CN1024668C - 2-(2-异噁唑烷基)-2-四氢呋喃羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

2-(2-异噁唑烷基)-2-四氢呋喃羧酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备下式化合物或其医药或接受的盐的方法：其特征在于，将下式化合物酰化：式中R2′是可被酯化的羧基，需要对可将所得到的化合物进行水解反应、酯化反应、酰胺化反应或甲氧基化反应。

Description

本发明是关于具有良好抗菌和抑制β-内酰胺酶活性的新的2-（4-取代基-氨基-3-氧代-2-异唑烷基）-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸衍生物的制备方法和应用。
最近，新抗菌素TAN-588（后文一些例子提到时简写为“TAN-588”）显示对格兰氏阳性和格兰氏阴性菌有抗菌活性，是从土壤分离出的稳杆菌属新菌种（Empedobacter    YK-258、CGMCC0003）和溶菌性细菌属新菌种（Lysobacter    YK-422    CGMCC0004）获得的。
本发明者通过研究阐明了所述的抗菌素TAN-588的化学结构，结果，发现TAN-588有一特异的骨架，含有一个在N原子上键连有5-氧代-2-甲氢呋喃羧酸的3-氧代异噁唑烷环。
以前，曾报导3-氧代异噁唑烷环，其氮原子上键连有1-甲基乙 酸基化合物的合成[Tsuji和Yamana;杂环，8153（1977）]。但是曾报导说具有所述的1-甲基乙酸基的化合物，未发现有抗菌活性。
本发明者合成具有抗菌活性的抗菌素TAN-588的衍生物，结果，发现所述的衍生物具有很好抗菌活性，继续深入的研究使本发明得以完成。
本发明是关于
（1）一个式（Ⅰ）的化合物：
Figure 851096336_IMG4
其中R1是氨基或通过氮键连一有机残基;R2是羧基或其衍生基团;X是氢，甲氧基或甲酰氨基;如当R1是乙酰氨基或氨基和X是氢时，R2不是对硝基苄氧基羰基或二苯甲氧基羰基;或其盐。
（2）一种式（Ⅱ）化合物的制备方法：
Figure 851096336_IMG5
其中R1是一通过氮键连的有机残基;X和R2如上所规定，它包括将式（Ⅲ）化合物，其中R2和X如上所规定，和一能引进一个通过氮键连形成有机残基基团的化合物反应。
（3）一种式Ⅳ化合物的制备方法：
Figure 851096336_IMG6
其中R1和X如上所规定，R2′是由羧基衍生的基团;如当R1是乙酰氨基或氨基和X是氢时，R2′不是对硝基苄氧基羰基或二苯甲氧羰基，它包括将式（Ⅴ）的化合物，其中R1和X如上所规定，和一能引进一个形成键连在羧基的碳或氧原子上成由羧基衍生基团的化合物反应。
（4）一种式（Ⅵ）化合物的制备方法：
Figure 851096336_IMG7
其中R1和R2如上所规定;X1是甲氧基或甲酰氨基，它包括将式（Ⅶ）化合物，其中R1是氨基或通过氮键连的有机残基;R2是羧基或由羧基衍生的基团，进行甲氧基形成或甲酰氨基反应和（5）一种含有化合物（Ⅰ）的抗菌剂
在本说明书中指出的结构式中，用R1和R1′代表通过氮键连的有机残基的例子包括，例如酰氨基，经碳取代的氨基，链烯基氨基，硫代氨基，甲硅烷氨基，二氧磷基氨基和由式-CO-CO-NH-代表的基团。
上述酰氨基的酰基包括，例如一般已知酰基，诸如在青霉素衍生物的6-氨基上取代的酰基和头孢菌素衍生物的7-氨基上取代的酰基。
所述的酰氨基团的例子包括，例如式R3- -的基团：
其中R3是氢，烷基＊，链烯基＊，环烷基＊，芳基＊，杂环＊，烷氧基＊或芳氧基＊;R4是氢或烷基＊，和R4还同R3合并成环＊;式R5-NH- -CO-NH-的基团，其中R5是氢，
氨基酸残基＊，氨基保护基团或一由式R7-（CH2）n-c（＝Z）一代表的基团｛其中R7是一杂环＊，烷氧基＊或氨基＊;n是0，1或2;Z是O或S｝;R6是烷基＊，芳基＊，环链烯基＊或杂环＊;
式R8-R9-CO-NH-的基团，其中R8是式
Figure 851096336_IMG10
代表的基团｛其中R10是烷基＊，杂环＊或芳基＊;R11是氢，烷基＊，链烯基＊，环烷基＊，杂环＊，或一用式-R12-R13代表的基团（其中R12是亚烷基＊，环亚烷基或链亚烯基;R13是芳基＊，羧基＊或其酯或一或二烷酰胺基;R9是一化学键或一由式-CONH- -代表的基团（其中R14是烷基＊，芳基＊或杂环＊）;式R15-
Figure 851096336_IMG12
-CO-NH-的基团：其中R15是芳基＊，杂环＊或环链烯基＊，R16是羟基，氨磺酰基，磺基，次磺酸基或酰氧基;式R17-R18-CH2-CO-NH-的基团，其中R17是烷基＊，氰基，芳基＊，芳氧基＊，链亚烯基＊，杂环＊，氨基＊或式R17′-C（＝S）一代表的基团（其中R17′是烷氧基）;R18是化学键或-S-;和
Figure 851096336_IMG13
N-C（＝Z）-NH-的基团;其中R19和R20是相同的或不同 的，各自代表氢，烷基＊，芳基＊，杂环＊，或环烷基;Z是O或S。
对这里所用的每个基团的叙述中，带“＊”号的基团表示可以有一个或一个以上的取代基。
基团R8中 代表，用式 示的
顺式异构体，用式 表示的反式异构体，或其混合物。
上面以R1代表的通过氮键连的有机残基的例子中，经碳取代的氨基的例子，包括例如式R21-NH-的基团：其中R21是烷基＊，芳基＊，链烯基＊或杂环＊;
式
Figure 851096336_IMG17
的基团：其中R22和R23是相同的或不同的，并且各自代表烷基＊，芳基＊或链烯基＊，以及和相邻氮原子合并形成杂环，和式
Figure 851096336_IMG18
的基团：其中R24，R25和R26是相同的或不同的，并各自代表烷基＊，芳基＊或链烯基＊，以及R24和R25或R26和邻近氮原子也可合并成杂环＊。
上面R1代表的基团中链烯氨基的例子包括，例如式
Figure 851096336_IMG19
C＝N-的基团：其中R27和R28是相同的或不同的，和各自代表氢，烷基＊，芳基＊，环烷基，氨基＊或杂环＊，和R27和R28和邻近的氮原子合并成环烷基＊或杂环＊。
上面R1代表的基团中硫代氨基的例子包括，例如式R29-SOn-NH-的基团：其中R29是烷基＊或芳基＊，n是0，1或2。
上面R1代表的基团中的甲硅烷氨基的例子包括，如式
Figure 851096336_IMG20
：其中R30，R31和R32是相同的或不同的，并各自代表烷基＊或芳基＊，并也可为成环基团，R33是氢或甲硅烷基＊。
上面R1代表的基团中的磷酸氨基的例子包括，例如式
-NH-：其中R34和R35是相同的或不同的并各自代表烷基＊，芳基＊，烷氧基＊或芳氧基＊，也还有R34和R35形成杂环＊。
上面R1代表的基团的例子包括，例如式R36-CO-CO-NH-的基团有：其中R36是氢，烷基＊，烷氧基＊，芳基＊，芳氧基＊，杂环＊或氨基＊。
上述式中，R1或R1′代表的通过氮键连的有机残基，更好的是分子量至500。
本说明书指出的式中，由R2或R2′代表的从羧基衍生的基团包括，例如式-COOR37的基团，基中R37是烷基＊，链烯基＊，芳基＊，环烷基＊，杂环＊或甲硅烷基＊，和式-CO-N的基团：其中R38和R39是相同的或不同的并各自代表氢，烷基＊，芳基＊，环烷基＊，链烯基＊或杂环＊，和还有R38和R39和邻近氮原子合并形成杂环＊。
在上述式中，R2或R2′所代表的从羧基衍生的基团，其分子量较好的是，例如，直到500。
上述式中，在R3，R4，R6，R10，R11，R14，R17和R19-30中的烷基以1-6个碳原子较好，其例子包括，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1.1-二甲基丙基，正戊基，异戊基，正己基和异己基。
所提及的烷基中可以有的取代基团包括，例如：卤素，氧代，硫 代，硝基，氨基（可以有一个烷基，链烯基，环烷基，芳基，酰基，氨基甲酰基或N-硫代氨基甲酰基取代基），磺基，氰基，羟基，羧基（可以是被烷基酯化的），环烷基，环链烯基，烷氧基（可以有一氨基，羟基，羧基，卤素，芳基，环烷基或烷氧基取代基），芳基（可有一卤素，烷基，烷氧基，烷氧基，氨基，氨基甲酰基，磺基，烷基磺酰基，氰基，羟基，羧基，硝基，酰氧基，芳烷氧基或次磺酸基取代基），芳羰基可以有与上面所提的芳基相同的取代基，芳氧基可以有与上面提及的芳基相同的取代基，杂环（可有一硝基，氧代，芳基，链烯基，卤代烷基，烷基磺酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，氨基，卤素，氨基甲酰基，羟基，氰基，羧基或磺基取代基），酰基（可以有一个带羟基，卤素，氨基或硝基取代基的芳基羰基肼取代基），酰氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰氧基（可有一卤素取代基），酰氧-乙氧基，芳烷基（可以有一烷基，烷氧基，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基），芳烷氧基（可有一酰氧基，烷基，烷氧基，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基），羟磺酰氧基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，烷磺酰基，氨磺酰基，烷亚磺酰基，芳磺酰基，烷硫代（可有一氰基，卤素，羧基，烷氨基，亚氨基，氨基甲酰基或酰氨基的取代基），芳硫代，硫代杂环（可有一氰基，羟基，氨基，烷氨基，烷基，卤素或氧代的取代基），杂环（可有一氰基，羟基，氨基，烷氨基，烷基，卤素或氧代的取代基），烷-硫代基，亚氨基甲基氨基，亚氨基乙基氨基，甲硅烷基（可有一烷基或芳基的取代基），烷氧羰基，芳基羰基（可有-酰氧基，卤素，氨基，羟基，烷氧基，或氨基磺酰基的取代基），苯二甲酰亚氨基，琥珀酰亚胺基，二烷氨基，二烷氨基羰基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-硫代氨基甲酰氧基，烷羰基氨基甲酰氧基（可有-卤素取代基），烷氧亚氨基和下式的基团：
其中R40和R41是相同的或不同的和各自代表一个羟基或氨基。
上面式子中R12代表的亚烷基，以1到6个碳原子的为好，包括的例子有，例如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基和六亚甲基。
所提及的链烯基团中可能有的取代基包括如卤素，氨基，羟基，烷氧基，羧基，氨基甲酰基，氰基和硝基。
上面式子中，在R3，R11，R19，R20，R27，R28，R37，R38和R39上的环烷基或形成的环烷基，以3到8个碳原子的较为合适，包括的例子如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
所提及的环烷基团上可以有的取代基包括，例如卤素，硝基，氨基，羟基，磺基，氰基，羧基，氧代和硫代。
R12代表的环亚烷基包括，例如那些由上述环烷基带有另外的键所组成的。
在上面式中，在芳基，芳羰基，芳氧基羰基或芳氧基中的芳基如由R3，R6，R10，R13-17，R19-32和R34-39所表示的包括，例如苯基，萘基，联苯基，蒽基和茚基。
所提及的芳基团可能有的取代基包括，如卤素，硝基，氰基，氨基（可有-烷基，链烯基，环烷基或芳基取代基），磺基，氰基，羟基，羧基，酰基，次磺酸基，氨磺酰基，氨基甲酰基，烷基（可有-氨基，卤素，羟基，氰基或羧基的取代基），烷氧基，芳烷氧基，烷磺酰氨基，亚甲二氧基，烷磺酰基和烷磺酰氨基。它们还可以与环烷基一起形成稠环（即四氢萘基，茚基，醋萘基，等等）。
以上式中，R3，R7，R17′和R34-36代表的烷氧基，其中1到6个碳原子最合适，它们的例子包括如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙 氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。
所提及的烷氧基团可以有的取代基包括，例如卤素，硝基，氨基，羟基，磺基，氰基，羧基，芳基（可有-硝基，氨基，羧基，烷基或烷氧基的取代基）和甲硅烷基（可有-烷基，芳基或芳烷基的取代基）。
在以上式中R3，R11，R21-26和R37-39代表的链烯基团中较好的是那些具有1到6碳原子的，其例子包括，如亚甲烷基，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，3-丁二烯基，1，3-戊二烯基，4-戊烯基，1，3-己二烯基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基和亚丁基。
所提及的链烯基团可有的取代基包括，如卤素，硝基，氨基（可有-酰基取代基），磺基，氰基，羟基，羧基，氨甲酰基，氨磺酰基，芳基和酰基）。
在上述式中，R12和R17代表的链亚烯基团，其中2到6个碳原子是较好的，它们的例子包括如亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丁烯基，2-亚戊烯基和1，3-亚己二烯基。
所提及的亚烯基团可有的取代基包括，如卤素，氰基和氨甲酰基。
在上述式中，R6和R15代表的环链烯基，其中3到8个碳原子是较好的，它们的例子如1-环丙烯基，1-环丁烯基，1-环戊烯基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，1-环庚烯基和1，4-环己二烯基。
所提及的环链烯基可有的取代基团包括，有如卤素，硝基，氨基，磺基，氰基，羟基，羧基，氨甲酰基和氨磺酰基。
在上述式中由R3，R6，R7，R10，R14，R15，R17，R19-28和R34-39代表的杂环或形成的杂环包括，如含一个硫，氮或氧原子的5元到7元杂环基团，含有2到4个氮原子的5元到6元杂环基团，和含有1到2个氮原子和1个硫或氧原子的5元到6元杂环基团，这些杂环基团可与 一个含不多于2个氮原子的六元环基团，苯环或含一个硫原子的五元环基团稠合。
以上杂环基的具体例子包括，有如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡喃二基，哒嗪基，哌嗪基，哌啶基，吡唑基，吡喃基，硫代吡喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，嘧啶并[2，3-d]嘧啶基，苯并吡喃基，1，8-亚萘基，1，5-亚萘基，1，6-亚萘基，1，7-亚萘基，2，7-亚萘基，2，6-亚萘基，喹啉基，噻吩并[2，3-b]吡啶基，四唑基，噻二唑基，噁二唑基，三嗪基，***基，噻吩基，吡咯基，呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，二噻烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，苯并噻吩基，吡喃基，六氢-1H-氮杂 基，茚基，异茚基和苯并二氢吡喃基。
在提及的杂环基上可以有的取代基包括，有氨基（可有-酰基，卤代烷酰基，苯基或烷基取代基），卤素，硝基，磺基，氰基，羟基，羧基，氧代，硫代，C1-10-烷基[可有-芳基，卤素，氨基，羟基，羧基，烷氧基，烷磺酰基，二烷基氨基或膦酸基（可有-烷基取代等取代基）]，环烷基，烷氧基（可有-卤素或羟基取代基），1到4个碳原子的酰基，芳基（可有-卤素，硝基，烷基，烷氧基，氨基，磺基，羟基或氰基取代基），氧代，硫代，氨基酸残基-硫代（氨基酸残基的例子包括下面所述相似的残基），C1-10-烷基-硫代〔可有-芳基，卤素，氨基，羟基，羧基，烷氧基，烷磺酰基，二烷氨基，或膦酸基取代基（可有一烷基取代基）〕，杂环（可有-烷基，烷氧基，卤素，硝基，氰基，羧基，甲酰基或烷磺酰基取代基）和式R42-CH＝N-的基团〔其中R42包括杂环（可有烷基，烷氧基，卤素，硝基，氰基，羧基，羧基，甲酰基或烷磺酰基作为一个取代基）〕。
在上式中R4代表的和R3形成的环状基团包括，有如邻苯二甲酰基，琥珀酰基，顺丁烯二酰基，柠康酰基，戊二酰基和己二酰基以及还有2，2-二甲基-5-氧代-4-苯基-咪唑烷。在提到的环状基团中可有的取代基包括如卤素，硝基，氨基，羟基，磺基，氰基，和羧 基。
上述式中R16代表的酰氧基中的酰基，以1到4个碳原子的为较好，其例子包括如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基，和它们的取代基包括如烷基（可有-氨基，卤素，氰基，烷氧基，羧基和羟基取代基）。
上述式中R5代表的氨基酸残基包括，例如甘氨酰基，丙氨酰基，缬氨酰基，白氨酰基，异白氨酰基，丝氨酰基，苏氨酰基，半胱氨酰基，胱氨酰基，蛋氨酰基，α-或β-门冬氨酰基，α-或γ-谷氨酰基，赖氨酰基，精氨酰基，苯丙氨酰基，苯甘氨酰基，甲状腺氨酰基，组氨酰基，色氨酰基和脯氨酰基。
所提到的氨基酸残基可能有的取代基包括，有如卤素，羟基，磺基，羧基，氰基，烷氨基，芳烷氧羰基，芳烷氧基和胍基。
上述式中，R5代表的氨基保护基，适宜用那些例如在β-内酰胺和肽合成领域内因同样目的所应用的，这些例子包括如芳香酰基，诸如苯二甲酰基，4-硝基苯甲酰基，4-叔丁苯甲酰基，4-叔丁苯磺酰基，苯磺酰基和甲苯磺酰基;脂肪烷酰基团，诸如甲酰基，乙酰基，丙酰基，一氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，三氟乙酰基，丙二酰基和琥珀酰基;酯化的羧基团，诸如甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，异丙氧基羰基，2-氰基乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，苄氧基羰基，4-硝基苯酰氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，二苯甲氧基羰基，甲氧基甲氧基羰基，乙酰基甲氧基羰基，异冰片氧基羰基和苯氧基羰基;亚甲烷基团，诸如（六氢-1H-氮杂 -1-基）亚甲基;磺酰基团;诸如2-氨基-2-羧基乙基磺酰基;和非酰基的氨基保护基团，诸如三苯甲基，2-硝基苯基硫代，亚苄基，4-硝基亚苄基，二或三烷基甲硅烷基，苄基有硝基苄基。在本发明中所述的保护基团的选择是不受限制的，但在其他保护基中，一氯乙酰基，苄氧羰基，4-甲氧基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基是较好的。
在上述式中，在羧基上的取代基上可以有的用R13代表的取代基包括，如烷基（可有-卤素，氰基或羟基取代基），芳基（可有-烷基，烷氧基，卤素，羟基，酰氧基，磺基，氰基或磺酰氨基取代基），甲硅烷基（可有-烷基，芳基或芳烷基取代基），杂环（可有-氨基，烷氨基，氨磺酰基，氨甲酰基，卤素，氰基或硝基的取代基），等等。
上述式中R13代表羧酸酯的酯基团，其中1到6个碳原子的较好，其例子包括，有如甲酯，乙酯，丙酯，正丁酯，异丁酯和叔丁酯。
上述式中，在氨基上的取代基上可以有的用R7，R17，R27，R28和R36代表的取代基包括，如脒基，亚氨基甲基，亚氨基-（芳基-取代基）-甲基，胍基羰基，杂环（可有与上述杂环中相似的取代基），亚氨基-（杂环-取代基）-甲基，芳基羰基，羟烷基和烷基。
上面式中，在甲硅烷基上的取代基上可以有的用R33和R37代表的取代基包括，有如烷基，芳基和芳烷基。
上述R30，R31和R32可和R33一起形成环基，其例子包括，如2，5-二甲硅烷氮杂环戊烷基和可以有取代基如烷基和芳基。
上述卤素取代基团包括，如氯，溴，氟和磺。
在上述取代基说明中的烷基，其中碳原子1到10个的为较好，1到6个的则更好，1-4个的为最好。其例子包括，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基，庚基，辛基，壬基和癸基。
环烷基中以3到6个碳原子为较好，其例子包括，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
烷氧基中1-4个碳原子为较好，其例子包括，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。
芳基包括，如苯基和萘基。
杂环包括那些和上面对R3所述及的相似的杂环。
酰基中以那些1-6个碳原子为较好，1-4个碳原子更好，包括如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，叔戊酰基和己酰基。
芳烷基包括，如苄基，苯乙基，和苯丙基。
链烯基包括如那些和上述对R3相似的链烯基。
氨基酸残基包括，例如那些和上述对R5相似的氨基酸残基。
每个上述基团的取代基以数目为1-3个较好。
特别是下式基团：
Figure 851096336_IMG25
其中Q1是氨基或-氨基保护基，Q2是氢，烷基，链烯基，-CH2COOQ3基团或
基，其中Q3是氢或烷基＊，作为R1的酰氨基的酰基部分更好。所提到的烷基，烷基＊和链烯基是上面提及的。在所提到的氨基保护基团中的保护基包括那些上面所述的。
在上面的酰基基团中，由式R3-CO-
Figure 851096336_IMG27
-代表的酰氨基团中的具体例子包括，如：3-（2，6-二氯苯基）-5-甲基噁唑-4-基-羧基氨基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基-羰基氨基，3-苯基-5-甲基异 噁唑-4-基-羧基氨基，3-（2-氯苯）-5-甲基-异噁唑-4-基-羰基氨基，3-（2-氯-6-氟苯基）-5-甲基-异噁唑-4-基-羰基氨基，烟酰氨基，苯甲酰氨基，4-溴苯甲酰氨基，2，6-二甲氧基苯甲酰氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，新戊酰氨基，甲氧基羰基氨基，苄氧基羰基氨基，1-氨基-环己基羰基氨基，2-氨基-环己基羰基氨基，3-乙氧基萘甲酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-亚乙基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-氯亚甲基乙酰氨基，苯二甲酰亚氨基，琥珀酰亚氨基，1，2-环己二羰基亚氨基，2-（三甲硅烷基）乙氧羰基氨基，2，2-二甲基-5-氧代-4-苯咪唑烷基和4-（氨基甲酰基羰基亚甲基）-1，3-二噻烷基-2-基-羰基氨基。
由式R5-NH-
Figure 851096336_IMG28
-CONH-代表的酰氨基团的具体例子包括，如D-丙氨酰氨基，苄基-N-苄氧羰基-Y-D-谷氨酰基-D-丙氨酰基，D-苯甘氨酰基-D-丙氨酰氨基，N-苄氧羰基-D-丙氨酰基，N-苄氧羰基-D-苯甘氨酰氨基，D-丙氨酰氨基-D-苯甘氨酰氨基，Y-D-谷氨酰基-D-丙氨酰氨基，2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-环己基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪羰基氨基）-2-（4-次磺酸基苯基）乙酰氨基，N-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基）-D-丙氨酰氨基，N-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基）-D-苯甘氨酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基）乙酰氨基，2-（4-羟-6-甲基烟酰氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-羟基-6-甲基烟酰氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基，2-｛5，8-二氢-2-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-5-氧代吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羰基氨基｝-2-苯乙酰氨基，2-（3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基-6-羰基氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基，2-（3-亚糠基氨基-2-氧代亚咪唑 基-1-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（香豆素-3-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-羟基-7-甲基-1，8-亚萘基-3-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羰酰氨基）-2-苯乙酰氨基，N-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基〕-D-苯甘氨酰氨基，2-（6-溴-1-乙基-1，4·二氢-4-氧代噻吩并〔2，3-d〕吡啶-3-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-（4-正-戊基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-（4-正-辛基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-（4-环己基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-〔4-（2-苯乙基）-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基〕-2-噻吩基乙酰氨基，2-（3-甲基磺酰基-2-氧代亚咪唑基-1-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（3-亚糠基氨基-2-氧代亚咪唑基-1-羰基氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基，2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-（4-苄氧基苯基）乙酰氨基，2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-（4-甲氧基苯基）乙酰氨基，2-（8-羟基-1，5-亚萘基-7-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲酰氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-乙酰氨基乙酰氨基，2-苯基-2-脲基乙酰氨基，2-苯基-2-硫脲基氨基，2-噻吩基-2-脲基-乙酰氨基，2-氨基-3-氨磺酰丙酰氨基，2-氨基-2-（1H-吲哚-3-基）乙酰氨基，2-氨基-2-（3-苯并噻吩基）-乙酰氨基，2-氨基-2-（2-萘基）乙酰氨基，D-苯甘氨酰基，D-2-氨基-（4-羟苯基）乙酰氨基，D-2-氨基-2-（1，4-环己二烯基）乙酰氨基，D-2-氨基-2-（1-环己烯基）-乙酰氨基，D-2-氨基-2-（3-氯-4-羟苯基）乙酰氨基，2-羟甲基氨基-2-苯乙酰氨基，2-（1-环己烯基）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）乙酰氨基，N-〔2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基）〕-D-苏氨酰氨基，2-脒基羰基氨基-2-苯乙酰氨基，2-（4-乙基-2，3-二氧代 -1-哌嗪基羰基氨基-2-（3，4-二羟苯基）乙酰氨基，2-（4-羧基-5-咪唑基羰基氨基）-2-苯基乙酰氨基和2-氨基-2-（3-甲氧氨磺酰基苯基）乙酰氨基。
式R8-R9-CONH-代表的酰氨基团的具体例子包括，如N-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基〕-D-丙氨酰氨基，N-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基〕-D-苯甘氨酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕乙酰氨基，2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-异丙氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-丁氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-苄氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-烯丙氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔（1-甲基-1-羧基乙基）氧亚氨基〕乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔（1-甲基-1-甲氧基羰基乙基）氧亚氨基〕-乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基甲氧亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基乙烯氧亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基乙氧亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基羧基乙氧亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-5-溴-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-氧亚氨基乙酰氨基，2-噻吩基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-糠基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（1，2，4-噻二唑-5-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（1，3，4-噻二唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（4-羟苯基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-苯基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-苯基-2-氧亚氨基 乙酰氨基，2-〔4-（γ-D-谷氨酰氧苯）苯基〕-2-氧亚氨基乙酰氨基，2-〔4-（3-氨基-3-羧基丙氧基苯基〕-2-氧亚氨基乙酰氨基，2-噻吩基-2-氧亚氨基乙酰氨基，2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基，2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-羧基甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-〔（1-甲基-1-羧基乙基）氧亚氨基〕-乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-氨基-2-羧基）-乙氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（二甲酰氨基甲氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（3，4-二乙酰氧基苯甲酰基氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基环丙氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基环丁氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-咪唑基甲氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-甲基-4-硝基-1-咪唑基乙氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（3-吡唑基甲氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1H-四唑-5-基甲氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-氧代-3-吡咯烷氧基亚氨基）-乙酰氨基，2-〔2-（2-氨基-2-硫代羧基乙基）〕-4-噻唑基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，和2-（2-硫代-4-噻唑烷基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基。
式R15-
Figure 851096336_IMG29
-代表的乙酰氨基基团中的具体例子包括如2-苯基-2-磺基乙酰氨基，2-羟基-2-苯基乙酰氨基，2-苯基-2-氨磺酰基乙酰氨基，2-羧基-2-苯基乙酰氨基，2-（4-羟基苯基）-2-羧基乙酰氨基，2-苯氧羰基-2-苯基乙酰氨基，2-苯基-2-甲苯氧基羰基乙酰氨基，2-（5-茚氧基羰基）-2-苯基乙酰氨基，2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氨基，2-丙氨酰氧基-2-苯基乙酰氨基，2-羧基-2-噻吩基乙酰氨基，2-（2-甲苯氧基羰基）-2-噻吩基乙酰氨基，2- （2-氨基-4-噻唑基）-2-羟基乙酰氨基和2-〔4-（2-氨基-2-羧基乙氧基羰基氨基）苯基〕-2-羧基乙酰氨基。
式R17-R18-CH2CONH-代表的乙酰氨基基团中的具体例子包括，如氰基乙酰氨基，苯基乙酰氨基，苯氧基乙酰氨基，三氟甲基硫代乙酰氨基，氰基甲基硫代乙酰氨基，二氟甲基硫代乙酰氨基，1H-四唑基-1-乙酰氨基，噻吩基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰氨基，4-吡啶基硫代乙酰氨基，2-噻吩基硫代乙酰氨基，3，5-二氯-1，4-二氢-4-氧代吡啶-1-乙酰氨基，β-羰基乙烯基硫代乙酰氨基，2-（2-氨基甲基苯基）乙酰氨基，2-氯乙酰氨基，3-氨基丙酰基氨基，（2-氨基-2-羧基）乙基硫代乙酰氨基，4-氨基-3-羟基丁酰氨基，2-羧基乙基硫代乙酰氨基，2-苄氧碳酰氨基乙酰氨基，β-氨基甲酰基-β-氟乙烯基硫代乙酰氨基，2-（1-异丙氨基-1-异丙亚氨基甲硫基）乙酰氨基，2-[1-（2-二甲氨基乙基）-1H-四唑基-5-基-硫代]乙酰氨基，2-（1-甲基-1，3，5-***-2-基）乙酰氨基，和2-（4-氰基-3-羟基-5-异噻唑基硫代）乙酰氨基。
式
Figure 851096336_IMG30
-C（＝Z）-NH-代表的基团具体例子包括，如氨甲酰氨基，甲氨基羰基氨基，乙氨基羰基氨基，叔丁氨基羰基氨基，异丁氨基羰基氨基，二甲氨基羰基氨基，2-甲苯氨基羰基氨基，苯氨基羰基氨基，3-氯苯氨基羰基氨基，4-硝基苯氨基羰基氨基，4-溴苯氨基羰基氨基，硫代氨甲酰氨基，甲氨基硫代羰基氨基，乙氨基硫代羰基氨基，苯氨基硫代羰基氨基，二甲氨基羰基氨基和3-氟苯氨基羰基氨基。
式R21-NH-代表基团的具体例子包括如，甲氨基，乙氨基，烯丙氨基，环己烷氨基，环己烷基甲氨基，苄氧基，4-氯苄氨基，苯氨基，2-咪唑基氨基，1-甲基-2-咪唑基氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基硫代乙酰氨基，1-苄基-4-吡啶鎓氨基，和2-乙酰基-1-甲基乙烯基氨基。
Figure 851096336_IMG31
代表的烷基氨基基团中的具体例子，包括，如二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二苄基氨基，二环己基氨基，N-苄基-N-甲氨基，二烯丙基氨基，N-苯基-N-甲基氨基，比咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。
式
Figure 851096336_IMG32
代表的烷氨基基团中的具体例子包括，如三甲铵离子，三乙铵离子，三苄铵离子，苄基二甲基铵离子，甲基吡咯鎓和甲基哌啶。
式
Figure 851096336_IMG33
代表的链烯氨基基团中的具体例子包括，如二甲氨基亚甲基氨基，1-二甲氨基亚乙基氨基，六氢-1H-氮杂
Figure 851096336_IMG34
-1-基-亚甲基氨基，1-（N-苯基-N-甲基氨基）亚乙基氨基，4-二甲氨基亚苄基氨基，（对硝基）亚苄基氨基和亚苄氨基。
式R29-SOn-NH-代表的硫代氨基基团中的具体例子包括，例如苯磺酰氨基，4-甲苯磺酰氨基，4-甲氧基苯磺酰氨基，2，4，6-三甲苯磺酰氨基，苄基磺酰氨基，4-甲苄基磺酰氨基，三氟甲基磺酰氨基，苯甲酰甲基磺酰氨基，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，4-氟苯基磺酰氨基，苯亚磺酰氨基，2-硝基苯亚磺酰氨基，2，4-二甲苯基亚磺酰氨基，4-氯代苯基亚磺酰氨基，4-甲氧基苯基亚磺酰氨基，苯基硫代氨基，2，4-二硝基苯硫代氨基，三苯基甲基硫代氨基和2-硝基-4-甲氧基苯基硫代氨基。
式
Figure 851096336_IMG35
代表的甲硅烷氨基基团中的具体例子包括，如三甲基甲硅烷氨基，三乙基甲硅烷氨基，叔丁基二甲基甲硅烷氨基，叔丁基二苯基甲硅烷氨基，异丙基二甲基甲硅烷氨基，三苯基甲硅烷氨基，三异丙基甲硅烷氨基，三苄基甲硅烷氨基，（三苯基甲基）-
二甲基甲硅烷氨基，和2，2，5，5-四甲基-2，5-二甲硅烷氮杂环戊烷。
式 代表的基团中的具体例子包括，如二甲基二氧磷基氨基，二乙基二氧磷基氨基，二苯基二氧磷基氨基，二苯基二氧磷基氨基，和二-4-氯苯基二氧磷基氨基。
式R36-CO-CO-NH-代表的基团中的具体例子包括，如甲氧 酰氨基，乙氧草酰氨基，苯氧草酰氨基，苄氧草酰氨基，丙酮酰氨基，乙氧草酰氨基，草氨酰氨基，苄氨基草酰氨基，噻吩基草酰氨基，2-氨基-4-噻唑基草酰氨基和乙氨基草酰氨基。
式-COOR37代表的基团的具体例子包括，如，甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，叔丁酯，叔戊酯，苄酯，4-溴苄酯，4-硝基苄酯，2-硝基苄酯，3，5-二硝基苄酯，4-甲氧基苄酯，二苯甲酯，苯甲酰甲酯，4-溴苯甲酰甲酯，苯酯，4-硝基苯酯，甲氧基甲酯，甲氧基乙氧基甲酯，乙氧基甲酯，苄氧基甲酯，乙酰氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，2-甲基磺酰乙酯，2-三甲硅烷基乙酯，甲基甲硫酯，三苯甲酯，2，2，2-三氯乙酯，2-碘乙酯，环己酯，环戊酯，烯丙基酯，肉桂基酯，4-甲基吡啶酯，2-四氢吡喃基酯，2-四氢吡喃基酯，三甲基甲硅烷酯，叔丁二甲基甲硅烷酯，叔丁二苯基甲硅烷酯，乙酰甲酯，4-硝基苯甲酰甲酯，4-甲磺酰苯甲酰甲酯，苯二甲酰亚氨甲酯，丙酰氧基甲酯，1，1-二甲基丙酯，3-甲基-3-丁烯酯，琥珀酰亚氨基甲酯，3，5-二-叔丁基-4-羟基苄酯，甲磺酰甲酯，苯磺酰甲酯，苯甲硫酯，亚氨甲基氨基乙酯，1-亚氨乙基氨基乙酯，二甲氨基乙酯，吡啶基-1-氧化物-2-甲基酯，甲基亚磺酰甲酯，双-（4-甲氧基苯基）甲酯，2-氧基-1，1-二甲乙酯，叔丁氧羰基甲酯，苯甲酰氨基甲酯，1-乙酰氧基乙酯，1-异丁酰氧基乙酯，1-乙氧羰基氧乙酯，苯并呋喃酮酯，4-叔-丁基苄酯，5-二氢茚基酯，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戍烯-4-基甲酯，和5-叔-丁基-2-氧 代-1，3-二氧环戊烯-4-基-甲酯。
式-CO-
Figure 851096336_IMG38
代表的基团中具体例子包括，如，二甲酰氨，二乙酰胺，二丙酰胺，二苄酰胺，二环己酰胺，N-苄-N-甲基酰胺，二烯丙基酰胺，N-苯基-N-甲基酰胺，吡咯烷酰胺，哌啶酰胺，哌嗪酰胺，吗啉酰胺，羧基甲基酰胺和1-羧基乙基酰胺。
涉及将化合物（Ⅲ）和一个能引进通过氮键连接一有机残基的化合物的反应包括，例如酰化，酰脲基化（硫代酰脲化），烷基化，链烯基化，硫化，甲硅烷化和磷酸化反应。
酰化
氨基的酰化可将起始原料和一含在R'基中的酰基的酰化剂，诸如羧酸的一个活性衍生物在溶媒中进行反应。作为羧酸的活性衍生物，所用的有，如酸的卤化物，酸酐，酰氨化合物，活泼酯或活泼硫代酯，这些活性衍生物的具体例子在下面说明。
1）酸的卤化物：
这里用作酸的卤化物有如酰氯或酰溴。
2）酸酐：
这里用作酸酐有，如单烷基碳酸混合酸酐，包括脂肪羧酸（即乙酸，三甲基乙酸，戊酸，异戊酸，三氯乙酸，等等）的混合酸酐，包括芳香羧酸（如苯甲酸等等）的混合酸酐或对称型酸酐。
3）酰胺化合物：
这里用作酰胺化合物有，如连接在环氮上的酰基化合物，诸如吡唑，咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑和苯并***。
4）活泼酯：
这里用作活泼酯的例子有如甲酯，乙酯，甲氧基甲酯，炔丙基酯，4-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯和甲磺酰苯酯，还有和1-羟基-1H-2-吡咯烷酮，N-羧基琥珀酰亚胺或N-羟基苯二甲酰亚氨形成的酯。
5）活泼硫代酯：
这里用作活泼硫代酯的有，如由杂环硫醇，如2-吡啶基硫醇或2-苯并噻唑硫醇所形成的硫代酯。
上述各种类型的活性衍生物是按羧酸的类型而选择的。
这反应，在一些例子中，在有碱存在下进行，可适用的碱有，如脂肪叔胺类（即三甲胺，三乙胺，三丙胺，三-正-丁胺等等），叔胺类如N-甲基哌啶，N-甲基-吡咯烷，环己基二甲基胺和N-甲基吗啉，烷基胺类如二-正-丁胺，二异丁胺和二环己胺，芳胺类如吡啶，二甲基吡啶和γ-可力丁，如锂，钠和钾的碱金属氢氧化物或碳酸盐，或如钙和镁的碱土金属氢氧化物或碳酸盐，等等。
在本方法中，活性的羧酸衍生物一般用约1克分子对每克分子化合物（Ⅲ）的比例，但也可用过量，除非对反应有不利的影响。在要用碱的时候，1克分子化合物（Ⅲ）的碱用量一般为约1到30克分子，较好为约1到10克分子，随所用起始化合物（Ⅲ）的种类和活性羧酸衍生物和其他反应条件而改变。这反应一般在溶剂中进行。作为所提的溶剂用一些惯用的溶剂，单独或混合，例如醚类如二氧杂环己烷，四氢呋喃，***，二异丙醚，1，2-环氧丙烷，环氧丁烷，酯类如乙酸乙酯和甲酸乙酯，卤代碳氢化合物如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷，碳氢化合物如苯，甲苯和正己烷，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或腈类如乙腈。上述碱类中，液体碱也可用于碱和溶剂双重目的。就反应的进程而言，反应温度没有特殊限制，但反应一般在约-50℃到150℃，较好约-30℃到80℃进行。反应起始到终止一般在数十分钟到数十小时内，随反应所用起始化合物和碱的种类，反应温度和溶剂种类而异，但某些例子要求数十天。
脲基的形成（硫代脲基的形成）
氨基转换成脲基或硫代脲基的反应，是用起始化合物与一取代的异氰酸酯或硫代异氰酸酯（含一上面所提的式
Figure 851096336_IMG39
-C（＝Z）- 代表的基团，其中R19，R20和Z如前所规定），在溶剂存在下进行反应。所用的取代的异氰酸酯，如异氰酸甲酯，异氰酸乙酯，异氰酸苯酯或异氰酸对溴苯酯，所用的取代的硫代异氰酸酯如硫代异氰酸甲酯或硫代异氰酸苯酯。在这反应中，取代的异氰酸酯或取代的硫代异氰酸酯一般用约1克分子对1克分子化合物（Ⅳ）的比例，但也可用过量的，除非对反应有不利影响。适用的溶剂可用如四氢呋喃，***，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷和甲苯。反应温度约在-20℃到50℃间，反应时间的范围一般约从10分钟到5小时。
烷基取代
将化合物（Ⅲ）的氨基与一个通过碳连接的基团相结合的反应，作为烷基取代描述如下。
化合物（Ⅲ）的烷基取代衍生物可用化合物（Ⅲ）和一个含有一通过碳连接在R’基的有关氮上的基团的烷化剂反应而制备。作为烷化剂所用的有如卤代烷化合物类，诸如氯丙烷，氯丁烷，氯苄，溴丁烷，溴苄，烯丙基溴，碘甲烷，碘乙烷和碘丙烷，硫酸二烷酯类化合物诸如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯，取代的磺酸酯类化合物诸如甲磺酸甲酯，甲磺酸乙酯，对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯，或二卤代烷基化合物类（如1，5-二氯戊烷，1，4-二氯丁烷，等等）。这反应一般在溶剂中进行，合用的溶剂例子包括如水，甲醇，乙醇，苄醇，苯，二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙腈。这反应的温度约20℃到200℃，同时反应时间范围从约30分钟到50小时。这反应，可改变反应条件，如化合物（Ⅲ）对烷化剂的克分子比例，可允许选择性地制备仲胺，叔胺或季胺化合物。还可能用分步反应将不同取代基引到氮上。引入反应可通过除烷基以外的碳键连基团，并用上面类似方法进行。
另外，提到的烷基取代还可以在还原剂存在下，用一羰基化合物连到化合物Ⅲ）进行。用于这反应的还原剂有如氢化锂铝，氰基硼氯 化钠，硼氢化钠，钠，钠汞齐及锌和酸的混合物。还有，这反应可通过催化还原进行，如用钯，铂和铑作催化剂。氨基转换成以R21-NH-代表的基团〔亚氨基取代的烷氨基，烷亚氨基取代的烷氨基或取代的胍基〕的反应是：
氨基转换成一个亚氨基取代的烷氨基或烷亚氨基取代的烷氨基的反应是将起始化合物与例如亚氨酸酯在溶剂，如二氧杂环己烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，氯仿，丙酮，乙腈和水中进行反应。可用的合适的亚氨酸酯有如亚氨甲酸甲酯，亚氨甲酸乙酯，亚氨甲酸苄酯，亚氨乙酸甲酯，亚氨乙酸乙酯，亚氨乙酸甲基苯酯，N-甲基亚氨甲酸乙酯，N-乙基亚氨甲酸甲酯或N-异丙基亚氨甲酸甲酯。反应温度靠近0℃到25℃，同时反应时间范围一般从1到6小时。氨基转换成胍基是将起始化合物与例如在一溶媒中的O-烷基-或O-芳基的假脲或S-烷基-或S-芳基的假硫代脲，溶剂如水，二甲基甲酰胺和六甲基磷酰胺。上述用的假脲有，如O-甲基假脲，O-2，4-二氯苯假脲或O-N，N-三甲基假脲，而上述假硫代脲，所用的如S-对-硝基苯假硫代脲。反应温度靠近0℃到40℃，反应时间一般在1到24小时范围内。
链烯基化（亚氨基化）：
化合物（Ⅲ）的链烯化（亚氨基化）可用化合物（Ⅲ）和一羰基化合物脱水缩合而实现。这反应在不存在溶剂时进行，但也可在溶剂中进行。酸或碱在一些例子中可用作催化剂。目的化合物也能在脱水剂存在下或用一种脱水装置如迪安-斯达克将化合物（Ⅲ）和-羰基化合物加热回流制备。用于这反应的溶剂包括如苯，甲苯，二氯甲烷或乙醇。反应温度范围从约0℃到200℃，同时反应时间范围从约1到20小时。可用作催化剂的酸包括，如苯磺酸，甲磺酸，硫酸，三氟化硼和氯化锌，可用的碱包括，如氢氧化钾和碳酸钠。用于这反应的脱水剂包括，如分子筛，硅胶，无水硫酸镁和无水硫酸钠。
硫化作用：
化合物（Ⅲ）的硫代反应一般用化合物（Ⅲ）和一含有由式R29-SOn-（其中R29和n如前所规定）代表的基团的卤化硫代化合物（如磺酰卤，亚磺酰卤，卤化氧硫基，等等）于溶剂中在碱的存在下进行反应。用于这反应的溶剂包括，如水，丙酮，二氧杂环己烷，二甲基甲酰胺，苯，四氢呋喃，二氯甲烷，或它们的混合溶剂。这里用的碱，如有机碱，诸如吡啶，甲基吡啶，三乙胺，异丙胺和N-甲基吗啉，和无机碱类，诸如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠和碳酸钾。这反应一般要求对化合物（Ⅲ）用1当量的卤化硫代化合物和约1到10当量的碱。反应的温度约-20℃到80℃和反应时间范围从15分钟到10小时。
这反应还用硫代酸酐（如对甲苯磺酸酐，三氟甲磺酸酐，等等）代替卤化硫代化合物。这反应还可用起始化合物与一硫化试剂，诸如N-磺酰基-N-甲基吡咯烷鎓，N-磺酰基咪唑或N-磺酰基-1H-1，2，4-***，进行反应。
甲硅烷基化：
化合物（Ⅲ）的甲硅烷基化反应一般可用化合物（Ⅲ）和含有式
或R33（其中R30-33如上述规定）的卤化甲硅烷基化合物（如甲硅烷基氯化物，甲硅烷基溴化物，等等），在碱存在下进行反应。提到的碱包括如有机碱，诸如吡啶，甲基吡啶，三乙胺，二异丙胺和N-甲基吗啉。反应最好在溶剂中进行，提到的溶剂包括，如丙酮，二氧杂环己烷，二甲基甲酰胺，苯，四氢呋喃和二氯甲烷。反应温度约-20℃到所用溶剂的沸点，或约-20℃到80℃，同时反应时间范围从约15分钟到20小时。
磷酸化：
化合物（Ⅲ）的磷酸化反应一般用化合物（Ⅲ）和约等克分子量含有一由式
Figure 851096336_IMG41
代表的基团（其中R34和R35如上述规定）的磷酰氯（如二甲磷酰氯，二乙磷酰氯，二苯磷酰氯，二苄磷酰氯，等等），在溶剂中存在约等克分子量或过量的碱，进行反应。这里用作碱的例如，有机碱，诸如吡啶，甲基吡啶，三乙胺和N-甲基吗啉，和无机碱，诸如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠和碳酸钠。这里用作溶剂的，可单独用或成混合溶剂，如水，丙酮，乙腈，二氧杂环己烷，二甲基甲酰胺，四氢呋喃和二氯甲烷。反应温度约-20℃到80℃，同时反应时间范围从15分钟到15小时。
化合物（Ⅶ）的甲氧基化反应和甲酰氨基反应在后面描述。
甲氧基化：
关于化合物（Ⅶ）的甲氧基化，可用在青霉素或头孢菌素领域里采用的对6-位或7-位甲氧基化的惯用方法。青霉素或头孢菌素甲氧基化的详细叙述有，例如，由E、M、Gordon，R、B、Sykes，等在“β-内酰胺抗菌素的化学和生物学”，卷1，199页（1982），由科学出版社出版，其中叙述甲氧基化方法有通过（1）一重氮中间产物，（2）烷亚胺中间产物，（3）烯酮亚胺或有关亚胺的中间产物，（4）醌亚胺的中间产物，（5）亚氧硫基亚胺的中间产物，（6）烯亚胺的中间产物，等等。任一种瞎些方法能制备目的化合物，作为它们的代表性例子，可通过酰亚胺中间体的甲氧基化方法给以详细描述
化合物（Ⅶ）的甲氧基化反应是用甲醇的碱金属盐和一卤化剂作用于化合物（Ⅶ），在甲醇存在下进行。甲醇的碱金属盐，这里用的如，甲醇锂，甲醇钠和甲醇钾，同时作为卤化剂，这里用的如，叔丁基次氯酸盐，N-氯丁二酰亚胺，N-溴丁二酰亚胺，N-氯乙酰胺，N-溴乙酰胺，N-氯苯磺酰胺，氯和溴。这反应是在溶剂中进行，作为溶剂，这里用的如，四氢呋喃，二氧杂环己烷，二氯甲烷，氯仿，乙腈，甲醇和二甲基甲酰胺，这反应要求把化合物（Ⅶ）溶解或悬浮在上述溶剂中，并将甲醇的碱金属盐，甲醇和卤化剂加到溶液或悬浮液中，让反应进行。这里，较好的是对每克分子化合物（Ⅶ）加不少 于1克分子甲醇，约1到3.5克分子甲醇碱金属盐和约1到2克分子卤化剂。反应在约-80℃到30℃进行，将反应液酸化使悬浮。用作使反应液悬浮的酸有，如，甲酸，乙酸或三氯乙酸。反应完成后，过量的卤化剂可用还原剂，诸如硫代硫酸钠和磷酸三烷基酯处理除去。
甲酰胺化
甲酰胺化作用是使化合物（Ⅶ）转成式（Ⅶ′）的亚胺衍生物，
Figure 851096336_IMG42
〔其中R1″是有机残基（R1′）中通过氮键连的非氮部分;R2如上述规定〕将一甲酰胺亲核衍生物作用于化合物（Ⅶ）。亲核的甲酰胺衍生物包括，如N-甲硅烷基，N-甲锡烷基和N-磷酰甲酰氨的衍生物，以及其他，合适的一个是N，N-双（三甲基甲硅烷基）甲酰胺。提到的甲酰胺化反应一般在溶媒中在惰性的氮，氩等等大气下进行，其反应温度约-100℃到-20℃，较好的约-80℃到-50℃，和反应时间约10分钟到8小时，较好的15分钟到2小时。适用的溶剂是任何质子惰性溶剂，包括如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺或二氧杂环己烷。反应后接着进行水解，用酸和碱或用金属离子如汞，银，铊或铜的离子处理，使生成甲酰胺基团。另外这亚胺衍生物（Ⅶ′）可用E、M、Gordan等的文献中与上述（甲氧基化）相似方法制备。
上述反应，包括化合物（Ⅴ）和能引进一基团，它可形成结合在羧基的碳或氧原子上的由羧基衍生的基团的化合物反应，得到式（Ⅳ′）化合物
Figure 851096336_IMG43
其中R1是氨基或一通过氮键连的有机残基;R2′是一从羧基衍生的基团;X是氢，甲氧基或甲酰氨基。
化合物（Ⅴ）和能引进一键连在羧基的碳或氧原子上由羧基衍生的基团的化合物反应，例如，可将这两个化合物进行酯化反应或胺化反应。
羧酸的酯化
酯化，例如，可以按下列方法进行：
1）化合物（Ⅴ）在溶剂，如四氢呋喃，二氧杂环己烷，乙酸乙酯和乙腈中，与重氮烷，如重氮甲烷，苯重氮甲烷和二苯重氮甲烷反应，在从约0℃到其回流温度，时间约2分钟到2小时。
2）化合物（Ⅴ）的碱金属盐与活性烷基卤化物，如碘甲烷，溴苄，对硝基溴苄，间苯氧基溴苄，对叔丁基溴苄和新戊酰氧甲基氯起反应。关于合适的反应条件，反应允许在溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或六甲基磷酰胺中进行，温度约0℃到60℃，时间约2分钟到4小时。在反应溶液中有三乙胺等共存时对反应并无不良影响。
3）化合物（Ⅴ）与醇，如甲醇，乙醇和苄醇起反应。反应是在有碳化二亚胺偶合剂，如二环己基碳化二亚胺存在下进行的，温度为约0℃到所用溶剂的回流温度，时间约15分钟到18小时。至于所用的溶剂有，例如，氯仿，二氯甲烷和二氯乙烷。
4）用化合物（Ⅴ）与酰基氯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸苄酯反应形成的化合物（Ⅴ）的酸酐，与上项3）中所提到的那些醇，在以上项3）中所述反应条件下起反应。将化合物（Ⅴ）与酰基氯在溶剂如四氢呋喃和二氯甲烷中起反应，温度为25℃到回流温度，时间约 15分钟到10小时，就可以得到酸酐。
5）化合物（Ⅴ）在有例如，三乙胺的存在下与甲硅烷化剂，如三甲基甲硅烷基氯和叔丁二甲基甲硅烷基氯起反应，温度约0℃到回流温度，时间约15分钟到16小时。
羧酸的酰胺化
羧酸的酰胺化可以将化合物（Ⅴ）与酰基氯，如三甲基乙酰氯，氯甲酸乙酯和氯甲酸苄酯，或者与由酸酐，如醋酸酐和三氟醋酸酐合成化合物（Ⅴ）的酸酐，随后与例如，上面提到过的烷基一，二烷基-，芳烷基-或杂环的胺试剂起反应来进行。
上述反应是在溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃和二甲基甲酰胺中进行，温度约0℃到回流温度，时间为15分钟到16小时。
上述反应能产生下式的目的化合物（Ⅰ′），
Figure 851096336_IMG44
其中R1是氨基或通过氮键连接的有机残基;R2是羧基或从它衍生的基;X是氢，甲氧基或甲酰氨基。
去保护基反应
在所得的目的化合物（Ⅰ′）具有保护基的情况下，必要时可以将保护基除去。除去所述保护基的方法，按照这种保护基的类型，可以适当地选择并采用常规方法，如用酸的方法，用碱的方法，用肼的方法或用还原的方法。在用酸的方法中，作为酸，可用无机酸，如盐酸，硫酸和磷酸，或者用有机酸，如甲酸，醋酸，三氟醋酸和丙酸，还有用酸性离子交换树脂，等等，随这些保护基的类型和其他条件而改变。在用碱的方法中，作为碱，可用无机碱，如碱金属（例如，钠 和钾）和碱土金属（例如，钙和镁）的氢氧化物和碳酸盐，可用有机碱，如金属醇盐，有机胺和季胺盐，也有用碱性离子交换树脂的，按这些保护基的类型和其他条件而变化。当上述用酸或碱的方法中使用溶剂时，许多情况下采用亲水的有机溶剂，水或混合溶剂。
在用还原方法的情况中，根据这些保护基类型及其他条件的不同，有的方法是用金属，如锡和锌，或金属化合物，如二氯化铬和醋酸铬，与酸，如有机酸和无机酸举例有醋酸，丙酸和盐酸，以及还原时有金属催化剂存在下的催化还原法，在催化还原中所用的催化剂随保护基团和其他条件而异包括，例如，铂催化剂，如铂铅，铂海绵，铂黑，氧化铂和胶态铂，钯催化剂，如钯海绵，钯黑，氧化钯，钯硫酸钡，钯碳酸钡，钯碳，钯硅胶和胶态钯，还原镍，氧化镍，阮内镍，Urushibara镍，等等。在以金属和酸还原的方法中，所用的金属，如铁和铬，与无机酸，如盐酸，或有机酸，如甲酸，醋酸和丙酸。还原法通常是在溶剂中进行的，在采用催化还原法时，例如，经常是使用醇，如甲醇，乙醇，丙醇和异丙醇，醋酸乙酯，等等，作溶剂。在用金属与酸的方法中，常用的有水，丙酮，等，但是如酸是一种液体时，酸本身也可以用作溶剂。
在用酸的方法，用碱的方法，以及用还原方法时，反应通常是在反应温度从冷到热进行的。
上述式（Ⅰ′）中R1为氨基的化合物（Ⅲ）的制备，可以用式（Ⅰ′）的化合物其中R1为通过氮键连接的有机残基而不是氨基，经过一与上面提到的去保护基反应的类似反应进行。
对于制备R1′为通过氮键连接的有机残基而不是氨基的式（Ⅰ′）化合物，化合物（Ⅲ）可用作为起始原料，即中间产物。
上述式（Ⅰ′）中R2为羧基的化合物（Ⅴ）的制备可以用式（Ⅰ′）化合物其中R2为从羧基衍生的基团进行类似上面提到的去保护基反应的反应。
在本发明的方法中，抗菌素TAN-588，即2-〔（4S）-4-乙酰 胺基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸，其盐，其对硝基苄酯，其二苯甲基酯，或它们的N-去乙酰基衍生物可以用作起始材料。
本发明的方法中，用作起始化合物的抗菌素TAN-588的制备，可以在培养基中培养一属于稳杆菌（Empedobacter）属或溶菌性细菌（Lysobacter）属的能产生抗菌素TAN-588的微生物，使培养液中产生并积累抗菌素TAN-588，随后收集。所提到的能产生上述抗菌素的微生物包括，如稳杆菌内酰胺属YK-258菌株〔Empedobacter    Lactamgenus    YK-258（CCMCC0003）〕和白色溶菌性细菌YK-422〔Lysobacter    albus    sp.nov.YK-422（CCMCC0004）〕。所述微生物贮存于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CCMCC，北京，中关村）。
微生物    CCMCC登记号
贮存日期
YK-258    CCMCC0003
1985年4月13日
YK-422    CCMCC0004
1985年4月13日
所提到的微生物存放于发酵研究所，Osaka（IFO，17-85，Jusohonmachi    2-Chome，Yodogawa-Ku，Osaka，日本）如下所述。
微生物    IFO登记号
贮存日期
YK-258    IFO14322
（CCMCC0003）    2月20日，1984
YK-422    IFO14384
（CCMCC0004）    10月5日，1984
所提到的微生物在下面所述的FERMP-号的登记号下还保存在发酵研究所，工业科学和工艺代理处，国际商业和工业部，日本，（FRI，1-3，Yatabe-Cho    higashi-Chome，Tsukuba-gun，Ibaragi专区，日本），该贮存转换到贮存于布达佩斯协定下以登记号FERM    BP存放于发酵研究所（FRI）。
FRI
微生物    登记号    在布达佩斯协定
贮存日期    下的登记号
YK-258    FERM    P-7558    FERM    BP-699
（CCNCC0003）    3月26日，1984
YK-422    FERM    P-7938    FERM    BP-698
（CCMCC0004）    11月14日，1984
下面所提的参考例子中具体指出的，TAN-588的N-去乙酰基衍生物的制备，是引入对硝基苄基或二苯甲基基团到TAN-588或其盐以制备对一硝基苄酯或二苯甲基酯衍生物，再将所述酯衍生物去乙酰化以制成N-去乙酰基TAN-588的对硝基苄酯或二苯甲基酯的衍生物，然后再消去酯基。
这样得到的目的化合物（Ⅰ′）可以用已知的方法，如浓缩、溶剂提取、冷冻干燥、结晶、重结晶、分部蒸馏及色谱来分离及纯化。
在基本骨架中存在两个不对称碳在理论上允许目的物（Ⅰ′）存在四种立体异构体，其单一的立体异构体及混合物都包括在本发明范围内。同样，在有任何不对称碳存在在基团R1及R2中而得到的立体异体体，以及其单一的立体异构物及其混合物也包括在本发明范围内。如果在上述反应中产生立体异构体为一混合物，如需要的话，其单一立体异构体可以用常规的方法分离，如各种色谱及重结晶。
本发明的化合物（Ⅰ′）在有些例子中与碱作用形成盐。所述的碱例如，无机碱、如钠、钾、锂、钙、镁及氨，和有机碱如吡啶、甲基吡啶、三乙胺及三乙醇胺。
当形成的化合物（Ⅰ′）成游离形式时，可以允许用常规方法形成盐，得到的化合物（Ⅰ′）为盐的形式时，可以用常规方法转变成游离形式。
在一些例子中化合物（Ⅰ′）形式分子内盐，这种盐也包括在本发明范围内。
化合物（Ⅰ′）的立体异构体，不论是单一的或混合物，均能用作为药物。
得到的化合物（Ⅰ′）可用作为药物，对一些格兰氏阴性及格兰氏阴性细菌有抗菌作用。
化合物（Ⅰ′）的生物性质描述于下。化合物（Ⅰ′）的典型化合物表示出对不同细菌的抗菌谱在表1中列出。（表1见文后）
本发明涉及的化合物（Ⅰ′）的化合物其中R1＝-NHCOHR2＝-COONa及X＝H，如得自例21（b），当小鼠皮下注射400毫克/公斤时，没有死亡，因此认为化合物（Ⅰ′）或其盐是低毒性的。
如上所述，本发明的化合物（Ⅰ′）及其盐对一些格兰氏阳性及阴性细菌有抗菌作用，而且，毒性低。因此，可将其用作对细菌感染的抗菌药或治疗药，用于治疗哺乳类中（如小鼠、大鼠、狗、牛、猪、人）由于细菌感染所引起的细菌感染（如呼吸道感染、尿道感染、化脓性疾病、胆道感染、睾丸内感染、妇科感染、外科感染等）。
化合物（Ⅰ′）或其盐的每日剂量约为2到100毫克/公斤，对化合物（Ⅰ′）来说更合适剂量约为5到40毫克/公斤。
为了使用化合物（Ⅰ′），化合物（Ⅰ′）或其药理上能用的盐，可用常规方法来配制，用合宜的、药理上能用的载体、赋形剂及稀释剂做成片剂、粒状物、胶囊或作为口服的酏剂，同时可用常规的方法做成注射液，并配入用常规方法制备的无菌的载体，于胃肠道应用。
在制备上述口服药剂如片剂时，能与合适的粘合剂（如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等）、分散剂（如淀粉，羧基甲基纤维素钙，等）、赋形剂（如乳糖，淀粉，等）、滑润剂（如硬脂酸镁，滑石粉，等）以及其他类似物组成配方。
在制造非口服或非肠胃道药剂，如注射液时，能合适地与等渗剂（如葡萄糖、D-小梨醇、D-甘露糖醇、氯化钠、等）、防腐剂（如苄醇、氯丁醇、对羟苯甲酯、对羟苯丙酯、等）、缓冲剂（如磷酸盐缓冲液、醋酸钠缓冲液等）以及类似物组成配方。
下述参考例和例较详细地说明本发明，显然本发明不仅限于这些。除另有说明外，“百分数”一词意谓“重量/体积%”。
所用的树脂都用缩写表示，详细说明于下。
CHP-20：Diaion    CHP-20（由日本Mitsubishi化学工业有限公司生产）
HP-20：Diaion    HP-20（由日本Mitsubishi化学工业有限公司生产）
LH-20：葡聚糖凝胶（Sephadex    LH20）（由瑞典制药公司生产）
XAD-2：Amberlite    XAD-2（由美国Rohm    δ    Haas公司生产）
SP-207：Diaion    SP-207（由日本Mitsubishi化学工业有限公司生产）
例中的缩写定义如下。
rt：室温
h：小时
Me：甲基
Ac：乙酰基
DMA：二甲基乙酰胺
参考例1
（1）生长在营养琼胶斜面上的稳杆菌内酰胺属
YK-258菌株（IFO14322，FERM    BP-699）（CGMCC0003）株，接种到装有500ml水溶液培养基（pH7.0）中的2升Sakaguchi烧瓶中，该水溶液含有2%葡萄糖、3%可溶淀粉、1%粗黄豆粉、0.5%多种蛋白胨（由日本Daigo营养化学公司生产）及0.3%氯化钠混合以0.5%沉淀性碳酸钙，细菌培养瓶放在往复式摇床上在24℃震摇48小时。得到的全部培养液接种到容量50升的罐中，其中装有30升上述培养基，混有0.05%羟基丙酮（由日本Takeda化学工业有限公司生产），培养液在24℃，50升/分的通气条件下及200转/分）（r.p.m）搅拌下处理48小时。6升培养液接种到容量200升的罐中，其中含有120升培养基，包括含3%的糊精、1.5%粗黄豆粉、1.5%谷物麸子粗粉与0.2%多种蛋白胨及0.1%硫代硫酸钠混合0.05%羟基丙酮的水溶液（PH6.5），培养液在17℃及在200升/分的通气条件下和150转/分（r.p.m）搅拌下处理66小时。
这种培养方法要重复两次，230升培养液调至pH8然后用9Kg（9千克）Hyflo    Supercel（由美国Johns    Manville公司生产）过滤。200升滤液调至pH6及经Amberlite    IRA-402柱子（Cl型，10升，美国Rohns    δ    Haas公司生产）进行色谱分离。抗菌素用2%氯化钠水溶液洗脱，53立升洗脱液调至pH6及经5升活性碳（由日本Takeda化学工业有限公司生产），色谱分离，抗菌素用8%异丁醇水液洗脱，14升洗脱液经减压浓缩至总体积5升。浓缩液调至pH6，接着用2%三-正-辛基氯化铵/二氯甲烷溶液（2.5升×2）提取。提取液用1.6%碘化钠水溶液2.5升处理，抗菌素转移至水相部分。水层浓缩，浓缩液经500毫升活性碳色谱分离，随即用8%异丙醇水溶液洗脱。洗脱液浓缩及冷冻干燥，得到1.41克粗粉。1.4克粗粉溶于100升水中，溶液经200毫升QAE-葡聚糖凝胶A-25柱子（Cl型，由瑞典药物公司生产）色谱分离，随即洗脱，并用0.03M氯化钠水溶液分成几部分，各部分收集（600毫升），调至pH5.1，经活性碳色谱分离去盐，洗脱液浓缩及冷冻干燥得到384毫克粉末。粉末溶于 水中，溶液经制备型高压液相色谱分离用YMC-Pack    SH-343（由日本Yamamura化学实验室生产），随即用0.01M磷酸盐缓冲液来洗脱。收集含有抗菌素的洗脱液及活性碳色谱分离去盐，洗脱液浓缩及冷冻干燥得到白色粉末141毫克为TAN-588钠盐。
上面得到的TAN-588钠盐（为异构体A及B的平衡混合物，物理化学性质表示如下。
1）外观：白色粉末
2）比旋度：〔a〕D23-190°±10°（C＝0.5，水中）
3）化合物，由C，H，N，O及Na元素组成的元素分析（%）：样品在五氧化二磷上有40℃干燥6小时。
实验值 计算值＊
C，38.5±2.0    C，39.61
H，4.5±1.0    H，3.99
N9.1±1.5    N，9.24
O，39.58
Na，6.9±1.5    Na，7.58
（＊;按含0.5克分子结合水计算）
4）结合水的含量：3.0±1.5%（用热解重量法分析）
5）用次级离子质谱法（SIMS）得到的分子离子峰：m/z611（2M+Na）+，317（M+Na）+，295（M+H）+
6）分子式
C10H11N2O7Na
7）紫外吸收（UV）光谱（水中）
1%
λmax216nm（E＝130，肩峰）
1cm
8）红外吸收（IR）光谱（用KBr片法），其KBr片测得的主要 吸收（波数）如下：
3450，1780，1730，1660，1550，1385，
1320，1290，1260，1200，1120，1040，
980，910，810，770，690，600，540Cm-1
9）13C-核磁共振（NMR）谱（100MHz在重水中）观察到的峰如下：
182.02（S），177.30（S），173.79（S），
173.30（S），173.25（S），172.58（S），
96.97（S），96.92（S），74.27（t），
72.63（t），55.57（d），55.34（d），
31.92（t），31.08（t），30.98（t），
24.58（q）ppm
（其中缩写字的含意如下：S;单峰，d;双峰，t;三重峰，q;四重峰）。
10）圆二色谱（CD）（在水中）：
负的考顿效应在232±3nm显示
11）溶解度：
溶解于：水，二甲基亚砜。
微溶于：乙酸乙酯，氯仿，***。
12）颜色反应：
正反应：茚三酮反应
负反应：格列衣格-里阿贝克反应（Greig-Leaback    reaction），蕯卡右奇反应（Sakaguchi    reaction），埃力奇反应（Ehrlich    reaction），巴顿反应（Bartonreaction）及德拉根道夫反应（Dragendorff    reaction）。
13）氨基酸分析：在6N盐酸中温度在105℃进行水解20小时产生丝氨酸，作为已知氨基酸检测。
14）稳定性：
在pH5水溶液中稳定;在pH3及pH7稍为稳定;在pH9不稳定。
15）薄层色谱（TLC）（纤维f，由日本东京Kasei公司生产）。
溶剂***    Rf
乙腈∶水（4∶1）    0.33
丁醇∶乙酸∶水（1∶1∶1）    0.77
乙腈∶3%硫酸铵（4∶1）    0.28
16）酸性，中性及碱性的检别：中性物质
17）高压液相色谱（HPLC）（载体：YMC    A-312，由日本Yamamura化学实验室生产;流动相：4%甲醇/0.01M磷酸盐缓冲液（pH6.3），2毫升/分）：
Rt＝4.3及4.8（分）
（2）用白色溶菌性细菌（Lysobacter    albus    sp.nov.YK-422）（IFO14383，FERM    BP-698（CGMCC0004），用类似于上述的培养及纯化的操作方法可生产抗菌素TAN-588钠盐（620克），为两个异构体A及B的混合物。
在下列描述的例子中，上面得到的TAN-588钠盐（两个异构体A及B的混合物）在一些实例中即为“化合物（R-1）”。
参考例2
在500毫升二氯甲烷中溶解58.8克二苯酮腺，42毫升1，1，3，3-四甲基胍及150毫克碘，在混合溶液冷却到0℃至-5℃后，加入74克间-氯过苯甲酸（纯度为70%），在0℃搅拌40分钟，反应液以水洗，用硫酸钠干燥，溶剂蒸出后得到二苯重氮甲烷。
31克TAN-588钠盐（二个异构体A及B的混合物）悬浮在四氢呋喃中，上面得到的全部二苯重氮甲烷溶在150毫升四氢呋喃中，然后加到悬浮液中。混合溶液在0℃冷却，滴加入60毫升的2NHCl，随着在室温搅拌1小时。加入10毫升2NHCl，随着再搅拌 1小时，加3升二氯甲烷。最终的溶液用水洗及浓缩，将***加到残渣中得到28克TAN-588二苯甲基酯的白色结晶粉末（异构体A及B混合物）。
1.8克上述混合物经180毫升硅胶柱色谱分离，洗脱用氯仿∶甲醇（97∶3）的溶剂***，于是化合物异构体B先洗脱下来，然后化合物异构体A洗脱下来。每一部分浓缩后得到TAN-588二苯甲基酯的异构体A（433毫克），异构体B（400毫克）以及异构体A及B的混合物（476毫克）为无色结晶。
在下面描述的例子中，从上述方法得到的TAN-588二苯甲基酯（异构体A及B的混合物）在一些实例中即为“化合物（R-2）”。
上述方法得到的TAN-588二苯甲基酸（异构体A及B的混合物）的物理化学性质表示如下。
1）外观：
无色结晶
2）熔点：
153至155℃（分解）
3）比旋度：
〔α〕23 α+9.2°±5°（C＝0.52，在氯仿中）
4）分子量
分子离子峰（m/z）438（M+）〔电离子质谱（EI-MS）法〕
5）元素分析：
计算值：C，63.01;H，5.06;N，6.39;O，25.54
实验值：C，62.83;H，5.32;N，6.28
6）分子式：
C23H22N2O7
7）紫外光谱：甲醇中
1%
λmax220±2nm（E＝285±50，肩峰）
1cm
1%
及250-260nm（E＝28±10，肩峰）
1cm
8）红外光谱：KBr法
3380，3080，3050，2960，1800，1780，
1750，1705，1690，1600，1590，1540，
1500，1460，1380，1310，1280，1190，
1110，1060，980，920，880，750，710，
700，650，630，610，570，550，470cm-1
9）1H-NMR核磁共振谱：
90MHz，CDCl3中，δppmJ（Hz），
1.97（3H，S），2.1-3，5（4H，m），
3.8-4.2（1H，m），4.5-5.1（2H，m），
6.1-6.4（1H，b），6.97（1H，s），
7.3-7.3（10H，m）。
（此处缩写字的含意如下：m;双峰，b;宽峰，H;质子）
10）薄层色谱：如下面描述的同样条件
Rf值，0.58及0.65
11）酸性，中性及碱性检别：中性物质。
从上述方法得到的TAN-588二苯甲基酯（异构体A）及TAN-588二苯甲基酯（异构体B）的性质说明如下：
异构体A
1）外观：
无色结晶
2）熔点：
97-135℃（化合物经逐渐发泡或成泡沫并分解）
3）比旋度
〔α〕21 D+44.2°±10°（C＝0.505，在氯仿中）
4）分子量：用EI-MS法测分子离子峰
m/z438（M+）
5）元素分析：
计算值：C，63.01;H，5.06;N，6.39;O，25.54
实验值：C，62.62;H，5.06;N，6.32
6）分子式：
C23H22N2O7
7）紫外光谱（在甲醇中）
1%
λmax220±2nm（E＝290±50，肩峰）
1cm
1%
及250-260nm（E＝30±10，肩峰）
1cm
8）红外光谱：KBr方法
3380，3080，3050，1800，1780，1760，
1685，1540，1500，1450，1380，1310，
1280，1190，1110，1050，980，920，880，
750，710，650，610，550cm-1
9）核磁共振（1H-NMR）谱：
100MHz，在CDCl3d6-DMSO混合液中，δppmJ（Hz），1.98（3H，S），2.2-3，4（4H，m），4.10（1H，dd，J＝8.10），4.4-5.0（2H，m），6.93（1H，s），7.3-7.5（10H，m），8.27（1H，d，J＝7）
10）薄层色谱（TLC）
载体，硅胶（西德茂克（Merck）公司生产）
展开剂，乙酸乙酯。
Rf值，0.58
11）酸性，中性及碱性检别：中性物质。
异构体B
1）外观：
无色结晶
2）熔点：
157-160℃（分解）
3）比旋度
〔α〕21 D-28.8°±10°（C＝0.5，氯仿中）
4）分子量：
m/z438（M+）（EI-MS法）
5）元素分析：
计算值：C，63.01;H，5.06;N，6.39;O，25.54
实验值：C，63.11;H，5.13;N，6.30
6）分子式：
C23H22N2O7
7）紫外光谱：甲醇中
1%
λmax220±2nm（E＝300±50，肩峰）及
1cm
1%
250-260nm（E＝26±10，肩峰）
1cm
8）红外光谱：KBr方法
3400，3080，3050，1815，1780，1735，
1705，1540，1460，1380，1290，1265，
1190，1060，980，920，880，760，715，
610，550cm-1
9）1H-NMR核磁共振光谱：100MHz，CDCl3中，δppmJ（Hz），1.98（3H，S），2.2-2.3（4H，m），4.03（1H，dd，J＝8.10），4.6-5.2（2H，m），6.32（1H，d，J＝5）6.96（1H，s），7.2-7.5（10H，m）
10）薄层色谱层析：（与异构体A相同条件）
Rf值，0.65
11）酸性，中性及碱性检别：中性物质。
参考例3
26克（59毫克分子）TAN-588二苯甲基酯（异构体A及B混合物）悬浮在1.2升二氯甲烷中，悬浮液冷却到-20℃。将49毫升吡啶及37.6克氯化磷加下，然后在-10℃到-15℃搅拌50分钟。该混合液冷却到-30℃，加入180毫升甲醇，随着在-5℃至-15℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时，将100毫升1NHCl加入混合物中，随着在室温搅拌45分钟，将100毫升50%磷酸钠和2N氢氧化钠水溶液（约500毫升）加到反应液中调节水层的pH至8.0。水层与二氯甲烷层分开，用二氯甲烷600毫升提取水层，有机层溶液合并，浓缩，随后***加入残留物中得到N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B混合物）白色粉末17.9克。
在下面描述的例中，如上述操作得到的N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B的混合物）在一些实例中即为“化合物（R-3）”。
在上述方法得到的N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B的混合物）的物理化学性质说明如下。
1）外观：
白色粉末
2）比旋度：〔α〕21 D-15.2±5°（C＝0.5，氯仿中）
3）分子量：
m/z，396（M+）（EI-MS法）
4）元素分析：
计算值：C，63.63;H，5.09;N，7.07;O，24.22
实验值：C，63.63;H，5.05;N，7.02
5）分子式：
C21H20N2O6
6）紫外光谱：甲醇中
1%
λmax220±2nm（E＝336±50，肩峰）及
1cm
1%
250-260nm（E＝32±10，肩峰）
1cm
7）红外光谱：KBr法
3400，3050，2970，1800，1780，1740，
1600，1500，1460，1305，1270，1190，
1110，1060，980，920，880，850，750，
710，650，620，605cm-1
8）核磁共振光谱1H-NMR：
90MHz，CDCl3中δppmJ（Hz），2.2-3.5（4H，m），3.7-4.0（2H，m），4.4-4.6（1H，m），6.97（1H，S），7.2-7.4（10H，m）
9）高压液相色谱：
仪器，6000A/660/440型（美国Waters协会），
载体，YMC-Pack    A-312（日本Yamamura化学实验室生产）。
流动相，65%甲醇/0.01克分子磷酸盐缓冲液（pH6.3）、流速，2毫升/分，保留时间（Rt）5.3及5.6分
10）颜色反应：
正反应：茚三酮反应。
负反应：三氯化铁。
11）酸性，中性及碱性检别：碱性物质。
参考例4
396毫克N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B混合物）悬浮在10毫升二氯甲烷中，悬浮液冷却到-20℃，将434微升苯甲醚及924微升三氟乙酸加入混悬液中，随着在-20℃至-10℃搅拌40分钟，280毫升二氯甲烷加入反应液中，随着用420毫升0.1M H3PO4-Na2HPO4溶液（pH7.3）提取。提取液调至pH5.5，浓缩，浓缩液通过装有Diaion HP-20（50-100孔，100毫升）的柱子。柱子用水洗，洗脱液与40%甲醇作用。显示抗菌活性部分收集，浓缩，冷冻干燥得到N-去乙酰TAN-588（异构体A及B混合物）的白色粉末计143毫克。
上面操作所得到的N-去乙酰基TAN-588（异构体A及B混合物）的物理化学性质说明如下。
1）外观：
白色粉末
2）比旋度：〔a〕25 D-11°±5°（C＝0.1，水中）
3）分子量：
m/z，231（M+H）+场解吸质谱法（FD-MS法）
4）元素分析：
实验值 计算值＊
C，40.42    C，40.17
H，4.36    H，4.64
N，11.65    N，11.71
O，43.48
（＊计算值假设含有0.5克分了的结合水）
5）分子式：
C8H10N2O6（0.5H2O）
6）紫外光谱：在水中
1%
λmax221±2nm（E＝154±20）
1cm
7）红外光谱：KBr法（溴化钾片法）
主要峰如下：
3450，3220，2960，2900，1800，1760，1740，1670，1580，
1420，1390，1370，1310，1250，1200，1120，1050，1030，
980，950，920，810，770，720，690，610，540cm-1
8）1H-NMR核磁共振光谱：400MHz，在重水中，观察到的信号如下。δppmJ（Hz），2.52（1H，m），2.27（1H，m），2.91（1H，m），3.08（1H，m），4.35（1H，m），4.56（1H，m），4.80（1H，m）。
9）圆二色谱（CD）：在水中
负考顿效应出现在233±3nm。
10）溶解度：
溶解于：水
微溶于：二甲基亚砜，乙酸乙酯，***。
11）高压液相色谱HPLC：仪器，载体及流速如上述对N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B的混合物）所描述的。
流动相，0.01克分子磷酸盐缓冲液（pH6.3）保留时间（Rt）：3.1及3.3分。
12）颜色反应：
正反应：茚三酮，碘
负反应：三氯化铁
13）酸性，中性及碱性检别：两性物质。
在下面所描述的例子中，N-去乙酰基TAN-588（异构体A及 B的混合物）在一些实例中即为“化合物（R-4）”
参考例5
100毫克N-去乙酰基TAN-588（异构体A及B的1∶1混合物）白色粉末溶于水中，溶液在7℃放置过夜，有无色结晶析出。分离出的结晶通过过滤得到40毫克的N-去乙酰基TAN-588（异构体A）呈结晶状。
上面得到的N-去乙酰TAN-588结晶的物理化学性质说明如下。
1）外观：
无色结晶。
2）熔点：
177-181℃（分解）
3）比旋度：
〔α〕25 D+124°±20°（C＝0.1，在水中）
4）分子量：
m/z，231（M+H）+（FD-MS法）
5）元素分析：
实验值    计算值
C，41.57    C，41.75
H，4.39    H，4.38
N，12.11    N，12.17
O，41.71
6）分子式：
C8H10N2O6
7）紫外光谱：在水中
1%
λmax221±2nm（E＝151±20）
1cm
8）红外光谱：KBr法
主要吸收峰如下：
3450，3220，2950，2900，1800，1735，
1660，1580，1440，1420，1400，1360，
1340，1310，1280，1200，1160，1110，
1050，1025，980，940，920，810，770，
710，690，600，540cm-1
9）1H-NMR核磁共振光谱：400MHz，重水中，观察到的信号如下。δppmJ（Hz），2.52（1H，m），2.72（1H，m），2.91（1H，m），3.08（1H，m），4.34（1H，m），4.55（1H，m），4.78（1H，m）。
10）园二色谱（CD）：在水中
负考顿效应出现在238±3nm。
11）溶解度：
溶于：水
微溶于：二甲基亚砜，乙酸乙酯，氯仿，***。
12）高压液相色谱HPLC：条件如上述用于异构体A及B混合物的。保留时间（Rt）3.3分。
13）酸性，中性及碱性的检别：两性物质。
参考例6
按照参考例3的操作方法，657毫克TAN-588二苯甲基酯（异构体B）反应和处理后得到200毫克N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体B）。180毫克该化合物溶于18毫升四氢呋喃水溶液（1∶1）中，将90毫克10%钯-碳加入此溶液中，随即在氢气流下搅拌，滤去催化剂后，滤液浓缩，水层用***洗，浓缩及冷冻干燥得到77毫克N-去乙酰基TAN-588（异构体B）粉末。
如上述得到的N-去乙酰基TAN-588粉末的物理化学性质说明 如下
1）外观：
白色粉末
2）分子量：
m/z，231（M+H）+（FD-MS法）
3）元素分析：
实验值 计算值＊
C，40.98    C，40.17
H，4.88    H，4.64
N，12.17    N，11.71
O，43.48
（＊;计算时假设含有0.5克分子结合水）
4）分子式：
C8H10N2O6
5）紫外光谱：水中
1%
λmax221±2nm（E＝133±20）
1cm
6）红外光谱：KBr法（溴化钾片法）
主要峰如下：
3440，2980，1800，1760，1670，1570，
1520，1390，1290，1250，1190，1090，
1050，990，920，810，760，720，690cm-1
7）1H-NMR核磁共振谱：400MHz，重水中，观察到的信号如下。δppmJ（Hz）2.52（1H，m），2.72（1H，m），2.90（1H，m，3.08（1H，m），4.44（1H，m），4.68（1H，m），4.86（1H，m）。
8）园二色谱（CD）：水中
负考顿效应出现在224±2nm。
9）溶解度：
溶于：水
微溶于：二甲基亚砜，乙酸乙酯，氯仿，***。
10）高压液相色谱HPLC：条件如上描述异构体A及B混合物。
保留时间（Rt），3.1分。
11）酸性，中性及碱性检别：两性物质。
参考例7
400毫克TAN-588钠盐溶于4毫升二甲基甲酰胺（DMF）中，将10微升三乙胺及800毫克对-硝基溴苄加入溶液中，随即在室温搅拌3小时。再将0.1克分子磷酸盐缓冲液（pH6.3，50毫升）加入反应液中，用50毫升乙酸乙酯提取两次。提取液用水洗，浓缩，得到的油状物用乙酸乙酯-石油醚处理变成粉末计507毫克，由此得到TAN-588对-硝基苄酯（异构体A）及TAN-588对-硝基苄酯（异构体B）的混合物。得到的粉末经葡聚糖凝胶LH-20柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇二19∶1作为流动相得到105毫克TAN-588对-硝基苄酯（异构体A），67毫克TAN-588对-硝基苄酯（异构体B，及280毫克它们的混合物。
上面得到的TAN-588的对-硝基苄酯（异构体A及B的混合物）的物理-化学性质说明如下：
1）外观：
白色粉末。
2）比旋度：
〔α〕23 D+16.3°±5°（C＝0.485，氯仿中）
3）分子量：
407〔用次级离子质谱（SIMS）方法〕
4）元素分析：
计算值：C，50.13;H，4.21;N，10.32;O，35.35
实验值：C，50.26;H，4.32;N，10.31
5）分子式：
C17H17N3O9
6）紫外光谱：
1%
λMeOH maxnm（E）＝262±2（281±20），
1cm
214±2（278±20，肩峰）
7）红外光谱：KBr法（溴化钾片法）
3400，3080，2960，1805，1760，1680，
1610，1520，1450，1380，1350，1270，
1180，1105，1050，1015，970，905
850，740，690，600，540cm-1
8）1H-NMR核磁共振谱：90MHz，CDCl3中，δppmJ（Hz）。
2.05（3H，S），2.3-3.3（4H，m），4.10（1H，m），4.5-5.1（2H，m），5.35（2H，S），6.25（1H，d，似），7.55（2H，dd，似），8.27（2H，d，似）
9）薄层色谱
载体：硅胶（西德茂克Merck公司生产）
展开剂∶氯仿∶甲醇（19∶1）
Rf值，0.25及0.32
10）酸性，中性及碱性检别：中性物质。
上面得到的TAN-588对-硝基苄酯（异构体A）的物理化学性质说明如下
1）外观：
白色粉末。
2）比旋度：
〔α〕20 D+97.3°±15°（C＝0.48，氯仿中）
3）分子量：
407（用SIMS方法）（用次级离子质谱法）
4）元素分析：
计算值：C，50.13;H，4.21;N，10.32;O，35.35
实验值：C，50.20;H，4.22;N，10.13
5）分子式：
C17H17N3O9
6）紫外光谱：
λMeOH max（E1% 1cm）＝262±2nm（280±30），
214±2nm（276±30，肩峰）
7）13C核磁共振光谱：（100MHz，CDCl3，CDCl3）
173.70（S），171.53（S），170，72（S），
165.09（S），148.06（S），141，38（S），
128.86（d），123.91（d），91.82（S），
71.60（t），67.29（t），53.00（d），
29.09（t），27.49（t），22.64（q）ppm
8）红外光谱：KBr法（溴化钾片法）
3400，3080，2950，1805，1775，1760，
1680，1610，1530，1450，1380，1350，
1300，1275，1190，1105，1060，1020，
980，910，850，740，700，600，540cm-1
9）薄层色谱
载体：硅胶（西德，茂克（Merck）公司生产）
展开剂∶氯仿∶甲醇＝19∶1
Rf值，0.25
10）酸性，中性及碱性检别：中性物质。
上面得到的TAN-588对-硝基苄酯（异构体B）的物理化学性质说明如下
1）外观：
白色粉末
2）比旋度：
〔α〕20 D-64.5°±15°（C＝0.50，氯仿中）
3）分子量：
407（用SIMS法）
4）元素分析：
计算值：C，50.13;H，4.21;N，10.32;0，35.35
实验值：C，50.10;H，4.21;N，10.15
5）分子式：
C17H17N3O9
6）紫外光谱：
λMeOH max（E1% 1cm）＝262±2nm（280±30），
214±2nm（280±30，肩峰）
7）13C核磁共振光谱：（100MHz，CDCl3中）
173.59（S），170.86（S），170，61（S），
165.06（S），148.12（S），141.24（S），
128.96（d），123.96（d），91.69（S），
74.60（t），67.39（t），51.94（d），
29.11（t），27.38（t），22.67（q）ppm
8）红外光谱：KBr法（溴化钾片法）
3400，3090，2950，1805，1760，1680，
1610，1530，1450，1380，1355，1270，
1180，1105，1055，1015，965，910，
855，740，695，600，540cm-1
9）薄层色谱：条件如上描述的TAN-588对-硝基苄酯（异构体 A）
Rf值，0.32
10）酸性，中性及碱性检别：中性物质。
例1
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基〕-（Z）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（1c）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（1a）〕的制备：
2-〔（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯，即在参考例3中得到的〔化合物（R-3）〕，在冰冷却下加到2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-甲氧基亚氨基乙酸，1-羟基苯并***（HOBT）及二环己基碳化二亚胺（DCC）的二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，随即搅拌1小时，将乙酸乙酯加到反应液中，析出的沉淀过滤，滤液相继用碳酸氢钠水溶液及水洗，用无水硫酸钠干燥、然后溶剂蒸去，残渣在硅胶上进行色谱分离，随即用乙酸乙酯-己烷（2∶1）洗脱，得到化合物（1a）为无色发泡物质。
（b）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（1b）〕的制备。
将上面得到的化合物（1a）溶在四氢呋喃及水的混合溶液中，将N-甲基二硫代氨基甲酸钠逐渐加到溶液中，随着在室温搅拌1小时。四氢呋喃蒸去，残留物用乙酸乙酯提取。提取液用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，提取液去除溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，随着用乙酸乙酯洗脱得到化合物（1b）呈无色发泡的物质。
（c）标题化合物（1c）的制备：
在氮气流下，温度在-10℃到-15℃，将苯甲醚及三氟乙酸加到化合物（1b）的二氯甲烷溶液中，随即搅拌5.5小时。在冷却下，将反应液倒入8ml的pH7.0的磷酸盐缓冲液，该缓冲液含220mg碳酸氢钠，将水层分开，同时有机层用4毫升pH7.0的磷酸盐缓冲液提取。水溶液合并，用二氯甲烷洗涤及减压浓缩。浓缩液经HP-20柱色谱分离，用水洗脱，随着冷冻干燥洗脱液，得到标题化合物（IC）为无色粉末。
例2
2-｛（4S）-4-〔D-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-苯基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（2b）〕的制备：（a）化合物（2a），标题化合物（2b）的二苯基甲基酯的制备：
由化合物（R-3）及N-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基）-D-苯甘氨酸反应，得到化合物（2a），为标题化合物（2b）的二苯基甲基酯，是按例1（a）的方法得到的。
（b）标题化合物（2b）的制备：
将上面得到的化合物（2a）溶于10毫升四氢呋喃及5毫升pH6.86的缓冲液中，141毫克5%钯一碳加入溶液中，随即在氢气中及冷却中搅拌20分钟，催化剂滤去，滤液用减压蒸去四氢呋喃。残留溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液减压浓缩，经XAD-2柱子色谱分离，随即用20%稀乙醇洗脱，洗脱液在减压下浓缩，浓缩液冷冻干燥得到标题化合物（2b）为无色粉末。
例3
2｛（4S）-4-〔D-2-（3-甲基磺酰基-2-氧代-咪唑烷-1-碳酰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（3b）〕的制备：
用化合物（R-3）及N-（3-甲基磺酰-2-氧代异噁唑烷基-1-羰基）-D-苯甘氨酸反应，得到化合物（3a），为标题化合物（3b） 的二苯甲基酯是按照例1（a）得到的，按照例2的方法，得到标题化合物（3b）。
例4
2-｛（4S）-4-〔D-2-（3-呋喃亚甲基-氨基-2-氧代咪唑烷-1-碳酰氨基）-2-苯乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（4b）〕的制备：
按例1（a）的方法，化合物（R-3）酰化得到化合物（4a），为标题化合物（4b）的二苯甲基酯，及按照例2的方法，得到标题化合物（4b）。
例5
2-〔（4S）-4-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（5b）〕的制备：
在冰冷却下，将二甲基甲酰胺及2-噻吩乙酰氯一并加入化合物（R-3）的二氯甲烷溶液中，随即搅拌10分钟，然后在室温搅拌20分钟，将乙酸乙酯加入反应液，有机层相继用碳酸氢钠水溶液及水洗涤，接着用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，将***加到残留物中得到化合物（5a），为标题物（5b）的二苯基甲基酯，为无色粉末。然后，化合物（5a）用例1（c）方法处理得到标题化合物（5b）。
例6
2-〔（4S）-4-（2-氰基乙酰氨基）-3-氧代-2-异唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（6b）〕的制备：
用化合物（R-3）及氰基乙酸反应，按照例1（a）的方法得到化合物（6a），为标题化合物（6b）的二苯甲基酯，然后，按例2（b）的方法进行，得到标题化合物（6b）。
例7
2-｛（4S）-4-〔（1H）-四唑基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（7b）〕的制备。
用化合物（R-3）和（1H）-四唑基乙酸，得到化合物（7a）， 为标题物（7b）的二苯甲基酯是按例1（a）方法，然后按例2（b）方法得到标题化合物（7b）。
例8
2-〔（4S）-4-（2，6-二甲氧基苯甲酰氨）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（8b）〕的制备：
化合物（R-3）和2，6-二甲氧基苯酰氯反应，得到化合物（8a），为按例5的方法得到的标题化合物（8b）的二苯甲基酯，然后按例2（b）方法得到标题化合物（8b）。
例9
2-〔（4S）-4-（5-甲基-3-苯基异噁唑啉-4-碳酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（9b）〕的制备：
将化合物（R-3）和5-甲基-3-苯基异噁唑基-4-酰氯反应，得到化合物（9a），为按例5方法，得到的标题化合物（9b）的二苯甲基酯，然后按例2（b）的方法得标题化合物（9b）。
例10
2-〔（4S）-4-（2-乙氧基萘基-1-碳酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（10b）〕的制备：
将化合物（R-3）和2-乙氧基萘基-1-酰氯反应，得到化合物（10a），为按例5方法得到标题化合物（10b）的二苯甲基酯，然后按例2（b）的方法得到标题化合物（10b）。
例1至例10的反应条件及产物的产量和典型的物理化学性质列于下面表Ⅰ中，（表Ⅰ见文后）
例11
2-〔（4S）-4-（2-氰基甲基硫代乙酰氨基）-3-氧代-2-异唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（11b）〕的制备：
将化合物（R-3）和氰基甲基硫代乙酰氯反应，得到化合物（11a），为按例5方法得标题化合物（11b）的二苯甲基酯，然后按例 1（c）的方法得到标题化合物（11b）。
例12
2-〔（4S）-4-（2-二氟甲基硫代乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃-羧酸钠〔化合物（12b）〕的制备：
将化合物（R-3）和二氟甲基硫代乙酰氯反应，得到化合物（12a），为按例5方法得到标题化合物（12b）的二苯甲基酯，然后按例1（c）的方法得到标题化合物（12b）。
例13
2-｛（4S）-4-〔（R）-2-（4-环己基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基-2-苯乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（13b）〕的制备：
将化合物（R-3）和N-（4-环己基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基）-D-苯甘氨酸反应，得到化合物（13a）（经硅胶色谱分离，可分离到与2-位有关的立体异构体A及B），按例2（a）方法得标题化合物（13b）的二苯甲基酯。然后用化合物（13a）的异构体A及B，按例2（b）方法得到化合物（13b）。
例14
2-〔（4S）-4-氯乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基）-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〕〔化合物（14b）〕的制备：
在-10℃到-20℃冷却下，将1，2-环氧丙烷加入化合物（R-3）的二氯甲烷溶液中，然后混合液滴入氯乙酰氯，随即在同样温度搅拌1小时。反应液倒入10毫升碳酸氢钠水溶液中，有机层分开，用饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，溶剂蒸去，残留物经硅胶柱子色谱分离，随即用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶己烷（1∶1∶1）冲洗，得到化合物（14a），为标题化合物（14b）的二苯甲基酯呈结晶形。
然后，化合物（14a）按例1（c）的方法去保护基反应，得标题化合物（14b）。
例15
2-｛（4S）-4-〔2-（4-吡啶基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（15b）〕的制备：
在例14中得到的化合物（14a）与4-吡啶硫醇反应得到化合物（15a），为标题化合物（15b）的二苯甲基酯，再按例1（c）的方法，得到标题化合物（15b）。
例11到例15的反应条件和产物的产量及有代表性的物理化学性质如下表Ⅱ，（见表Ⅱ见文后）
例16
2-〔（4S）-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸甲酯〔化合物（16）〕的制备：
2-〔（4S）-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠，即在参考例1中得到的〔化合物（R-1）〕溶于二甲基甲酰胺（DMF），碘甲烷加入溶液中，随即在避光下在室温搅5小时，反应溶液浓缩，50毫升水加到浓缩液中，随即用20毫升二氯甲烷提取。提取液浓缩，残留物用乙酸乙酯-***重结晶，得到1.36克结晶。1克结晶（异构体A及B混合物）经硅胶（50克）柱色谱分离，用氯仿-甲醇（30∶1）溶剂***分部洗脱。从柱子先流出部分浓缩及结晶得标题化合物（16的异构物B），从柱子继续流出部分为标题化合物（16的异构物A）为结晶粉末。
例17
2-〔（4S）-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰基氧甲基酯〔化合物（17）〕的制备：
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺（DMF）中，新戊酸氯甲酯加到溶液中，随即搅拌。水加入反应液中，用150毫升乙酸乙酯提取混合物。提取液浓缩，残留物用石油醚使成粉末。140毫克得到的粉末在500毫升葡聚糖凝胶（Sephaedex）LH-20柱子上色谱层析，用乙酸乙酯-甲醇（19∶1）溶剂***洗脱、相当的部分分别给出标题化 合物（17的异构体B）和化合物（17的异构体A）都呈结晶
例18
2-〔（4S）-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸3，5-二硝基苄酯〔化合物（18）〕的制备：
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺（DMF）中，将3，5-二硝基氯苄加入溶液，随即搅拌。水加入反应液后，用乙酸乙酯提取混合物、提取液浓缩，残留物用石油醚使成粉末。将得到的624毫克粉末用丙酮-己烷结晶得到结晶为化合物（18的异构体A）、母液也用相同的溶剂结晶得到结晶为标题化合物（18的异构体B）。
例19
2-〔（4S）-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸对-溴苯甲酰酯〔化合物19〕的制备：
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺中，将一对-溴苯甲酰溴加入溶液中，随即搅拌。水加入反应液中，用乙酸乙酯提取混合物、提取液浓缩，石油加入残留物中得410毫克粉末。粉末经葡聚糖凝胶LH-20（500毫升）柱色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇（19∶1）溶剂***分部洗脱，从柱子上先流下的部分为标题化合物（19的异构体B）的粉末，从柱子上最后流下的部分成一种粉末为化合物（19的异构体A），流下的中间部分生成的粉末为一种化合物（19的异构体A及B的混合物）。
例20
2-〔（4S）-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸对-溴苄酯〔化合物（20）〕的制备：
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺中，将三乙胺及对-溴苄基溴对入溶液中，随即搅拌，100毫升的0.1克分子磷酸盐缓冲液（pH6.3）加入反应液中，用乙酸乙酯提取混合物，提取液浓缩，氯仿及石油醚加入残留物中使变成粉末，由此得到562毫克粉末，此粉末经葡聚糖凝胶LH-20柱色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇（19∶1）洗 脱，从柱子上先流下的部分为标题化合物（20的异构体B）的晶体，最后流下的部分为化合物（20的异构体A）的晶体，流下的中间部分的粉末为化合物（20的异构体A及B的混合物）。
例16至例20的反应条件，及所得到化合物的产量及有代表性的物理化学性质如表Ⅲ，（表Ⅲ见文后）
例21
2-〔（4S）-4-甲酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（21b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-甲酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（21a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，吡啶及乙酸酐和甲酸的混合溶液一并加入溶液中，随即搅拌，相继用N-盐酸及2%碳酸氢钠水溶液洗反应液，有机层干燥及浓缩，随即加***到残留物中得到化合物（21a）的粉末。
（b）标题化合物（21b）的制备
10%钯-碳悬浮在四氢呋喃（THF）中，化合物（21a）加入悬浮液中，随即在氢气流下搅拌，催化剂滤去后，滤液浓缩，水加入浓缩液中，随着调节pH至6。水层用***洗，然后经活性碳色谱分离。分部洗脱是用8%异丁醇/0.02N氨水的溶剂***完成的，洗脱部分浓缩，残留部分用丙酮处理，变成粉末为标题化合物（21b）。
例22
2-〔（4S）-4-正-丁酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〕〔化合物（22b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-正丁酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（22a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，N，N-二甲基乙酰胺（DNA）及丁酰氯加入溶液中，随即搅拌。按例21（a）方法处理反应液，得到化合物（22a）的粉末。
（b）标题化合物（22b）的制备：
10%钯碳悬浮在四氢呋喃中，将0.1M磷酸盐缓冲液（pH7.0）及化合物（22a）加入悬浮液中，随即在氢气流中搅拌，催化剂滤去后，四氢呋喃蒸去，水层用***洗，Diaion    HP-20柱色谱分离。用水洗脱，有效部分浓缩及冷冻干燥得到标题化合物（22b）的粉末。
例23
2-〔（4S）-4-甲氧基羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠（化合物（23b）的制备：
（a）2-〔（4S）-4-甲氧基羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（23a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于四氢呋喃中，三乙胺和氯碳酸甲酯加入溶液中，随即搅拌。按照例21（a）方法处理反应液得到化合物（23a）的粉末。
（b）标题化合物（23b）的制备：
化合物（23a）用类似例22（b）的反应，反应液按例21（b）方法处理得到标题化合物（23b）的粉末。
例24
2-〔（4S）-4-（N-苄氧羰基）-甘氨酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（24b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-（N-苄氧羰基）-甘氨酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（24a）〕的制备：
氯碳酸甲酯，N-苄氧羰基甘氨酸（Z-甘氨酸）及三乙胺一并加入四氢呋喃（THF）中，将化合物（R-3）的四氢呋喃悬浮液加入上述溶液中，随即搅拌。按例21（a）的方法处理反应液得到化合物（24a）结晶。
（b）标题化合物（24b）的制备：
化合物（24a）进行与例22（b）类似的反应，随即处理得到粉 末为标题化合物（24b）。
例25
2-〔（4S）-4-苯甲酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（25b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-苯甲酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（25a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，将二甲基乙酰胺和苯甲酰氯加入溶液中，随即搅拌。用例21（a）方法处理反应液得到结晶为化合物（25a）。
（b）标题化合物（25b）的制备：
化合物（25a）进行类似例22（b）的反应，处理后，残留物经Diaion    HP-20柱色谱分离，随即用40%甲醇水溶液洗脱，得到粉末为标题化合物（25b）。
例26
2-〔（4S）-4-苯乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（26b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-苯乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（26a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，将二甲基乙酰胺和苯乙酰氯加入溶液中，随即搅拌。用例21（a）方法处理反应液、得到结晶为化合物（26a）。
（b）标题化合物（26b）的制备：
化合物（26a）进行与例25（b）类似的反应，随即处理，得到粉末为标题化合物（26b）。
例27
2-〔（4S）-4-烟酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（27b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-烟酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧 代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（27a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，将二甲基乙酰胺及烟酰氯盐酸盐加到溶液中，随即搅拌。用例21（a）方法处理反应液，得到结晶为化合物（27a）。
（b）标题化合物（27b）的制备：
化合物（27a）进行与例22类似的反应，随即处理，得到粉为标题化合物（27b）为粉末。
例28
2-〔（4S）-4-苯氧基-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（28c）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-苯氧乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（28a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，将二甲基乙酰胺和苯氧乙酰氯加入溶液，随即搅拌。反应液用例21（a）的方法处理液，得到结晶为化合物（28a）。
（b）2-〔（4S）-4-苯氧乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（28b）〕的制备：
化合物（28a）进行与例25（b）类似的反应，随即处理，得到粉末为标题化合物（28b）。
（c）标题化合物（28c）的制备：
化合物（28b）溶于二甲基甲酰胺（DMF）中，将新戊酸氯甲酯加入溶液，随即搅拌，水加入反应溶液中，混合物用乙酸乙酯提取，提取液浓缩，将己烷加入残留物，混合物倾注洗涤两次，再用石油醚倾注两次，残留物用真空泵抽干，得标题化合物（28c）。
例29
2-〔（4S）-4-（对-甲苯磺酰）氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（29b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-对-甲苯磺酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕 -5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（29a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于吡啶中，将对甲苯磺酰氯加到溶液中，随即搅拌。二氯甲烷和水加到反应液中，相继用稀盐酸及稀碳酸氢钠水溶液洗有机层，有机层浓缩。将***加到浓缩物中得到粉末为化合物（29a）。
（b）标题化合物（29b）的制备：
化合物（29a）进行与例25（b）相类似的反应，随即处理，得到粉末为标题化合物（29b）。
例30
2-〔（4S）-4-（对-溴苯甲酰）氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（30a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，将二甲基乙酰胺（DMA），及对溴苯甲酰氯一并加入溶液，随即搅拌。反应液用类似例25（b）进行处理，得528毫克粗化合物（30a）。此化合物经50g硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯-己烷（2∶3）溶剂***冲洗，冲洗液浓缩得到结晶为标题化合物（30a）。
例31
2-〔（4S）-4-（N-苄氧羰基-D-丙氨酰）氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（31a）〕的制备：
将N-苄氧羰基-D-丙氨酸及三乙胺一并加入至氯碳酸甲酯的四氢呋喃溶液中，化合物（R-3）的四氢呋喃溶液逐渐加入到上述溶液中，随即搅拌，按例21（a）的方法后处理得到粉末，为标题化合物（31a）。
例21至31的反应条件，及所得到化合物的产量和有代表性的物理化学性质如表Ⅳ，（表Ⅳ见文后）
例32
2-〔（4S）-4-二甲基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代 -2-四氢呋喃羧酸〔化合物（32b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-二甲基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲酯〔化合物（32a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于乙腈中，将甲醛、氰基氢硼化钠及乙酸加入该溶液，随即搅拌，水加入反应溶液中，蒸去乙腈，随即用乙酸乙酯提取水层。提取液用2%碳酸氢钠洗并浓缩，浓缩物与四氢呋喃再与2N盐酸混合，随即在室温搅拌过夜，有机层浓缩，将水加入到浓缩物中，随即用稀氢氧化钠水溶液调节至pH10、水层用乙酸乙酯提取，提取液浓缩得到粉末为化合物（32a）。
（b）标题化合物（32b）的制备：
化合物（32a）进行类似例25（b）的反应，接着处理得粉末为标题化合物（32b）。
例32的反应条件及所得到化合物的产量和有代表性的物理化学性质如表Ⅴ，（表Ⅴ见文后）
例33
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（33c）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氯乙酰氨-4-噻唑基）-乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（33a）〕的制备：
用化合物（R-3）及2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-乙酰氯进行反应，按例5的方法得到化合物（33a）的制备：
（b）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（33b）〕的制备：
化合物（33a）进行类似例1（b）的反应，得到化合物（33b）。
（c）标题化合物（33c）的制备：
化合物（33b）进行类似例1（c）的反应，得到化合物（33c）。
例33的反应条件及所得到化合物的产量和物理化学性质如表Ⅵ，（表Ⅵ见文后）
例34
2-〔4-甲氧基-4-（2-噻吩乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（34b）〕的制备：
在例5中得到的化合物（5a）溶于四氢呋喃中，在干冰-丙酮冷却下，叔-丁基次氯酸盐和甲醇锂的甲醇溶液加入溶液中，随即搅拌5分钟。然后，加入一滴醋酸，反应液用乙酸乙酯稀释，有机层相继用硫代硫酸钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。溶剂蒸去，残留物经硅胶柱色谱分离得到化合物（34a），为标题化合物（34b）的二苯甲基酯。随后，化合物（34a）溶于四氢呋喃及pH7.0的缓冲液中，钯黑及氧化钯加入溶液，随即在氢气流下搅拌。在催化剂滤去后，滤液在减压下浓缩，水层用***洗及浓缩、浓缩物经XAD-2柱色谱分离，用10%乙醇洗脱，洗脱液在减压下浓缩，冷冻干燥后得到标题化合物（34b）成灰白色粉末。
例35
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（羧甲基氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二钠〔化合物（35d）的制备：〕
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄基氧羰基甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（35a）〕的制备：
化合物（R-3）悬浮在二氯甲烷中，将环氧丁烷及2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄基氧羰基甲氧基亚氨基）乙酰氯盐酸盐在冰冷却下一并加入悬浮液中，反应进行1小时。乙酸乙酯加入，有机层相继用碳酸氢钠水溶液及氯化钠水溶液洗，用无水 硫酸钠干燥、减压下蒸去溶剂，得到化合物（35a）呈泡沫状物质。
（b）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄基羰基甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（35b）〕的制备：
上面得到的化合物（35a）进行反应和处理类似例1（b），得到化合物（35b）。
（c）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄氧羰基甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（35c）〕的制备：
上面得到的化合物（35b）进行反应及处理类似例1（c），得到化合物（35c）。
（d）标题化合物（35d）的制备：
上面得到的化合物（35c）进行反应及处理类似例2（b），得到标题化合物（35d）。
例34及35的反应条件及所得到化合物的产量和有代表性的物理化学性质如表Ⅶ，（表Ⅶ见文后），
例36
用下列成份按常规方法制成片剂：
在例1中得到的化合物（1c）    300毫克
玉米淀粉    50毫克
乳糖    28毫克
羟基丙基纤维素L    20毫克
硬脂酸镁    2毫克
每片400毫克
成人每日餐后（每天三次）服4至8片。
例37
用下列成份按常规方法制成片剂：
在例35中得的化合物（35d）    300毫克
玉米淀粉    50毫克
乳糖    28毫克
羟基丙基纤维素L    20毫克
硬脂酸镁    2毫克
每片400毫克
成人每日餐后（每天三次）服4至8片。
例38
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基甲基）苯乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸〔化合物（38b）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-苄氧基-羰基氨甲基）苯乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（38a）〕的制备：
用化合物（R-3）及2-苄氧羰基氨甲基-苯乙酸反应，按例1（a）方法得到化合物（38a）。
（b）标题化合物（38b）的制备：
化合物（38a）进行反应及处理类似例2（b）的方法，得到标题化合物（38b）。
例39
2-〔（4S）-4-（4-氟代苯磺酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（39b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-（4-氟代苯磺酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（39a）〕的制备：
化合物（R-3），4-氟代苯磺酰氯与1，2-环氧丙烷于二甲基乙酰胺中在冰冷下搅拌1小时，后处理如例1（a）得化合物（39a）。
（b）标题化合物（39b）的制备：
化合物（39a）用钯黑催化还原，用例2（b）的方法后处理得标题化合物。
例40
2-｛（4S）-4-｛2-〔1-（2-二甲氨基乙基）-1H-5-四唑基硫代〕乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（40b）〕的制备：
用化合物（14a）和1-（2-二甲氨基乙基）-5-巯基-1H-四唑，按例15的方法，得化合物（40a），即标题化合物（40b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（40b）。
例41
2-｛（4S）-4-〔2-（4-甲基-4H-1，2，4-***基-3-硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（41b）〕的制备：
用化合物（14a）和3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-***，按例15的方法，得化合物（41a），即标题化合物（41b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（41b）。
例42
2-｛（4S）-4-〔（2R，3S）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪羰基氨基-3-甲酰氧基丁酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（42b）〕的制备：
用化合物（R-3）和（2R，3S）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪羰基氨基-3-甲酰氧基丁酸，按例5的方法，得到化合物（42a），即标题化合物的二苯基甲基酯，然后接着用例2（b）的方法，形成标题化合物（42b）。
例43
2-〔（4S）-4-（2-苯基-2-硫代-乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二钠盐〔化合物（43）〕的制备：
将在参考例4中得到的化合物（R-4）溶于水中，将碳酸氢钠和苯基硫代乙酰氯的醚溶液在冰冷下搅拌加入该溶液。反应进行1小时后，分出水层，用乙酸乙酯洗涤并浓缩，浓缩物经XAD-2柱色谱分 离，水洗脱部分冷冻干燥得标题化合物（43）为无色粉末。
例44
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（E）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（44c）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氯代乙酰氨基-4-噻唑基）-（E）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（44a）〕的制备：
化合物（R-3）与2-（2-氯代乙酰氨基-4-噻唑基）-（E）-2-甲氧亚氨基乙酸，按例1（a）类似的反应和处理得化合物（44a）。
（b）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（E）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（44b）〕的制备：
用化合物（44a），经例1（b）的方法处理得到化合物（44b）。
（c）标题化合物（44c）的制备：
用化合物（44b），经例1（c）的方法处理得标题化合物（44c）。
例45
2-｛（4S）-4-2-（三甲基甲硅烷基）-乙氧羰基氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（45b）〕的制备：
将四氢呋喃和三甲基甲硅烷基乙氧基碳酰氯加入化合物（R-3）的二氯甲烷悬浮液内，搅拌2小时。蒸去溶剂，加入己烷析出的粉末经过滤收集得化合物（45a），即标题化合物的二苯基甲基酯。此产品用例2（b）的方法处理得标题化合物（45b）。
例46
2-〔（4S）-4-（1-氨基环己基羰基氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷 基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸〔化合物（46b）〕的制备：
用化合物（R-3）和1-苄氧羰基氨基环己烷羧酸，以例1（a）的方法进行处理得2-[（4S）-4-（1-苄氧羰基氨基环己基羰基氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（46a）〕，此产品用例2（b）的方法处理得标题化合物（46b）。
例47
2-｛（4S）-4-〔3-（2，6-二氯代苯基）-5-甲基-4-异噁唑基羰基氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（47b）〕的制备：
用化合物（R-3）和3-（2，6-二氯代苯基）-5-甲基-4-异噁唑基碳酰氯，按例5的方法，得到化合物（47a），即标题化合物（47b的二苯基甲基酯。此产品用例1（c）的方法处理得标题化合物（47b）。
例48
2-｛（4S）-4-〔2-（2-吡啶基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（48b）〕的制备：
用化合物（14a）和2-吡啶硫醇，按例15的方法，得化合物（48a），即标题化合物（48b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（48b）。
例49
2-｛（4S）-4-〔2-（4-吡啶基甲基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（49b）〕的制备：
用化合物（14a）和4-吡啶基甲硫醇，按例15的方法，得到化合物（49a），即标题化合物（49b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（49b）。
例50
2-｛（4S）-4-〔2-（2-嘧啶基硫代）-乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（50b）〕的制备：
用化合物（14a）和2-嘧啶硫醇，按例15的方法，得化合物（50a），即标题化合物（50b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（50b）。
例51
2-｛（4S）-4-｛2-〔（E）-2-（乙酰氨基乙烯基）硫代〕乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（51b）〕的制备：
用化合物（14a）和（E）-2-乙酰氨基乙烯基硫醇的银盐，按例15的方法，得化合物（51a），即标题化合物（51b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（51b）。
例52
2-〔（4S）-4-环丙基羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（52b）〕的制备：
用化合物（R-3）和环丙烷羧酸用例1（a）的方法，得化合物（52a），即标题化合物（52b）的二苯基甲基酯，然后，用例2（b）的方法形成标题化合物（52b）。
例53
2-〔（4S）-4-甲草酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（53b）〕的制备：
用化合物（R-3）和甲基草酰氯，按例2（b）的方法得化合物（53a），即标题化合物（53b）的二苯基甲基酯，然后，用例2（b）的方法形成标题化合物（53b）。
例54
2-〔（4S）-4-丙烯酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代 -2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（54）〕的制备：
化合物（R-3）悬浮于四氢呋喃中，将水和5%钯碳加入该悬浮液内，在冰冷却与氢气流下搅拌。滤去催化剂后，滤渣用水洗涤，滤液与洗涤液合并减压浓缩。浓缩液用乙酸乙酯洗涤，分出水层并在冰冷下搅拌并与碳酸氢钠和丙烯酰氯的四氢呋喃溶液相掺和。该反应液用乙酸乙酯洗涤，将水层浓缩。浓缩物用HP-20柱色谱分离，水洗脱部分经冷冻干燥得标题化合物（54）。
例55
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氯代-4-吡啶基硫代乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（55b）〕的制备：
用化合物（14a）和2-氯代-4-吡啶硫醇，按例15的方法，得到化合物（55a），即标题化合物（55b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（55b）。
例56
2-〔（4S）-4-（2-乙酰氨基-5-氧代-2-四氢呋喃碳酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（56b）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-乙酰氨基-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸盐，按例1（a）的方法，得化合物（56a），即标题化合物（56b）的二苯基甲基酯，然后，用例2（b）的方法形成标题化合物（56b）。
例57
2-｛（4S）-4-〔2-（1-吡唑基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（57b）〕的制备：
用化合物（R-3）和1-吡唑基乙酸，按例1（a）的方法，得化合物（57a），即标题化合物（57b）的二苯基甲基酯，然后，用例2（b）的方法形成标题化合物（57b）。
例58
2-｛（4S）-4-〔2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-乙氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（58b）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-乙氧亚氨基乙酸，按例1（a）的方法，得化合物（58a），即标题化合物（58b）的二苯基甲基酯，然后，用例1（c）的方法形成标题化合物（58b）。
例59
2-｛（4S）-4-〔2-（3-哒嗪基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（59b）〕的制备：
用化合物（14a）和3-哒嗪硫醇锂盐，按例15的方法，得化合物（59a），即标题化合物（59b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（59b）。
例60
2-〔（4S）-4-二氯乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（60b）〕的制备：
用化合物（R-3）和二氯乙酰氯，按例14的方法，得化合物（60a），即标题化合物（60b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（60b）。
例61
2-｛（4S）-4-〔（2R，3S）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-3-羟基丁酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（61b）〕的制备：
用化合物（R-3）和（2R，3S）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-3-羟基丁酸，通过类似例1（a）的反应，得化合物（61a），即标题化合物（61b）的二苯基甲基酯，通过用钯黑的催化还原反应形成标题化合物（61b）。
例62
2-｛（4S）-4-〔2-（5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑基-2-硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（62b）〕的制备：
用化合物14（a）和5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，按例15的方法得化合物（62a），即标题化合物（62b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（62b）。
例63
2-｛（4S）-4-｛2-〔1-乙氧（羟基）氧膦基甲基-1H-5-四唑基硫代〕乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二钠盐〔化合物（63b）〕的制备：
用化合物（14a）和1-〔乙氧（羟基）氧膦基甲基〕-1H-四唑-5-硫醇O，S-二钠盐，按例15的方法得化合物（63a），即标题化合物（63b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（63b）。
例64
2-｛（4S）-4-｛2-〔5-（2-二乙氧基氧膦基乙基硫代）-1，3，4-噻二唑基硫代〕乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（64b）〕的制备：
用化合物（14a）和5-（2-二乙氧基氧膦基乙基硫代）-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，按例15的方法，得化合物（64a），即标题化合物（64b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（64b）。
例65
2-｛（4S）-4-〔2-（1-二甲氨基-1H-5-四唑基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（65b）〕的制备：
用化合物（14a）和1-二甲氨基-1H-四唑-5-硫醇，用例15的方法，得到化合物（65a），即标题化合物（65b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（65b）。
例66
2-｛（4S）-4-〔2-（4，5-二甲基-2-噻唑基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（66b）〕的制备：
用化合物14（a）和4，5-二甲基-2-噻唑硫醇，用例15的方法得化合物（66a），即标题化合物（66b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（66b）。
例67
2-｛（4S）-4-〔2-（4，5-二甲基-2-噁唑基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（67b）〕的制备：
用化合物14（a）和4，5-二甲基-2-噁唑硫醇，按例15的方法，得化合物（67a），即标题化合物（67b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（67b）。
例68
2-｛（4S）-4-〔2-（5-甲氧甲基-1，3，4-噻二唑基-2-硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（68b）〕的制备：
用化合物14（a）和5-甲氧甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，按例15的方法，得化合物（68a），即标题化合物（68b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（68b）。
例69
2-｛（4S）-4-〔2-（5-甲基磺酰基甲基-1，3，4-噻二唑基-2-硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（69b）〕的制备：
用化合物（14a）和5-甲基磺酰基甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，用例15的方法，得到化合物（69a），即标题化合物（69b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（69b）。
例70
2-｛（4S）-4-〔2-（4-乙基-4H-1，2，4-***基-3-硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（70b）〕的制备：
用化合物（14a）和4-乙基-4H-1，2，4-***-3-硫醇，用例15的方法，得化合物（70a），即标题化合物（70b）的二苯基甲基酯，然后，得标题化合物（70b）。
例71
2-｛（4S）-4-〔2-（5-羧基甲基-1，3，4-噻二唑基-2-硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二钠盐〔化合物（71b）〕的制备：
用化合物（14a）和2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-乙酸钠盐，用例15的方法，得化合物（71a），即标题化合物（71b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（71b）。
例72
2-｛（4S）-4-〔2-〔1-（2-羟基乙基）-1H-5-四唑基硫代）乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（72b）〕的制备：
用化合物（14a）和1-（2-羟基乙基）-1H-四唑-5-硫醇，用例15的方法，得化合物（72a），即标题化合物（72b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（72b）。
例73
2-｛（4S）-4-｛2-〔1-（3-二甲氨基丙基）-1H-5-四唑基硫代）乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（73b）〕的制备：
用化合物（14a）和1-（3-二甲氨基丙基）-1H-四唑-5-硫醇，用例15的方法得化合物（73a），即标题化合物（73b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（73b）。
例74
2-〔（4S）-4-（2-氨基-3-氨磺酰丙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸〔化合物（74b）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-苄氧羰基氨基-3-氨磺酰基丙酸，经类似例1（a）的反应，得化合物（74a），即标题化合物（74b）的二苯基甲基酯，然后，通过用钯黑为催化剂的催化还原反应形成标题化合物（74b）。
例75
2-｛（4S）-4-〔2-（4-氰基-3-羟基-5-异噻唑基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（75b）〕的制备：
用化合物（R-3）和4-氰基-3-羟基-5-异噻唑基乙酸，经类似例1（a）的反应得化合物（75a）即标题化合物（75b）的二苯基甲基酯，然后得标题化合物（75b）。
例76
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-氧代乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（76c）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-2-氧代乙酸，经类似例1的反应得（4S）-2-｛4-〔2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-2-氧代乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（76a）〕，此产品转变成标题化合物（76c）的二苯基甲基酯（76b）后，形成标题化合物（76c）。
例77
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-异丙氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（77c）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）
-2-异丙氧亚氨基乙酸，经类似例1的反应得2｛（4S）-4-〔2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-异丙氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（77a）〕，此产品转变成标题化合物（77c）的二苯基甲基酯（77b）后，得标题化合物（77c）。
例78
2-〔（4S）-4-三氟乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（78b）〕的制备：
化合物（R-3）和三氟醋酐于二氯甲烷中在冰冷下搅拌，反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机层用碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水溶液相继洗涤，并干燥（Mgso4）。蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离得化合物（78a），即标题化合物（78b）的二苯基甲基酯，然后类似例2（b）的反应和处理得标题化合物（78b）。
例79
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二钠盐〔化合物（79d）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-｛2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-〔1-甲基-1-（4-硝基苄氧羰基）乙氧亚氨基〕乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（79a）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-〔1-甲基-1-（4-硝基苄氧羰基）乙氧亚氨基〕乙酸，用例1（a）的方法得化合物（79a）。
（b）2-｛（4S）-4-（2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-〔1-甲基-1-（4-硝基苄氧羰基）乙氧亚氨基〕乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（79b）〕的制备：
化合物（79a）用例1（b）的方法处理，得化合物（79b）。
（c）2-｛（4S）-4-｛2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-〔1-甲基-1-（4-硝基苄氧羰基）乙氧亚氨基〕乙酰氨基｝-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（79c）〕的制备：
化合物（79b）按例1（c）处理得化合物（79c）。（d）标题化合物（79d）的制备：
化合物（79c）用例2（b）的方法处理得标题化合物（79d）。
例80
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（羟亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（80b）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-[2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-三苯甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯[化合物（80a）]的制备：
以化合物（R-3）的N，N-二甲基甲酰胺溶液加入至2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（三苯甲氧亚氨基）乙酸2-苯并噻唑基硫代酯的四氢呋喃溶液中，室温搅拌16小时，反应液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和水相继洗涤，并干燥（Na2SO4）。然后，蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离得化合物（80a）。
（b）标题化合物（80b）的制备：
将甲酸（＞98%）加入至化合物（80a）的二氯甲烷溶液中，室温搅拌1小时。减压蒸去溶剂后，残留物溶于二氯甲烷内，溶液中加入含有碳酸氢钠（400毫克）的pH7.0的磷酸盐缓冲剂（10毫升）后震摇，分出水层。有机层再次用pH7.0的磷酸盐缓冲剂（5毫升）提取，合并水层并减压浓缩，浓缩物经HP-20柱色谱分离，再冷冻干燥得到标题化合物（80b）。
例81
2-〔（4S）-4-异丁氧羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（81b）〕的制备：
（a）2-〔（4S）-4-异丁氧羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（81a）〕的制备：
（b）标题化合物（81b）的制备：
化合物（81a）用例23（b）的方法处理得标题化合物（81b）。
例82
2-｛（4S）-4-〔N-（4-硝基苄氧羰基）甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（82）〕的制备：
用化合物（R-3），氯代碳酸甲基酯和N-（4-硝基苄氧羰基）甘氨酸，按例24（a）的方法得标题化合物（82）。
例83
2-｛（4S）-4-〔N-（2，2，2-三氯乙氧羰基）苯基甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（83）〕的制备：
用化合物（R-3），氯代碳酸甲基酯和N-（2，2，2-三氯乙氧羰基）苯基甘氨酸，按例24（a）的方法得到标题化合物（83）。
例84
2-｛（4S）-4-〔N-（苄氧羰基）-D-苯基甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（84b）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔N-（苄氧羰基）-D-苯基甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（84a）〕的制备：
用化合物（R-3）和N-苄氧羰基-D-苯基甘氨酸，按例1（a） 的方法得到化合物（84a）。
（b）标题化合物（84b）的制备：
化合物（84a）用例2（b）的方法处理得标题化合物（84b）。
例85
2-〔（4S）-4-L-苯基甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸〔化合物（85b）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔N-（4-甲氧基苄氧羰基）-L-苯基甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（85a）〕的制备：
用化合物（R-3）和N-（4-甲氧基苄氧羰基）-L-苯基甘氨酸，按例1（a）的方法得化合物（85a）。
（b）标题化合物（85b）的制备：
化合物（85a）用例1（c）的方法处理得标题化合物（85b）。
例86
2-｛（4S）-4-D-苯基甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸〔化合物（86b）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔N-（4-甲氧基苄氧羰基）-D-苯基甘氨酰氨基〕-3-氧代-2-异唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（86a）〕的制备：
用化合物（R-3）和N-（4-甲氧基苄氧羰基）-D-苯基甘氨酸，按例1（a）的方法得到化合物（86a）。
（b）标题化合物（86b）的制备：
化合物（86a）用例1（c）的方法处理得标题化合物（86b）。
例87
2-｛（4S）-4-〔（2S）-（2-羟基-2-苯基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（87b）〕的制备：
（a）2-｛（4S）-4-〔（2S）-（2-羟基-2-苯基）乙酰氨基〕 -3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（87a）〕的制备：
用化合物（R-3）和S-扁桃酸，按例1（a）的方法得化合物（87a）。
（b）标题化合物（87b）的制备：
化合物（87a）用例2（b）的方法处理得标题化合物（87b）。
例88
2-｛（4S）-4-〔（2R）-（2-羟基-2-苯基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（88b）〕的制备：
用化合物（R-3）和R-扁桃酸，按例87的方法，得化合物（88a，即标题化合物（88b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（88b）。
例89
2-｛（4S）-4-〔（2-（4-氯代苯基）-2-羟基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（89b）〕的制备：
用化合物（R-3）和4-氯代-DL-扁桃酸，按例87的方法，得化合物（89a），即标题化合物（89b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（89b）。
例90
2-｛（4S）-4-〔2-羟基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（90b）〕的制备：
用化合物（R-3）和4-羟基-DL-扁桃酸，按例87的方法，得化合物（90a），即标题化合物（90b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（90b）。
例91
2-〔（4S）-4-（2-羟基丙酰胺基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（91b）〕的制备：
用化合物（R-3）和DL-乳酸，按例87的方法，得化合物（91a），即标题化合物（91b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（91b）。
例92
2-〔（4S）-4-（2-羧基-2-苯基乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（92b）〕的制备：
用化合物（R-3）和DL-苯基丙二酸单二苯基甲基酸，按例87的方法，得化合物（92a），即标题化合物（92b）的双（二苯基甲基酯），然后，形成标题化合物（92b）。
例93
2-〔（4S）-4-苄氧羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（93b）〕的制备：
用化合物（R-3）和苄氧基碳酰氯，按例5的方法，得化合物（93a），即标题化合物（93b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（93b）。
例94
2-〔（4S）-4-丙酮酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（94b）〕的制备：
用化合物（R-3）和丙酮酸，按例87的方法，得化合物（94a），即标题化合物（94b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（94b）。
例95
2-｛（4S）-4-〔（2R）-（2-羟基-2苯基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（95）〕的制备：
用化合物（88b）和新戊酸氯代甲基酯，按例28（c）的方法得 到标题化合物（95）
例96
2-〔（4S）-4-（4-硝基亚苄基）氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（96）〕的制备：
将分子筛4A加入至化合物（R-3）和4-硝基苯甲醛的二氯甲烷溶液中，室温搅拌8小时，滤去分子筛，滤液减压浓缩至干。***加入残留物中，使其变成粉末而得到标题化合物（96）。
例97
2-｛（4S）-4-〔2-（3-氯代-6-哒嗪基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（97b）〕的制备：
用化合物（14a）和3-氯代-6-哒嗪硫醇钠盐，按例15的方法，得化合物（97a），即标题化合物（97b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（97b）。
例98
2-〔（4S）-4-（2-苯基硫代乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（98b）〕的制备：
用化合物（R-3）和苯基硫代乙酸，按例1（a）的方法，得化合物（98a），即标题化合物的二苯基甲基酯（98b），然后，用例1（c）的方法形成标题化合物（98b）。
例99
2-〔（4S）-4-（2-乙氧基二硫代羰基乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（99b）〕的制备：
用化合物（14a）和乙基黄原酸钾，按例15的方法，得化合物（99a），即标题化合物（99b）的二苯基甲基酯，然后，形成标题化合物（99b）。
下面给出例38至99的反应条件及得到化合物的产量和理化性 质。（表Ⅷ见文后）
例100
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（乙氧亚氨基）乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（100）〕的制备：
（a）化合物（R-3）溶于乙酸乙酯和磷酸盐缓冲剂（pH7.0）的混合溶剂中，加入10%钯碳。得到的溶液在氢气流中冰冷下搅拌1.5小时。催化剂用过滤法移去并用水洗，滤液与洗液合并分出水层将四氢呋喃加入水层，并加入碳酸氢钠和2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-乙氧亚氨基乙酰氯盐酸盐;得到的溶液在冰冷下搅拌30分钟。减压蒸发去四氢呋喃并用乙酸乙酯洗涤得到的水层。
（b）接着将四氢呋喃和N-甲基二硫代氨基甲酸钠盐加入水层;得到的溶液室温搅拌30分钟，减压蒸发去四氢呋喃。得到的浓缩物经乙酸乙酯洗涤后用HP-20柱色谱分离。10%乙醇洗脱部分，浓缩后，冷冻干燥，得化合物（100）
例101
2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-5-氯代-4-噻唑基）-（Z）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（101）〕的制备：
化合物（101）是用类似例100的方法，用化合物（R-3）和2-（5-氯代-2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐反应得到。
例102
2-｛（4S）-4-〔2-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-噻吩基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（102b）〕的制备：
（a）化合物（102b）的二苯基甲基酯〔化合物（102a）〕的制备：
化合物（102a）是用类似例1（a）的方法，用化合物（R-3）和2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基碳酰氨基）-2-噻吩基乙酸反应得到。
（b）化合物（102b）的制备：
化合物（102b）是用类似例1（c）的方法通过对化合物（102a）的反应得到。
例103
2-〔（4S）-4-脲基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（103b）〕的制备：
（a）化合物（103b）的二苯基甲基酯〔化合物（103a）〕的制备：
将异氰酸钾水溶液加入化合物（R-3）的乙酸溶液，得到的溶液室温搅拌2小时。反应液加入水中并用乙酸乙酯洗提。有机层用水，碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤后，干燥（Na2SO4）。蒸发去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得化合物（103a）。
（b）化合物（103b）的制备：
化合物（103b）是用类似例2（b）的方法经化合物（103a）反应得到。
例104
2-〔（4S）-4-苯基亚脲基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（104b）〕的制备：
（a）化合物（104b）的二苯基甲基酯〔化合物（104a）〕的制备：
将异氰酸苯基酯加入化合物（R-3）的二氯甲烷溶液，室温搅拌10分钟，然后蒸发去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得化合物（104a）。
（b）化合物（104b）的制备：
化合物（104b）是用类似例2（b）的方法经化合物（104a）反 应得到。
例105
2-｛（4S）-4-〔2-（吡啶基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（105）〕的制备：
化合物（105）是由类似例100（a）的方法，用化合物（R-3）和2-吡啶基乙酰氯盐酸盐制得。
例106
2-｛（4S）-4-〔2-（4-氯代苯基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸盐〔化合物（106）〕的制备：
化合物（106）是由类似例100（a）的方法，用化合物（R-3）和4-氯代苯基乙酰氯制得。
例107
2-｛（4S）-4-〔（2-氯代-2-苯基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（107）〕的制备：
化合物（107）是由类似例100（a）的方法，用化合物（R-3）和2-氯代-2-苯基乙酰氯制得。
例108
2-｛（4S）-4-〔2-（3-吡啶基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（108b）〕的制备：
化合物（108）的二苯基甲基酯〔化合物（108a）〕是先用类似例15的方法，用化合物（14a）和3-吡啶硫醇钠盐制得，然后用类似例1（c）的方法得化合物（108b）。
例109
2-｛（4S）-4-〔2-（4-氯代苯基硫代）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（109b）〕的制备：
化合物（109b）的二苯基甲基酯〔化合物（109a）〕是用类似例15的方法，用化合物（14a）和4-氯代苯基硫醇钠盐制得，然后得到化合物（109a）。
例110
2-〔（4S）-4-（2-异丙基苯氧羰基氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（110b）〕：
化合物（110a），即化合物（110b）的二苯基甲基酯，是用类似例5的方法，用化合物（R-3）和-2-异丙基苯氧基碳酰氯制得，然后用类似例2（b）的方法得到化合物（110b）。
例111
2-〔（4S）-4-二氟乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（111b）〕的制备：
化合物（111b）的二苯基甲基酯〔化合物（111a）〕是用类似例1（a）的方法，用化合物（R-3）和二氟乙酸制得，然后用类似例2（b）的方法得到化合物（111b）。
例112
2-〔（4S）-4-（3-氯代）丙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（112）〕的制备：
化合物（112）是用类似例100（a）的方法用化合物（R-3）和3-氯丙酰氯制得。
例113
2-〔（4S）-4-氯乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（113）〕的制备：
化合物（113）是用类似例17的方法，用化合物（14b）和新戊酸氯代甲基酯制得。
例114
2-〔（4S）-4-（2-苯基-硫代乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（114）〕的 制备：
化合物（114）是用类似例17的方法，用化合物（98b）和新戊酸氯代甲基酯制得。
例115
2-〔（4S）-4-丙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（115b）〕的制备：
化合物（115b）的二苯基甲基酯〔化合物（115a）〕是用一个类似于例5所示的方法，用化合物（R-3）和丙酰氯制得，然后用类似例2（b）的方法得到化合物（115b）。
例116
2-〔（4S）-4-苄氧羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（116）〕的制备：
化合物（116）是用类似例17的方法，用化合物（93b）和新戊酸氯代甲基酯制得。
例117
2-〔（4S）-4-溴代乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（117）〕的制备：
化合物（116）溶于加有5%钯碳的乙酸乙酯中，得到的溶液在氢气流中冰冷下搅拌1小时。滤去催化剂后，加入二甲基乙酰胺和溴代乙酰溴并在冰冷下搅拌该溶液0.5小时，有机层，用水洗后，干燥（Na2SO4），蒸发去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得化合物（117）。
例118
2-〔（4S）-4-（2，4-己二烯）酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（118）〕的制备：
化合物（116）用类似例117的方法催化还原，在滤去催化剂后，滤液浓缩至干。得到的残留物溶于二甲基甲酰胺;然后加入山梨 酸，二环己基碳二亚胺和羟基苯甲酰***室温搅拌该溶液1小时，将乙酸乙酯加入得到的反应混合物中，滤去析出的晶体。有机层，用水洗后，干燥（Na2SO4），蒸发去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得化合物（118）。
例119
2-〔（4S）-4-（2-噻吩基）-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（119）〕的制备：
化合物（119）是用类似例117的方法，用化合物（116）和噻吩基乙酰氯制得。
例100至119制备的化合物的反应条件，产量和理化性质列表Ⅸ如下，（表Ⅸ见文后）。
例120
2-〔（4S）-4-（六氢-1H-氮杂 -1-基）亚甲基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧甲基酯〔化合物（120）〕的制备：
化合物（116）用类似例117的方法催化还原，滤去催化剂后，在冰冷下滤液内加入1-六亚甲基亚胺羧基醛二甲基乙缩醛和催化量的三氟化硼，并将该混合物室温搅拌20小时。减压蒸发除去溶剂，然后残留物用硅酸镁载体柱色谱法纯化得标题化合物（120）。
例121
2-〔（4S）-4-（叔-丁基二甲基硅基）氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（121）〕的制备：
将叔-丁基二甲基氯硅和三乙胺加入化合物（R-3）的二甲基甲酰氨溶液内，然后将该混合物室温搅拌1小时，反应液加入到水-乙酸乙酯中并振摇。回收有机层，用水洗并干燥（Na2SO4），减压蒸发除去溶剂得标题化合物（121）。
例122
2-〔（4S）-4-（叔一丁基二苯基硅基）氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（122）〕的制备：
用化合物（R-3）和叔-丁基-二苯基氯硅，按例121的方法得标题化合物（122）。
例123
2-〔（4S）-3-二苯基磷酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（123b）〕的制备：
在冰冷下将二苯基偶磷氯化物加入化合物（R-3）的二甲基甲酰氨溶液中，搅拌该混合物1小时，反应液加入水中，混合物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用水洗然后干燥（Na2SO4）。减压蒸发除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化得化合物（123a），即标题化合物（123b）的二苯基甲基酯，然后，将这样得到的化合物（123a）用例2（b）的方法处理得标题化合物（123b）。
例124
2-〔（4S）-4-二甲基磷酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（124）〕的制备：
用化合物（R-3）和二甲基偶磷氯化物，用例123的方法得到标题化合物（124）。
例125
2-〔（4S）-4-乙基磺酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（125b）〕的制备：
在冰冷下将乙磺酰氯和三乙胺加入至化合物（R-3）的二氯甲烷溶液中。该混合物先在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌90分钟。反应混合物用水洗然后干燥（Na2SO4）。减压蒸发除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化得化合物（125a），即标题化合物（125b）的二苯基酯，然后将这样得到的化合物（125a）用例2（b）的方法处理 得标题化合物（125b）。
例126
2-〔（4S）-4-乙烯基磺酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（126）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-氯乙磺酰氯，先用例125的方法再用例1（c）的方法得标题化合物（126）。
例127
2-〔（4S）-4-噻吩基乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧基酰苯胺〔化合物（127）〕的制备：
在0℃以三甲基乙酰氯加入至化合物（5b）在二氯甲烷中的悬浮液内，然后将该混合物在0℃搅拌1小时。将苯胺加入该反应产物，然后混合物室温搅拌1小时，此反应混合物用水洗并干燥（Na2SO4）。减压蒸发除去溶剂，残留物用硅酸镁载体柱色谱法纯化得化合物（127）为无色油状物。
例128
2-〔（4S）-4-苄氧羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧基酰苯胺〔化合物（128）〕的制备：
用化合物（93b）和苯胺，按例127的方法得到标题化合物（128）为无色晶体。
例129
2-〔（4S）-4-苄氧羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃碳酰吡咯烷基酰胺〔化合物（129）〕的制备：
用化合物（93b）和吡咯烷，按例127的方法得到标题化合物（129）为无色油状物。
例130
2-〔（4S）-4-噻吩基乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃碳酰吡咯烷基酰胺〔化合物（130）〕的制备：
用化合物（5b）和吡咯烷，按例127的方法得标题化合物 （130）为无色油状物。
例131
2-〔（4S）-4-噻吩基乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃碳酰丙酰胺〔化合物（131）〕的制备：
用化合物（5b）和丙烷，按例127的方法得标题化合物（131）为无色油状物。
例132
2-〔（4S）-4-r-D-谷氨酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（132）〕的制备：
用化合物（R-3）和N-苄氧羰基-D-谷氨酸α-苄酯，先用例1（a）的方法再用例2（b）的方法得到标题化合物（132）。
例133
2-〔（4S）-4-（2-羟基）异丁酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠盐〔化合物（133）〕的制备：
用化合物（R-3）和2-羟基异丁酸，先用例1（a）的方法再用例2（b）的方法得到标题化合物（133）。
下面给的是例120至133的反应条件及产量和所得化合物的典型理化性质，（表Ⅹ见文后）。
表1
抑制生长最低浓度（mg/ml）微克/毫升
试验的微生物    化合物＊＊
21b    6b    1c    1b    28c    R-4
金黄色葡萄球菌    6.25    1.56    12.5    12.5    3.18    100
（Staphylococcusaureus    FDA    209P）
大肠杆菌    25    25    1.56    3.13    ＞100    ＞100
（Escherichia    Coli    NIHJ    JC-2）
肺炎杆菌    50    50    0.78    1.56    100    ＞100
（Klebsiella    Pneumoniae    DT）
绿脓杆菌    ＞100    ＞100    50    ＞100    ＞100    ＞100
（Pseudomonas    aeruginosa    IFO    3455）
＊：培养基，胰蛋白酶酱油胶
细菌接种量，108CFU/ml
＊＊：化合物的数字表示有关例子中的数字。化合物（R-4）表洋该化合物得自参考例4。
表Ⅰ
产    产量
反应条件    （毫克）
物    起始
原料 IRνKBr maxcm-1： NMR（90MHz）δ
→    max
产物
1a    2-（2-氯乙酰氨    198    3250，1800，    2.2-3.3（4H，m），3.98（3H，s），
基-4-噻唑基-（Z）    →    1760，1680    4.0-5.0（3H，m），4.13（2H，s），
-2-甲氧基-亚氨    300    6.95，6.98（每个0.5H，s），
基乙酸（155毫克），    7.20（1H，s），7.3-7.4（10H，
HOBT（75毫克），    m，7.7（1H，b）
DCC（115毫克）， （溶剂：CDCl3）
DMF（0.5毫升）
O℃，1小时反应，
用乙酸乙酯提取，硅
胶色谱（乙酸乙酯-
己烷＝2∶1）
2a    N-（4-乙基-2，3    100    3300，1805，    1.09，1.12（每个1.5H，t，J＝
-二氧代-1-哌嗪    →    1760，1720，    7Hz），3.2-3.6（2H，m），3.8-
基羰基）-D-苯甘    145    1685，1500，    4.1（2H，m），5.53，5.75（每个
氨酸（81毫克）    1180    0.5H，d，J＝7Hz），6.87，6.90
HOBT（10毫克），    （每个0.5H，s），7.1-7.6（15
DCC（58毫克），    H，m），7.86，7.92（每个0.5H，
DMF（2毫升）室温，    d，J＝7Hz），9.75，9.81（每个
1小时反应，用乙酸    0.5H，d，J＝7Hz）
乙酯提取，硅胶色谱 （溶剂：CDCl3）
（乙酸乙酯）
3a    N-（3-甲基磺酰    120    3325，1800，    1.5-3.1（4H，m），3.18，3.20
-2-氧代咪唑烷基    →    1735，1680，（每个1.5H，s），3.72，3.76
-1-羰基）-D-    178    1525，1390，    （每个0.5H，b），4.42，4.53
苯甘氨酸（116毫    1335，1255，    （每个1H，t，J＝9Hz），4.4-
克），HOBT（15毫    1170    5.2（1H，m），5.51，5.67（每个
克）DCC（71毫克    0.5H，d，J＝7Hz），6.90，6.91
DMF（3毫升）    （每个0.5H，s），7.1-7.5
（15H，m），7.50（0.5H，d，J＝
6Hz），8.77，8.90（每个0.5H，
3a 室温，2小时反应， d，J＝7Hz）（溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取硅
胶色谱（乙酸乙酯）
4a    N-（3-呋喃亚    150    3310，1805，1.9-3.4（4H，m），3.5-5.3（3H，
甲基氨基-2-氧    →    1765（sh），    m），3.68（4H，s），5.57，5.74
代-咪唑烷基-1-    282    1735，1675，（每个0.5H，d，J＝7Hz），
羰基）-D-苯甘    1530，1480，    6.87，6.89（每个0.5H，s），
氨酸（178毫克），    1410，1390，    6.3-7.5（18H，m），7.57（1H，
HOBT（30毫克），    1270，1230    s），7.78，7.95（每个0.5H，d，
DCC（103毫克），    J＝7Hz），9.10，9.23（每个
DMF（5毫升），    0.5H，d，J＝7Hz）
室温，3小时反应， （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取，硅
胶色谱（乙酸乙酯）
5a    2-硫代苯酰氯    100    3400，1780，    2.2-3.3（4H，m），4.76（2H，S）
（60毫克），二    →    1760，1680，    3.5-4.2（1H，m），4.63-4.9
甲基乙酰胺（DMA）    110    1510，1180    （2H，m），6.2-6.5（1H，m）
（0.16毫升）    7.61（13H，m）
CH2Cl2（3毫升） （溶剂：CDCl3）
O℃，10分→室温，
20分用乙酸乙酯
提取，由***结晶
6a    氰基乙酸（47毫    100    3320，2250，    3.66（2H，s），3.91-4.47)1H
克），HOBT（37    →    1790，1760，    m），4.55-5.09（1H，m），5.41-
毫克），DCC    76    1720，1685，    5.60（1H，m），6.91（1H，s），
（128毫克），DMF    1620，1530，7.3-7.4（10H，m）
（2毫升），室温 1180，1050 （溶剂：d
Figure 851096336_IMG46
-DMSO）
60分    用乙酸乙
酯提取，硅胶色谱
（乙酸乙酯-己烷
＝2∶1
7a    （1H）-四唑基    100    3320，2930，    3.95-4.35（1H，m），4.51-5.09
-乙酸（484毫克），    →    2850，1790，    （1H，m），5.32（2H，s）5.43－
HOBT（51毫克）    88    1765，1690，    5.61（1H，m），6.91（1H，s），
7a    DCC（78毫克）    1620，1570，    7.3-7.4（10H，m），9.24（1H，s）
DMF（2毫升）， 1180，1050 （溶剂：d -DMSO）
室温，40分用乙
酸乙酯提取，硅胶
色谱（乙酸乙酯）
8a    2，6-二甲氧基-    100    3350，2990，    2.25-3.32（4H，m），3.78(6H,
苯甲酰氯，（101毫    →    1800，1740，    s），3.97-4.29（1H，m），3.75-
克）DMA（0.2毫    100    1660，1600，    4.99（1H，m），6.50（2H，d，J＝
升），CH2Cl2（3 1480，1180， 8Hz），6.92（1H，s），7.13-7.40
毫升），室温24小时 1050 （11H，m）（溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（乙酸乙
酯）
9a    5-甲基-3苯基    100    3400，3040，    2.19-3.30（4H，m），2.67（3H，
-2-异噁唑基-    →    1800，1760，s），3.35-4.00（1H，m），4.41-
4-酰氯（112毫    124    1660，1420，    4.78（1H，m），5.81-6.09（1H，
克）DMA（0.2毫    1180，1050    m），6.87，6.90（1H，sX2），
升），CH2Cl27.20-7.60（15H，m）
（5毫升），0℃， （溶剂：CDCl3）
5分，室温，30分
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（乙酸乙
酯-己烷＝1∶1）
10a    2-乙氧基萘基-    200    3400，2900，    1.42（3H，t，J＝7Hz），2.31-
1-酰氯（177毫    →    1800，1750，    3.46（4H，m），3.18（2H，q），
克），DMA（0.4    160    1660，1595，    3.02-3.61（1H，m），4.83-5.22
毫升）、CH2Cl21510，1250， （1H，m），6.70-6.84（1H，m），
（10毫升），0℃，    1180，1050    6.97，7.01（1H，sX2），7.18-
10分，室温，120    8.15（16H，m），
分，用乙酸乙酯提 （溶剂：CDCl3）
取
10a    硅胶色谱（乙酸乙
酯-己烷＝1∶1
1b CH3NHCS2Na· 300 3330，1800， 2.2-3.3（4H，m），3.90（3H，s），
2H2O（120毫升） → 1750，1680，4.0-4.9（3H，m），5.7（2H，b），
THF（8毫升）-    250    1610    6.70，6.77（每个0.5H，s），
H2O（17毫升） 6.93（1H，s），7.2-7.4（10H，
室温，1小时用乙    m），8.2（1H，b）
酸乙酯提取，硅胶 （溶剂：CDCl3）
色谱（乙酸乙酯）
1c CF3COOH（0.2） 120 3430，1780， 2.4-3.3（4H，m），4.03（3H，s），
毫升）苯甲醚    →    1730，1660，    4.3-4.8（3H，m），7.03（1H，s）
（0.15毫升） 45 1540 （溶剂：D2O）
CH2Cl2（8毫升）
-10℃～-15℃
5.5小时Hp-
20柱（水）冷冻干
燥
2b H2/5%Pd-C 141 1780，1720， 1.14（3H，t，J＝7Hz），3.3-3.6
（141毫克）THF-    →    1690-1650，    （2H，m），3.44（2H，q，J＝7Hz），
缓冲剂（PH6.86）    89    1510，1370，    3.8-4.1（2H，m），4.2-4.6（2H，
O℃，20分    1190    m），4.7-5.1（1H，m），5.55（1H，
XAD-2柱    d，J＝7Hz），7.2-7.6（5H，m），
（20%乙醇），冷    9.26（1H，b），9.82（1H，d，J＝
冻干燥 7Hz）（溶剂：D2O）
3b H2/5%Pd-C 176 1785，1740， 3.35（3H，s），3.82（4H，s），
（98毫克）THF-    →    1670，1535，    4.32，4.42（每个1H，t，J＝
缓冲剂（PH7.0）    89.5    1400，1360，    8Hz），4.6-5.1（1H，m），5.48
0℃，20分    1175    5.53（每个0.5H，d，J＝7Hz），
XAD-2柱（10%）    7.1-7.6（5H，m），8.77（1H，d，
乙醇）冷冻干燥    J＝7Hz），9.17，9.26（每个
0.5H，d，J＝8Hz）
（溶剂：D2O）
4b H2/5% Pd-C 120 1780，1725， 3.7-4.7（2H，m），3.86（4H，s），
（120毫克）    →    1660，1530，    4.7-5.7（1H，m），5.59（1H，d，
THF-缓冲剂    64    1480，1415，    J＝7Hz），6.4-7.8（8H，m），
（PH7.0）0℃，20    1390，1270，    7.72（1H，s），8.9-9.3（1H，b），
分XAD-2柱    1235，1190    9.10（1H，d，J＝7Hz）
（20%乙醇）冷冻 （溶剂：D2O）
干燥
5b CF3COOH（0.18） 105 3420，1780， 2.41-3.42（4H，m），4.11（2H，
毫升）苯甲醚    →    1720，1650，    s），4.29-4.54（1H，m），4.79-
（0.092毫升）    35    1540，1380，    5.05（1H，m），5.13-5.43（1H，
CH2Cl2（8毫升 1190 m），7.24-7.81（3H，m）P
-10℃～-15℃，3 （溶剂：D2O）
小时    XAD-2柱
（10%乙醇）冷冻
干燥
6b H2/5%Pd-C 100 3420，2250， 2.41-3.41（4H，m），4.00（2H，
（100毫克）    →    1775，1720，    s），4.31-4.60（1H，m），4.81-
THF-缓冲剂    50    1660，1540，    5.09（1H，m），5.19-5.48（1H，m）
（PH7.0）0℃， 1380，1190 （溶剂：D2O）
20分    HP-20
柱（水），冷冻干
燥
7b H2/5%Pd-C 133 3420，1780， 2.42-3.42（4H，m），4.32-4.59
（133毫克）    →    1720，1650，    （1H，m），4.81-5.09（1H，m），
THF-缓冲剂    49    1550，1380，    5.21-5.49（1H，m），5.77（1H，
（PH7.0）0℃，    1190    s），9.58（1H，s）
20分 HP-20柱 （溶剂：D2O）
（水），冷冻干燥
8b H2/5%Pd-C 100 3420，1780， 2.41-3.42（4H，m），4.05（6H，
（100毫克）    →    1730，1650，    s），4.38-4.64（1H，m），4.85-
THF-缓冲剂    54    1595，1530，    5.16（1H，m），5.27-5.58（1H，
（PH7.0）0℃，    1375，1250，    m），7.04（2H，d，J＝8Hz），7.70
20分    （1H，d，J＝8Hz）
XAD-2柱〔10% （溶剂：D2O）
乙醇 冷冻干燥
9b H2/5%Pd-C 124 3420，1780， 2.42-3.41（4H，m），3.87（3H，
（124毫克）    →    1730，1660，    s），4.31-4.55（1H，m），4.81-
THF-缓冲剂    53    1380，1190    5.07（1H，m），5.20-5.48（1H，
（PH7.0），0℃，    m），7.82（5H，s）
40分，XAD-2 （溶剂：D2O）
柱（20%乙醇）
冷冻干燥
10b H2/5%Pd-C 134 3420，1780， 1.53（3H，t，J＝7Hz），2.43-
（134毫克）    →    1730，1650，3.42（4H，m），4.34-4.72（1H，
THF-缓冲剂    62    1590，1520，    m），4.48（2H，q，J＝7.15Hz），
（PH7.0），0℃，    1380，1250，    4.85-5.17（1H，m），5.35-
1小时，XAD-2    1190    5.58（1H，m），7.58-8.31（6H，s）
柱（20%乙醇） （溶剂：D2O）
冷冻干燥
表Ⅱ
产量
（毫克）
产物 反应条件 起始 IRνKBr maxcm-1NMR（90MHz）δ
原料    （溶剂）
→
产物
11a 230.9 3340，2230， （d6-DMSO+D2O）
（176.4毫克）    →    1765，1670，    3.40（2H，s），4.5-5.8（3H，m），
环氧丙烷（2毫升）    163    1180，1050，    6.85（1H，s），7.3-7.5（10H,m）
CH2Cl2（9毫升）， 735，690
-20℃，20分
用乙酸乙酯提取硅胶
色谱（CH2Cl2∶乙
酸乙酯∶己烷＝1∶1
∶1）
12a 二氟甲基硫代乙酰氯 221.5 3350，1790， （d6-DMSO+D2O）
（181毫克）    →    1765，1735，    2.60-3.35（4H，m），3.65（2H，
环氧丙烷（2毫升）    285    1510，1180，    s），4.6-4.8（1H，m），6.92（1H，
CH2Cl2（9毫升）， 1050，735， s），7.30（1H，t，J＝55Hz），
-20℃，30分    695    7.35-7.50（10H，m）
用乙酸乙酯提取硅胶
色谱（CH2Cl2-
乙酸乙酯-己烷＝
1∶1∶1）
13a    N-（4-环己基-    200    异构体A
2，3-二氧代-1-    →    3310，2940，    由于异构体A不溶于
哌嗪基羰基）-D- A，64 1810，1765， CDCl3，（CD3）2CO，
苯甘氨酸（233毫克）    B，92    1720，1680，    因此未测定。
DCC（125毫克）    A÷B    1520，1175，
HOBT（30毫克）    113    700
DMF（5毫升），室    异构体B    异构体B0.9-1.9（10H，m），2.0-
温，3小时    3300，2940，    3.3（4H，m），3.2-3.5（2H，m），
用乙酸乙酯提取硅胶    1800，1760，    3.7-4.0（2H，m），4.38（1H，
色谱    1720，1680，    t，J＝8Hz），4.6-5.0（1H，
1510，1175，    m），5.48（1H，d，J＝6Hz），
700    6.88（1H，s），7.0-7.5（15H，
13a    （己烷-乙酸乙酯    m），7.74（1H，d，J＝7Hz），
＝1∶3）    9.70（1H，d，J＝6Hz）
14a 氯乙酰氯（208 1000 3500，3450，（d6-DMSO）
毫克）环氧丙烷    →    1795，1785，    2.6-3.3（4H，m），4.12（2H，s），
（5毫升）CH2Cl2750 1670，1525， 4.5-5.2（3H，m），6.90（1H，s），
（40毫升）    1180，1050，    7.3-7.5（10H，m），8.91（1H，d，
-10℃～-20℃，1小    740，700    J＝7.5Hz）
时，用乙酸乙酯提
取，硅胶色谱
（CH2Cl2-乙酸
乙酯∶己烷1∶1∶1）
15a 4-吡啶硫醇 200 3350，1770， （CDCl3）
（56.4毫克）NaH    →    1740，1680，    2.12-3.22（4H，m），3.38-4.09
（19.2毫克）    163    1570，1520，    （1.5H，m），4.69（2H，s），4.46-
NaI（100毫克）    1180，1050    4.93（1.5H，m），6.91，6.93
DMF（1毫升），室    （每个0.5H，s），7.02-7.40
温，30分，用乙    （12H，m），8.39（2H，d，J＝7Hz）
酸乙酯提取，硅胶
色谱（乙酸乙酯-
丙酮＝2∶1）
11b CF3COOH（0.12 130 2240，1780， （d6-DMSO）
毫升）苯甲醚（1.0    →    1660，1200，    2.55-3.10（4H，m），3.40（2H，
毫升），CH2Cl246 1030，905， s），3.72（2H，s），3.9-5.1（3H，
（0.8毫升）    830，690，    m），8.85（1H，d，J＝7.5Hz）
-20℃～0℃，6
小时CHP-20柱
（水）冷冻干燥
12b CF3COOH（0.5 240 3350，3250， （d6-DMSO）
毫升），苯甲醚    →    1800，1740，    2.85-3.20（1H，m），3.55（2H，
（0.5毫升）    82    1670，1540，    s），3.9-4.2（1H，m），4.45-
CH2Cl2（4毫升） 1320，1190， 5.10（3H，m），7.32（1H，t，J＝
-20℃～-10℃，    1060，1050，    55Hz），8.90（1H，d，J＝6Hz）
7小时，CHP-20    900，750
柱（20%乙醇）
12b    冷冻干燥
13b H2/5%Pd-C 120 2940，1790， （d6-DMSO+CDCl3）
（120毫克），THF    →    1720，1670，    0.9-1.9（10H，m），2.2-3.2
（8毫升），PH7.0    71    1515，1190    （4H，m），3.3-3.6（2H，m），3.7-
缓冲剂（4毫升）    4.0（2H，m），3.7-4.6（2H，m），
0℃，20分    4.7-5.1（1H，m），5.53，5.55
XAD-2柱（20%    （每个0.5H，d，J＝7Hz），7.2-
乙醇）冷冻干燥    7.6（5H，m），9.17，9.26（each
0.5H，d，J＝8Hz），9.82（1H，d，
J7Hz）
14b CF3COOH（0.3 159 1780，1660， （D2O）
毫升），苯甲醚    →    1540，1380，    2.6-3.6（4H，m），4.44（2H，s），
（0.5毫升）    85    1200，1120，    4.3-4.6（1H，m），4.8-5.1（1H，
CH2Cl （3毫升） 1030，910， m），5.2-5.5（1H，m）
-20℃～0℃    765，680
3.5小时
CHP-20柱（水）
冷冻干燥
15b CF3COOH（0.228 135 3420，1780， （D2O）
毫升），苯甲醚    →    1730，1660，    2.41-3.42（4H，m），4.22（2H，
（0.113毫升）    21    1585，1540，    s），4.15-4.50（1H，m），4.73-
CH2Cl2（10毫 1380，1190 5.02（1H，m），5.12-5.48（1H，
升）-10℃～    m），7.59（2H，m），8.61（2H，m）
15℃，3小时
XAD-2柱（水）
冷冻干燥
表Ⅲ
产量
（毫克）
产    起始
酯化反应条件 原料 IRνKBr maxcm-1NMR（90MHz）δ
物    →
产物    （溶剂）
16 2000 异构体A1800， 异构体A（CDCl3）
→    1760，1750，    2.03（3H，s），2.3～3.4（4H，m），
1360    1650，1305，    3.88（3H，s），3.9～4.3（1H，m），
碘化钾（0.8毫升）    1180，900    4.6～5.2（2H，m），6.40（1H，d，
DMF（10毫升），    J＝6Hz）
室温，5小时，乙 异构体B1815， 异构体B（CDCl3）
酸乙酯，用CH2Cl21805，1760， 2.04（3H，s），2.3～3.3（4H，m），
提取用硅胶色谱（氯    1740，1665，    3.87（3H，s），4.11（1H，dd，J＝
仿-甲醇）分离    1305    8.10Hz），4.7～5.3（2H，m），
A，B，    6.39（1H，d，J＝6Hz）
17 新戌酸氯甲基酯 500 异构体A3400， 异构体A（CDCl3）
（360毫升）    →    1810，1760，    1.22（9H，s），2.03（3H，s），2.2
DMF（5毫升）室    A，116    1675，1540    -3.4（4H，m），3.9-4.3（1H，m），
温，14小时用乙酸乙    B，105    4.6-5.0（2H，m），5.83（2H，s），
酯提取，葡聚糖凝胶    A+B，    6.55（1H，d，J＝5Hz）
LH-20色谱（乙 173 异构体B3320， 异构体B（CDCl3）
酸乙酯-甲醇＝    1800，1750，    1.22（9H，s），2.05（3H，s），2.2
19∶1）    1660，1535    -3.4（4H，m），4.13（1H，dd，J＝
8.10Hs），4.6-5.3（2H，m），5.85
（2H，m），6.55（1H，d，J＝6Hz）
18 570 异构体A3370， 异构体A（CDCl3+d6-DMSO）
3，5-二硝基苄    →    1805，1775，    1.93（3H，s），2.4-3.3（4H，m），
Figure 851096336_IMG51
（570毫克） A，330 1755，1670， 4.0-4.4（1H，m），4.4-5.0（2H，
DMF（5毫升）室    B，187    1550，1350    m），5.6（2H，m），8.37（1H，d，J＝
温，13小时用乙    7Hz），8.7-8.8（2H，m），8.9-
酸乙酯提取用丙酮    9.0（1H，m）
-己烷分部重结晶 异构体B3310， 异构体B（CDCl3-d6-DMSO）
1815，1760，    1.93（3H，s），2.4-3.3（4H，m），
1670，1550，    3.9-4.4（1H，m），4.4-5.2（2H，
1350    m），5.6（2H，m），8.53（1H，d，J＝
7Hz），8.7-8.8（2H，m），8.9-
9.0（1H，m）
19 对溴苯甲酰溴 312 异构体A3390， 异构体A（CDCl3）
（280毫克）    →    1810，1780，    2.03（3H，s），2.5-3.4（4H，m），
19    A，176    1710，1540    3.9-4.4（1H，m），4.6-5.1（2H，
B，124    m），5.48（2H，s），6.37（1H，d，J
A+B    ＝6Hz），7.67（2H，d，J＝8Hz），
DMF（3毫升）室    76    7.80（2H，d，J＝8Hz）
温，2小时用乙酸 异构体B3400，异构体B（CDCl3）
乙酯提取葡聚糖凝胶    1810，1780，    2.03（3H，s），2.5-3.5（4H，m），
LH-20色谱（乙酸乙    1745，1710，    4.0-4.3（1H，m），4.7-5.3（2H，
酯-甲醇＝19∶1）    1540    m），5.5（2H，m），6.57（1H，d，J＝
6Hz），7.67（2H，d，J＝8Hz），
7.80（2H，d，J＝8Hz）
20 500 3400，1810， （CDCl3）
对溴代苄溴（800    →    1760，1680，    2.02（3H，s），2.3-3.4（4H，m），
毫克）三乙胺    562    1540    3.9-4.3（1H，m），4.6-5.1（2H，
（250毫升）    m），5.25（2H，s），6.18（0.5H，d，
DMF（5毫升）室    J＝6Hz），6.32（0.5H，d，J＝6
温，3小时用乙酸    Hz），7.23（1H，d，J＝8Hz），
乙酯提取用氯仿-    7.27（1H，d，J＝8Hz），7.53（2H，
石油醚使成粉末    d，J＝8Hz）
表Ⅳ
产量
（毫克）
产    起始
反应条件 原料 IRνKBr maxcm-1NMRδ
物    →    （溶剂）（MHz）
产物
21a HCOOH-AC2O 800 3400，1800， （d6-DMSO）（90MHz）
（1.0毫升）吡啶    →    1775，1745，    2.4-3.3（4H，m），3.8-4.2（1H，
（1.6毫升）    720    1735，1770，    m），4.4-5.2（2H，m），6.90（1H，
CH2Cl2（40毫升） 1530 s），7.2-7.4（10H，m），8.13（1H，
0℃，1.5小时    s），8.70（1H，d，J＝7Hz）
用二氯甲烷提取，
用***成粉末
22a 1000 3370，2970， （CDCl3）（90MHz）
n-丁酰氯（0.265    →    1805，1785，    0.91（3H，t，J＝7Hz），1.63（2H，
毫升）    860    1750，1685，    六重峰，J＝7Hz），1.9-3.4（6H，
DMA（1.0毫升）    1185，1055    m），4.00（1H，m），4.5-5.1（2H，
CH2Cl2（20毫升） m），7.00（1H，s），7.36（10H，m）
室温，30分
用CH2Cl2提取
用***成粉末
23a 氯碳酸甲酯 1000 3430，1805， （CDCl3）（90MHz）
（0.204毫升）    →    1775，1740，2.1-3.5（4H，m），3.69（3H，s），
Et3N（0.368毫 1010 1260，1190， 3.8-4.3（1H，m），4.4-5.0（2H，
升），THF（20毫    1060    m），5.29（1H，m），6.99（1H，s），
升）    7.38（10H，m）
-10℃～-5℃，3
小时，用乙酸乙酯提
取用***成粉末
24a 氯碳酸甲酯（0.196 1000 3360，1800， （CDCl3）（90MHz）
毫升），N-苄氧    →    1780，1740，    2.1-3.4（4H，m），3.6-4.3（3H，
羰基甘氨酸（531    1238    1700，1530，    m），4.4-5.2（2H，m），5.11（2H，
毫克），Et3N 1190，1060 s），5.61（1H，m），6.93，7.10（
（0.357毫升），    每个0.5H，d，J＝7Hz），7.00（1
THF（50毫升），    H，s），7.36（15H，m）
-10℃～-5℃，
2小时，用乙酸乙
酯提取，用***成
粉末
25a 苯甲酰氯 800 3420，1810， （d6-DMSO）（90MHz）
（0.28毫升）    →    1780，1675，    2.4-3.4（4H，m），4.1-5.6（3H， 25a    DMA（0.8毫升）    557    1190，1055    m），6.95（1H，s），7.2-7.7（13H，
CH2Cl2（20毫升） m），7.90（2H，m），9.12（1H，d，J
室温，30分    ＝8Hz）
用CH2Cl2提取
用***成粉末
26a 苯乙酰氯（0.26 800 3430，1805， （d6-DMSO）（90MHz）
毫升）    →    （sh），1775，    2.3-3.4（4H，m），3.50（2H，s），
DMA（0.64毫升）    694    1685，1185，    3.7-4.3（1H，m），4.4-5.2（2H，
CH2Cl2（20 1050 m），6.90（1H，s），7.1-7.6（15H，
毫升）    m），8.77（1H，d，J＝7Hz）
室温，30分钟
用CH2Cl2提取，
用***成粉末
27a 800 3400，1810， （d6-DMSO）（90MHz）
烟酰氯盐酸盐    →    1780，1750，    2.3-3.5（4H，m），4.0-5.5（3H
（356毫克）    762    1680，1190，    m），6.95（1H，b），7.2-7.7（11H，
DMA（0.8毫升）    1060    m），8.28（1H，dt，J＝8.2Hz），
CH2Cl2（20毫 8.76（1H，d，J＝4Hz），9.09（1H，
升）室温，30分    b），9.35（1H，d，J＝7Hz）
用CH2Cl2提取
用***成粉末
28a 苯氧乙酰氯（0.62 1200 3400，1815， （d6-DMSO）（90MHz）
毫升），DMA（1.0    →    1775，1700，    2.3-3.3（4H，m），3.9-5.3（3H，
毫升），CH2Cl2975 1500，1190， m），4.56（2H，s），6.92（1H，s），
（40毫升），室温，    1055    6.99（3H，m），7.37（12H，m），
30分    8.78（1H，d，J＝8Hz）
29a 对-甲苯磺酰氯 800 3270，1805， （d6-DMSO-CDCl3）（90MHz）
（457毫克）吡啶    →    1775，1750，    2.40（3H，s），2.3-3.4（4H，m），
（195微升）    745    1340，1300，    3.9-4.7（3H，m），6.93（1H，s），
CH2Cl2（30毫升） 1275，1135， 7.2-7.4（12H，m），7.78（1H，d，
室温，3小时，用    1170    J＝8Hz），7.80（1H，d，J＝8Hz）
CH2Cl2提取用己
烷-***成粉末
30a 对-溴苯甲酰氯 800 3400，1810， （d6-DMSO）（90MHz）
（530毫克）    →    1775，1675，    2.3-3.3（4H，m），4.0-5.5（3H，
DMA（0.8毫升）    232    1490，1190，    m），6.93（1H，s），7.38（10H，m），
CH2Cl2（20毫 1060 7.77（4H，m），9.17（1H，d，J＝7
升） 30a    室温，30分钟硅胶    Hz）
色谱（乙酸乙酯-
己烷）
31a 氯碳酸甲酯（232 990 3350，1800， （CDCl3）（90MHz）
微升），N-苄氧    →    1780，1760，1.35（3H，d，J＝7Hz），2.3-3.4
羰基-D-丙氨酸    1170    1700，1520，    （4H，m），3.8-5.0（4H，m），5.10
（677毫克）    1500    （2H，s），5.40（0.5H，d，J＝7
Et3N（417微升） Hz），5.48（0.5H，d，J＝7Hz），
THF（30毫升）    7.00（1H，s），6.9-7.1（1H，m），
-10℃，2.5小时，    7.3-7.5（15H，m）
THF（30毫升
用CH2Cl2提取，
用乙酸乙酯-***
成粉末
21b H2/10%Pd-c 650 1780，1730， （D2O）（100MHz）
（650毫克），    →    1670，1540，    2.4-3.4（4H，m），4.1-4.4（1H，
THF-缓冲剂    306    m），4.6-4.9（1H，m），5.0-5.3（1
（PH7.0），室温，    H，m），8.22（1H，s）
1小时，碳粉柱
（8%异丁醇-
0.02N氨水）
用丙酮成粉末
22b H2/10%Pd-c 760 2980，1790， （D2O）（100MHz）
（760毫克），    →    1730，1660，    0.94（3H，t，J＝7Hz），1.64（2H，
THF-缓冲剂    295    1540，1385，    六重峰，J＝7Hz），2.32（2H，t，J
（PH7.0），室温，    1200    ＝7Hz），2.4-3.4（2H，m），4.22
50分，HP-20    （1H，m），4.5-5.3（2H，m）
柱（水）冷冻干燥
23b H2/10%Pd-c 900 1795 1725， （D2O）（100MHz）
（900毫克），→    1660，1550，    2.3-3.4（4H，m），3.75（3H，s），
THF-缓冲剂    343    1280，1200    4.1-4.4（1H，m），4.4-5.2（2H，m）
（PH6.3），室温
40分，碳粉柱
（8%异丁醇-
0.02N氨水）
用丙酮成粉末
24b H2/10%Pd- 1000 1790，1730， （D2O）（100MHz）
c（1000毫克），    →    1670，1540，2.3-3.4（4H，m），3.8-5.2（3H，
THF-级冲剂    270    1390，1260，    m），3.91（2H，s），5.17（2H，s），
（PH7.0），室温，    1200    7.45（5H，s）
45分
HP-20柱（40%
甲醇）冷冻干燥
25b H2/10%Pd-c 450 1785，1730， （D2O）（100MHz）
（450毫克），    →    1660，1540，    2.4-3.3（4H，m），4.1-5.6（3H，
THF-缓冲剂    163    1380，1200    m），7.4-7.9（5H，m）
（PH7.0），室温，
45分
HP-20柱（40%
甲醇），冷冻干燥
26b H2/10%Pd-c 690 1790，1730， （D2O）（100MHz）
（690毫克），    →    1660，1540，2.3-3.3（4H，m），3.69（2H，s），
THF-缓冲剂    325    1385，1195    4.18（1H，m），4.5-5.3（2H，m），
（PH7.0），室温，    7.38（5H，m）
40分
HP-20柱（40%
甲醇）冷冻干燥
27b H2/10%Pd-c 650 1790，1630， （D2O）（100MHz）
（650毫克），    →    1665，1380，    2.4-3.4（4H，m），4.2-5.5（3H，
THF-缓冲剂    160    1200    m），7.59（1H，dd，J＝8.5Hz），
（PH7.0），室温，    8.24（1H，dt，J＝8.2Hz），
60分    8.72（1H，b，J＝5Hz），8.92（1H
HP-20柱（H2O） ，b）
冷冻干燥
28b H2/10%Pd-c 900 1790，1730， （d6-DMSO）（100MHz）
（900毫克），    →    1665，1540，    2.1-3.2（4H，m），3.7-5.2（3H，
THF-缓冲剂    464    1495    m），4.54（2H，s），7.00（3H，m），
（PH7.0），    464    1495    7.31（2H，m），8.67，8.85（每个
室温，40分
HP-20柱（40%    0.5H，d，J＝8Hz）
甲醇），冷冻干燥
29b H2/10%Pd-c 650 1785，1740， （D2O）（100MHz）
（650毫克），    →    1660，1390，    2.46（3H，s），2.4-3.2（4H，m），
THF-缓冲剂    238    1340，1160    3.98（1H，t，J＝9Hz），4.3-4.8（
（PH，7.0）    2H，m），7.46（2H，d，J＝8Hz），
室温，30分    7.80（2H，d，J＝8Hz）
HP-20柱（40%
甲醇）冷冻干燥
28c 260 3400，1815， （CDCl3）（90MHz）
新戊酸氯甲酯    →    1770，1700，    1.02（9H，s），2.3-3.1（4H，m），
（185微升）    182    1540    4.0-4.4（1H，m），4.53（2H，s），
DMF（毫升），    4.6-5.2（2H，m），5.87（2H，s），
室温，85小时 28c    6.8-7.5（6H，m）
用乙酸乙酯提取
用石油醚成粉末
表Ⅴ
产量
（毫克）
产物    起始    NMR（90MHz）δ
反应条件 原件 IR：νKBr maxcm-1（溶剂）
→
产物
32a （ⅰ）37%（CH2O 1000 1800，1775， （CDCl3）
（2.05毫升），    →    1750，1730    2.1-3.5（4H，m），2.40，2.41
NaBH3CN（480） 809 （每个3H，s），3.5-4.6（3H，m），
毫克），    7.00（1H，s），7.2-7.6（10H，m）
ACOH（0.30毫
升），CH3CN
（20毫升），
0℃，40分，用
乙酸乙酯提取，
（ⅱ）THF-2NHCl
室温，过夜用乙酸
提取
32b H2，10%Pd-C 650， 1790，1720， （D2O）
THF-水，室温，    →    1665    2.3-3.4（4H，m），2.90（6H，s）
40分，    194    4.2-5.4（3H，m）
HP-20柱（水）
冷冻干燥
表Ⅵ
产量
（毫克）
产物    起始
反应条件 原料 IRDKBr maxcm-1NMR（d6-DMSO，90MHz）
→
产物
33a    2-（2-氯乙酰胺    396    3350，1770，    2.40-3.55（4H，m），3.56（2H，
-4-噻唑基）乙酰    →    1670，1540，    s），3.70-5.10（3H，m），6.90
氯（380毫克）    595    1185，1190，    （1H，s），6.97（1H，s），7.25-
环氧丁烷（0.8毫    1060    7.50（10H，m），8.71（1H，d，J＝
升），CH2Cl27Hz）
（12毫升）
0℃，1小时
33b CH2NHCSSNa 400 3330，1770， 2.30-3.50（4H，m），3.80-5.10
2H2O（129毫克） → 1745，1670， （3H，m），6.26（1H，s），6.83
THF（4毫升）-    225    1525，1180，    （2H，b），6.90（1H，s），7.20-
H2O（4毫升） 1055 7.55（10H，m），8.57（1H，d，J＝
室温，1小时    7Hz）
用乙酸乙酯提取，
硅胶柱（乙酸乙酯）
33c CF3COOH（0.30 160 3430，1780， 2.10-3.50（4H，m），3.60-5.05
毫升），苯甲醚    →    1720，1660，    （3H，m），6.23（1H，s），6.83
（0.15毫升），    71    1520，1380，    （2H，b），8.46，8.60（每个0.5
CH2Cl2（12毫 1200，1120， H，d，J＝7Hz）
升），-109～ 1030
-15℃，4小时
XAD-2柱（水），
冷冻干燥
表Ⅶ
产量
（毫克）
起始
产物 反应条件 原料IRDKBr maxcm-1NMR（90MHz）δ
→
产量
34a    THF（10毫升）    210→    3350，1800，    2.3-3.2（4H，m），3.17，3.21
t-Buocl（30    144    1795（sh），    （每个1.5H，s），3.81（2H，s），
微升）    1770，1690，    4.32，4.96（每个0.5H;d，J＝
Meoli在甲醇中，    1175，1055    10Hz），4.41，4.92（每个0.5H，
1.368毫克分    d，J＝10Hz），6.69，6.72（每个
子/毫升的溶液用    0.5H，s），6.9-7.5（3H，m），7.29
0.22微升），    ，7.32（每个5H，s）
-78℃，5分，用乙 （溶剂：CDCl3）
酸乙酯提取，硅胶
色谱（己烷-乙酸
乙酯＝3∶2）
34b    THF（10毫升）    14→    1785，1730，    2.7-3.8（4H，m），3.79（3H，s），
PH7.0缓冲剂    75.5    1695（sh），    4.36（2H，s），5.08（2H，ABq，
（10毫升），Pd-    1660，1520，    10，34Hz），7.4-7.9（3H，m）
黑（150毫克） 1380，1250， （溶剂：D2O）
Pdo（74毫克），    1195，1105，
室温，1小时
XAD-2柱（10%    1040
乙醇）冷冻干燥
35a CH2Cl2（12毫 396→ 1800，1750， 2.15-3.50（4H，m），3.60－5.35
升），环氧丁烷    835    1690，1520，    （3H，m），4.26（2H，s），4.90（2H，
（0.8毫升）    1190，1050    s），5.27（2H，s），6.98（1H，b），
2-（2-氯乙酰    7.30-7.36（10H，s），7.40-8.30
胺-4-噻唑基）    （5H，m）
-（z）-2-（4-硝 （溶剂：CDCl3）
基苄氧羰基甲氧基
亚氨基）-乙酰氯
-盐酸盐（665毫
克）0℃，1小时
用乙酸乙酯提取
35b    THF（8毫升）-    835→    3330，1800，    1.66（2H，b），2.10-3.50(4H
H2O（8毫升） 541 1750，1680， m），3.60-5.50（3H，m），4.87
CH3NHCS2Na 1605，1520， （2H，s），5.25（2H，s），6.96（1H，
（233毫克）
室温，2小时 35b    1195，1050    s），7.20（1H，s），7.30，7.33
用乙酸乙酯提取    （每个5H，s），7.40-8.30（4H，
硅胶色谱（乙酸乙    m），7.80-8.00（1H，m）
酯-己烷＝7∶3） （溶剂：d6-DMSO）
35c CH2Cl2（24 500→ 3420，2930， 2.10-3.50（4H，m），3.60-5.50
毫升），CF3COOH 275 1770，1740， （3H，m），4.76（2H，s），5.33
（0.66毫升），    1660，1520，    （2H，s），6.96，7.00（每个0.5H，
苯甲醚（0.33毫    1350，1200，    s），7.20（2H，b），7.56-8.27
升）-15℃，5    1030    （4H，m），9.00-9.30（1H，m）
小时，己烷后倾 （溶剂：d6-DMSO）
倒XAD-2柱（20%
乙醇）冷冻干燥
35d H2O（10毫升） 200→ 3400，1780， 2.10-3.50（4H，m），3.60－5.50
10%Pd-c（100    85    1730，1660，    （3H，m），4.30（2H，s），6.85，
毫克），室温，2    1610，1540，    6.86（每个0.5H，s），7.20
小时，XAD-2柱    1390，1320，    （2H，b）
（H2O），然后 1190，1040 （溶剂：d6-DMSO）
CHP-20柱（H2O）
冷冻干燥
表Ⅷ
产量
（毫克）
起始
产物 反应条件 原料 IRνKBr maxcm-1NMR（90MHz）δ
→
产物
38a    2-苄氧羰基所氨基    200    3320，2920，    2.22-3.30（4H，m）3.5-4.1
甲基苯乙酸（166    →    2840，1770，    （1H，m），3.62（2H，s），4.36（2H，
毫克），    200    1760，1710，    d，J＝6Hz），4.48-4.90（1H，m），
HOBT（75毫克），    1670，1610，    5.10（2H，s），5.61-5.80（1H，
DCC（128毫克），    1530，1260，    m），6.67-6.80（1H，m），6.97
DMF（4毫升），    1180，1060    （1H，s），7.17-7.40（19H，m）
室温，1小时，用 （溶剂：CDCl3）
乙酸乙酯提取，硅
胶色谱（CH2Cl2-
乙酸乙酯＝2∶1
38b H2/Pd-C（200 200 3410，3240， 2.41-3.42（4H，m），4.08（2H，
毫克），THF（3    →    3040，1780，    s），4.30-4.59（1H，m），4.48
毫升）-水（1毫    53    1730，1640，    （2H，s），4.73-5.01（1H，m），
升）0℃，90分    1540，1370，    5.05-5.45（1H，m），7.58-
XAD-2柱（20%    1190    7.78（4H，m）
乙醇）冷冻干燥 （溶剂：D2O）
39a    200    3260，1795，    2.2-2.9（4H，m），3.9-4.3（2H，
4-氟苯磺酰氯    →    1765，1750，    m），4.5-4.7（1H，m），5.1-5.3
（100毫克），环    179    1590，1490，    （1H，m），6.94（1H，s），7.1-7.5
氧丙烷（0.5毫升）    1340，1170，（12H，m），7.7-8.0（2H，m）
DMA（1毫升） 1150，1050 （溶剂：CDCl3）
0℃，1小时，用
乙酸乙酯提取，硅
胶色谱（己烷-乙
酸乙酯＝1∶1）
39b H2/Pd-黑（80 149 1780，1725， 2.6-3.4（4H，m），4.1-4.4（1H，
毫克），THF    →    1650，1395，    m），4.6-5.1（2H，m），7.5-7.8
（3毫升）-    88    1490，1380，    （2H，m），8.1-8.4（2H，m）
NaHCO3（23毫克）39b 1340，1155， （溶剂：D2O）
0℃，1小时
HP-20柱（10%
乙醇），冷冻干燥
40a    200    3340，1790，    2.30（6H，s），2.2-3.4（5H，m），
1-（2-二甲基-    →    1730，1680，    2.78（2H，t，J＝8Hz），3.95
氨乙基）-1H-    234    1530，1450，    （2H，d，J＝2Hz），4.0-4.8（2H，
四唑-5-硫醇    1300，1260，    m），4.35（2H，t，J＝8Hz），6.99
（77毫克）NaH    1180，1050    （1H，s），7.2-7.4（10H，m），
（16毫克），    7.8-7.9（1H，m）
DMF（0.5毫升） （溶剂：D2O）
室温，3小时
用乙酸乙酯提取
从己烷结晶
40b CF3COOH（0.3 200 1770，1730， 2.6-3.4（4H，m），3.20（6H，s），
毫升），苯甲醚    →    1655，1370，4.00（2H，t，J＝6.6Hz），4.3-
（0.5毫升）    93    1190，1110，    4.6（1H，m），4.40（2H，d，J＝2
-20°～0℃，3小    1020    Hz），5.11（2H，t，J＝6.6Hz），
时，CHP-20柱    4.8～5.3（2H，m）
（5%乙醇）
冷冻干燥 （溶剂：D2O）
41a    1-甲基-1H-1，3    209    3360，1770，    2.3-3.3（4H，m），3.59（3H，s），
4-***-3-硫醇    →    1745，1725，    3.85（2H，s），3.8-5.0（3H，m），
（56毫克）    140    1680，1525，    6.90（1H，s），7.2-7.5（10H，m），
NaH（18毫克）    1260，1185，    8.50（1H，s），8.89（1H，d，J＝
DMF（1毫升）室温，    1050    7Hz）
3小时，用乙酸乙酯 （溶剂：d6-DMSO）
提取，硅胶色谱
（乙酸乙酯-乙醇＝
5∶1）
41b CF3COOH（0.22 140 1775，1720， 2.6-3.5（4H，m），3.93（3H，s），
毫升），苯甲醚    →    1660，1550，    4.10（2H，s），4.2-4.5（1H，m），
（0.37毫升）    72    1520，1375，    4.8-5.4（2H，m），7.80（1H，s）
-20°～0℃，3小 1195，1015， （溶剂：D2O）
时，CHP-20柱（水）    1030
冷冻干燥
42a    （2R，35）-2-    360    2950，1805，    1.1-1.4（6H，m），2.2-3.0（4H，
（4- 42a    2基-2，3-二    →    1720，1680，    m），3.3-3.7（4H，m），3.9-4.3
氧代-1-哌嗪基    239    1520，1365，    （2H，m），4.4-4.8（2H，m），4.9-
-碳甲酰胺）-3    1260，1180，    5.2（1H，m），5.5-5.9（1H，m），
-甲酰基氧基丁酸    1050    6.93（1H，s），7.1-7.4（10H，
（315毫克）    m），7.7-8.0（1H，m），7.96（1H，
DCC（206.3毫克）    s），9.4-9.6（1H，m）
DMF（3毫升） （溶剂：CDCl3）
室温，3小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（乙酸
乙酯）
42b H2/10%Pd- 198 2975，1775， 1.46（3H，t，J＝7Hz），1.61
c（200毫克）    →    1710，1670，    （3H，d，J＝6.6Hz），2.5-3.6
THF（2毫升）    88    1520，1365，    （4H，m），3.75（2H，q，J＝7
NaHCO3（24毫克 1190，1060， Hz），3.9-4.1（2H，m），4.2-4.6
室温，2小时    1030，1005    （3H，m），5.1-5.5（1H，m），5.7
CHP-20柱（5%    -6.0（1H，m），7.43（1H，s）
乙醇）冷冻干燥 （溶剂：D2O）
43    水（20毫升）    115    3450，1780，    2.55-3.42（4H，m），4.32-4.59
NaHCO3（148毫 → 1720，1660， （1H，m），4.80-5.09（1H，m），
克），苯磺乙酰氯    34    1540，1380，    5.31（1H，s），5.21-5.46（1H，
（119毫克）    1200，1120，    m），7.61-7.92（5H，m）
***（10毫升） 1050 （溶剂：D2O）
0℃，1小时
XAD-2柱（水）
冷冻干燥
44a    2-（2-氯乙酰    396    3240，1800，    2.20-3.43（4H，m），4.11（3H，
胺-4-噻唑基）    →    1760，1690，    s），4.18（2H，s），4.05-5.10
-（E）-2-甲氧基亚    600    1660，1550，    （3H，m），6.97（1H，s），7.24-
氨基乙酸（310毫    1260，1180，    7.44（10H，m），7.83（1H，s），
克）    1040    8.52（1H，b）
HOBT（150毫克） （溶剂：CDCl3）
DCC（230毫克）
DMF（3毫升）
0℃，1小时 44a    用乙酸乙酯提取
硅胶色谱（己烷
-乙酸乙酯＝
1∶2）
44b CH3NHCS2Na·2H2O 600 3300，1800， 2.20-3.39（4H，m），4.00-5.12
（290毫克）    →    1755，1680，    （3H，m），4.14（3H，s），5.29
THF（16毫升）    440    1610，1530，    （2H，b），6.98（1H，s），7.22-
-水（14毫升）    1180，1050，    7.39（10H，m），7.51（1H，s），
室温，1小时    1020    9.29，9.50（每个0.5H，b）
用乙酸乙酯提取 （溶剂：CDCl3）
硅胶色谱
（乙酸乙酯）
44c CF3COOH（0.35毫升） 210 3430，1780， 2.60-3.49（4H，m)4.28(3H
苯甲醚（0.26毫升）    →    1730，1660，    s），4.41-4.67（1H，m），4.90-
CH2Cl2（14毫升） 115 1530，1380， 5.12（1H，m），5.31-5.59（1H，
-10°～-15℃，    1190，1010    m），7.76（1H，s）
5.5小时 （溶剂：D2O）
HP-20柱
（5%乙醇）
冷冻干燥
45a    三甲基硅乙氧基    792    （液体石蜡）    0.80-1.33（2H，m），2.25-3.40
甲酰氯（0.7毫升）    →    3330，1760，    （4H，m），3.90-5.00（5H，m），
环氧丁烷（1.6毫升）    1000    1710，1530，    6.90（1H，s），7.20-7.60(10H
CH2Cl2（40毫升） 1240，1180， m），7.60-7.90（1H，m）
0℃，2小时 1050 （溶剂：CDCl3）
用己烷成粉末
45b    10%Pd-C（500毫克）    000    （液体石蜡）    0.80-1.10（2H，m），2.20-3.40
NaHCO3（160毫克） → 3300，1780， （4H，m），3.50-4.90（5H，m），
THF（10毫升）-水    490    1720，1645，    7.40-7.70（1H，m）
（5毫升） 1520，1240， （溶剂：d6-DMSO）
室温，2小时    1180，1050
CHP-20柱
（20%乙醇） 45b    冷冻干燥
46a    1-苄氧羰基氨基    199    3350，2940，    1.08-2.07（10H，m），2.22-
环己烷    →    1800，1760，    3.31（4H，m），3.79-4.78（3H，
碳酸    240    1720，1680，    m），5.03（2H，s），6.97（1H，s），
（181毫克）    1520，1450，    7.08-7.39（15H，m）
HOBT（88毫克） 1240，1180， （溶剂：CDCl3）
DCC（135毫克）    1050
CH2Cl2（10毫升）
室温，4天
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶1）
46b H2/5%Pd-C 240 3450，1780， 1.48-2.34（10H，m），2.41-
（240毫克）  →    1730，1650，    3.47（4H，m），4.32-4.65（1H，
THF（3毫升）-    35    1520，1370，    m），4.81-5.05（1H，m），5.21
水（1毫升）    1190，1030    5.49（1H，m）
0℃，90分 （溶剂：D2O）
XAD-2柱
（20%乙醇）
冷冻干燥
47a    3（2，6-二氯苯基）    200    3400，3040，    2.19-3.30（4H，m，2.79(3H
-5-甲基-4-异    →    1820，1760，    s），3.69-4.02（1H，m），4.63-
噁唑基碳酰氯    230    1670，1420，    4.89（1H，m），5.59-5.81（1H，
（192毫克）    1180，1050    m），6.94（1H，s），7.14-7.59
DMA（0.4毫升）    （13H，m）
CH2Cl2（10毫升） （溶剂：CDCl3）
0℃，5分→
室温，30分
用乙酸乙酯提取
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶1）
47b CF3COOH（0.32毫升） 218 3450，1780， 2.41-3.40（4H，m），3.90（3H， 47b    苯甲醚（0.24    →    1730，1650，    s），4.21-4.55（1H，m），4.80-
毫升）    79    1520，1380，    5.06（1H，m），5.21-5.48（1H，
CH3Cl2（13毫升） 1190，1030 m），7.82（3H，s）
-10℃～-15℃ （溶剂：D2O）
4小时
XAD-2柱
（20%乙醇）
冷冻干燥
48a    α-吡啶基硫醇    200    3350，1770，    2.21-3.40（4H，m），3.68（2H，
（56.4毫克）    →    1730，1670，    s），3.87-4.19（1.5H，m），4.46
NaH（19.2毫克）    157    1570，1510，    -4.82（1.5H，m），6.92（1H，s），
NaI（100毫克）    1180，1050    6.93-8.81（14H，m）
DHF（1毫升） （溶剂：CDCl3）
室温，30分
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝2∶3）
48b CF3COOH（0.28毫升） 157 3450，1780， 2.48-3.47（4H，m),4.09-4.42
苯甲醚（0.21毫升）    →    1730，1650，    （1H，m），4.13（2H，m），4.63-
CH2Cl2（11毫升） 85 1380，1190， 4.93（1H，m），5.08-5.42（1H，
-10℃～-15℃    1100，1030    m），7.35-8.80（4H，m）
5小时 （溶剂：D2O）
XAD-2柱
（10%乙醇）
冷冻干燥
49a    4-吡啶基甲硫醇    300    3340，1770，    2.20-3.49（4H，m），3.10（2H，
（99毫克）    →    1730，1670，    s），3.71（2H，s），3.79-4.11
DMF（3毫升）    75    1590，1510，    （1.5H，m），4.51-4.97（1.5H，
室温，1小时    1180，1050    m），6.97（1H，s），7.13-8.62
用乙酸乙酯提取    （14H，m）
硅胶色谱
（乙酸乙酯-
丙酮＝3∶1） （溶剂：CDCl3）
49b CF3COOH 175 3410，1780， 2.60-3.46（4H，m），3.54（2H，
（0.3毫升）    →    1720，1650，    s），4.17（2H，s），4.25-4.42
苯甲醚（0.23毫    86    1380，1190，    （1H，m），4.62-5.31（2H，m），
升），CH2Cl2
（12毫升） 49b    -10°～15℃4小    1030    7.80-8.02（2H，m），8.68-9.00
时，    （2H，m）
XAD-2柱（10% （溶剂：D2O）
乙醇）
冷冻干燥
50a    2-吡啶基硫醇    124    3350，1770，    2.30-3.45（4H，m），3.79（2H，
（55毫克）    →    1720，1670，    s），3.89-4.20（1.5H，m），
NaH（19.2毫克）    128    1550，1510，    4.45-4.90（1.5H，m），6.99
NaI（100毫克）    1380，1180，    （1H，s），7.02-8.64（13H，m）
DHF（1毫升） 1050 （溶剂：CDCl3）
室温，30分
用乙酸乙酯提取，
从***结晶
50b CF3COOH（0.4毫 228 3430，1780， 2.61-3.49（4H，m），4.22（2H，
升），苯甲醚    →    1720，1650，    s），4.28-4.56（1H，m），4.77-
（0.31毫升）    88    1550，    1380，    5.03（1H，m），5.13-5.46（1H，
CH2Cl2（16毫升） 1190，1030 m），7.53（1H，t，J＝5Hz），
-10°～-15℃ （溶剂：D2O）
3小时
XAD-2柱（10%
乙醇），冷冻干燥
51a    （E）-2-乙酰胺-乙    89    3340，1765，    1.91，2.00（每个1.5H，s），
烯基硫醇银盐（85    →    1720，1670，    2.30-3.45（4H，m），3.22（2H，
毫克），    65    1610，1500，    s），3.89-4.29（1.5H，m），
MaI（89毫克）    1370，1180，    4.41-4.95（1.5H，m），5.72
DMF（2毫升）    1050    （1H，d，J＝14Hz），6.82-7.49
室温，4小时    （11H，m），6.91（1H，s），8.71
用乙酸乙酯提取，    （1H，m）
硅胶色谱
（乙酸乙酯）    （溶剂：de-DMSO）
51b CF3COOH（0.247 142 3250～ 2.27，2.32（每个1.5H，s），
毫升）苯甲醚    →    3450，1780，    2.61-3.49（4H，m），3.59，3.70
（0.189毫升）    27    1720，1650，    （每个2H，s），4.29-4.60（1H，
CH2Cl2（10毫升） 1520，1380， m），4.77-5.02（1H，m），5.13-
-10°～-15℃    1190，1030    5.49（1H，m），5.69-6.20（1H，
3小时    m），7.14-7.40（1H，m）
XAD-2柱 51b （水） （溶剂：D2O）
冷冻干燥
52a    环丙烷羧酸（86毫    200    3350，1760，    0.91-1.15（4H，m），1.42-1.80
克），HOBT    →    1720，1680，    （1H，m），2.21-3.40（4H，m），
（134毫克）    183    1540，1180，    3.87-4.21（1.5H，m），4.61-
DCC（206毫克）    1050    4.90（1.5H，m），6.27-6.51
DMF（4毫升）    （1H，m），6.93（1H，s），7.25-
室温，1小时    7.45（10H，m）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱 （溶剂：CDCl3）
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶2）
52b H2/5%PC-C 180 3450，1780， 1.02-1.15（4H，m），1.70-2.02
（180毫克）    →    1720，1650，    （1H，m），2.59-3.42（4H，m），
THF-缓冲剂    60    1540，1380，    4.28-4.57（1H，m），4.81-5.05
（PH7.0）0℃，30    1200，1030    （1H，m），5.13-5.42（1H，m）
分，HP-20柱（水） （溶剂：D2O）
冷冻干燥
53a    甲基草酰氯（0.65    200    3350，1760，    2.31-3.40（4H，m），3.81(3H
毫升），DMA（0.4    →    1730，1700，    s），3.91-4.46（1H，m），4.55-
毫升）    200    1530，1450，    5.09（1H，m），5.43-5.60（1H，
CH2Cl2（10毫升） 1180，1050 m），6.92（1H，s），7.31-7.55
室温，30分    （10H，m）
用乙酸乙酯提取，
从***结晶 （溶剂：d6-DMSO）
53b H2/5%Pd-C 150 3400，1780 2.62-3.52（4H，m），4.18（3H，
（150毫克）    →    1760-1740，    s），4.40-4.68（1H，m），4.88-
THF-缓冲剂    91    1700，1650，    5.10（1H，m），5.28-5.61（1H，
（PH7.0），0℃30    1540，1380，    m）
分，HP-20柱（水） 1190，1030 （溶剂：D2O）
冷冻干燥
54 H2/5%Pd-C 300 3450，1780， 2.53-3.41（4H，m），4.35-4.63
（300毫克）    →    1730，1660，    （1H，m），4.81-5.09（1H，m），
THF（20毫升）    19    1540，1380，    5.21-5.51（1H，m），6.00-6.21
（水）（10毫升） 54 NaHCO3（222毫 1200，1120， （1H，m），6.47-6.60（2H，m）
克），丙烯酰氯 1040 （溶剂：D2O）
（81毫克）
THF（6毫升）
HP-26柱（水）
冷冻干燥
55a    2-氯-4-吡啶    300    3350，1770，2.20-3.51（4H，m），3.69（2H，
基硫醇（215毫克）    →    1720，1680，    s），3.81-4.19（1.5H，m），
DMF（4毫升）    170    1570，1520，    4.48-4.88（1.5H，m），6.98
室温，1小时    1180，1050    （1H，s），7.02-8.23（13H，m）
用乙酸乙酯提取， （溶剂：CDCl3）
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶2）
55b CF3COOH（0.28 170 3450，1780， 2.60-3.43（4H，m），4.12-4.53
毫升），苯甲醚    →    1720，1650，    （1H，m），4.20（2H，s），4.75-
（0.22毫升），    82    1560，1380，    5.02（1H，m），5.13-5.40（1H，
CH2Cl2（14毫 1190，1020， m），7.42-7.61（2H，m），8.40
升），-10°～-15℃    1040    （1H，d，J＝5Hz）
5小时 （溶剂：D2O）
XAD-2柱（10%
乙醇）冷冻干燥
56a    2-乙酰胺-5-    300    3350，1800，    1.91（3H，s），2.21-3.29（8H，
氧代-2-四氢呋    →    1780，1720，    m），3.82-4.20（1.5H，m），4.50
喃羧酸（187毫克）    370    1670，1530，    -4.87（1.5H，m），6.97（1H，s），
HOBT（134毫克）    1180，1050    7.28-7.49（10H，m）
DCC（206毫克） （溶剂：d6-DMSO）
DMF（6毫升）
室温，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（乙酸乙酯-丙酮
＝20∶1）
56b H2/5%Pd-C 250 3450，1780， 2.26（3H，s），2.59-3.48（8H，
（250毫克）    →    1730，    m），4.32-4.62（1H，m），4.80-
THF-缓冲剂    123    1680-1640，    5.06（1H，m），5.13-5.50（1H，
（PH7.0）    1540，1380，    m）
0℃，25分 1190，1040 （溶剂：D2O）
HP-20柱（水）
冷冻干燥
57a    1-吡唑基乙酸    200    3350，1770，    2.22-3.51（4H，m），3.87-4.21
（126毫克）    →    1730，1680，    （1.5H，m），4.48-4.88（1.5H，
HOBT（134毫克）    230    1580，1520，    m），4.83（2H，s），6.34（1H，m），
DCC（206毫克）    1180，1050    6.98（1H，s），7.05-7.68（12H，
DMF（4毫升）    m）
室温，10分 （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（乙酸乙
酯）
57b H2/5%Pd-C 230 3400，1780， 2.59-3.43（4H，m），4.30-4.59
（230毫克）    →    1720，1650，    （1H，m），4.81-5.08（1H，m），
THF-缓冲剂    96    1400，1190，    5.21-5.51（1H，m），5.31（2H，
（PH7.0）    1040    s），6.65-6.74（1H，m），7.91-
0℃，40分    8.07（2H，m）
XAD-2柱（水） （溶剂：D2O）
冷冻干燥
58a    2-（5-氨基-1，2    280    3320，1800，    1.23（3H，t，J＝7Hz），2.23-
4-噻二唑-3-基）    →    1760，1660，    3.28（4H，m），3.93-4.32
-（Z）-2-乙氧亚胺    299    1520，1180，    （3.5H，m），4.53-4.96（1.5H，
基乙酸（235毫克    1050    m），6.63（2H，bs），6.91（1H，
HOBT（145毫克    s），7.19-7.34（10H，m）
DCC（222毫克） （溶剂：CDCl3）
室温，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（乙酸乙酯- 58a CHCl3＝2∶1
58b CF3COOH（0.48 299 3400，1780， 1.53（3H，t，J＝7Hz），2.59-
毫升）苯甲醚    →    1720，1650，    3.53（4H，M），4.39-4.71（3H，
（0  36毫升）    62    1520，1390    m），4.98-5.17（1H，m），5.32-
CH2Cl2（20毫 1190，1050 5.61（1H，m）
升） 溶剂（：D2O）
-10°～-15℃，
4小时XAD-2
柱（水）冷冻干燥
59a    3-哒嗪硫醇锂    300    3340，1770，    2.21-3.32（4H，m），3.98（2H，
（90毫克）NaI    →    1740，1680，    s）    3.83-4.27（1.5H，m），
（100毫克）    263    1420，1180，    4.58-4.94（1.5H，m），6.98
DMF（60毫升）    1050    （1H，s），7.19-7.52（11H，m），
室温，1小时，用    7.91-8.10（1H，m），8.89-9.00
乙酸乙酯提取，    （1H，m）
硅胶色谱
（乙酸乙酯-丙酮 （溶剂：CDCl3）
＝9∶1）
59b CF3COOH（0.45 263 3450，1780， 2.58-3.51（4H，m），4.21-4.52
毫升），苯甲醚    →    1720，1650，    （1H，m），4.32（2H，s），4.74-
（0.35毫升）    93    1410，1380，    5.00（1H，m），5.12-5.43（1H，
CH2Cl2（20毫升） 1190，1040 m），7.77-8.08（2H，m），9.17-
-10°～-15℃，    9.30（1H，m）
4小时 （溶剂：D2O）
HP-20柱（水）
冷冻干燥
60a    二氯乙酰氯（111    300    3480，1780，    2.4-3.6（4H，m），3.9-5.3（3H，
毫克）    →    1765，1720，    m），6.51（1H，d，J＝3.3Hz），
氧化丙烯（5毫升）    301    1690，1520，    6.91（1H，s），7.2-7.5（10H，
CH2Cl2（15毫升 1490，1450， m），9.30（1H，d，J＝8.3Hz）
-20℃，5分 1300，1260， （溶剂：d6-DMSO）
用乙酸乙酯提取，    1180，1050
硅胶色谱 60a （己烷-CH2Cl2
-乙酸乙酯＝1∶2：
1）
60b CF3COOH（0.44 274 3400，1780， 2.6-3.5（4H，m），4.4-4.7（1H，
毫升），    →    1690，1650，  m），4.8-5.1（1H，m），5.2-5.5
苯甲醚（0.74毫升    167    1525，1380，    （1H，m），6.64（1H，s）
CH2Cl2（4毫升） 1190，1115， （溶剂：D2O）
0℃，2小时    1030
CHP-20柱（水）
冷冻干燥
61a    （2R，2S）-2-    300    3320，1810，    1.0-1.4（6H，m），2.1-3.1（4H，
（4-乙基-2，3    →    1715，1680，    m），3.1-4.8（11H，m），4.9-5.4
-二氧代-1-    350    1520，1370，    （1H，m），6.88（1H，d，J＝3Hz），
哌嗪碳酰胺）-3-    1250，1195，    7.1-7.5（10H，m），7.8-8.2
-羟丁酸（238毫    1050    （1H，m），9.4-9.6（1H，m）
克） （溶剂：CDCl3）
DCC（156.5毫克）
DMF（3毫升）
室温，5小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（乙酸乙
酯∶甲醇＝5∶1）
61b H2/10%Pd-黑 349 3310，1780， 1.44（3H，t，J＝8Hz），1.49
（150毫克）    →    1720，1670，    （3H，d，J＝8.3Hz），2.5-3.5
NaHCO3（44毫克） 102 1520，1370， （4H，m），3.6-4.1（4H，m），4.2-
THF（5毫升）-水    1195，1105，    5.1（7H，m），5.2-5.6（1H，m）
（1毫升） 1005 （溶剂：D2O）
0℃，5小时
CHP-20柱（10%
乙醇）
冷冻干燥
62a    5-三氟甲基-    350    3400，3350，    2.5-3.4（4H，m），3.8-5.2（3H，
1，3，4-噻二唑    →    1800，1770，    m），4.26（2H，s），6.90（1H，s），
-2-硫醇（137.8    391    1730，1680，    7.2-7.6（10H，m），9.09（1H，d，
毫克）    1520，1325，    J＝8.3Hz）
NaH（29.6毫克） 1300，1180， （溶剂：d6-DMSO）
DMF（3毫升）    1050 62a    0℃，4小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-CH2Cl2-
乙酸乙酯＝1∶1∶1）
62b CF3COOH（0.48 350 3380，1780， 2.6-3.6（4H，m），4.49（2H，s），
毫升）苯甲醚    →    1720，1650，    4.3-4.6（1H，m），4.8-5.5（2H，
（0.8毫升）    190    1540，1480，    m）
CH2Cl2（4毫升） 1380，1325， （溶剂：D2O）
0℃，4小时
CHP-20柱（10%    1190，1150，
乙醇）冷冻干燥    1225
63a    1-〔乙氧（羟）氧磷基    350    3350，1765，    0.9-1.2（3H，m）2.3-3.3(4H
甲基〕-5-
Figure 851096336_IMG52
基 → 1730，1675， m），3.4-4.2（4H，m），3.98（2H，
-1H-四唑0，S-    460    1540，1450，    s），4.2-4.8（3H，m），6.91（1H，
双钠盐（208毫克）    1390，1300，    s），7.2-7.6（10H，m），9.3-9.7
DMF（3毫升）    1250，1180，    （1H，m）
室温，4小时 1050 （溶剂：d6-DMSO）
CHP-20柱
（50%乙醇）
冷冻干燥
63b CF3COOH（0.35 296 3420，1730， 1.43（3H，t，J＝8.6Hz），2.4-
毫升）    →    1650，1540，    3.5（4H，m），4.0-4.6（3H，m），
苯甲醚（0.6毫升）    210    1440，1380，    4.35（2H，s），5.2-5.5（1H，m）
CH2Cl2（4毫升） 1220，1190， （溶剂：D2O）
0℃，2小时    1040
CHP-20柱（水）
冷冻干燥
64a    5-（2-二乙氧基氧    300    3360，1770，    1.32（6H，t，J＝8.3Hz），2.3-
磷基乙硫基）-1，→    1740，1680，    3.7（8H，m），3.9-4.4（6H，m），
3，4-噻二唑-2-    375    1550，1390，    3.95（2H，s），4.6-4.8（1H，m），
硫醇（219.4毫克）    1300，1240，    6.97（1H，s），7.2-7.5（10H，
NaH（27.8毫克）    1180，1050    m），7.5-7.8（1H，m）
（溶剂：CDCl3） 64a    DMF（3毫升）
室温，3小时→
40℃，2小时
用乙酸乙酯提取
硅胶色谱（乙酸乙
酯）
64b CF3COOH（0.37 340 3440，1780， 1.54（3H，t，J＝7Hz），2.4-3.9
毫升）    →    1720，1650，    （8H，m），4.2-4.6（6H，m），4.31
苯甲醚（0.62毫    110    1540，1380，    （2H，s），5.2-5.4（1H，m）
升），CH2Cl2（2 1230，1190， （溶剂：D2O）
毫升）0℃，4小    1030
时，CHP-20柱
（20%乙醇）
冷冻干燥
65a    1-二甲基氨基-    300    3360，1800，    2.5-3.4（4H，m），2.90（6H，s），
1H-四唑-5-硫    →    1760，1685，    3.8-5.2（3H，m），4.15（2H，s），
醇（110.5毫克）    352    1530，1450，    6.91（1H，s），7.2-7.6（10H，
NaH（30毫克）    1250，1180，    m），9.05（1H，d，J＝8.3Hz）
DMF（3毫升） 1050 （溶剂：d6-DMSO）
室温，2小时→
40℃，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（己烷-
CH2Cl2-乙酸乙酯
＝2∶1∶2）
65b CF3COOH（0.42 289 3430，1790， 2.6-3.5（4H，m），3.23（6H，s），
毫升）    →    1730，1660，    4.3-4.6（1H，m），4.40（2H，s），
苯甲醚（0.7毫升）    125    1530，1450，    4.8-5.5（2H，m）
CH2Cl2（2毫升） 1390，1195， （溶剂：D2O）
0℃，3小时    1115，1030
CRP-20柱（10%
乙醇）冷冻干燥
66a    4，5-二甲基-2-    300    3340，1770，    2.2-3.5（4H，m），2.29（6H，s），
噻唑硫醇（79毫克    →    1680，1510，    3.73（2H，s），3.9-4.2（1H，m），
NaH（25.4毫克    291    1300，1260，    4.6-5.0（2H，m），6.97（1H，s），
DMF（3毫升）    1180，1050    7.2-7.5（10H，m），8.9-9.2
0℃，1小时→    （1H，m）
室温1小时 （溶剂：CDCl3） 66a    用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-CH2Cl2
-乙酸乙酯＝
2∶1∶2
66b CF3COOH（0.36 240 3350，1780， 2.26（3H，s），2.45（2H，s），
毫升）    →    1720，1650，    2.6-3.5（4H，m），4.14（2H，s），
苯甲醚（0.6毫升）    173    1500，1380，    4.25-4.55（1H，m），4.8-5.4
CH2Cl2（3毫升） 1190，1115，（2H，m）
0℃，4小时 1035 （溶剂：D2O）
CHP-20柱（10%
乙醇）冷冻干燥
67a    4.5-二甲基-2    300    3340，1765，    2.04（3H，d，J＝2Hz），2.20
-噁唑基硫醇    →    1680，1500，    （3H，s），2.2-3.4（4H，m），
（90.1毫克）    285    1450，1300，    3.69（2H，s），  3.9-4.2（1H，m），
NaH（25.4毫克）    1180，1050    4.5-5.0（2H，m），6.99（1H，
DMF（3毫升）    s），7.2-7.5（10H，m），8.6-
室温，1.5小时    8.9（1H，m）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱 （溶剂：CDCl3）
（己烷-CH2Cl2
-乙酸乙酯＝
2∶1∶2
67b CF3COOH（0.36 240 3350，1780， 2.26（3H，s），2.45（2H，s），
毫升）    →    1720，1650，    2.6-3.5（4H，m），4.14（2H，s），
苯甲醚（0.6毫升）    173    1500，1380，    4.3-4.6（1H，m），4.8-5.4
CH2Cl2（3毫升） 1190，1115， （2H，m）
CHP-20柱（10% 1035 （溶剂：D2O）
乙醇）冷冻干燥
68a    5-甲氧基甲基-    300    3325，1810，    2.4-3.5（4H，m），3.21（3H，s），
1，3，4-噻二唑    →    1770，1765，    4.14（2H，s），3.9-4.9（3H，m），
-2-硫醇    276    1680，1530，    4.78（2H，s），6.94（1H，s），
（113.2毫克）    1180，1070，    7.2-7.5（10H，m），8.9-9.1
NaH（25.4毫克）    1055    （1H，m）
NaI（10毫克） （溶剂：CDCl3+d6-DMSO） 68a    DMF（4毫升）
室温，2小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（CH2Cl2-乙酸
乙酯＝3∶1）
68b CF3COOH（0.33 222 3400，1780， 2.6-3.5（4H，m），3.70（3H，s），
毫升）    →    1720，1650，    4.36（2H，s），4.3-4.6（1H，m），
苯甲醚（0.56毫升    81    1530，1370，    4.8-5.5（2H，m），5.13（2H，s）
CH2Cl2（3毫升） 1190，1110， （溶剂
Figure 851096336_IMG53
nt：D2O）
0℃，5小时
CHP-20柱（10%    1070，1030
乙醇）冷冻干燥
69a    5-甲基磺酰基甲    300    3360，1770，    2.4-3.3（4H，m），2.09（3H，s），
基-1，3，4-噻二    →    1735，1685，    3.9-4.3（1H，m），4.19（2H，s），
唑-2-硫醇    330    1540，1310，    4.4-5.3（2H，m），5.18（2H，s），
（146.7毫克）    1190，1060        6.91（1H，s），7.2-7.6（10H，
NaH（25.4毫克）    m），9.05（1H，d，J＝8.3Hz）
NaI（10毫克） （溶剂：
Figure 851096336_IMG54
t：d6-DMSO）
DMF（4毫升）
室温，2小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（CH2Cl2
-乙酸乙酯＝3∶1）
69b CF3COOH（0.36 274 3400，1780， 2.6-3.6（4H，m），3.46（3H，s），
毫升）    →    1720，1650，    4.3-4.6（1H，m），4.40（2H，s），
苯甲醚（0.6毫升）    115    1530，1370，    4.3-4.6（1H，m），4.8-5.5
CH2Cl2（3毫升） 1300，1190， （2H，m），5.39（2H，s）
0℃，4小时 1140，1040 （溶剂nt：D2O）
CHP-20柱（10%
乙醇）冷冻干燥
70a    4-乙基-4H-    300    3380，3320，    1.34（3H，t，J＝7Hz），2.3-3.4
1，2，4-***-3    →    1765，1720，    （4H，m），3.88（2H，s），3.8-4.3
-硫醇（90.1毫    304    1670，1510，    （3H，t），4.4-5.2（2H，m），6.92
克），NaH    1450，1360，    （1H，s），7.2-7.6（10H，m），
（25.4毫克） 70a    NaI（10毫克）    1260，1180，    8.47（1H，s），8.86（1H，d，J＝
DMF（1毫升）    1050    8.3Hz）
室温，1小时 （溶剂：d6-DMSO）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（CH2Cl2-乙酸
乙酯＝1∶1）
70b CF3COOH（0.37 250 3440，1790， 1.67（3H，t，J＝7Hz），2.6-3.6
毫升）    →    1730，1660，    （4H，m），4.10（2H，s），4.2-4.6
苯甲醚（0.63毫升）    142    1520，1380，    （3H，m），4.7-5.4（2H，m）
CH2Cl2（3毫升） 1270，1190， （溶剂：D2O）
0℃，3小时    1120，1030
CHP-20柱（10%
乙醇）冷冻干燥
71a    2-巯基-1，3，4    300    3380，1765，    2.3-3.2（4H，m），3.59（2H，s），
-噻二唑-5-基    →    1720，1670，    4.10（2H，s），4.4-5.2（2H，m），
-乙酸钠盐    265    1600，1370，    6.89（1H，s），7.2-7.5（10H，
（123毫克）    1185，1055    m），9.0-9.2（1H，m）
NaH（50.8毫克） （溶剂：d6-DMSO）
DMF（1毫升）
室温，1小时
CHP-20柱（50%
乙醇）冷冻干燥
71b CF3COOH（0.3 230 3420，1780， 2.6-3.6（4H，m），4.23（2H，s），
毫升）    →    1660，1600，    4.34（2H，s），4.2-4.6（1H，m），
苯甲醚（0.5毫升    117    1370，1195，    4.8-5.5（2H，m）
CH2Cl2（3毫升） 1120，1025 （溶剂：D2O）
0℃，5小时
CHP-20柱（水）
冷冻干燥
72a    1-（2-羟乙基）    300    3340，1795，    2.5-3.4（4H，m），3.7-4.9（6H，
-1H-四唑-5-    →    1765，1725，    m），4.9-5.2（1H，m），6.91（1H，
硫醇（92.7毫克）    263    1670，1520，    s），7.2-7.5（10H，m），8.99
NaH（25.4毫克）    1450，1295，    （1H，d，J＝7Hz）
DMF（1毫升） 1260，1180， （溶剂：d6-DMSO）
1050   72a    室温，3小时
用乙酸乙酯提取，
结晶
72b CF3COOH（0.31 215 3410，1780， 2.6-3.5（4H，m），4.2-4.6（3H，
毫升）    →    1720，1660，    m），3.37（2H，s），4.7-5.4（4H，
苯甲醚（0.52毫    104    1540，1380，    m）
升） 1195，1120， （溶剂：D2O）
CH2Cl2（2毫升） 1030
0℃，2.5小时
CHP-20柱（5%
乙醇）冷冻干燥
73a    1-（3-二甲基氨    300    3340，1800，    1.8-3.7（9H，m），2.14（6H，s），
基丙基）-1H-    →    1765，1730，    3.8-5.2（5H，m），6.90（1H，s），
四唑-5-硫醇    350    1680，1520，    7.2-7.5（10H，m），9.01（1H，d，
（118.8毫克）    1450，1300，    J＝7Hz）
NaH（25.4毫克 1260，1180， （溶剂：d6-DMSO）
DMF（1毫升）    1100，1050
室温，2小时
用乙酸乙酯提取，
结晶
73b CF3COOH（0.38 279 3420，1780， 2.4-3.7（8H，m），3.14（6H，s），
毫升）    →    1730，1640，    4.37（2H，s），4.3-4.6（1H，m），
苯甲醚（0.63毫    147    1540，1465，    4.7-5.4（4H，m）
升） 1370，1195， （溶剂：D2O）
CH2Cl2（2毫升） 1110，1030
0℃，4小时
CHP-20柱（20%
乙醇）冷冻干燥
74a    2-苄氧基羰基氨    396.4    3370，3070，    2.2-3.2（4H，m），3.4-3.7（2H，
基-3-氨磺酰丙    →    3050，2950，    m），3.9-5.0（4H，m），5.3-5.7
酸（270.2毫克）    645    1805，1760，    （2H，m），6.2-6.5（1H，m），6.94
DCC（206.3毫    1730，1690，    （1H，s），7.1-7.5（10H，m），
克）DMF（3毫升）    1520，1450，    7.5-7.8（1H，m）
室温，3小时 1340，1260， （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取，    1180，1050
硅胶色谱 74a    （己烷-乙酸乙酯
＝1∶3）
74b H2/10%Pd-黑 200 3240，1780， 2.6-3.4（4H，m），4.16（2H，s），
（300毫克）    →    1695，1645，    3.9-4.2（2H，m），4.4-5.5
THF（3毫升）-水    34    1560，1380，    （4H，m）
（1毫升） 1330，1195， （溶剂：D2O）
0℃，3小时    1155，1030
CHP-20柱（水）
冷冻干燥
75a    4-氰基-3-羟    300    3330，2120，    2.5-3.3（4H，m），4.04（2H，s），
基-5-异噻唑基    →    1800，1765，    3.9-4.3（1H，m），4.5-5.2（2H，
-乙酸（163毫克）    270    1740，1650，    m），6.91（1H，s），7.2-7.7
DCC（155.9毫    1520，1495，    （10H，m），9.09（1H，，d，J＝
克）
DMF（2毫升）    1390，1300，    8.3Hz）
室温，5小时 1260，1180， （溶剂：d6-DMSO）
用乙酸乙酯提取，    1050
硅胶色谱（乙酸乙
酯）
75b CF3COOH（0.32 235 2120，1780， 2.6-3.5（4H，m），4.18（2H，s），
毫升）苯甲醚    →    1720，1665，    4.3-4.6（1H，m），5.2-5.5
（0.54毫升）    105    1645，1520，    （1H，m）
CH2Cl2（3毫升） 1460，1380， （溶剂：D2O）
CHP-26柱（水）    1190，1120，
冷冻干燥    1030
76a    2-（2-氯乙酰    396.4    3340，1810，    2.3-3.5（4H，m），4.0-5.2(3H
胺-4-噻唑基）    →    1760，1630，    m），4.36（2H，s），6.96（1H，s），
-2-氧代乙酸    372    1550，1270，    7.2-7.5（10H，m），8.78（1H，
（273毫克）    1180，1050    s），8.90（1H，d，J＝8.3Hz）
DCC（206.3毫克） （溶剂：CDCl3-d6-DMSO）
DMF（2毫升）
室温，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯 76a    ＝1∶2）
76b CH3NHCS2Na 314.9 3420，3325， 2.2-3.5（4H，m），4.0-5.2（3H，
（64.9毫克）    →    3140，1800，    m），5.8-6.3（2H，m），6.99
DMF（2毫升）-    180    1750，1660，    （1H，s），7.2-7.5（10H，m），
水（1毫升）    1520，1480，    8.01（1H，s），8.1-8.5（1H，m），
室温，5小时 1380，1260， （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取，    1175，1045
硅胶色谱（乙酸乙
酯）
76c CF3COOH（0.23 155 3270，1780， 2.6-3.5（4H，m），4.3-4.7（1H，
毫升）    →    1720，1650，    m），4.8-5.1（1H，m），5.3-5.6
苯甲醚（0.39毫升）    71    1520，1480，    （1H，m），8.55（1H，s）
CH2Cl2（4毫升） 1370，1190， （溶剂：D2O）
0℃，3小时    1110，1020
CHP-20柱（水）
冷冻干燥
77a    2-（2-氯乙酰    396.4    3280，1800，    1.28（6H，d，J＝6.6Hz），2.2-
胺-4-噻唑基-    →    1750，1675，    3.4（4H，m），4.20（2h，s），4.0-
（Z）-2-异丙氧基    462    1540，1450，    5.0（4H，m），6.96（1H，d，J＝
亚胺基乙酸    1365，1260，    3Hz），7.1-7.5（10H，m），7.40
（305.74毫克）    1175，1045    （1H，d，J＝2Hz）
DCC（206.3毫克） （溶剂：CDCl3）
DMF（2毫升）
室温，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶1）
77b CH3NHCS2Na 355 3400，1810， 1.30（6H，d，J＝6.7Hz），2.2-
（72.5毫克）    →    1740，1670，    3.5（4H，m），4.0-5.0（4H，m），
DMF（2毫升）-水    342    1630，1530，    5.2-5.4（2H，m），6.94（1H，s），
（1毫升）    1295，1180，    6.98（1H，d，J＝3Hz），7.2-7.5
室温，9小时    1120，1050    （10H，m）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱 （溶剂：CDCl3） 77b    （己烷-乙酸乙酯
＝1∶2）
77c CF3COOH（0.42 314 3430，1780， 1.46（6H，d，J＝6.6Hz），
毫升）    →    1730，1660，    2.6-3.4（4H，m），4.4-5.2
苯甲醚（0.71毫升）    75    1530，1380，    （3H，m），5.3-5.6（1H，m），
CH2Cl2（2毫升） 1200，1105 7.24（1H，s），
0℃，5小时 （溶剂：D2O）
CHP-20柱
（10%乙醇）
冷冻干燥
78a    三氟醋酸酐（159    300    3440，1765，    2.4-3.3（4H，m），4.0-5.3（3H，
毫克）    →    1715，1540，    m），6.90（1H，s），7.2-7.6
CH2Cl2（15毫升） 220 1445，1295，（10H，m）
0℃，15分 1170，1050 （溶剂：d6-DMSO）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（CH2Cl2-乙酸
乙酯＝1∶1）
78b H2/10%Pd-C 189 3420，1780， 2.6-3.6（4H，m），4.4-4.6（1H，
（200毫克）    →    1720，1650，    m），4.9-5.1（1H，m），5.3-5.6
NaHCO3（32毫 130 1560，1380， （1H，m）
克） 1190，1160， （溶剂：D2O）
THF（3毫升）-    1120，1030
水（1毫升）
室温，20分
CHP-20柱（水）
冷冻干燥
79a    2-（2-氯乙酰    396    3320，1800，    1.61（6H，s），2.20-3.33（4H，
胺-4-噻唑基）    →    1760，1690，    m），3.91-4.18（1.5H，m），4.21
-（Z）-2-〔1-    683    1520，1350，    （2H，s），4.59-4.92（1.5H，m），
甲基-1-（4-    1180，1050    5.20（2H，s），6.97（1H，s），
硝基苄氧羰基）-    7.19（1H，s），7.20-7.59（12H，
乙氧亚胺基〕-乙    m），7.92-8.11（2H，m）
酸（533毫克）    m），7.92-8.11（2H，m）
HOBT（150毫克） （溶剂：CDCl3）
DCC（230毫克） 79a    DMF（3毫升）
室温，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝3∶4）
79b CH3NHCS2Na 683 3420，3350， 1.61（6H，s），2.28-3.32（4H，
（206毫克）    →    1800，1760，    m），3.97-4.36（1.5H，m），4.71
THF（18毫升）    474    1690，1520，    -4.98（1.5H，m），5.26（2H，s），
水（16毫升）    1350，1180，    6.41（2H，bs），6.77（1H，s），
室温，90分    1050    7.01（1H，s），7.21-7.51（12H，
用乙酸乙酯提取，    m），7.90-8.07（2H，m）
硅胶色谱 （溶剂：CDCl3）
（己烷-乙酸乙酯
＝2∶1→乙酸乙
酯）
79c CF3COOH（0.64 474 3420，1780， 1.81（6H，s），2.57-3.42（4H，
毫升）    →    1740，1660，    m），4.38-4.70（1H，m），4.81-
苯甲醚（0.48毫    213    1530，1350，    5.11（1H，m），5.29-5.51（1H，
升）    1180，1150，    m），5.52（2H，s），7.19（1H，s），
CH2Cl2（28毫升） 1180，1150， m），5.52（2H，s），7.19（1H，s），
-10°～-15℃，    1050，980，    7.73（2H，d，J＝8Hz），8.28
5小时    910    （2H，d，J＝8Hz）
XAD-2柱（30% （溶剂：D2O）
乙醇）冷冻干燥
79d H2/10%Pd-C 183 3400，1780， 1.71（6H，s），2.57-3.51（4H，
（183毫克）    →    1730，1650，    m），4.32-4.71（1H，m），4.91-
NaHCO3（26毫 111 1580，1190， 5.17（1H，m），5.31-5.59（1H，
克）    1040，930，    m），7.27（1H，s）
乙酸乙酯（8毫升） 910 （溶剂：D2O）
-水（8毫升）
0℃，90分
HP-20柱（水）
冷冻干燥
80a    2-（2-三苯甲    200    3890，1800，2.31-3.35（4H，m），3.93-4.26
基氨基-4-噻唑    →    1740，1680，    （1.5H，m），4.67-4.95（1.5H，
基）-（Z）-2-    188    1520，1490，    m），6.52（1H，s），6.89（1H，s），
（三苯甲基 80a    氧亚氨基）乙酸2    1440，1190，    6.98（1H，s），7.11-7.42（40H，
-苯并噻唑基硫羟    1050    m）
酸酯（497毫克） （溶剂：CDCl3）
THF（4毫升）
DMF（2毫升）
室温，16小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝2∶1→3∶2）
80b    HCOOH（3毫升）    488    3400，1780，    2.61-3.53（4H，m），4.31-4.68
CH2Cl2（1毫升） → 1720，1650， （1H，m），4.83-5.12（1H，m），
0℃→室温，1小时    48    1530，1390，    5.31-5.62（1H，m），7.20（1H，
HP-20柱（水）    1190，1030    s）
冷冻干燥 （溶剂：D2O）
81a    氯代碳酸异丁酯    200    3350，1770，    0.91（6H，d，J＝6Hz），1.81-
（82毫克）    →    1730，1530，    2.13（1H，m），2.34-3.39（4H，
Et3N（60.6毫克） 150 1180，1050 m），3.87（2H，d，J＝6Hz），
THF（6毫升）    3.86-4.13（1.5H，m），4.43-
DMF（2毫升）    4.85（1.5H，m），6.98（1H，s），
-10℃，60分→    7.21-7.43（10H，m）
室温，30分
用乙酸乙酯提取， （溶剂：CDCl3）
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝3∶2）
81b H2/5%Pd-C 150 3400，1780， 1.11（6H，d，J＝6Hz），1.91-
（150毫克）    →    1720，1650，    2.37（1H，m），2.61-3.49（4H，
THF-水    17    1390，1190，    m），4.13（2H，d，J＝6Hz），
NaHCO3（25毫 1030 4.31-4.59（1H，m），4.80-5.02
克）    （1H，m），5.11-5.42（1H，m）
0℃，60分 （溶剂：D2O）
XAD-2柱（水） 81b    冷冻干燥
82    氯代碳酸甲酯    1000    1805，1775，    2.1-3.3（4H，m），3.6-4.2（3H，
（196微升）    →    1740，1700，    m），4.3-5.3（2H，m），5.17
Et3N（357微升） 1470 1610 （2H，s），5.73（1H，m），6.93
N-（4-硝基苄    （1H，s），6.87，7.11（each    0.5
氧羰基）-甘氨酸    H，d，J＝7Hz），7.2-7.5（10H，
（645毫克）
THE（50毫升）    m），7.45（2H，d，J＝9Hz），
-10°～-5℃，    8.16（2H，d，J＝9Hz）
60分 （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取，
浓缩后，用乙酸乙
酯得粉状产物
83    氯代碳酸甲酯    500    1810，1750，    2.1-3.4（4H，m），3.6-5.2（3H，
（98微升）    →    1700，1500    m），4.66（2H，s），5.24，5.31
Et3N（179微升） 250 （each 0.5H，s），6.25（1H，m），
N-（2，2，2-三    6.50（0.5H，m），6.73（0.5H，
氯代乙氧羰基）苯
甘氨酸（414毫    d，J＝5Hz），6.97（1H，s），
克）    7.2-7.5（10H，m）
THF（25毫升） （溶剂：CDCl3）
-10℃～-5℃，
60分
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶1）
84a    N-苄氧羰基-D    000    3350，1310，    2.1-3.4（4H，m），3.7-4.0（1H，
-苯甘氨酸    →    1775，1735，    m），4.4-5.0（2H，m），5.04
（723毫克）    1170    1700，1500    （2H，s），5.25（1H，d，J＝7Hz），
HOBT（350毫克）    5.90（1H，d，J＝7Hz），6.4-
DCC（530毫克）    6.8（1H，m），6.95（1H，s），7.2-
DMF（10毫升）    7.5（20H，m）
0℃，40分 （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取， 84a
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶1）
84b H2/10%Pd-C 1000 3400，1795， 2.3-3.4（4H，m），3.9-5.3（3H，
（500毫克）    →    1730，1670，    m），5.15（2H，s），5.29（1H，s），
250    1500，1390    7.46（10H，m）
THF（30毫升）-PH7.0 （溶剂：D2O）
缓冲剂（20毫升）
0℃，40分
HP-20柱
（50%甲醇）
冷冻干燥
85a    N-（4-甲氧基-    1000    3400，1815，    2.2-3.3（4H，m），3.77（3H，s），
苄氧羰基）-L-    →    1760，1735，    3.8-4.2（1H，m），4.4-4.9（2H，
苯甘氨酸（800毫    1100    1700，1520    m），4.99（2H，s），5.21（1H，d，
克）    J＝7Hz），5.87（1H，d，J＝7
HOBT（350毫克）    Hz），6.54（1H，m），6.84（2H，d，
DCC（528毫克）    J＝8Hz），6.94（1H，s），7.1-
DMF（10毫升）    7.4（17H，m）
0℃，30分 （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶1）
85b CF3COOH（1.6毫升） 800 3400，1790 2.3-3.3（4H，m），4.0-5.2
苯甲醚（752微升）    →    1740，1670    （3H，m），5.25（1H，s），7.4-7.7
CH2Cl2（40毫升） 315 （5H，m）
-10℃，6.5小时 （溶剂：D2O）
HP-20柱
（30%甲醇）
冷冻干燥
86a    N-（4-甲氧基    1500    1815，1765，    2.1-3.4（4H，m），3.78（3H，s），
-苄氧羰基）-D-    →    1740，1705，    3.85（1H，m），4.4-5.1（2H，m），
苯甘氨酸（1200毫克）    1770    4.98（2H，s），5.25（1H，d，J＝
HOBT（525毫克）    7Hz），5.88（1H，d，J＝7Hz），
6.5-6.9（3H，m），6.94（1H，s），
7.1-7.5（17H，m） 86a DCC（792毫克） （溶剂：CDCl3）
DMF（15毫升）
0℃，30分
用乙酸乙酯提取
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶1）
86b CF3COOH（2毫升） 1000 1790，1730，2.3-3.3（4H，m），3.9-5.3（3H，
苯甲醚（940毫升）    →    1700，1665    m），5.25（1H，s），7.4-7.7（5H，
CH2Cl2（50毫升） 410 m）
-10℃，6.5小时 （溶剂：D2O）
HP-20柱
（20%甲醇→
50%甲醇）
冷冻干燥
87a    1000    3400，1805，    2.1-3.5（4H，m），3.5-5.2（4H，
S-扁桃酸    →    1775，1690    m），5.10（1H，s），6.95（1H，s），
（387毫克）    628    7.2-7.6（16H，m）
HOBT（350毫克） （溶剂：CDCl3）
DCC（530毫克）
DMF（10毫升）
0℃，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝1∶2）
87b H2/10%Pd-C 450 3400，1785， 2.3-3.3（4H，m），4.28（1H，t，
（450毫克）    →    1730，1670    J＝9Hz），4.5-5.3（2H，m），
THF（12毫升）    230    5.29（1H，s），7.50（5H，s）
PH7.0缓冲剂 （溶剂：D2O）
（8毫升）
室温，30分
PH-20柱
（20%甲醇）
冷冻干燥
88a    R-扁桃酸（387毫克）    1000    3400，1810，    2.1-3.5（4H，m)4.28(1H,t
HOBT（350毫克）    →    1770，1680    br），4.03（1H，m），4.60（2H，
485    m），5.07（1H，s），6.96（1H，s）， 88a    DCC（530毫克）    7.05（1H，m），7.2-7.5（15H，m）
DMF（10毫升） （溶剂：CDCl3）
0℃，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝2∶3）
88b H2/10%Pd-C 350 1785，1730， 2.4-3.3（4H，m），4.23（1H，t，
（180毫克）    →    1665    J＝9Hz），4.5-5.3（2H，m），
THF（12毫升）    150    5.25（1H，s），7.50（5H，s）
PH7.0缓冲剂 （溶剂：D2O）
（8毫升）
室温，30分
HP-20柱
（水-20%甲醇）
冷冻干燥
89a    1500    3400，1810，    2.1-3.3（4H，m），3.8-4.3（2H，
扁桃酸（711毫克）    →    1775，1690    m），4.4-5.2（3H，m），6.96（1H，
HOBT（525毫克）    1410    s），7.2-7.7（15H，m）
DCC（792毫克） （溶剂：CDCl3）
DMF（15毫升）
0℃，30分
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶1）
89b H2/10%Pd-C 1000 3420，1780， 2.3-3.3（4H，m），4.1-5.3（3H，
（500毫克）    →    1730，1660    m），5.25，5.28（each    0.5H，
THF（30毫升）-PH7.0    330    s），7.49（4H，s）
缓冲剂（20毫升） （溶剂：D2O）
室温，50分
HP-20柱
（20%甲醇→
50%甲醇）
冷冻干燥
90a    4-羟基-DL-    1500    3380，1805，    2.3-3.5（4H，m），3.9-5.2（4H，
扁桃酸（711毫克）    →898    1775，1750，    m），6.10（1H，m），6.70（2H，d， 90a    HOBT（525毫克）    1665    J＝8Hz），6.92（1H，s），7.1-
DCC（795毫克）    7.6（12H，m），8.60（1H，d，J＝8
DMF（15毫升）    Hz），9.33（1H，s）
0℃，1小时 （溶剂ent：d6-DMSO）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶2）
90b H2/10%Pd-C 700 3430，1790， 2.3-3.4（4H，m），4.1-4.5（1H，
（350毫克）    →    1730，1660    m），4.5-5.3（2H，m），5.20，
THF（21毫升）-PH7.0    354    5.22（每个0.5H，s），6.97
缓冲剂（14毫升）    （2H，d，J＝8Hz），7.38，7.40
室温，40分    （每个1H，d，J＝8Hz）
SP-207柱 （溶剂ent：D2O）
（水→20%甲醇）
冷冻干燥
91a    DL-乳酸    1000    3420，1800，    1.1-1.5（3H，m），2.3-3.3
（222微升）    →    1700，1680    （4H，m），3.9-5.2（4H，m），5.39
HOBT（350毫克）    597    （0.25H，d，J＝5Hz），5.63
DCC（636毫克）    （0.75H，m），6.91（1H，s），7.2-
0℃，1.5小时    7.5（10H，m），8.37（0.75H，d，
用乙酸乙酯提取，    J＝7Hz），8.67（0.25H，d，J＝
硅胶色谱    6Hz）
（己烷-乙酸乙 （溶剂ent：d6-DMSO
酯＝1∶2）
91b H2/10%Pd-C 700 3430，1795， 1.40（3H，d，J＝7Hz），2.3-3.4
（300毫克）    →    1730，1660    （4H，m），4.2-4.5（2H，m），
THF（21毫升）    292    4.6-5.3（2H，m）
PH7.0缓冲剂 （溶剂ent：D2O）
（14毫升）
室温，40分
SP-207柱
（水）
冷冻干燥
92a    DL-苯基丙二酸    1000    3370，1810，    2.1-3.0（3H，m），3.0-3.5
单二苯基    →    1760，1700，    （1H，m），3.7-4.2（1H，m），4.5-
甲基酯（880毫克）    570    1530，1500，    4.9（2H，m），4.64（1H，s），6.87
HOBT（350毫克）    1455，1270，    （1H，s），6.97（1H，s），6.9-7.8
DCC（530毫克）    1185    （26H，m）
DMF（13毫升） （溶剂：CDCl3）
0℃，30分
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶1）
92b H2/10%Pd-C 400 1790，1730， 2.4-3.4（4H，m），4.1-5.3
（400毫克）    →    1670，1615，    （3H，m），4.60（1H，s），7.41
THF（12毫升）    153    （5H，s）
PH7.0缓冲剂 （溶剂：D2O）
（8毫升）
室温，30分
HP-20柱
（水）
冷冻干燥
93a    苄氧基碳酰氯    1000    3360，1805，    2.1-3.5（4H，m），4.05（1H，m），
（360微升）    →    1780，1730，    4.3-5.0（2H，m），5.10（2H，s），
DMA（1.0毫升）    740    5.28（1H，m），6.97（1H，s），
CH2Cl2（40毫升） 7.2-7.5（15H，m）
室温，30分 （溶剂：CDCl3）
用2%NaHCO3水
溶液洗
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶4）
93b CF3COOH（462微升） 265 1790，1730， 2.3-3.4（4H，m），4.0-5.2（3H，
苯甲醚（217微升）    →    1670    m），5.18（2H，s），7.48（5H，s）
CH2Cl2（10毫升） 127 （溶剂：D2O）
-10℃，1小时
HP-20柱 93b    （20%甲醇）
冷冻干燥
94a    丙酮酸（177微升）    1000    3350，1810，    2.37（3H，s），2.3-3.3（4H，m），
HOBT（350毫克）    →    1775，1700，    4.0-5.1（3H，m），6.92（1H，s），
DCC（530毫克）    495    7.2-7.5（10H，m），9.22（1H，
DMF（10毫升）    d，J＝8Hz）
0℃，30分 （溶剂：d6-DMSO）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶1）
94b H2/10%Pd-C 700 1780，1730， 1.59，2.49（全部3H，s），
（350毫克）    →    1660    2.4-3.3（4H，m），4.30（1H，m），
THF（12毫升）-PH7.0    300    4.76（1H，m），5.11（1H，m）
缓冲剂（8毫升） （溶剂：D2O）
室温，20分
SP-207柱
（水→20%甲醇）
冷冻干燥
95    新戊酸氯代甲基酯    （88b）    3400，1810，    1.18（9H，s），2.2-3.3（4H，m），
（182微升）    250    1760，1680    4.10（1H，m），4.5-5.2（2H，m），
DMF（1.0毫升）    →    5.09（1H，s），5.83（2H，s），
50℃，4小时    219    7.1-7.6（4H，m）
用乙酸乙酯提取， （溶剂：CDCl3）
浓缩后，用石油醚
使产物成粉末
96    4-硝基苯甲醛    80    3420，1800，    2.2-3.3（4H，m），4.4-4.8（3H，
（30毫克）    →    1765，1730，    m），7.00（1H，s），7.3-7.4
分子筛4A    46    1640，1600，    （10H，m），7.92（2H，d，J＝
CH2Cl2（5毫升） 1520，1350 8Hz），8.28（2H，d，J＝8Hz），
室温，8小时    8.47（0.5H，s），8.50（0.5H，s）
过滤浓缩物，用 （溶剂：CDCl3） 醚干燥成粉末
97a    3-氯代-6-哒    200    3350，1770，    2.20-3.38（4H，m），3.94（2H，
嗪硫醇钠盐（143毫    →    1740，1680，    s），3.83-4.25（1.5H，m），4.56
克）    180    1390，1180，    -4.94（1.5H，m），6.96（1H，s），
1140，1050    7.20-7.71（12H，m）
NaI（100毫克） （溶剂：CDCl3）
DMF（4毫升）
室温，30分
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝3∶7）
97b CF3COOH（0.3毫升） 180 3400，1780， （100MHz）
苯甲醚（0.24毫升）    →    1720，1650，    2.41-3.39（4H，m），4.03-4.30
CH2Cl2（15毫升） 86 1390， 1150， （1H，m），4.11（2H，s），4.49-
-10°～-15℃，    1030    4.78（1H，m），4.90-5.20（1H，
4小时    m），7.65-7.72（2H，m）
XAD-2柱 （溶剂：D2O）
（10%乙醇）
冷冻干燥
98a    苯基硫代乙酸    200    3350，1770，    2.21-3.37（4H，m），3.61（2H，
（118毫克）    →    1730，1670，    s），3.72-4.09（1.5H，m），
HOBT（94毫克）    106    1510，1180，    4.48-5.03（1.5H，m），6.91
DCC（144毫克）    1050    （1H，s），7.17-7.71（15H，m）
DMF（3毫升） （溶剂：CDCl3）
室温，1小时
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶3）
98b CF3COOH（0.2毫升） 105 3400，1780， （100MHz）
苯甲醚（0.16毫升）    →    1720，1650，    2.41-3.29（4H，m），3.73（2H，
41    1390，1190，    s），3.84-4.05（1H，m），4.40-
CH2Cl2（10毫升） 1030 4.73（1H，m），4.87-5.13（1H， 98b    -10°～-15℃    m），7.32-7.58（5H，m）
4小时 （溶剂：D2O）
XAD-2柱
（10%乙醇）
冷冻干燥
99a    乙基黄原酸钾    250    3350，1770，    1.25（3H，t，J＝7Hz），2.21-
（156毫克）    →    1740，1680，    3.59（4H，m），3.88（2H，s），
DMF（2毫升）    174    1180，1050    3.92-4.32（3.5H，m），4.51-
室温，1小时    5.02（1.5H，m），7.01（1H，s），
用乙酸乙酯提取，    7.29-7.58（10H，m）
硅胶色谱 （溶剂：CDCl3）
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶1）
99b    174    3400，1780，    （100MHz）
CF3COOH（0.3毫升） → 1720，1650， 1.39（3H，t，J＝7Hz），2.40-
苯甲醚为（0.24毫升）    72    1390，1240，    3.29（4H，m），3.98（2H，s），
CH2Cl2（10毫升） 1190，1050 4.12-4.34（1H，m），4.49-4.78
-10°～-15℃，    （1H，m），4.90-5.21（1H，m）
4小时
XAD-2柱 （溶剂：D2O）
（10%乙醇）
冷冻干燥
表Ⅸ
产量
（毫克）
产物 反应条件 起始原料 IRDKBr maxcm-1NMR（90MHz）δ
→
产物
100 1）H2/10%Pd-C 290 1780， 1.48（3H，t，J＝7Hz），
（290毫克）    →    1720，    2.5-3.6（4H，m），
乙酸乙酯（7毫升）    107    1650    4.45（2H，q，J＝7Hz），
pH7.0磷酸盐    4.3-5.6（3H，m）
缓冲剂（10毫升）
0℃，1.5小时    7.20（1H，s）
2）2-（2-氯代乙酰 （溶剂：D2O）
胺-4-噻唑基）-
（Z）-2-乙氧亚氨
基乙酰氯盐酸盐
（233毫克），
THF（7毫升）
NaHCO3（145
（145毫克）
0℃，30分
3）N-甲基-二硫代
氨基甲酸钠盐
（132毫克）
室温，30分
4）HP-20柱
（10%乙醇）
冷冻干燥
101 1）H2/10%Pd-C 225 3400， 2.3-3.4（4H，m），
（225毫克）    →    1780，    4.1（3H，s），
乙酸乙酯（7毫升）    97.6    1770，    4.2-4.6（1H，m），
pH7.0磷酸盐    1710，    5.0-5.4（2H，m）
缓冲剂（7.5毫升） 1660， （溶剂：D2O）
0℃，1小时
2）2-（5-氯代-2-    1530，
氯乙酰胺-4-噻    1200，
唑基-（Z）-2-    1130
甲氧亚氨基乙酰
氯盐酸盐
（197毫克）
THF（5毫升） 101 NaHCO3（110毫克）
0℃，30分
3）N-甲基-二硫代
氨基甲酸钠盐
（103毫克）
室温，50分
4）XAD-2柱
（水）
冷冻干燥
102a    2-（4-乙基-2，3-    396    3300，    1.16（3H，t，J＝7Hz），
二氧代-1-哌嗪基碳    →    1800，    1.77-2.82（4H，m），
酰胺-2-噻吩基乙酸    299    1720，    3.33-3.65（4H，m），
（390毫克）    1680，    3.89-4.24（3H，m），
DCC（248毫克）    1510，    4.38-4.85（2H，m），
HOBT（184毫克）    5.73-5.88（1H，m），
DMF（5毫升）    1180    6.88-7.03（3H，m），
室温，3.5小时    7.14-7.58（11H，m）
用乙酸乙酯提取，    7.68-7.90（1H，m）
硅胶色谱
（CH2Cl2-
乙酸乙酯＝1∶2） （溶剂：CDCl3）
102b CF3COOH 191 3450， 1.27（3H，t，J＝7Hz），2.43
（0.26毫升）    →    1780，    -3.27（4H，m），3.44-3.90
苯甲醚（0.20毫升）    48    1710，    （4H，m），4.02-4.35（3H，m），
-15℃～-10℃，    1670，    4.55-5.24（2H，m），5.91
3.5小时    1510，    （1H，s），7.14-7.42（2H，m），
XAD-2柱    1370，    7.55-7.70（1H，m）
（10%乙醇） 1190 （溶剂：D2O）
冷冻干燥
103a    KNCO（160毫克）    400    3300，    2.20-5.00（7H，m），
乙酸（4毫升）    →    1765，    5.73（2H，bs），
水（1毫升）    220    1720，    6.60（1H，d，J＝6Hz），
室温，2小时    1680，    6.86（1H，s），
用乙酸乙酯提取    1650，7.20-7.52（10H，m）
硅胶色谱 1180， （溶剂：d6-DMSO）
（CHCl3-乙酸乙 1050
酯-甲醇 103a    ＝85∶5∶10）
103b    220    1770，    2.00-3.20（4H，m），
H2/5%Pd-C → 1718， 3.60-4.50（3H，m）
（220毫克） 100 1580， （溶剂：D2O）
THF（5毫升）    1400
水（5毫升）
NaHCO3（43毫克）
室温，1小时
CHP-20柱
（水）
冷冻干燥
104a    198    3300，    2.20-5.20（7H，m），
→    1760，    6.73-7.50（16H，m），
异氰酸苯基酯    138    1720，    8.73（1H，d，J＝7Hz）
（0.1毫升）
CH2Cl2（10毫升） 1670， （溶剂：d6-DMSO）
室温，10分    1180，
硅胶色谱（CH2Cl2- 1055
乙酸乙酯-甲醇＝
85∶5∶10）
104b    138    3400，    2.10-2.95（4H，m），
H2/5%Pd-C → 1770， 4.35-4.90（3H，m），
（140毫克）    70    1720，    7.25-7.80（5H，m）
THF（4毫升） 1590， （溶剂：D2O）
水（4毫升）    1500，
NaHCO3（42毫克） 1420
室温，1小时
CHP-20柱
（水）
冷冻干燥
105    380    3400，    2.3-3.3（4H，m），
1）H2/5%Pd-C → 1770， 4.1-4.4（1H，m），
（380毫克）    30    1710，    4.50-5.25（4H，m），
乙酸乙酯（10毫升）    1675，    7.30-7.55（2H，m），
水（10毫升）    1645，    7.80-8.05（1H，m），
0℃，1小时
2）2-吡啶基乙酰氯    1190，    8.4-8.6（1H，m）
盐酸盐（292毫克）    1105
NaHCO3
水层（上面提到的）
-THF（10毫升）
0℃，20分→室温，
40分 105
3）XAD-2柱
（10%乙醇）
冷冻干燥
106    1900    1780，    2.40-3.25（4H，m），
1）H2/5%Pd-C → 1720， 3.60（2H，s），
（1.8克）
乙酸乙酯（20毫升）    471    1660    4.04-4.78（2H，m），
pH7.0磷酸盐    4.84-5.14（1H，m），
缓冲剂（20毫升）    7.15-7.36（4H，m）
室温，1小时 （溶剂：D2O）
2）4-氯代苯基乙酰
氯（1.05克）
NaHCO3（940毫克）
上面提到的磷酸盐
缓冲剂，
THF（30毫升）
0℃，30分
3）冷冻干燥
107 1）H2/5%Pd-C 350 3430， 2.2-3.3（4H，m），
（350毫克）    →    1775，    4.05-4.50（2H，m），
乙酸乙酯（10毫升）    25    1725，    4.8-5.3（2H，m），
pH7.0磷酸盐    1650，    5.70（1H，s），
缓冲剂（5毫升）    1540，    7.4-7.7（4H，m），
室温，1.5小时    1380，    7.74-7.90（1H，m）
2）2-氯代-2-苯基 1200 （溶剂：D2O）
乙酰氯（199毫克）
NaHCO3水溶液
上面的磷酸盐缓
冲剂
THF（10毫升）
0℃，20分→
室温，40分
3）XAD-2柱
（10%乙醇）
冷冻干燥
108a    8-吡啶硫醇钠盐    200    3350，    2.21-3.40（4H，m），
（113毫克）    →    1770，    3.62（2H，s），
NaI（100毫克）    128    1740，    3.84-4.09（1.5H，m）， 108a    1680，    4.54-5.07（1.5H，m），
1510，    6.97（1H，s），
DMF（4毫升）    1180，    7.11-8.71（14H，m）
室温，30分 1050 （溶剂：CDCl3）
用乙酸乙酯提取
硅胶色谱（己烷-乙酸
乙酯＝1∶4）
108b    128    3440，    2.41-3.28（4H，m），
CF3COOH（0.25毫升） → 1780， 3.78（2H，s），
苯甲醚（0.2毫升）    53    1720，    3.92-4.13（1H，m），
CH2Cl2（10毫升）
-10°～15℃，5小时    1650，    4.46-4.71（1H，m），
XAD-2柱    1380，    4.86-5.10（1H，m），
（10%乙醇）    1190，    7.42-8.10（4H，m）
冷冻干燥 1120， （溶剂：D2O）
1040
109a    300    3350，    2.19-3.38（4H，m），
4-氯代苯基硫醇钠盐    →    1770，    3.60（2H，s），
（211毫克）    160    1740，    3.73-4.11（1.5H，m），
NaI（150毫克）    1670，    4.50-5.02（1.5H，m），
DMF（4毫升）    1510，    6.93（1H，s），
室温，1小时
用乙酸乙酯提取    1480，    7.01-7.70（14H，m）
硅胶色谱（己烷-乙酸 1180， （溶剂：CDCl3）
乙酯3∶4）    1050
109b CF3COOH（0.31毫升） 160 3350， 2.40-3.91（4H，m），
苯甲醚（0.25毫升）    →    1780，    3.71（2H，s），
CH2Cl2（15毫升） 76 1720， 3.87-4.19（1H，m），
-10°～-15℃，4小时    1650，    4.42-4.73（1H，m），
XAD-2柱    1380，    4.81-5.14（1H，m），
（30%乙醇）    1190，    7.43（4H，s）
冷冻干燥 1100， （溶剂：D2O）
1030
110a    200    3350，      1.20（3H，s），1.31（3H，s），
→    2940，    2.21-3.50（5H，m），
2-异丙基苯氧碳酰氯    202    1770，    4.01-4.39（1H，m），
（149毫克）    1740，    4.53-5.07（1H，m），
DMA（0.4毫升）
CH2Cl2（10毫升） 1720， 5.58-5.82（1H，m），
室温，30分    1490，    7.0（1H，s），7.07-7.51（14 110a    1180，    H，m）
用乙酸乙酯提取， 1050 （溶剂：CDCl3）
用己烷-***（1∶1）
重结晶
110b    202    3400，    1.18（3H，s），
H2/5%Pd-C → 1780， 1.27（3H，s），
（202毫克）    83    1730，    2.42-3.27（5H，m），
THF-缓冲剂（pH7.0）    1650，    4.18-4.39（1H，m），
0℃，30分    1380，    4.54-5.09（2H，m），
XAD-2柱    1210，    7.07-7.53（4H，m）
（30%乙醇）
冷冻干燥 1190， （溶剂：D2O）
1050
111a    250    3350，    2.22-3.48（4H，m），
二氟醋酸（96毫克）    →    2930，    3.73-4.30（1.5H，m），
DCC（206毫克）    175    1770，    4.55-5.01（1.5H，m），
HOBT（134毫克）    1740，    5.91（1H，t，J＝54Hz），
DMF（4毫升）    1700，    7.01（1H，s），
室温，1小时    1540，    7.25-7.40（10H，m）
用乙酸乙酯提取， 1180， （溶剂：CDCl3）
硅胶色谱（己烷-乙酸    1050
乙酯＝1∶1）
111b H2/5%Pd-C 175 3400， 2.35-3.32（4H，m），
（175毫克）    →    1780，    4.20-4.41（1H，m），
THF-水，    59    1720，    4.55-4.87（1H，m），
NaHCO3，（34毫克） 1650， 5.07-5.21（1H，m），
0℃，25分    1540，    6.25（1H，t，J＝48Hz）
HP-20柱 1380， （溶剂：D2O）
（水）    1190，
冷冻干燥    1105，
1030
112    300    3450，    2.22-3.31（4H，m），
→    1730，    2.83（2H，t，J＝7Hz），
1）H2/5%Pd-C 21 1720， 3.86（2H，t，J＝7Hz），
（300毫克）    1650，    4.10-4.35（1H，m），
THF（20毫升）    1380，    4.51-4.82（1H，m），
水（10毫升）    1190，    4.98-5.23（1H，m）
0℃，40分
2）3-氯代丙酰氯 1030 （溶剂：D2O） 112
（0.08毫升）
水层（上面提到的）-
THF（6毫升）
NaHCO3（222毫克）
0℃，60分
3）XAD-2柱
（水）
冷冻干燥
113    160    3350，    1.22（9H，s），
→    1180，    2.29-3.40（4H，m），
新戊酸氯代甲基酯    111    1750，    3.9-4.3（1H，m），
（0.1毫升）    1675，    4.11（2H，s），
DMF（3毫升）    1535    4.62-5.13（2H，m），
室温，24小时    5.87（2H，s），7.30（1H，m）
用乙酸乙酯提取，
硅胶色谱（己烷-乙酸（溶剂：D2O）
乙酯＝1∶2）
114    200    3300，    1.21（9H，s），
新戊酸氯代甲基酯    →    1800，    2.29-3.32（4H，m），
（0.11毫升）    172    1750，    3.61（2H，s），
DMF（4毫升）    1660，    3.81-4.10（1H，m），
室温，24小时
用乙酸乙酯提取，    1520    4.49-5.12（2H，m），
硅胶色谱（己烷-乙酸    5.81（2H，s），
乙酯＝2∶3）    7.11-7.50（5H，m）
（溶剂：CDCl3）
115a    丙酰氯（0.13毫升）    500    3350，    1.10（3H，t，J＝8Hz），
DMA（1毫升）    →    1770，    1.98-3.59（6H，m），
CH2Cl2（20毫升） 396 1740， 3.85-4.16（1H，m），
0℃，1小时    1680，    4.57-5.09（2H，m），
用乙酸乙酯提取，    1530，    6.95（1H，s），
硅胶色谱（己烷-乙酸    1190，    7.21-7.52（10H，m）
乙酯＝1∶2 1050 （溶剂：CDCl3）
115b H2/5% Pd-C 396 3450， 1.23（3H，t，J＝8Hz），
（396毫克）    →    1790，    2.23-3.31（6H，m），
THF-水    140    1730，    4.11-4.31（1H，m）， 115b    1650，    4.59-4.82（1H，m），
NaHCO3（73毫克） 1380， 4.93-5.18（1H，m）
0℃，30分 1190， （溶剂：D2O）
HP-20柱
（水）    1050
冷冻干燥
116    900    3330，1800，    1.20（9H，s），
新戊酸氯代甲基酯    →    1750，1720，2.30-3.35（4H，m），
（0.1毫升）    620    1520，1230，    3.90-4.40（1H，m），
DMF（4毫升）    1180，1120，    4.50-4.90（2H，m），
室温，24小时
用乙酸乙酯提取，    1050，1020    5.14（2H，s），5.68（1H，bs），
硅胶色谱（CH2Cl2- 5.86（2H，s），7.35（5H，s）
乙酸乙酯＝5∶1） （溶剂：CDCl3）
117    215    3340，    1.20（9H，s），
1）H2/5%Pd-C → 1800， 2.30-3.49（4H，m），
（215毫克）
乙酸乙酯（6毫升）    103    1740，    3.83（2H，s），
0℃，1小时    1670，    4.02-4.30（1H，m），
2）溴代乙酰溴（90毫克）    1520    4.59-5.21（2H，m），
乙酸乙酯（上面提到的）    5.79（2H，m），
DMA（0.35毫升）    7.32（1H，m）
0℃，0.5小时
硅胶色谱（CH2Cl2- （溶剂：CDCl3）
乙酸乙酯＝5∶1）
118    146    3320，    1.20（9H，s），
1）H2/5%Pd-C → 1300， 1.82（3H，d，J＝3Hz），
（146毫克）    60    1740，    2.30-3.57（4H，m），
乙酸乙酯（5毫升）    1660，    4.00-4.31（1H，m），
0℃，1小时
2）山梨酸（45毫克）    1520    4.69-5.19（2H，m），
DCC（83毫克）    5.80（2H，s），
HOBT（54毫克）    5.71-6.50（3H，m），
DMF（2毫升）    7.04-7.38（1H，m）
室温，1小时 （溶剂：CDCl3）
硅胶色谱（CH2Cl2-
乙酸乙酯＝4∶1）
119 1）H2/5%Pd-C 185 3340， 1.20（9H，s），
（185毫克）    →    1800，    2.29-3.30（4H，m），
0℃，90分    88    1740，    3.78（2H，s），
乙酸乙酯（6毫升）    1660，    3.93-4.20（1H，m），
2）噻吩基乙酰氯    1520    4.58-5.28（2H，m），
（62毫克）
乙酸乙酯（上面提到的）    5.81（2H，m），
DMA（0.3毫升）    6.60-7.29（3H，m）
0℃，1小时 （溶剂：CDCl3）
硅胶色谱（CH2Cl2-
乙酸乙酯＝5∶1）
表Ⅹ
产量
（毫克）
产物 反应条件 起始 IRDKBr maxcm-1NRM（90MHz）δ
原料
→产物
120    274    1800，1740，    1.19（9H，s），
→    1630，1520，    1.40-1.81（8H，m），
180    1240，1040    2.29-3.29（4H，m），
3.30-3.47（4H，m），
1）H2/5%Pd-C 3.92-4.20（1H，m），
（274毫克）    4.42-4.89（2H，m），
乙酸乙酯    5.82（2H，m），
（10毫升）
2）1-六亚甲基亚    8.03（1H，s）
胺羧基醛二甲基 （溶剂：CDCl3）
乙缩醛（119毫克）
BF3·Et2O
（4滴）
室温，20小时）
硅酸镁载体
色谱（乙酸乙
酯）
121    202    1800，1730，    0.89（9H，s），
→    1250，1180，    2.21-3.32（4H，m），
叔-丁基二甲基氯    255    1090    3.57-3.90（1H，m），
硅（115毫克）    3.98-4.39（2H，m），
三乙胺（78毫克）
DMF（4毫升），    6.96（1H，s），
室温，1小时    7.21-7.40（10H，m）
用乙酸乙酯提取 （溶剂：CDCl3）
122    叔-丁基二苯基氯    202    1800，1730，    1.09（9H，s），
硅（211毫克）    →    1240，1180，    2.21-3.31（4H，m），
三乙胺（78毫克）    317    1100    3.57-3.90（1H，m），
DMF（4毫升）    3.96-4.42（2H，m），
室温，1小时    7.01（1H，s），
用乙酸乙酯提取    7.20-7.96（20H，m）
（溶剂：CDCl3）
123a    二苯基偶磷氯化物    198    3350，1800，    2.20-3.35（4H，m），
（134毫克）    →    1750，1590，    3.71-4.14（1.5H，m），
83    1490，1180，    4.31-4.70（1.5H，m）， 123a    940    6.96（1H，s），
7.03-7.49（20H，m），
吡啶（0.04毫升） （溶剂：CDCl3）
DMF（4毫升）
0℃，1小时
用乙酸乙酯提取
硅胶色谱
（CH2Cl2-乙酸乙
酯＝1∶1）
123b    74    3450，1780，    2.21-3.27（4H，m），
H2/10%Pd-C → 1730，1640， 3.83-4.08（1H，m），
（74毫克）
THF（7毫升）    28    1490，1380，    4.31-4.90（2H，m），
pH7.0磷酸盐    1190    7.18-7.57（10H，m），
缓冲剂 （溶剂：D2O）
（3.5毫升）
0℃，25分
XAD-2柱
（20%乙醇）
冷冻干燥
124    198    3320，1800，    2.20-3.25（4H，m），
→    1760，1490，    3.65（3H，s），
二甲基偶磷氯化物    30    1250，1180，    3.77（3H，s），
（71毫克）    1050，1020    3.75-4.10（1.5H，m），
吡啶（0.04毫升）    4.29-4.66（1.5H，m），
DMF（4毫升）
0℃，1小时    6.98（1H，s），
用乙酸乙酯提取    7.22-7.45（10H，m）
硅胶色谱（乙酸
乙酯） （溶剂：CDCl3）
125a    乙磺酰氯    198    3300，1300，    1.39（3H，t，J＝3Hz），
（56微升）    →    1770，1550，    2.31-3.59（6H，m），
三乙胺（84微升）    150    1330，1130，    3.89-4.20（1H，m），
CH2Cl2（10毫升） 1160，1050 4.51-4.69（2H，m），
0℃，30分    6.98（1H，s），
室温，90分    7.31-7.50（10H，m），
硅胶色谱（己烷-
乙酸乙酯＝1∶1） （溶剂：CDCl3）
125b H2/10%Pd-C 115 3450，1780， 1.40（3H，t，J＝8Hz），
（115毫克）    →    1720，1640，    2.26-3.44（6H，m），
NaHCO3（19.7 54 1380，1320， 4.07-4.41（1H，m），
毫克）    1200，1140    4.63-4.94（2H，m）
THF（6毫升）-水
（3毫升） （溶剂：D2O）
0℃，30分
XAD-2柱
（水）
冷冻干燥
126    396    3400，1780，    2.43-3.22（4H，m），
1）2-氯代-乙磺    →    1720，1380，    4.08-4.32（1H，m），
酰氯（196毫克）    64    1330，1200，    4.57-5.20（2H，m），
三乙胺
（0.169毫升）    1140，1020    6.10-6.42（2H，m），
CH2Cl26.60-6.98（1H，m）
（20毫升） （溶剂：D2O）
0℃，60分
硅胶色谱
（CH2Cl2-乙
酸乙酯＝5∶1）
2）CF3COOH
（0.63毫升），
苯甲醚
（0.24毫升）
CH2Cl3
（24毫升）
-10～-15℃，
4小时
XAD-2柱
（水）
冷冻干燥
127    三甲基乙酰氯    100    3300，1800，    2.37-3.46（4H，m），
（32毫升）    →    1730，1690，    3.80（2H，s），
CH2Cl2（4毫升） 11 1540，1180， 3.81-4.08（1H，m），
0℃，1小时    1040    4.57-5.01（2H，m），
苯甲醚（24微升）    6.58-6.83（1H，m），
室温，1小时    6.83-7.61（8H，m），
硅酸镁载体柱（己    8.41-8.62（1H，m），
烷-乙酸乙酯＝
2∶3） （溶剂：CDCl3）
128    三甲基乙酰氯    103    3320，1800，    2.37-3.54（4H，m），
（32微升）    →    1730，1690，    4.01-4.29（1H，m），
31 128 CH2Cl2（4毫升） 1530，1250， 4.52-4.79（2H，m），
0℃，1小时    1180，1050    5.10（2H，s），
苯甲醚（24微升）    5.51-5.70（1H，m），
室温，1小时    7.09-7.60（10H，m），
硅胶色谱（己烷-    8.31-8.44（1H，m），
乙酸乙酯＝1∶1） （溶剂：CDCl3）
129    三甲基乙酰氯    103    3320，1800，    1.62-2.01（4H，m），
（32微升）    →    1730，1640，    2.39-3.26（4H，m），
CH2Cl2（4毫升） 18 1530，1250， 3.38-3.70（4H，m），
0℃，1小时    1180，1020    4.02-4.29（1H，m），
吡咯烷（22微升）    4.51-4.80（2H，m），
室温，1小时
硅胶色谱（己烷-    5.10（2H，s），
乙酸乙酯    5.79-6.02（1H，m），
＝50∶80∶1）    7.15-7.42（5H，m），
（溶剂：CDCl3）
130    100    3270，1790，    1.73-2.01（4H，m），
（32微升）    →    1720，1680，    2.41-3.11（4H，m），
CH2Cl2（4毫升） 21 1540，1180， 3.40-3.71（4H，m），
0℃，1小时    1040    3.76，3.78（2H，each
吡咯烷（22微升）    s），4.01-4.29（1H，
室温，1小时    m），4.53-4.99（2H，
硅胶色谱（己烷-    m），6.88-7.28（3H，
乙酸乙酯
＝3∶6∶0.1→    m）
0∶10∶0.1） （溶剂：CDCl3）
131    三甲基乙酰氯    100    3270，1800，    0.81-1.00（3H，每个
（32微升）    →    1720，1680，    t，J＝6Hz），
CH2Cl2（4毫升） 18 1540，1180， 1.38-1.68（2H，m），
0℃，1小时    1040    2.25-3.42（6H，m），
丙胺（22微升）    3.70-4.09（1H，m），
室温，1小时    3.77（2H，s），
4.59-4.98（2H，m），
6.87-7.29（3H，m）， 131 （溶剂：CDCl3）
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙酯
＝25∶75∶1）
132    317    1780，1720，    1.23（6H，s），
1）N-苄氧羰基-    →    1650，1520，    2.00-2.70（3H，m），
D-谷氨酸α-    41    1380，1200    2.70-3.20（1H，m），
苄酯，    3.80-4.10（1H，m），
（373毫克）    4.20-4.50（1H，m），
DCC（206毫克）    4.60-4.80（1H，m），
HOBT（68毫克）    8.40（1H，d，J＝7Hz）
DMF（5毫升）
20℃，1.5小时 （溶剂：d6-DMSO）
硅胶色谱
（己烷-乙酸乙
酯＝1∶1）
2）H2/10%Pd-C
（150毫克）
THF（10毫升）-
水（3毫升）
NaHCO3
（17毫克）
20℃，1.5小时
CHP-20色谱
（水）
冷冻干燥
133    200    1780，1720，    1.70-3.20（8H，m），
1）2-羟基异丁酸    →    1660，1640，    3.70-4.10（1H，m），
（53毫克）    30    1540，1400，    4.20-4.60（1H，m）
DCC（103毫克）
HOBT（34毫克）    1380，1200，    4.60-5.00（2H，m），
DMF（3毫升）    8.40（1H，d，J＝7Hz）
20℃，1.5小时
硅胶色谱
（己烷-乙酸 （溶剂：d6-DMSO）
乙酯＝1∶3）
2）H2/10%Pd-C
（70毫克）
THF（6毫升）-
水
（2毫升） 133 NaHCO3
（12毫克）
20℃，0.5小时
CHP-20柱
（水）
冷冻干燥

Claims (10)

1、一种制备下式化合物或其医药可接受的盐的方法，
式中：
R1是一种式R3-CO-N(R4)-的基团；
式中R3是用苯基、噻吩基或可被卤素取代的噻唑基；
R4是氢；
一种式R5-NH-CH(R6)-CO-NH-的基团；
式中R5是氢，一种式R7-(CH2)n-C(=Z)-表示的基团，式中R7是可被氧或C1-8烷基取代的哌啶基；
n是0；Z是0；
R6是苯基；
一种下式的基团：
Figure 851096336_IMG2
式中Y是N或CH，
Q1是氨基，以及
Q2是氢、C1-8烷基、-CH2COOQ3基或-C(CH3)2-COOQ3基，式中Q3是氢或C1-8烷基；
一种式R15-CH(R16)-CO-NH-的基团；
式中R15是苯基，R16羟基、氨磺酰基、磺基或磺氧基(Sulfoxy)；
一种式R17-R18-CH2-CO-NH-的基团；
式中R17是可被卤素取代的吡啶基；
R18是-S-；
R2是羧基；
一种式-COOR37的基团；
式中R37是C1-8烷基、新戊酰氧基甲基、3，5-二硝基苄基或4-溴苯甲酰基甲基；
一种式-CONR38(R39)的基团；
式中R38和R39各为氢、C1-8烷基；
吡咯烷基羧基；
X是氢或甲氧基；
其特征在于，将下式化合物酰化：
Figure 851096336_IMG3
式中R21是可被酯化的羧基，需要时可将所得到的化合物进行水解反应、酯化反应、酰胺化反应或甲氧基化反应。
2、根据权利要求1的方法，其中X是氢。
3、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2[（4S）-4-氨基-3-氧化-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯和2-噻吩基乙酰基氯，而目的化合物是2[（4S）-4-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠。
4、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2-[（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯和2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄氧基羰基甲氧基亚氨基）乙酰氯，而目的化合物是2-｛（4S）-4-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（羧基甲基氧亚氨基）乙酰氨基]-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠。
5、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2[（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯和2-氯代-4-吡啶硫醇，而目的化合物是2-｛（4S）-4-[2-（2-氯代-4-吡啶基硫代）乙酰氨基]-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠。
6、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2[（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯和2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-乙氧基亚氨基乙酸，而目的化合物是2-｛（4S）-4-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠。
7、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2-[（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧二苯基甲基酯和2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-[1-甲基-1-（4-硝基苄氧基羰基）乙氧基亚氨基]乙酸，而目的化合物是2-｛（4S）-4-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠。
8、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2-[（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯和2-（2-三苯甲基氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（三苯甲氧基亚氨基）乙酸2-苯并噻唑硫代酯，而目的化合物是2-｛（4S）-4-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（羟基亚氨基）乙酰氨]-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠。
9、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2-[（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠和2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（乙氧基亚氨基）乙酰氯，而目的化合物是2-｛（4S）-4-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠。
10、根据权利要求1的方法，其中起始化合物是2-[（4S）-4-苯甲酰氧基羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧基甲基酯和噻吩基乙酰氯，而目的化合物是2-[（4S）-4-（2-噻吩基乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基]-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸新戊酰氧基甲基酯。
CN85109633A 1984-12-18 1985-12-17 2-(2-异噁唑烷基)-2-四氢呋喃羧酸衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1024668C (zh)

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