
将三氟-甲磺酸3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯(862毫克，1.766摩尔)、Zn(CN)2(310毫克)和Pd(PPh3)4(204毫克)于室温在密封管中溶解于DMF(12毫升)。10分钟后将反应混合物加热至150℃4小时。使该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(200毫升)。然后将反应混合物倾入分离漏斗中，用水(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。该产物经硅胶纯化(用30％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得微黄色固体的3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈。
m/z＝489(M+H+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.1(d，J＝6.1Hz，1H)，6.5(m，2H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，3.43(m，2H)，2.95(m，2H)。
实施例4
三氟-甲磺酸3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2H- 苯并吡喃-7-基酯(化合物#7)
Figure A20068000884100262
将三氟-甲磺酸3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯(450毫克，0.92摩尔)于室温在200毫升圆底烧瓶中溶解于二氯甲烷(10毫升)。然后冷却反应混合物至-30℃，加入BBr3(1.8毫升)，室温下搅拌反应混合物4小时。冷却反应混合物至零℃，依次加入水(40毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。然后将反应混合物倾入分离漏斗中。分离有机层，用水(1×40毫升)和盐水(1×30毫升)洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。该产物经硅胶纯化(用50％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得浅黄色泡沫的三氟-甲磺酸3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯。
M/z＝447(M+H+)，469(M+Na)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.25-7.35(m，3H)，6.85(d，J＝6.0Hz，1H)，6.4-6.5(m，2H)，3.8(m，2H)，3.75(s，2.95-3.2(m，5H，3H可与D2O交换)。
实施例5
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7- 甲腈(化合物#8)和
3-(2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-4-乙烯基-2H-苯并吡喃-7-甲腈 (化合物#9)
Figure A20068000884100271
和
Figure A20068000884100272
将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(380毫克，1.04毫摩尔)于室温在200毫升圆底烧瓶中溶解于二氯乙烷(12毫升)。然后冷却该反应混合物至-30℃，加入BBr3(1.8毫升)，然后于室温搅拌该反应混合物4小时。冷却反应混合物至零℃，依次加入水(40毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。然后将反应混合物倾入分离漏斗中。分离有机层，用水(1×40毫升)和盐水(1×30毫升)洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。该产物经硅胶纯化(用50％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，分别获得泡沫和黄色固体的标题化合物。
3-(2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-4-乙烯基-2H-苯并吡喃-7-甲腈
m/z＝306(M+H+)
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈
m/z＝324(M+H+)。
实施例6
8-氟-5-氧代-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]-环庚三烯并 [1，2-a]萘-2-甲腈和
44-(7-氟-2-氧代-4-乙烯基-2H-苯并吡喃-3-基)-3-羟基-甲腈 (化合物#11)
Figure A20068000884100281
和
Figure A20068000884100282
将三氟-甲磺酸8-氟-5-氧代-4b，10b，11，12-四氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚三烯并[1，2-a]萘-2-基酯(450mg，1.046毫摩尔)、Zn(CN)2(183毫克)和Pd(PPh3)4(120毫克)于室温在密封管中溶解于DMF(12毫升)。10分钟后，将该反应混合物加热至150℃4小时。冷却反应混合物至室温，加入乙酸乙酯(200毫升)。然后将反应混合物倾入分离漏斗中，用水(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。该产物经硅胶纯化(用30％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，分别获得稠黄色油和褐色半固体的标题化合物。
8-氟-5-氧代-4b，10b，11，12-四氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]环庚三 烯并[1，2-a]萘-2-甲腈
m/z＝310(M+H+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75-7.55(m，J＝6.0Hz，2H)，7.1-7.22(m，J＝6.1Hz，3H)，4.75(t，2H)，3.05(t，3H)
4-(7-氟-2-氧代-4-乙烯基-苯并二氢吡喃-3-基)-3-羟基-甲腈
m/z＝310(M+H+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.83(m，2H)，7.1-7.3(m，4H)，6.5(dd，J＝8Hz，6Hz，1H)，6.25(bs，1H)，5.6(d，J＝10Hz，1H)，5.4(d，J＝10Hz，1H)。
实施例7
三氟-甲磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氧代-2H-苯并 吡喃-7-基酯(化合物#12)
向三氟-甲磺酸4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯(340毫克，1.1毫摩尔)的无水THF(8毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(1.2毫升)溶液。30分钟后将2，4-二氯-苯甲醛(130微升)缓慢加入该反应混合物，搅拌反应混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(10毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得浅黄色固体的三氟-甲磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯。
m/z＝484(M+H+)
1HNM/R(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.9(d，J＝6Hz，1H)，7.6Hz(d，J＝6Hz，1H)，7.1-7.4(m，4H)，6.45(s，1H)，5.45(m，1H)，2.95-3.1(m，2H)。
实施例8
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈 (化合物#14)
Figure A20068000884100301
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(76毫克，0.427毫摩尔)的无水THF(4毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(0.52毫升)溶液。30分钟后将2，4-二氯-苯甲醛(60微升)缓慢加入该反应混合物，然后搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(2毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得黄色固体的4-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈。
m/z＝382(M+Na+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.8(d，J＝6.6Hz，1H)，7.3-7.7Hz(m，5H)，6.55(s，1H)，5.42(m，1H)，2.85-3.1(m，2H)。
实施例9
2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺 (化合物#15)
Figure A20068000884100302
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(671毫克，3.62毫摩尔)的无水THF(30毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(5.4毫升)溶液。30分钟后将2，4-二氟-1-异氰酸-苯酯(2，4-difluoro-1-isocyanato-benzene)(224毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(25毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得黄色固体的2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺。
m/z＝341(M+H+)，363(M+Na+)
1HNMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)10.6(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(m，1H)，6.8-7.25(m，3H)，6.45(s，1H)，3.72(bs，2H)。
实施例10
2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺 (化合物#16)
Figure A20068000884100311
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(670毫克，3.6毫摩尔)的无水THF(30毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(5.4毫升)溶液。30分钟后将2-氟-1-异氰酸-苯酯(189毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(25毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得固体的2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺。
m/z＝323(M+H+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)11.2(bs，1H)，7.7(s，1H)，7.5-7.1(m，5H)，6.35(s，1H)，3.81(bs，2H)。
实施例11
N-(3-氯-苯基)-2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-乙酰胺 (化合物#18)
Figure A20068000884100321
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(673毫克，3.6毫摩尔)的无水THF(30毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(5.4毫升)溶液。30分钟后将3-氯-1-异氰酸-苯酯(222.3毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(25毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得黄色固体的2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)N-(3-氯-苯基)-乙酰胺。
m/z＝339(M+H+)，361(M+Na+)。
实施例12
N-(2-氯-苯基)-2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-乙酰胺 (化合物#17)
Figure A20068000884100322
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(670毫克，3.6毫摩尔)的无水THF(30毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(5.4毫升)溶液。30分钟后将2-氯-1-异氰酸-苯酯(221毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(25毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得泡沫的2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2-氯-苯基)-乙酰胺。
m/z＝339(M+H+)，361(M+Na+)。
实施例13
2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2，3-二氯-苯基)-乙酰胺 (化合物#19)
Figure A20068000884100331
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-甲腈(673毫克，3.6毫摩尔)的无水THF(30毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(5.4毫升)溶液。30分钟后将2-氯-1-异氰酸-苯酯(272毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。用饱和氯化铵水溶液(25毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得泡沫的2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2，3-二氯-苯基)-乙酰胺。
m/z＝373(M+H+)，395(M+Na+)。
实施例14
三氟-甲磺酸4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基酯
将6-羟基-4-甲基-苯并吡喃-2-酮(25毫克，0.142摩尔)和吡啶(300毫升)于室温溶解于二氯甲烷(200毫升)，冷却该反应混合物至零℃，然后用Tf2O(40毫升)处理。1小时后将乙酸乙酯(900毫升)倾入反应混合物，将该反应混合物转移到分离漏斗中。然后用5％碳酸氢钠(2×450毫升)、水(450毫升)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。经硅胶快速柱层析法(洗脱剂为20％至50％乙酸乙酯/己烷)获得泡沫的标题化合物。
m/z＝309(M+H+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.6(d，J＝4Hz，1H))，7.45(d，J＝4Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.45(s，1H)，2.5(s，3H)。
实施例15
4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈
Figure A20068000884100341
将三氟-甲磺酸4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基酯(10.38毫克，33.7毫摩尔)、Zn(CN)2(4.7克)和Pd(PPh3)4(3.8克)于室温在密封管中溶解于DMF(200毫升)。10分钟后，将该反应混合物加热至150℃4小时。然后冷却反应混合物至室温，加入乙酸乙酯(800毫升)。然后将反应混合物倾入分离漏斗中，用水(2×400毫升)和盐水(2×600毫升)洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。该产物经硅胶纯化(用30％至80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得白色粉末的4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈。
m/z＝186(M+H+)
1HNMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)8.41(s，1H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)，7.6(d，6Hz，1H)，6.5(s，1H)，2.6(s，3H)。
实施例16
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈 (化合物#20)
Figure A20068000884100342
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈(56毫克，0.325毫摩尔)的无水THF(12毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(0.6毫升)溶液。30分钟后将2，4-二氯苯甲醛(105毫克)加入反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和氯化铵水溶液(10毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得白色粉末的4-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈。
m/z＝360(M+H+)，382(M+Na+)
1HNMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)8.43(s，1H)，8.15(d，J＝6Hz，1H)，7.7(d，6Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.50(d，J＝6.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.8(d，1H)，5.24(m，1H)，3.12(m，2H)。
实施例17
4-[2-(3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈 (化合物#21)
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈(180毫克，0.92毫摩尔)的无水THF(33毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(1.6毫升)溶液。30分钟后将3-氯苯甲酰氯(200毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和氯化铵水溶液(15毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得白色固体的4-[2-(3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈。
m/z＝324(M+H+)，346(M+Na+)。
实施例18
三氟-甲磺酸4-[2-(3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2H- 苯并吡喃-6-基酯(化合物#22)
Figure A20068000884100361
向4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈(330毫克，1.07毫摩尔)的无水THF(33毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(1.6毫升)溶液。30分钟后将3-氯苯甲酰氯(110毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和氯化铵水溶液(15毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得泡沫的三氟-甲磺酸4-[2-(3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-甲腈。
m/z＝447(M+H+)，469(M+Na+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.9(d，J＝6Hz，1H)，7.61(d，6Hz，1H)，7.2-7.5(m，4H)，6.45(s，1H)，4.4(s，2H)。
实施例19
三氟-甲磺酸2-氧代-4-[(2，4，6-三氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]- 2H-苯并吡喃-7-基酯(化合物#13)
Figure A20068000884100362
向三氟-甲磺酸4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯(285毫克，1.54毫摩尔)的无水THF(50毫升)溶液于-20℃滴加1.0M LiHMDS的THF(2.1毫升)溶液。30分钟后将2，4，5-三氯苯基异氰酸酯(342毫克)加入该反应混合物，搅拌该反应混合物1小时。然后用饱和氯化铵水溶液(32毫升)使反应混合物猝灭，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。分离有机层并经硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶纯化(用30％至80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得黄色泡沫的标题化合物。
m/z＝529(M+H+)，551(M+Na+)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.9(d，J＝6Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.2-7.5(m，3H)，6.55(s，1H)，3.89(s，2H)。
实施例20：钾通道检测
TE671人类成神经管细胞瘤细胞从ATCC获得，并在补有10％胎牛血清、100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s medium(DMEM))中生长。
检测前一天，将细胞以50K/孔加入黑的96孔板。检测当天，除去生长培养基，然后将100微升的FLIPR缓冲液(20mM HEPES、120mM NaCl、2mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM葡萄糖)和100微升溶于FLIPR缓冲液的膜电位检测染料(Molecular Devices)加入每个孔中。室温下培养细胞15至30分钟。
室温下用荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices)评估试验化合物对KATP通道的效果。在基线期之后，加入50微升FLIPR缓冲液配制的试验化合物的5×储备液，监测荧光变化3分钟。读数之后，将格列苯脲(KATP通道阻滞剂)加至5μM终浓度，检查试验化合物作为KATP通道开放剂的特异性。由KATP通道开放引起的超极化呈减弱的荧光强度。
依照上述方法对本发明代表性化合物进行了试验，结果如下表3所示。
表3
  编号   EC50(μM)
  2   9.55
  3   ＞30
  4   15.87
  5   12.21
  6   ＞30
  7   19.46
  8   23.22
  9   3.29
  11   ＞30
  12   6.58
  13   8.76
  14   ＞30
  15   13.89
  16   3.84
  17   19.45
  18   7.74
  19   10.72
  20   ＞30
  21   ＞30
  22   19.90
虽然前面的说明教导了本发明的原理，并为说明的目的提供了实施例，但应该理解的是，本发明的实施包括所有常见的变更、调整和/或修改，这属于以下权利要求及其等同物的范畴。

Claims (15)

1.一种结构式(I)的化合物或者其药物学上可接受的盐
其中
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、CF3和-O-SO2-CF3；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、CF3和-O-SO2-CF3；
条件是R1和R2不都为氢；
a为0至1的整数；
L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NRA-；其中RA选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C2烯基、芳基和杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3；
或者，-L1-R3选自-MOM或-SEM；
条件是，当a为0时，R3不为氢或C1-4烷基；此外，当a为1且L1为-CH(OH)-时，R3不为氢；
R4选自氢、芳基、-C(O)-芳基、6元杂芳基和-C(O)-(6元杂芳基)；其中所述芳基或杂芳基，不论是单独的还是作为取代基的一部分，任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3；
条件是，当R1为氢或卤素、R2为氢、a为0且R3为4-羟基-苯基时，R4不为4-氯苯基；此外，当R1为卤素、R2为氢、a为1、L1为-C(O)NH-且R3为苯基时，R4不为氢。
2.权利要求1的化合物或者其药物学上可接受的盐，其中
R1选自氢、卤素、氰基、CF3和-SO2-CF3；
R2选自氢、卤素、氰基、CF3和-SO2-CF3；
条件是R1和R2不都为氢；
a为0至1的整数；
L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NRA-；其中RA选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基和芳基；其中所述芳基任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3；
或者，L1-R3为MOM或SEM；
条件是，当a为0时，R3不为氢或C1-4烷基；此外，当a为1且L1为-CH(OH)-时，R3不为氢；
R4选自氢、-CH＝CH-、芳基和-C(O)-芳基；其中所述芳基，不论是单独的还是作为取代基的一部分，任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基或CF3；
条件是，当R1为氢或卤素、R2为氢、a为0且R3为4-羟基-苯基时，R4不为4-氯苯基；此外，当R1为卤素、R2为氢、a为1、L1为-C(O)NH-且R3为苯基时，R4不为氢。
3.权利要求2的化合物或者其药物学上可接受的盐，其中
R1选自卤素、氰基和-SO2-CF3；
R2选自氢、氰基和-SO2-CF3-；
a为0至1的整数；
L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NRA-；其中RA选自氢、甲基或乙基；
R3选自氢、C1-4烷基、-CH＝CH-和芳基；其中所述芳基任选被1个或多个独立选自卤素的取代基取代；
或者，L1-R3为MOM；
条件是，当a为0时，R3不为氢或C1-4烷基；此外，当a为1且L1为-CH(OH)-时，R3不为氢；
R4选自氢、芳基和-C(O)-芳基；其中所述芳基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、C1-4烷氧基或氰基；
条件是，当R1为卤素、R2为氢、a为1、L1为-C(O)NH-且R3为苯基时，R4不为氢。
4.权利要求3的化合物或者其药物学上可接受的盐，其中
R1选自氟、氰基和-SO2-CF3；
R2选自氢、氰基和-SO2-CF3；
a为0至1的整数；
L1选自-C(O)-、-CH(OH)-和-C(O)-NH-；
R3选自氢、甲基、-CH＝CH-、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-氟苯基和2，4-二氟苯基；
或者，L1-R3为MOM；
条件是，当a为0时，R3不为氢或甲基；此外，当a为1且L1为-CH(OH)-时，R3不为氢；
R4选自氢、2，4-二羟基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-羟基-4-氰基-苯基和4-氯苯基-羰基-。
5.权利要求4的化合物或者其药物学上可接受的盐，所述化合物选自：
三氟-甲磺酸3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯；
3-(2，4-二羟基-苯基)-2-氧代-4-乙烯基-2H-苯并吡喃-7-甲腈；
三氟-甲磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基酯；
三氟-甲磺酸2-氧代-4-[(2，4，6-三氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2H-苯并吡喃-7-基酯；
2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-N-(2-氟-苯基)-乙酰胺；
N-(3-氯-苯基)-2-(7-氰基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-乙酰胺。
6.一种药用组合物，所述组合物包含药物学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
7.一种药用组合物，所述组合物由权利要求1的化合物和药物学上可接受的载体混合制成。
8.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物和药物学上可接受的载体相混合。
9.一种治疗离子通道相关疾病的方法，所述方法用于需要该方法的患者，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述离子通道为钾离子通道。
11.权利要求9的方法，其中所述离子通道为ATP敏感性钾离子通道。
12.权利要求9的方法，其中所述离子通道相关疾病选自尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性疾病、痛经、肠易激综合症、气道功能亢进、癫痫症、中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、心肌损伤、冠状动脉疾病、脱发和秃顶。
13.权利要求12的方法，其中所述离子通道相关疾病选自尿失禁和膀胱过度活动症。
14.一种治疗选自以下疾病的方法：尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、***功能障碍、女性性疾病、痛经、肠易激综合症、气道功能亢进、癫痫症、中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、心肌损伤、冠状动脉疾病、脱发和秃顶，所述方法用于需要该方法的患者，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求6的组合物。
15.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于需要该药物的患者，以治疗：(a)尿失禁、(b)膀胱过度活动症、(c)高血压、(d)***功能障碍、(e)女性性疾病、(f)痛经、(g)肠易激综合症、(h)气道功能亢进、(i)癫痫症、(j)中风、(k)阿耳茨海默氏病、(l)帕金森氏病、(m)心肌损伤、(n)冠状动脉疾病、(o)脱发或(p)秃顶。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113004260A (zh) * 2021-03-11 2021-06-22 西华大学 2-(2-呋喃甲酰氨基)苯并吡喃类化合物及其在农药中的用途
CN113024528A (zh) * 2021-03-11 2021-06-25 西华大学 2-(2-噻吩甲酰氨基)苯并吡喃类化合物及其在农药中的用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
JP5325103B2 (ja) 2007-07-20 2013-10-23 中外製薬株式会社 ｐ２７蛋白質誘導剤
US9472620B1 (en) * 2015-09-04 2016-10-18 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Semiconductor device including fin structures and manufacturing method thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845242A (en) * 1987-04-28 1989-07-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
GB2168696B (en) * 1984-12-21 1989-01-11 Boehringer Biochemia Srl Fluoro coumarins as antilymphoedema agents
US6331562B1 (en) * 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU781282B2 (en) * 1999-12-30 2005-05-12 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
TW200300409A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sumitomo Chemical Co Method for preparing geranyl arylsulfone
US7329654B2 (en) * 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7091235B2 (en) 2002-10-15 2006-08-15 Signal Pharmaceuticals, Llc Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods for treating or preventing cancer
US7151180B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel modulators

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113004260A (zh) * 2021-03-11 2021-06-22 西华大学 2-(2-呋喃甲酰氨基)苯并吡喃类化合物及其在农药中的用途
CN113024528A (zh) * 2021-03-11 2021-06-25 西华大学 2-(2-噻吩甲酰氨基)苯并吡喃类化合物及其在农药中的用途
CN113004260B (zh) * 2021-03-11 2023-12-26 西华大学 2-(2-呋喃甲酰氨基)苯并吡喃类化合物及其在农药中的用途
CN113024528B (zh) * 2021-03-11 2024-01-09 西华大学 2-(2-噻吩甲酰氨基)苯并吡喃类化合物及其在农药中的用途

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