WO1987000178A1 - Novel antibiotic derivatives, process for their preparation, and use thereof - Google Patents

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WO1987000178A1
WO1987000178A1 PCT/JP1985/000358 JP8500358W WO8700178A1 WO 1987000178 A1 WO1987000178 A1 WO 1987000178A1 JP 8500358 W JP8500358 W JP 8500358W WO 8700178 A1 WO8700178 A1 WO 8700178A1
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oxo
acid
amino
ester
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PCT/JP1985/000358
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Japanese (ja)
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Koichi Yoshioka
Setsuo Harada
Michihiko Ochiai
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2- (4-substituted amino-3-oxo-l-isoxazolidinyl) -l-oxo-l-tetrahydrofuran carboxylic acid having excellent antibacterial activity and / 3-lactamase inhibitory activity It relates to derivatives, their production methods and their uses. '' Background technology
  • TAN- ⁇ 88 (hereinafter referred to as “ ⁇ — 5 8 8 ”.) Were collected. The present inventors have conducted research to elucidate the chemical structure of the antibiotic TAN- ⁇ 88. As a result, the antibiotic TAN-588 was found to have a 5-oxo group at the nitrogen atom of the 3-oxoisoxazolidin ring. It was found that it had a unique skeleton to which oxo- 12 -tetrahydrofurancarboxylic acid was bonded.
  • the present inventors have synthesized a derivative of the antibiotic TAN- ⁇ 88 exhibiting an antibacterial activity, found that the derivative has an excellent antibacterial activity, and as a result of further research, completed the present invention. .
  • the present invention provides:
  • R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen
  • R 2 represents carboquine or a group derivable therefrom
  • X represents hydrogen, methoxy or formylamino.
  • R 2 and X have the same meaning as described above.
  • R 1 ′ represents an organic residue via nitrogen
  • X and R 2 have the same meanings as described above.
  • R 1 and X have the same meanings as described above;
  • R 2 ' represents a group that can be derived from carboquine. However, when R 1 is acetylamino or X is hydrogen in amino, is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. : Production method of the compound represented by
  • R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen
  • R 2 represents carboxy or a group derivable from carboxy.
  • a general formula characterized by subjecting a compound represented by ;; to a methoxylation reaction or a formylation reaction. What.
  • examples of the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ include, for example, acylamino, carbon-substituted amino, alkenylamino, thioamino, silylamino, phosphoramino, one CO- C 0 - iN T H - and a group represented by the like.
  • acyl in the above acylamino examples include an acyl group substituted on the 6-amino group of a conventionally known penicillin derivative and an acyl group substituted on the 7-amino group of a cephalosporin derivative.
  • acylamino group examples include, for example,
  • R 3 is hydrogen, alkyl 55, alkenyl *, cycloalkyl ⁇ chi ⁇ , Ari Le ⁇ chi ⁇ , heterocyclic *, alkoxy, Ariruokishi, R + denotes hydrogen, alkyl le "', the Ashiru 35 And include the case where R 3 and R 3 form a ring.
  • R 8 is alkyl 58, the Ariru ', cycloalkenyl or double ring' represents respectively.
  • R 11 is hydrogen.
  • R is an alkylene ', cycloalkylene or alkenylene, R 13.': Or ⁇ Li Lumpur ', carboxy 5 * or its ester also': demons or Jiaru Kiruami de represent respectively. ) Represents each group
  • R 3 is a chemical bond or a group represented by the formula C 0 _ ⁇ C— C ⁇ — (formula
  • R 1+ , R 1+ also represents alkyl ', aryl 5 ⁇ or heterocycle'.
  • R 15 or Ariru, a heterocyclic or cycloalkenyl
  • R 16 is heat Dorokishi, carboxy, Sulf Amoiru, sulfo, Suruhookishi, Ari Le - show O alkoxycarbonyl or the Ashiruokishi chi ⁇ respectively.
  • R 17 -R 18 -CH 2 -CO-H-: wherein R 17 ': Alkyl', cyano, aryl ', aryloxy ⁇ ⁇ , alkenylene', heterocyclic 5 *, amino ⁇ Or R 17 '— C ( S) — (where R 17 ' ⁇ -I
  • R 18 represents a chemical bond or 1 S—, respectively.
  • R 13 and R 2 ° are the same or different and represent hydrogen, alkyl 55 , aryl *, heterocycle, cycloalkyl, and Z represents 0 or S, respectively.
  • Z represents 0 or S, respectively.
  • Examples of an amino substituted by carbon as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 above include, for example, a compound represented by the formula
  • R represents alkyl, aryl, alkenyl or heterocycle *.
  • R 22 and R 23 are the same or different and each represents alkyl, ⁇ , aryl *, or alkenyl ⁇ ⁇ , and R 22 and R 23 together with the adjacent nitrogen atom This includes the case where a heterocyclic ring is formed. Group represented by].
  • R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and represent alkyl 58 , aryl * and alkenyl *, respectively; R 2 + and R 25 or R 28 and a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom Is included.
  • the groups represented by -Examples of the alkenylamino as an example of the group represented by R 1 include, for example: ' ⁇ c ⁇ -...
  • R 29 -S On-XH- In the formula, R 23 represents alkyl ⁇ or aryl ⁇ , and ⁇ ′: also an integer of 0 to 2. And the group represented by:
  • R 3 °, R 31 and R 32 are the same or different and each represents alkyl * or aryl ⁇ , including the case where these form a cyclic group.
  • R 33 represents hydrogen or silyl.
  • the group represented by] is mentioned. Examples of amino phosphinates as examples of groups represented by R 1 above include, for example, the formula '
  • R 34 Contact Beauty and R 35 same or different, alkyl, Ariru chi-, ⁇ ; indicates Rekokishi-chi-or Ariruokishi-, where R 3 + and R 35 are also complex ⁇ Including.
  • the group represented by] is mentioned.
  • the group represented by] is mentioned.
  • the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ is
  • those having a molecular weight of up to 500 are preferable.
  • R 37 represents alkyl ⁇ -, alkenyl ⁇ ⁇ , aryl, cycloalkyl. Heterocycle ⁇ ⁇ or silyl ⁇ ⁇ .
  • R 3 8 and R 3 3 are the same or different and are hydrogen.
  • Alkyl, ⁇ reel "., Cycloalkyl, an alkenyl, or a heterocyclic *, nitrogen R 3 8 and R 3 9 is adjacent This includes the case where a heterocyclic ring is formed together with the atom. ] And the group represented by each is mentioned.
  • the group which can be derived from carboquine represented by R 2 or is preferably, for example, one having a molecular weight of up to 500.
  • alkyl group may have, for example, halogen, nitro, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl may have as a substituent.;) , Sulfo, cyano, hydroxy.
  • Carboxy, cycloalkyl, alkoxy may have amino.
  • arylcarbonyl which may have the same substituents as the above aryl, aryloxy and heterocycle which may also have the same substituents as the above aryl Nitro, oxo, aryl, alkenylene, logenoalkyl, alkylsulfonyl, alkyl, alkoxy, alkyl It may have amino, aminono, logen, rubamoyl, hydroquinine, cyano, carboxy, and sulfo as substituents.
  • Anluminamino a Reel Thio, heterocyclic group-thio (may have cyano, hydroxy, amino, alkylamino, alkyl, halogen, oxo as a substituent).
  • Complex ring cyano, hydroxy, amino, alkyl
  • Amino, alkylno, logen, and oxo may be present as substituents.
  • Monoalkyl-thio, iminomethylamino, iminoethylamino, silyl (having alkyl and aryl as substituents) ), Alkyloxycarbonyl, arylcarbonyl (which may have an acyloxy, halogen, amino, hydroxy, alkyne, sulfamoyl substituent) or phthalimid , Sukushini Mi de, in Jiarukiruami Bruno, Jiarukiruami Bruno carbonyl, ⁇ Li one Rukarupo Niruami Bruno, wherein R 1 0>
  • substituents which the cycloalkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroquine, sulfo, cyano, carboquin, oxo and the like.
  • substituents that the aryl group may have include, for example, halogen, nitro, cyano, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl). ). Sulfo, hydroxy, sulfoquine. Sulfayl.alkyl (may have amino, rhogen, hydroxy, cyano as a substituent. :), alkoxy, aralkylquinone, alkyl sulfone Examples include mid, methylenedioxy, alkylsulfonyl, and alkylsulfonylamino. Also, a condensed ring (eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenaphthyl, etc.) may be formed with the cycloalkyl. '
  • the alkoxy represented by R 3 , R 7 , R t 7 ′, and R 3 + -36 is preferably an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • examples thereof include methkin, ethoxy, n-Provoquine, i-propoxy, ⁇ -butoxy, ⁇ -butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.
  • substituents which the alkoxy group may have include, for example, halogen Nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, alkoxy, aryl (nitro, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy may be substituted.): Silyl (alkyl, aryl, aralkyl May be present as a substituent.) And the like.
  • the alkenyl Le or alkenylene represented by 33, for example, lay preferred are those of 1 to 4 carbon atoms, examples of which include e.g. Methylene vinyl, aryl (ally 1), isoprolenyl, 1-probenyl, 2-butenyl, 1,3-butenyl, ethylidene, isopropylidene, propylenylene, vinylene, 3-methyl-3-butene Nil and the like.
  • Examples of the substituent which the alkenyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino (which may have an acyl substituent), sulfo, cyano, hydroxy. Carboxy, carbamoyl, sulfamoyl. , Aryl, and acyl.
  • heterocyclic ring represented by or a heterocyclic ring formed by this group examples include a 5- to 7-membered heterocyclic group containing one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom, and 2 to 4 nitrogen atoms.
  • a 6-membered ring group containing an atom, a benzene ring or a 5-membered ring group containing one sulfur atom may be fused.
  • nitrogen ring group examples include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, birazinyl, pyridazinyl, piberazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, pyrido [2,3-d] pyrimidyl, benzopyranyl,
  • 1,8-naphthyridyl 1,5-naphthyridyl, 1,6-naphthyridyl, 1, 7—naphthyridyl, 2, 7—naphthyridyl, 2,6—naphthyridyl, quinolyl, thieno [2,3—b] pyridyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxazidazolyl, triazinyl, triazolyl, chenyl, P-siryl, furyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, di peune, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl. Benzochenyl, pyranyl, hexahydryl 1-azepinyl, indolyl, isoindridinyl , Chromanil and the like.
  • substituents which the heterocyclic group may have include, for example, amino (which may have a substituent such as acylnoperogen g-substituted alkoxyl, phenyl, and alkyl), halogen, nitro, and sulfo. , Ciano, Hydrokin, Rupoxy, Oxo, Chioxo, C! 0 Alkyl [aryl, halogen, amino, hydroxy. Carboxy, alkoxy, alkylsulfonyl, dialkylamino, and phosphoric acid (which may have alkyl as a substituent)] May be.
  • Cycloalkyl alkoxy (which may have a halogen or a hydroxy group as a substituent), C 1-4 acyl, aryl (halogen, nitro, alkyl, alkoxy, amino, sulfo, (Hydroxy and cyano may be used as substituents.), Oxo, thioxo, amino acid residue-thio (Examples of amino acid residues are the same as those described below.) ), C 10 alkyl alkyl: aryloxy, amino, hydroxy, carboxy.alkoxy.alkylsulfonyl, dialkylamino, phosphoric acid (having alkyl as a substituent) ) As a substituent.
  • Heterocycle may be substituted with alkyl, alkoxynoperogen, nitro, cyano, carbonyl, formyl, alkylsulfonyl
  • formula R + 2 — CH N—: formula In the formula, R + 2 may have a heterocyclic ring (alkyl, alkoxy nitrogen, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, formyl, alkylsulfonyl) as a substituent. ]so And the like.
  • examples of the acyl represented by R * include, for example, phthaloyl, succinyl, maleoyl, citraconoyl, glutaryl, aziboyle and the like which are cyclic with R 3 .
  • substituent which the acyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, and carboxy.
  • the acyl in the acyloxy represented by R ts is preferably ⁇ : for example, those having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl and the like.
  • examples of the g-substituted group include alkyl (which may have amino, halogen, cyano, alkoxy. Carboxy, or hydroxy as a substituent).
  • the amino acid residue represented by R 5 includes, for example, glycyl, alanyl, paryl, leucyl, isoleucyl.seryl, threonyl, cystinyl.cistyl, methionyl, ⁇ - or / S-asparagyl, ⁇ - or a
  • aromatic acyl groups such as phthaloyl, 412 trobenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-tert-butylbenzenesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl, for example, 'formyl, acetyl, propionyl, monochloro Acetyl, dichloroacetyl, trichloro Aliphatic groups such as roacetyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoroacetyl, malonyl, succinyl, etc., for example, medoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, t-butoxycarbonyl, isopropoxyl carbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl , 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 412throbenzyloxy
  • trityl 2-nitrophenylthio, benzylidene, 4-nitrobenzylidene, di- or trialkylsilyl, benzyl. 4-nitrobenzyl, etc.
  • a protecting group for an amino group other than the acyl group is not particularly limited in the present invention, but particularly preferred are monochloroacetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxypropyl, 4, nitrobenzyloxycarbonyl. .
  • examples of the cycloalkenyl represented by R s and R 15 include cyclohexene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclo ⁇ octene, and the like. .
  • examples of the substituent in the amino which may have a substituent represented by R 7 , R 27 , R 28 .R 3S include, for example, amidine, iminomethyl, imino (aryl substituted) methyl, guar Nidylcarbonyl, heterocyclic ring (may have the same substituents as the above-mentioned complex ring), imino (heterocyclic substituted) methyl, arylcarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, etc.
  • examples of the substituent in the optionally substituted silyl represented by R 33 or R 37 include: alkyl, aryl, aralkyl and the like.
  • R 3 and R + form a cyclic group examples include, for example, 2,2-dimethyl-5-oxo-14-phenylimidazolidinine.
  • R 3 ° and R 3 R 32 may form a cyclic group with R 33, and examples thereof include 2,5-ginlylazacyclopentyl and the like.
  • R 33 examples thereof include 2,5-ginlylazacyclopentyl and the like.
  • it may have a substituent such as alkyl or aryl.
  • the halogen as the substituent include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
  • alkyl in the above description of the substituent those having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 or 1 to 4 are preferable, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl and i-one.
  • examples include propyl, n-butyl, i-butyl.t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • cycloalkyl those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • the alkoxy is preferably one having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methoxy, toxic, ⁇ -propoxy, i-propoxy, ⁇ -butoxy, i-butoxy, and t-butyne.
  • Examples of aryl include phenyl and naphthyl.
  • Examples of the heterocyclic ring include the same as the above-mentioned heterocyclic ring represented by R 3 and the like.
  • acyl those having 1 to 6 carbon atoms and more preferably 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptilyl, valeryl isovaleryl, pivaloyl, and hexanoyl.
  • aralkyl examples include benzyl, phenethyl, and phenyl loop mouth pills.
  • alkenyl or alkenylene examples include the same as the alkenyl represented by R 3 and the like described above.
  • the number of S substituents in each of the above groups is preferably 1 to 3.
  • amino group examples include, for example, 3- (2,6-dichlorophenyl) -1- ⁇ -methylisoxazo-l-4-ylcarbonylcarbonylamino, 4-ethyl-12,3-dioxo-1-piperazino Carbonylamino, 3-phenyl-1-5-methylisoxazole-4-ylruvylamino, 3- (2-chlorophenyl) -1-methylisoxazole-4-ylruvylamino, 3- ( 2-chloro-6-fluorophenyl) -1-methylisoxazol-4-ylcarbonylamino, nicotinylamino, benzoylamino, 4-bromobenzoylamino, 2,6-dimethoxybenzoylamino No, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, bivaloylamino, methyl
  • Examples of the body include, for example, D-aranylamino, benzyl N-carbobenzoxy-D-gel-Yu-miru D-aranylamino, D-phenylanilysyl D-aralanamino, N-carbobenzoxy-D-aranylamino, X— Carbobenzoquinone D—Phenylglycilamino, D—Aranil-1-D—Fenilglylaminino, 7—D—Glutamilu D—Aranylamino, 2— (4—ethyl-2,3-dioxo 11-piperazinocarboxamide) 2- 2-phenylacetylamino, 2-
  • acylamino group represented by the formula R 8 — R 3 — C 0 — NH— include, for example, N— [2— (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyamino Acetyl] -D-alanylamino, ⁇ - [2— (2—amino-4 monothiazolyl) —2—methoxyimino acetyl] —D-phenylglycylamino, 2— (2amino -1,4-thiazolyl) -1 2 -— [2- (2-amino-4,1-thiazolyl) -1,2-methoxyiminoacetamide] acetylamino, 2— (2—c-lowacetamide-1,4-thiazolyl) ) -1 2—Methoxyminoacetylamino, 2— (2—Amino-4-thiazolyl) 1-2—Methoxyxyminoacetylamino, 2—
  • acylamino group represented by the formula R 17 —R 18 —CH 2 —C 0 —NH— include, for example, cyanoacetylamino, phenylacetylamino, phenyloxyamino, Trifluoromethylthioacetylamino, cyanomethylthioacetylamino, difluoromethylthioacetylamino.
  • N— C— NH— Specific examples of the group represented by the formula> N— C— NH— include R 20
  • rubamoylamino methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, t-butylaminocarbonylamino, isobutyl Aminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, 2-methylphenylaminocarbonylamino, phenylaminocarbonylamino, 31-chlorophenylaminocarbonylamino, 412-trophenylaminoamino, 4-propanylaminocarbonyl, 4-propanylaminocarbonyl
  • R 2 1 - Specific examples of the group represented by MH-, e.g. Mechirua Mi Bruno, Echirua Mi Bruno, Ariruami Bruno, Kishiruami cyclohexane Bruno, carboxymethyl Rumechiruami Roh cyclohexane, Benjiruami Bruno 4 one black port base Njiruami Bruno , Phenylamino, 2-imidazolylamino, 1-methyl-2-imidazolylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyminothioacetylamino, 1-benzyl Examples include 141-pyridinium amino, 2-acetyl-1-methylvinylamino, and the like. Specific examples of the alkylamino amino group represented by the formula ⁇ 2 3> X-,
  • Examples include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like.
  • dimethylaminomethyleneamino 1-dimethylaminoethylideneamino, hexahydro 1H-azepine-11-ylmethyleneamino, 11- (N-benzylamine-methylamino) ethylideneamino, 4-dimethylaminoaminobenzylideneamino, (P-nitro) benzylideneamino, benzylideneamino and the like.
  • thioamino group represented by the formula R 23 —S On—NH— include, for example, benzenesulfonylamino, 4-methylbenzenesulfonylamino, 4-methoxybenzenesulfonylamino, 2,4.6 —Trimethylbenzenesulfonylamino, benzylsulfonylamino, 4-methylbenzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, phenacylsulfonylamino, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino,
  • Examples include dimethylaminophosphate, dimethylaminophosphate, aminophenyldiphenylphosphate, aminobenzyldibenzylate, aminoamine diphenylamine, and the like.
  • R 3 S —C 0—C 0—NH— examples include, for example, methoxalylamino, ethoxylylamino, phenoxalylamino, benzyloxalarylamino, pyruvylamino, ethyl.
  • Benzyloxymethyl ester acetooxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 2-methylsulfonyl ester Chill ester, 2 Application Benefits Mechirushiri Ruechiruesuteru, methylthiomethyl ester, Application Benefits Tyl ester, 2,2,2-tricyclomethyl ethyl ester, 2-iodoethyl ester, cyclohexyl ester, cyclopentyl ester, arylester, cinnamyl ester, 4-picolyl ester, 2-tetrahydropyranyl ester, 2 —Tetrahydrofuranyl ester, trimethylsilyl ester, t-butyldimethylsilyl ester, t-butyldiphenylsilyl ester, acetyl methyl ester, 412 trobenzoylmethyl ester, 4-mesylbenzoylmethyl ester, phthalimid methyles Ter, propionyloxy
  • the reaction includes, for example, acylation, ureidation (thiolation), alkylation, alkenylation, and thiolation. , Silylation, and phosphorylation reactions.
  • Ashiru of ⁇ Mi amino group in a solvent, comprising a starting compound, the Ashiru group in the radical R 1 can be carried out by reacting Ashiru agent, for example, a reactive derivative of a carboxylic acid.
  • Ashiru agent for example, a reactive derivative of a carboxylic acid.
  • As reactive derivatives of carboxylic acids for example, acid halides, acid anhydrides, amide compounds, active esters, active thioesters, and the like are used.
  • Such reactive derivatives are specifically described as follows. It is as follows.
  • acid halide for example, acid chloride and acid bromide are used.
  • the acid anhydride examples include a mixed anhydride of a monoalkyl carbonic acid mixed anhydride, an aliphatic carboxylic acid (eg, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.), and an aromatic anhydride.
  • Mixed acid anhydrides, symmetrical acid anhydrides, etc., composed of carboxylic acids (for example, benzoic acid) are used.
  • amide compound for example, a compound in which a ring group is bonded to nitrogen in the ring such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazol, and benzotriazole is used.
  • active ester a compound in which a ring group is bonded to nitrogen in the ring such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazol, and benzotriazole is used.
  • examples of the active ester include methyl ester, ethyl ester, methoxymethyl ester, propargyl ester, 412 trophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester and methyl ester.
  • esters such as silvinyl esters, esters with 1-hydroxyl 1H-2-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, and the like are used.
  • examples of the active thioester include 2-pyridylthiol,
  • a thioester with a heterocyclic thiol such as 2-benzthiazolyl thiol is used.
  • a heterocyclic thiol such as 2-benzthiazolyl thiol
  • the reaction may be carried out in the presence of a base, and may be, for example, an aliphatic tertiary amine (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tripropylamine).
  • a base may be, for example, an aliphatic tertiary amine (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tripropylamine).
  • N-methylpiperidine,: ⁇ —methylpyrrolidine, cyclohexyldimethylamine,: 'tertiary amines such as monomethylmorpholine, such as di-butylamine, Dialkylamines such as disobutylamine, zinclohexylamine and the like, aromatic amines such as pyridine, lutidine and acolysine, and alkali metals such as lithium, sodium and potassium, for example. Hydroxides and carbonates of alka
  • a carboxylic acid reactive derivative is usually used in an amount of about 1 mol per 1 mol of the compound (II). Can also be.
  • the amount of the base used depends on the starting compound () used, the type of the reactive derivative of the carboxylic acid, and other reaction conditions. Usually, about 1 to 30 mol per 1 mol of the compound (m), Preferably it is about 1 to 10 mol. This reaction is usually performed in a solvent.
  • the solvent examples include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, propylene oxide and butylene oxide; esters such as ethyl acetate and ethyl formate; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane, such as benzene, toluene, and n-hexane; for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide,, ⁇ -dimethylacetate
  • organic solvents such as amides such as toamides and nitriles such as acetonitrile are used alone or in combination.
  • a liquid base can be used also as a solvent.
  • Reaction temperature The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at about 150 ° C to 150 ° C, preferably at about 130 ° C to 80 ° C. The reaction is usually completed in tens of minutes to tens of hours depending on the starting material, base, reaction temperature and type of solvent used, but sometimes takes several tens of days.
  • R 13 , R 2 ° and Z have the same meaning as described above.
  • the reaction is carried out by reacting a substituted isocyanate or a substituted isothiocyanate containing a group represented by).
  • the substituted isocyanate include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate, and P-butyl.
  • the substituted isothiocyanate include, for example, methyl isothiocyanate and methyl isothiocyanate.
  • about 1 mol of the substituted isocyanate or the substituted isothiocyanate is usually used per 1 mol of the compound (m), but it can be used in an excess as long as the reaction is not hindered.
  • reaction temperature is about 120 ° C to about 50 ° C, and the reaction time is usually about 10 minutes to 5 hours.
  • the alkylation of the compound (III) can be produced by reacting the compound (III) with an alkylating agent containing a group bonded to the nitrogen of the group R 1 via carbon.
  • alkylating agent include halogenated alkyl compounds such as propyl chloride, petroleum chloride, benzyl chloride, butyl bromide, benzyl bromide, aryl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, and bu pilo iodide.
  • dialkyl sulfate compounds such as dimethyl sulfate and getyl sulfate
  • substituted sulfonic acid ester compounds such as methyl mesylate, ethyl mesylate, methyl tosylate, and ethyl tosylate
  • dialkyl alkaryl compounds eg, 1,5-dichlorobenzene, 1, 4-dichlorobutane
  • This reaction is usually performed in a solvent, and examples of the solvent used include water, methanol, ethanol, benzyl alcohol, benzene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • the temperature of this reaction is about 20 ° C.
  • reaction time is about 30 minutes to 50 hours.
  • the reaction is performed under reaction conditions, for example, By changing the molar ratio between the compound (m) and the alkylating agent, the second amine compound, the third amine compound or the fourth amine compound can be selectively produced. It is also possible to introduce different substituents into nitrogen by carrying out the reaction stepwise.
  • the reaction for introducing a group bonded via carbon other than alkyl can also be performed in the same manner as described above.
  • the alkylation can also be carried out by combining the compound () with a carbonyl compound in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent used in this reaction: well, aluminum lithium hydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium, sodium amalgam, zinc and acid And the like. It is also carried out by catalytic reduction using palladium, platinum, rhodium or the like as a catalyst.
  • _ - ⁇ a ⁇ Mi amino group R 2 1 - XH- convert (I Mi amino group substituted Arukiruami amino group, Arukirui Mi amino group substituted Arukirua Mi Roh or substituted Guanijino group) in represented by reduction compound in the reaction:
  • the conversion reaction of an amino group into an imino group-substituted alkylamino group or an alkylimino group-substituted alkylamino group is carried out by dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, orifice form, acetate, or acetone.
  • the reaction is carried out in a solvent such as cetonitrile and water, for example, by reaction with imidoesters.
  • Suitable imidoesters include, for example, methylformimidate, ethylformimidate, benzylformimidate, methylacetoimidate, ethilacetimide, methylphenylimidate, methyl: ⁇ '-Methylformimidate, methyl X-ethylformimidate, methyl N-isopropylformimidate, etc. are used.
  • the reaction temperature is around 0 ° to 25 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 6 hours.
  • the conversion reaction of an amino group to a guanidino group can be carried out in a solvent such as water, dimethylformamide, hexamethylene phosphoroamide, or the like.
  • alkyl or 0-arylpsoidurea or S-alkyl or S-arylpsoidurea examples include 0-methyl pseudo urea, S-methyl pseudo urea, 0-2,4-dichlorophenyl pseudo urea, 0- ⁇ , ⁇ -trimethyl pseudo urea, and the like.
  • S- ⁇ -nitrotrophsudoidothiourea is used.
  • the reaction temperature is around 0 ° to 40 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • the alkenylation (imination) of the compound () can be carried out by dehydration condensation of the compound (III) with a carbonyl compound. This reaction can be carried out in a solvent that proceeds even without a solvent. Acids or bases may be used as catalysts. Further, the compound (m) and the carbonyl compound can be produced by ripening and refluxing in the presence of a dehydrating agent or using a dehydrating apparatus such as Dean-Stark.
  • the solvent used in this reaction is, for example, benzene, toluene, dichloromethane, ethanol, etc., the reaction temperature is about 0 ° to 200 ° C., and the reaction time is about ⁇ hour to 20 hours. is there.
  • Examples of the acid used as the catalyst include benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, boron trifluoride, zinc chloride, and the like, and examples of the base include potassium hydroxide and sodium carbonate.
  • Examples of the dehydrating agent used in this reaction include molecular sieve, silica gel, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous sodium sulfate.
  • Halogen containing (In the formula, R 2 3 and n is a group represented by a) the same meaning as defined above - Chio reaction of the compound (DI) is usually a compound (EO, wherein R 2 S - SO n.
  • Fluorinated thio compounds eg, halogenated sulfonyl nonoperogenated sulfides) (Sulfonyl dinitroperogen)
  • solvent used in this reaction include water, acetone, dioxane, dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, and the like. Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and the like are used.
  • This reaction generally uses about 1 equivalent of a halogenated thio compound and about 1 to 10 equivalents of a base with respect to the compound ( ⁇ ), and the reaction temperature is about 120 to 80 ° C. The time is between 15 minutes and 10 hours.
  • This reaction can also be carried out using a thioic anhydride (eg, toluene sulfonic anhydride, trifluoromethansulfonic anhydride, etc.) instead of a halogenated thio compound.
  • thioic anhydride eg, toluene sulfonic anhydride, trifluoromethansulfonic anhydride, etc.
  • thiolation reagents such as N-sulfonyl: ⁇ : — methylpi-radiamide, '-sulfonylimidazolide or' -sulfonyl-1H—1,2,4-triazolide It can be done by reacting
  • the silylation reaction of compound ( ⁇ ) is usually carried out by compound ( ⁇ ) and
  • R 3 1 - (. Wherein, R 3 ° one 3 3 has the same meaning as defined above) S i-or R 3 3 R 3 2
  • the reaction can be carried out by reacting a silyl halide compound containing a group represented by the formula (for example, silyl chloride compound. Silyl promide compound) in the presence of a base.
  • a base include pyridine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine.
  • Organic bases such as phosphorus.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of the solvent include acetone, dioxane, dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran and dichloromethane.
  • the reaction temperature is about 120 ° C to the boiling point of the solvent, or about 120 ° C to 80 ° C, and the reaction time is about 15 minutes to 20 hours.
  • the reaction is carried out in the reaction.
  • the base an organic base such as pyridine, picoline, triethylamine, N-methylphenol, or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, or the like is used.
  • the solvent for example, water, acetone, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloro- methane, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is about 120 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is 1 minute to 1.5 hours.
  • the meth- oxylation of the compound (YD) can be performed by applying the 6- or 7-position meth- oxylation method, which is performed in the fields of penicillin and cephalosporin.
  • the methoxylation reaction of compound (VI) is carried out by reacting compound (VI) with an alkali metal salt of methanol and a halogenating agent in the presence of methanol.
  • an alkali metal salt of methanol lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide and the like are used.
  • the halogenating agent include t-butylpipochloride, X-chlorsuccinimide, N-promosuccinimide, X-chloracetamide, X-mouth moacetamide, and N-chlorobenzenesulfonamide. , Chlorine, bromine, etc. are used.
  • This reaction is carried out in a solvent, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, dimethylformamide and the like.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, dimethylformamide and the like.
  • the compound (VI) is dissolved or suspended in the above-mentioned solvent, and an alkali metal of methanol, methanol and a halogenating agent are added and reacted.
  • 1 mole or more of methanol and 1 mole of compound (VII) are added, and about 1 to 3.
  • metal salt of methanol is added.
  • the reaction is carried out. The reaction proceeds in about 180 to 30 minutes, and the reaction is stopped by making the inside of the reaction system acidic.
  • Suitable acids for terminating the reaction include, for example, formic acid, acetic acid, trichlorosulfonic acid and the like.
  • the excess halogenating agent is, for example, sodium thiosulfate, phosphorous acid It is removed by treating with a reducing agent such as a trialkyl ester.
  • Formyl amination converts compound (VI) into a compound of formula
  • Nucleophilic derivatives of formamide include, for example, N-silyl, N-stanyl and N-phosphorylformamide derivatives. ⁇ ⁇ , ⁇ -bis (trimethylnil) formamide
  • the formylation reaction is usually carried out in a solvent under an inert atmosphere such as nitrogen or argon, and the reaction temperature is about 100 ° C. Between about 120 ° C. and about 180 ° C., preferably between about 180 ° C. and 150 ° C. The reaction time is between about 10 minutes and 8 hours' :), preferably about I 5 minutes.
  • Proton solvents may be used, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, or dioxane, followed by hydrolysis with an acid or base, or mercury, silver.
  • Formylamide groups can be generated by treating with metal ions such as, talmium, or copper.
  • VI ' can be produced by a method similar to the method described in the above-mentioned (methodation) E. Gordon et al.
  • R 1 represents an organic residue via amino or nitrogen
  • R represents a group derivable from carboxy
  • X represents hydrogen, methoxy or formylamino, respectively. Is obtained.
  • the compound (V) may be reacted with a compound capable of introducing a group capable of forming a group derivable from carboxy by bonding to a carbon atom or an oxygen atom of carboxy, for example, esterification or amide. It is carried out by subjecting it to a chemical reaction or the like.
  • the esterification is performed, for example, by the following method.
  • reaction conditions include a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide, at about 0 ° C to 60 ° C. Incubate with C for about 2 minutes to 4 hours. Even if triethylamine and the like coexist in this reaction solution, it does not affect the progress of the reaction.
  • an alkyl halide such as methyl chloride, benzyl bromide, p-nitro-benzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, p-t-butyl benzyl React with Buguchi Mid, Viva Silyl Methyl Chloride.
  • Suitable reaction conditions include a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide, at about 0 ° C to 60 ° C. Incubate with C for about 2 minutes to 4 hours. Even if triethylamine and the like coexist in this reaction solution, it does not affect the progress of the reaction.
  • Compound (V) is converted to a silylating agent such as trimethylsilyl chloride or t-butyl-dimethylsilyl ⁇ -lide with triethylamine in a solvent such as dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran.
  • a silylating agent such as trimethylsilyl chloride or t-butyl-dimethylsilyl ⁇ -lide with triethylamine in a solvent such as dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran.
  • the amidation of carboxylic acid is carried out by converting compound (V) with an acid chloride such as ethyl chloroformate, benzyl chloroformate or an acid anhydride such as acetic anhydride, trifluoroacetic acid anhydride, etc.
  • the reaction is carried out by synthesizing the above acid anhydride and reacting with ammonia or a selected amine, for example, the above-mentioned alkyl-1, dialkyl, aralkyl or heterocyclic amine agent.
  • the above reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like at about 0 to reflux temperature for about 15 minutes to 16 hours.
  • a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like at about 0 to reflux temperature for about 15 minutes to 16 hours.
  • R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen
  • R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom
  • X represents hydrogen, methoxy or formyl amino. Is obtained.
  • the protecting group can be removed if necessary.
  • a conventional method such as a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, etc. is appropriately selected and performed according to the type of the protecting group.
  • the acid varies depending on the type of the protecting group and other conditions.
  • the acid include an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, sulfuric acid, and trifluoric acid.
  • organic acids such as propionic acid, acidic ion exchange resins and the like are used.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as potassium or magnesium.
  • inorganic bases such as hydroxides and carbonates
  • organic bases such as metal alkoxides, organic amines and quaternary ammonium salts, basic ion exchange resins and the like are used.
  • a solvent is used in the method using an acid or a base, a hydrophilic organic solvent, water, or a mixed solvent is often used.
  • the reduction method it depends on the type of protecting group and other conditions.
  • metals such as tin and zinc or metal compounds such as chromium dichloride and chromic acid, and acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, etc.
  • platinum catalysts, platinum sponge, platinum black, and oxidized catalysts are used in the catalytic reduction method.
  • Platinum catalysts such as platinum, colloidal platinum, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfate barium sulfate, barium carbonate, palladium carbon, palladium catalysts such as palladium silice gel, colloid palladium, reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel, and the like.
  • a metal such as iron or lipstick and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid are used.
  • the reduction method is usually carried out in a solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol, and ethyl acetate and the like are frequently used.
  • water, acetone and the like are frequently used.
  • the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction is usually performed at a temperature of about t with cooling and heating.
  • the compound (m) in which R 1 is amino is the compound (I) in which R 1 is an organic residue other than amino through nitrogen as described above. It can be produced by performing the same reaction as described above.
  • the compound (V) in which R 2 is a carboxyl group in the compound (I) is obtained by converting the compound in which R 2 is a group derivable from a carboxyl group in the compound (I) in the same manner as in the deprotection reaction described above. It can be produced by performing a reaction.
  • an antibiotic TAN-588 can be used as a raw material compound.
  • Antibiotic TAM used as a starting compound in the method of the present invention— 588 is used to culture TAN-588 producing bacteria, which belong to the genus Endobactor or Rhizobacterium, in a culture medium and produce and accumulate the antibiotic TAN-588 in the culture. This can be manufactured by sampling. Examples of the producing bacteria include endobacter and lactamgenus.
  • microorganisms are also available from the Research Institute of Microorganisms and Industrial Technology of the Ministry of International Trade and Industry of Japan (FRI, 1-3-1 Higashi, Yatabe-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki, Japan) Has been deposited with a FERP-number as follows, and has been converted to a deposit under the Budapest Treaty and has been deposited at the FRI with a FEBP-number; Microbial FRI
  • a paranitrobenzyl group or a benzhydryl group is introduced into TAN-588 or a salt thereof to form a paranitrobenzyl ester or a benzhydryl ester, and the ester is deacetylated. and para Toro benzyl ester or Bentsuhi drill body ⁇ chill body, by further withdrawal of these ester groups, c which can be produced Dasechiru of TAN- 5 8 8
  • the target compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a method known per se, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, lyophilization, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. can do.
  • each isomer can be isolated by a conventional method such as various chromatographic methods and recrystallization if necessary.
  • Compound (I) of the present invention may act with a base to form a salt.
  • the base include inorganic bases such as sodium, calcium, lithium, calcium, magnesium, and ammonia, and organic bases such as pyridine, coridine, triethylamine, and triethanolamine. You.
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention When the compound ( ⁇ ) of the present invention is obtained in a free form, it may be formed into a salt by a conventional means, and the compound obtained as a salt may be converted to a free form by a conventional means. .
  • Compound (I) may form an inner salt, which is also included in the present invention.
  • stereoisomers of compound (I) can be used as a medicine either alone or in a mixture.
  • the compound (I) thus obtained is useful as a medicine, and has an antibacterial activity against, for example, certain Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria.
  • Inoculum volume 1 0 8 CFU / ml
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof has an antibacterial activity against certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and has low toxicity, and thus, the mammals infected with bacteria are caused.
  • Bacterial infections in animals eg, mice, rats, dogs, cattle, pigs, humans
  • respiratory infections urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecology Infectious diseases. Surgical infections
  • it can be used as an antibacterial agent.
  • the daily dose of the compound (I) or a salt thereof is about 2 to 10 OmgZKg, more preferably about 5 to 40 mg / Kg, as the compound (I).
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed with an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient and diluent by conventional means, for example, they can be administered in the form of tablets, granules, capsules, drops, etc., and can be administered in the form of injections, or they can be formed into injection preparations by conventional means and placed in sterile carriers manufactured by conventional means. It can be formulated and administered parenterally.
  • Binders eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, etc.
  • disintegrants eg, starch, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • Excipients eg, lactose, starch, etc.
  • lubricants eg, stear '/ magnesium acid, talc, etc.
  • isotonic agents eg, glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • preservatives eg, benzyl alcohol, Chlorobutanol, methyl parabenzoyl benzoate, propyl benzoate, etc.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.
  • LH-20 SEPHADEX LH-20 (Pharmacia, Sweden)
  • XAD-2 Amberlite XAD-2 (Rohm and ⁇ Haas, USA)
  • SP-207 Diaion SP-207 (Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan) The abbreviations used in the examples have the following meanings.
  • the cells were inoculated into a Nozaka flask and subjected to reciprocal shaking culture for 24 to 48 hours.
  • the whole amount of this culture solution was inoculated into the above medium in a tank of volume 50 containing medium 30 J2 supplemented with 0.05% of antifoaming agent Actcol (manufactured by Takeda Pharmaceutical Company, Ltd., Japan).
  • the cells were cultured at 4 ° C for 48 hours under the conditions of aeration of 50.2 / min and 200 rpm.
  • This culture solution 6 ⁇ contains 3% of dextrin, 1.5% of raw soybean flour, 1.5% of corn-darte meal, 0.2% of polypeptone, and 0.1% of sodium thiosulfate. Inoculate a 200-pound tank containing 1 2 O J2 medium containing 0.05% of actcol in an aqueous solution (PH 6.5)
  • the main culture was repeated twice, and the pH of the culture solution (230 mL :) was adjusted to pH 8, followed by filtration using 9 Kg of Hyf-mouth Super Cell (manufactured by Jyon's Manville, USA).
  • the filtrate (200 J2) was adjusted to PH6 and then applied to column chromatography of Amberlite IRA-402 (CJg type, 10 £, ROHM ⁇ And Haas, USA).
  • the antibiotic was eluted with 2% saline, and the eluate (532) was adjusted to pH 6 and then subjected to activated carbon chromatography (5J2, manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Japan).
  • the antibiotic was eluted with 8% isobutanol, and the eluate (1 J2) was concentrated under reduced pressure to 5 J2. After adjusting the concentrated solution to pH 6, 2% tri- ⁇ -octylmethylammonium chloride / dichloromethane solution
  • the extract was treated with 1.6% aqueous sodium iodide (2.5 J2) to transfer the antibiotic to the aqueous layer.
  • the aqueous layer was concentrated, and the concentrated solution was subjected to chromatography on activated carbon (500 ml), and eluted with 8% isobutanol.
  • the eluate was concentrated and freeze-dried to obtain 1.4 lg of powder. Dissolve the coarse powder (1.4 g) in water (100 ml) and apply the solution to QAE-Sephadex A-25 (Cfi type, manufactured by Pharmacia, Sweden). And eluted and fractionated with 0.03 M saline.
  • the main absorption (wave number) of the absorption spectrum due to the bromination power failure is as follows.
  • a negative Coton effect is shown at 2 3 t 3 nm.
  • Amino acid content 6X—Hydrolysis in hydrochloric acid for 20 hours.
  • Stability Stable at pH 5 in aqueous solution, slightly unstable at pH 3 and 7, and unstable at PH 9.
  • the antibiotic TAN-588 sodium salt (620 g) can be obtained by culturing and purifying the same method as described in (1) above using 384, FERM BP-698). (Equilibrium mixture of Form A and Form B) was obtained.
  • the TAN588 sodium salt obtained above may be referred to as a compound (R-1).
  • Benzophenonhydrazone 58.8 g, 1,1,3,3-tetramethyldananidin 42 ml and chloride 150 mg were mixed with dichloromethane 500 ml. After the mixture was cooled to 0 ° C. to 15 ° C., 74 g of perbenzoic acid (70% purity) was added, and the mixture was stirred at 0 ° for 40 minutes. After the reaction solution was washed with water, it was dehydrated with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain diphenyldiazomethane.
  • TA- ⁇ 8831 g was suspended in tetrahydrofuran, and the entire amount of diphenyldiazomethane obtained above was dissolved in tetrahydrofuran L (50 ml) and added. After cooling the mixture to 0 ° C., 1.6 ml of 2- ⁇ : HC was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture was added 1,10 ml of 2 M HCl, and the mixture was further stirred for 1 hour. The obtained solution was washed with water, concentrated, and ether was added to the residue to obtain 28 g of white crystalline powder of ⁇ -588-benzhydryl ester (a mixture of ⁇ -type ⁇ -type). .
  • the TAN-588 benzhydryl ester obtained above may be referred to as a compound (R-2).
  • Cloud computing C, 63.01; ⁇ , 5.06;, 6.39; 0, 25.54
  • 3400 3050, 2970, 1800, 1780, 1740, 1600, 1500, L460, ⁇ 305, ⁇ 270, 1190, 1110, 1060, 980, 920, 880, 850, 750, 710, 650, 620, 605 cm 1
  • Benthidolyl ester of the decyl form of TAN-588 (mixture of forms A and B) (396 mg) was suspended in 10 ml of dichloromethane and cooled to -20 ° C. Anisole 4341 and trifluoroacetic acid 924-1 were added, and the mixture was stirred at 120 ° C to 110 ° C for 40). Dichloromethane 20 80 ml was added to the reaction mixture, 0. 1 MH 3 P 0 + - Na 2 HP 0 4 solution (pH 7. 3) (4
  • the main absorptions are as follows.
  • the cottage fruit of negaUve is shown at 3 nm.
  • the main absorption is as follows.
  • TAX-588 Benzhydryl ester (form B) 657 mg was subjected to the same reaction and treatment as in Reference Example 3 to obtain TA! ⁇ '-588 deacetyl-form benzhydryl ester (form B) 2 0 mg was obtained. 180 mg of the compound was dissolved in 18 ml of aqueous tetrahydrofuran (1: 1), 90 mg of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream.
  • the main absorption is as follows
  • TAN— 588 sodium salt 400 mg was dissolved in DMF (4 ml), and triethylamine (1001) and paranitrobenzylbutyromid (800 mg) were added. After stirring at room temperature for 3 hours, 0.0 iM phosphate buffer (PH 6.3, 50 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 ml). After the extract was washed with water, the oily substance obtained by concentrating the extract was triturated with ethyl ethyl petroleum benzene (507 mg), and TA: ⁇ '-588 paranitrobenzyl ester (type A) and the like.
  • 3400 3080, 2960, 1805, 1760, 1680, 1610, 1520.
  • silica gel (Merck, West Germany)
  • 3400 3090.2950, L805, 1760, 1680, 1610, 1530, 1450, 1380, 1355, 1270, 1180, 1105, 1055, 1015,
  • the compound ( ⁇ a) obtained above is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (THF) and water, sodium ⁇ -methyldithiocarbamate is added little by little, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. did.
  • THF tetrahydrofuran
  • the THF was distilled off, the residue was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate to give the compound (1b) as a colorless foam.
  • Example 1 (a) using the compound (R-3) and N- (4-ethyl-2,3-dioxo-11-piperazinylcarbonyl) -D-phenylperysin Similarly, the compound (2a) which was the diphenylmethyl ester of the title compound (2b) was obtained.
  • the compound (2a) obtained above was dissolved in THF (10 ⁇ and ⁇ 6.86 buffer (5 afi), and 5% palladium-carbon (141 mg) was added thereto.
  • the catalyst was removed by filtration, the THF in the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residual solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and then subjected to column chromatography on XAD-2. The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (2b) as a colorless powder.
  • Example 2 Using the compound (R 3) and N— (3-methylsulfonyl-2-oxo-isoxazolidinyl-1-carbonyl) -1-D-phenylglycine in the same manner as in Example 1 (a), the title compound ( Compound (3a), which is difuunylmethyl ester of 3b), was obtained. Then, the title compound (3b) was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 7 Using the compound (R-3) and (1H) -tetrazolylacetic acid, the title compound (the compound (7a) which is the diphenylmethyl ester of 7) was prepared in the same manner as in Example 1 (a). The title compound (7b) was obtained in the same manner as in Example 2).
  • diphenylmethyl ester of the title compound (8b) was prepared in the same manner as in Example 5 and Example 2 (b). A certain compound (8a) was obtained, and then the title compound (8b) was obtained.
  • Example 14 The compound (14a) obtained in Example 14 was reacted with 4-pyridinethiol to obtain a compound (I5a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (15b). Then, the title compound (15b) was obtained in the same manner as in Example 1 (c). -The reaction conditions, yields, and physical and chemical properties of the resulting compounds in Examples 11 to 15 are described below.
  • the compound (R-1) was dissolved in DMF, chloromethyl beverate was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate 1-50 ml. The extract was concentrated and concentrated, and the concentrated residue was triturated from petroleum benzene. The mixture was subjected to 0 (500 ml) chromatography, and eluted with a solvent system of ethyl acetate: methanol (19 : 1). From each fraction, the title compound (17 type B) and the compound (17 type A) were obtained as crystals.
  • the compound (R-1) was dissolved in DMF, 3,5-dinitrobenzyl chloride was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated, and the residue was triturated from petroleum benzene. The obtained powder (624 mg) was crystallized from acetone / hexane to give a compound (18 A form) as crystals. The mother liquor was crystallized from the same solvent to give crystals of the title compound (form B of 18).
  • the compound (R-1) was dissolved in DMF, triethylamine and p-propylbenzyl bromide were added, and the mixture was stirred. To the reaction solution was added 100 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 6.3), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The oil effluent was concentrated, and the residue was mixed with form of petroleum and petroleum benzine to obtain a powder, and 5 & 2 mg of powder was obtained. This powder was subjected to Sephadex LH-20 column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (19 : 1). Crystals of the title compound (form B of 20) from the fraction eluted earlier, crystals of the compound (form A of 20) from the fraction eluted later and compounds (form A and B of form 20) from the intermediate eluate was obtained.
  • the compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, and a mixture of pyridine and acetic anhydride-formic acid was added thereto, followed by stirring.
  • the reaction solution was washed with X-hydrochloric acid and a 2% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dehydrated and concentrated, and ether was added to the residue to obtain a powder of compound (21a).
  • the THF was distilled off, the aqueous layer was washed with ether, and the aqueous layer was also subjected to column chromatography with Diaion HP-2. After elution with water, the effective fraction was concentrated and freeze-dried to obtain a powder of the title compound (22b).
  • the compound (R-3) was dissolved in THF, and triethylamine and methyl methyl carbonate were added, followed by stirring.
  • the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a powder of the compound (23a).
  • Example 2 4 The compound (23a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b), and the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21) to obtain a powder of the title compound (23b).
  • Example 2 4 The compound (23a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b), and the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21) to obtain a powder of the title compound (23b).
  • Mouth mouth methyl carbonate 1000 i 3430,1805, (CDCl 3 ) (90 Hz)
  • the compound (R-3) was dissolved in acetonitrile, and formaldehyde, sodium cyanoborohydride and acetic acid were added, followed by stirring. Water was added to the reaction solution, acetonitrile was distilled off, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 2% sodium bicarbonate and concentrated. To the aqueous solution was added THF, 2X hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The organic layer was concentrated. Water was added to adjust the pH to 10 with dilute aqueous sodium hydroxide, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated to obtain a powder of compound (32a). .
  • Example 5 The compound (5a) obtained in Example 5 was dissolved in THF, and a methanol solution of t-butyl hypochloride and lithium methoxide was added thereto under cooling with a dry ice-aceton bath, followed by stirring for 5 minutes. Then, after adding 1 drop of acetic acid, the mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with an aqueous solution of sodium thiosulfate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
  • Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
  • the title compound (38b) was obtained by treating the compound (38a) in the same manner as in Example 2 (b).
  • the compound (39a) was catalytically reduced using a palladium black catalyst and treated in the same manner as in Example 2 (b) to give the title compound.
  • Example 5 using the compounds (R-3) and (2R, 3S) -2- (4-ethyl-2,3-dioxo-I-piperazinecarboxamide) -1-formyloxybutyrate In the same manner as in the method, a compound (42a) which was the diphenylmethylester of the title compound was obtained. Then, the title compound (42b)] was obtained in the same manner as in Example 2 (b).
  • Example 4 3
  • the compound (R-4) obtained in Reference Example 4 was dissolved in water, and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and phenylsulfoacetyl chloride was added thereto under ice-cooling and stirring, followed by reaction for 1 hour.
  • the aqueous layer was separated, washed with ethyl acetate, and concentrated.
  • the concentrate was subjected to column chromatography using XAD-2, and the fraction eluted with water was lyophilized to give the title compound (43). Obtained as a colorless powder.
  • a compound (49a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (49b) was obtained in the same manner as in Example 15 using the compound (14a) and 4-pyridylmethanethiol. The title compound (49 b) was obtained.
  • compound (57a) which is the diphenylmethyl ester of title compound (57b) was prepared in the same manner as in Example 1 (a).
  • the title compound (57 b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b).
  • Compound (58a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (58b)
  • Example 1 (c) the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (c).
  • Example 1 (a) using compounds (R-3) and (2R, 3S) -2- (4-ethyl-2,3-dioxo 1-piperazinecarboxamide) -1-hydroxybutyrate
  • the compound (61a) which was a diphenylmethyl ester of the title compound (61b), was obtained by catalytic reduction using palladium black to give the title compound (6 lb).
  • Example 15 using compound (14a) and 11-ethoxyquin (hydroxy) phosphinylmethyl] 1-1H-tetrazol-5-thiol 0, S-dinatridium salt
  • a compound (63a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (63b) was obtained, and then the title compound (63b) was also obtained.
  • Example 7 1 -12.2- (4 S) — 2— ⁇ 4— [2- (5-potoxymethyl-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio) acetoamide] -1-oxo-2-isoxazolidinyl ⁇ — 5
  • 2-oxo-tetrahydrofurancarboxylic acid dinadium salt [Compound (71b)]:

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Abstract

Compounds represented by formula (I), (wherein R1 represents amino or an organic residue bound via nitrogen, R2 represents carboxy or its derivative, and X represents hydrogen, methoxy or formylamino, provided that, when R1 represents acetylamino or amino and X represents hydrogen, R2 does not represent p-nitrobenzyloxycarbonyl nor benzhydryloxycarbonyl) and salts thereof possess an excellent antibacterial effect, thus being used as antibacterial agents.

Description

明 細 書  Specification
新規抗生物質誘導体，その製造法および用途 技術分野  New antibiotic derivatives, their production methods and applications
本発明は、 優れた抗菌活性および /3—ラクタマーゼ阻害活性を有する 新規な 2—(4—置換アミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸誘導体,その製造法お よびその用途に関するものである。 ' 背景技術  The present invention relates to a novel 2- (4-substituted amino-3-oxo-l-isoxazolidinyl) -l-oxo-l-tetrahydrofuran carboxylic acid having excellent antibacterial activity and / 3-lactamase inhibitory activity It relates to derivatives, their production methods and their uses. '' Background technology
最近、 土壌より分離されたェンぺドパクター属およびリゾパクター属 に属する新菌種より、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活 性を示す新規抗生物質 TAN— δ 8 8 (以下、 「ΤΑΝ— 5 8 8」と略称 することもある。 ）が採取された。 本発明者らは、 該抗生物質 TAN— δ 8 8の化学構造を解明する研究をしたところ、 抗生物質 TAN— 5 8 8は、 3—ォキソィソキサゾリ ジン環の窒素原子に 5—ォキソ一 2 —テトラヒ ドロフランカルボン酸が結合した特異な骨格を有しているこ とが判明した。  Recently, a new antibiotic, TAN-δ88 (hereinafter referred to as “ΤΑΝ — 5 8 8 ”.) Were collected. The present inventors have conducted research to elucidate the chemical structure of the antibiotic TAN-δ88. As a result, the antibiotic TAN-588 was found to have a 5-oxo group at the nitrogen atom of the 3-oxoisoxazolidin ring. It was found that it had a unique skeleton to which oxo- 12 -tetrahydrofurancarboxylic acid was bonded.
従来、 3—ォキソィソキサゾリ ジン環の窒素原子に 1 ーメチル胙酸基 を導入した化合物の合成が報告されている [辻，山名，ヘテロサイクルス (Heterocycles),第 8巻， 1 5 3頁， 1 9 7 7年]。 しかしながら、 該 1 ーメチル蚱酸基を導入した化合物の抗菌活性は認められないと報告され ている。  Heretofore, the synthesis of a compound in which a 1-methyl oxalate group has been introduced into the nitrogen atom of a 3-oxosoxazolidin ring has been reported [Tsuji, Yamana, Heterocycles, Volume 8, 15]. 3 pages, 197 7]. However, it has been reported that the antimicrobial activity of the compound into which the 1-methyl diacid group was introduced was not recognized.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者らは、 抗菌活性を示す抗生物質 TAN - δ 8 8の誘導体を合 成したところ、 該誘導体は優れた抗菌作用を有することを見い出し、 さ らに研究した結果、 本発明を完成した。  The present inventors have synthesized a derivative of the antibiotic TAN-δ88 exhibiting an antibacterial activity, found that the derivative has an excellent antibacterial activity, and as a result of further research, completed the present invention. .
本発明は、 （ 1 ) 一般式 The present invention provides:
5 o一 5 o one
X  X
R1- 、Ό R 1- , Ό
• 、 Γ (じ）  •, Γ (Ji)
0  0
R2 、 R 2 ,
丄Λ0 ν、--· .  丄 Λ0 ν,-.
[式中、 R1はァミ ノまたは窒素を介する有機残基を、 R 2はカルボキン またはそれから誘導され得る基を、 Xは水素，メ トキシまたはホルミル アミノをそれぞれ示す。 ただし、 R 1がアセチルァミノ もしくはァミノ で Xが水素であるとき R2はパラ二ト口べンジルォキシカルボニルもし くはベンツヒ ドリルォキシ力ルボニルではない。 ]で表わされる化合物0 またはその塩， [In the formula, R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen, R 2 represents carboquine or a group derivable therefrom, and X represents hydrogen, methoxy or formylamino. With the proviso that when R 1 is acetylamino or amino and X is hydrogen, R 2 is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. Or a salt thereof,
(2) —般式  (2) — General formula
X X
CD CD
0  0
[式中、 R2および Xは前記と同意義を有する。 ]で表わされる化合物 窒素を介する有機残基を形成する基を導入し得る化合物を反応させる とを特徵とする一般式 0 R1" Ό [Wherein, R 2 and X have the same meaning as described above. Formula 0 R 1 "Ό for reacting the compound capable of introducing a group forming an organic residue and Toku徵via a compound of nitrogen represented by]
(Π)  (Π)
=0  = 0
R2 R 2
[式中、 R1' は窒素を介する有機残基を示し、 Xおよび R2は前記と同 意義を有する。 ]で表わされる化合物の製造法， [Wherein, R 1 ′ represents an organic residue via nitrogen, and X and R 2 have the same meanings as described above. Production method of the compound represented by
(3) 一般式 Ό I (3) General formula Ό I
\ (V)  \ (V)
0  0
R .  R.
ό C00、H Y.  ό C00, H Y.
o  o
[式中、 R1および Xは前記と同意義を有する。 ]で表わされる化合物に、 [Wherein, R 1 and X have the same meaning as described above. To the compound represented by
Ρ  Ρ
力ルボキシの炭素原子または酸素原子と結合しカルボキシから誘導され 得る基を形成する基を導入し得る化合物を反応させることを特徵とする 一般式 A general formula characterized by reacting a compound capable of introducing a group which binds to a carbon atom or an oxygen atom of a carbonyl and forms a group derivable from carboxy.
XX
CIV") CIV ")
R2, 0' R2 , 0 '
；:式中、 R1および Xは前記と同意義を有する。 R2' はカルボキンから 绣導され得る基を示す。 ただし、 R 1がァセチルァミ ノ もしく：まァミ ノ で Xが水素であるとき、 はパラニトロべンジルォキシカルボニル もしくはベンツヒ ドリルォキシカルボニルではない。 ：で表わされる化 合物の製造法， ; Wherein R 1 and X have the same meanings as described above; R 2 'represents a group that can be derived from carboquine. However, when R 1 is acetylamino or X is hydrogen in amino, is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. : Production method of the compound represented by
(4) 一般式 (4) General formula
0 0
(VI)  (VI)
=0  = 0
R2 0' R 2 0 '
[式中、 R1はァミ ノまたは窒素を介する有機残基を、 R2はカルボキシ またはカルボキシから誘導され得る基をそれぞれ示す。 ;;で表わされる 化合物をメ トキシ化反応またはホルミ ルァミ ノ化反応に付すことを特徵 とする一般式 へ。
Figure imgf000006_0001
[In the formula, R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen, and R 2 represents carboxy or a group derivable from carboxy. A general formula characterized by subjecting a compound represented by ;; to a methoxylation reaction or a formylation reaction. What.
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1および R 2は前記と同意義を有する。 X' はメ トキシまたは ホルミルアミ ノを示す。 ]で表わされる化合物の製造法，および [Wherein, R 1 and R 2 have the same meaning as described above. X 'represents methoxy or formylamino. A process for producing the compound represented by
(5) 化合物（1 ')を含有する抗菌剤である。 (5) An antibacterial agent containing the compound (1 ').
上記一般式中、 R1あるいは R1' で示される窒素を介する有機残基の 例としては、 たとえばァシルァミノ，炭素を介して置換されたァミノ，ァ ルケニルァミノ，チオアミノ，シリルアミノ ，リ ン酸ァミノ ，式一 CO— C 0 - iNT H -で表わされる基などが挙げられる。 In the above general formula, examples of the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ include, for example, acylamino, carbon-substituted amino, alkenylamino, thioamino, silylamino, phosphoramino, one CO- C 0 - iN T H - and a group represented by the like.
上記ァシルァミノにおけるァシルとしては、 従来知られているぺニシ リ ン誘導体の 6位アミノ基に置換しているァシル基、 セファロスポリ ン 誘導体の 7位ァミ ノ基に置換しているァシル基等が挙げられる。  Examples of the acyl in the above acylamino include an acyl group substituted on the 6-amino group of a conventionally known penicillin derivative and an acyl group substituted on the 7-amino group of a cephalosporin derivative. Can be
該ァシルァミノ基の例としては、 たとえば式  Examples of the acylamino group include, for example,
R3 - C 0 - - R + R 3 -C 0--R +
[式中、 R3は水素，アルキル55 ，アルケニル * ，シクロアルキル ·χ· ，ァリー ル ·χ· ，複素環 * ，アルコキシ ，ァリールォキシ を、 R+は水素，アルキ ル《' ，ァシル 35 を示し、 は R3と環を形成している場合を含む。 ]で表 わきれる基， Wherein, R 3 is hydrogen, alkyl 55, alkenyl *, cycloalkyl · chi ·, Ari Le · chi ·, heterocyclic *, alkoxy, Ariruokishi, R + denotes hydrogen, alkyl le "', the Ashiru 35 And include the case where R 3 and R 3 form a ring. A group that can be represented by
R 5 - H - C H - C 0 - H - R6 R 5 -H-CH-C 0-H-R 6
[式中、 R5は水素、 アミノ酸残基《· 、 ァミ ノ基の保護基または式 R7— (CH2)n— C(= Ζ)— {式中、 R"7は複素環 ·χ· ，アルコキシ χ· またはアミ ノ 58 を、 ηは 0〜2の整数を、 Ζは 0または Sをそれぞれ表わす。 }で表わ される基を、 R8はアルキル58 ,ァリール' ，シクロアルケニルまたは複 素環' を、 それぞれ表わす。 ]で表わされる基，式 [Wherein, R 5 is hydrogen, an amino acid residue "-, § Mi amino group protecting group, or a group of the formula R 7 - (CH 2) n- C (= Ζ) - { wherein, R" 7 heterocyclic & χ , alkoxyχ or amino 58 , η represents an integer of 0 to 2, and Ζ represents 0 or S.} A group, R 8 is alkyl 58, the Ariru ', cycloalkenyl or double ring' represents respectively. Group represented by]
R8-R9- C0 - H- [式中、 R8は式 R10— C— {式中、 R 10はアルキル58 、 複素環58 また R 8 -R 9 -C 0 -H- wherein R 8 is a group represented by the formula R 10 — C— {where R 10 is an alkyl 58 , a heterocyclic ring 58 or
N  N
— R"  — R "
；まァリ ール※ を、 R 11は水素.アルキル ，アルケニル ·χ· ，ァリールカル ボニル《· ，シクロアルキル《· ，複素環※ または式一 R'2— R 13 (式中、And R 11 is hydrogen. Alkyl, alkenyl · χ ·, arylcarbonyl << ·, cycloalkyl << ·, heterocycle * or formula R ′ 2 —R 13 (wherein
R はアルキレン ' ，シクロアルキレンまたはアルケニレンを、. R 13'：ま ァリ ール' ，カルボキシ5 * またはそのエステルまた '：まモノ またはジァル キルアミ ドを、 それぞれ表わす。 ）で表わされる基を、 それぞれ表わすR is an alkylene ', cycloalkylene or alkenylene, R 13.': Or § Li Lumpur ', carboxy 5 * or its ester also': demons or Jiaru Kiruami de represent respectively. ) Represents each group
}で表わされる基を、 R 3は化学結合または式一 C 0 _ Ν Η— C Η— (式 R 3 is a chemical bond or a group represented by the formula C 0 _ Ν C— C Η— (formula
. R 1+ 中、 R1+;まアルキル ' ，ァリール5 ^ または複素環 ' を表わす。 ）で表わさ れる基を、 それぞれ表わす。 ：で表わされる基， R 1+ , R 1+ ; also represents alkyl ', aryl 5 ^ or heterocycle'. ) Represents each group. Group represented by:
式 Expression
R15- CH- C O -NH- R 16 R 15 -CH- CO -NH- R 16
：式中、 R15:まァリール ，複素環 またはシクロアルケニルを、 R16は ヒ ドロキシ，カルボキシ ，スルフ ァモイル，スルホ，スルホォキシ，ァリー ル -ォキシカルボニルま はァシルォキシ χ· をそれぞれ示す。 ：で表わ される基， : Wherein, R 15: or Ariru, a heterocyclic or cycloalkenyl, R 16 is heat Dorokishi, carboxy, Sulf Amoiru, sulfo, Suruhookishi, Ari Le - show O alkoxycarbonyl or the Ashiruokishi chi · respectively. Group represented by:
式 Expression
R17-R18- CH2- C O - H- ：式中、 R17':まアルキル ' ，シァノ ，ァリ ール ' ，ァリールォキシ《· ，アル ケニレン'· ，複素環5 * ,アミ ノ ·· または R17'— C(= S)— (式中、 R17' ^ - I R 17 -R 18 -CH 2 -CO-H-: wherein R 17 ': Alkyl', cyano, aryl ', aryloxy << ·, alkenylene', heterocyclic 5 *, amino · Or R 17 '— C (= S) — (where R 17 ' ^-I
5 一 6—  5 one 6—
はアルコキシを示す）で表わされる基を、 R 18は化学結合または一 S— も、 それ.ぞれ示す。 ]で表わされる基， Represents an alkoxy), and R 18 represents a chemical bond or 1 S—, respectively. A group represented by
式 2。>N - C(= Z) - NH-  Equation 2. > N-C (= Z)-NH-
[式中、 R 13および R 2°は、 同一または異なって、 水素，アルキル55 ，ァ リール※ ，複素環 ，シクロアルキルを、 Zは 0または Sをそれぞれ示す。 で表わされる基がそれぞれ挙げられる。 [Wherein, R 13 and R 2 ° are the same or different and represent hydrogen, alkyl 55 , aryl *, heterocycle, cycloalkyl, and Z represents 0 or S, respectively. And the groups represented by
なお、 本明細書における各基の説明中、 ' が付された基は、 置換基を 有していてもよい場合を示す。  In the description of each group in the present specification, a group with an asterisk indicates a case where the group may have a substituent.
10  Ten
また、 R8における式 R10— C—は、 式 R C—で表わされるシン ^ - R 11 、0 - R 11 Further, the formula R 10 in R 8 - C-can thin the formula RC- ^ - R 11, 0 - R 11
異性体と式 R 1(3— C—で表わされるアンチ異性体またはそれらの混合物 Isomers and anti-isomers of formula R 1 (3 — C— or mixtures thereof
- R 11— ( -R 11 — (
を表わす。  Represents
上記 R1で示される窒素を介する有機残基の例としての炭素を介して 置換されたァミ ノの例としては、 たとえば式 Examples of an amino substituted by carbon as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 above include, for example, a compound represented by the formula
R 21 - H -R 21 -H-
20 ：:式中、 R"はアルキル ，ァリール ，アルケニル または複素環※ を 示す。 で表わされる基， 20 :: wherein R "represents alkyl, aryl, alkenyl or heterocycle *.
式  Expression
D 22  D 22
N—  N—
25 [式中、 R22および R23は同一または異なってアルキル ·χ· ,ァリール※ ， アルケニル《· をそれぞれ示し、 R22と R23とが隣接する窒素原子と共に 複素環を形成している場合を含む。 ]で表わされる基. 25 [In the formula, R 22 and R 23 are the same or different and each represents alkyl, χ , aryl *, or alkenyl << ·, and R 22 and R 23 together with the adjacent nitrogen atom This includes the case where a heterocyclic ring is formed. Group represented by].
式 Expression
\ Θ \ Θ
R25-N- R26 R 25 -N- R 26
[式中、 R24,R25および R26は、 同一または異なって、 アルキル58 ,ァ リール * ，アルケニル * をそれぞれ示し、 R2 +と R25あるいは R28と力 隣接する窒素原子と共に複素環を形成している場合を含む。 ]で表わさ れる基がそれぞれ挙げられる。 - 上記 R 1で示される基の例としてのアルケニルァミ ノの例としては、 た とえ：ま 'ϊζ c ^- . . 二式中、 R 27および R 28；ま同一または異なって、 水素，アルキル5 * ，ァリ 一ル ·χ· ，シクロアルキル，ァミ ノ ·χ· または複素環 χ· を示し、 R 27および R 28が隣接ォる炭素原子と共にシクロアルキル※ または複素環5 * を形成し ている場合を含む。 ：で表わされる基が挙げられる。[Wherein, R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and represent alkyl 58 , aryl * and alkenyl *, respectively; R 2 + and R 25 or R 28 and a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom Is included. ] And the groups represented by -Examples of the alkenylamino as an example of the group represented by R 1 include, for example: 'ϊζc ^-... In the two formulas, R 27 and R 28 ; 5 *, § Li Ichiru · chi ·, cycloalkyl, indicates § Mi Roh · chi · or heterocyclic chi ·, the R 27 and R 28 are adjacent Oru cycloalkyl together with the carbon atoms ※ or heterocyclic 5 * formation Includes cases where And the group represented by:
s£R 1で示される基の例としてのチオアミ ノの例として、 たとえば 式 s £ Examples of Chioami Roh as examples of the group represented by R 1, for example, the formula
R29- S On-XH- ：式中、 R23はアルキル《· またはァリール ·χ· を、 η':ま 0ないし 2の整数を それぞれ示す。 ：で表わされる基が挙げられる。 R 29 -S On-XH-: In the formula, R 23 represents alkyl << or aryl χ , and η ′: also an integer of 0 to 2. And the group represented by:
上記 R 1で示される基の例としてのシリルアミ ノの例としては、 たと えば式 - , 2155 一 8一 Examples of Shiriruami Roh as examples of groups represented by R 1, the other a Ebashiki -, 2155 1 8 1
R30 R 30
R31 S i R 31 S i
R32 N R 32 N
R 33  R 33
[式中、 R3°,R31および R32は、 同一または異なって、 アルキル※ また はァリール《 を示し、 これらが環状基を形成している場合を含む。 R33 は水素またはシリル《· を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。 上記 R 1で示される基の例としてのリ ン酸ァミノの例としては、 たと えば式 ' [In the formula, R 3 °, R 31 and R 32 are the same or different and each represents alkyl * or aryl <, including the case where these form a cyclic group. R 33 represents hydrogen or silyl. ] The group represented by] is mentioned. Examples of amino phosphinates as examples of groups represented by R 1 above include, for example, the formula '
10 0  10 0
R  R
>Ρ -ΝΗ-  > Ρ -ΝΗ-
[式中、 R34お び R35は、 同一または異なって、 アルキル · ，ァリール χ· ，ァ；レコキシ ·χ· またはァリールォキシ · を示し、 R3 +と R35が複素瓌 も ている場合を含む。 ]で表わされる基が挙げられる。 Wherein, R 34 Contact Beauty and R 35, same or different, alkyl, Ariru chi-, §; indicates Rekokishi-chi-or Ariruokishi-, where R 3 + and R 35 are also complex瓌Including. ] The group represented by] is mentioned.
,dK j示される基の例として、 式  , dK j As an example of the group shown, the formula
R36- CO- CO -NH- [式中、 R36は水素，アルキル * ,アルコキシ■· ，ァリ ール※ ，ァリール * ォキシ，複素環《· ，ァミノ 58 を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。 上記式中、 R1あるいは R1' で示される窒素を介する有機残基は、 たR 36 -CO-CO-NH- [wherein, R 36 represents hydrogen, alkyl *, alkoxy II, aryl *, aryl * oxy, heterocycle <<, or amino 58 . ] The group represented by] is mentioned. In the above formula, the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R 1 ′ is
20 20
とえば分子量 5 0 0までのものが好ましい。  For example, those having a molecular weight of up to 500 are preferable.
上記式中、 R2あるいは で示されるカルボキンから誘導され得る 基の例としては、 たとえば式 In the above formula, examples of the group which can be derived from carboquine represented by R 2 or
- C 00 R37 -C 00 R 37
[式中、 R37はアルキル《- ,アルケニル《· ，ァリール ，シク σアルキル. 複素環《· またはシリル《· を示す。 ]で表わされる基， 式 [Wherein, R 37 represents alkyl <<-, alkenyl << ·, aryl, cycloalkyl. Heterocycle << · or silyl << ·. A group represented by formula
r¾ 3 8  r¾ 3 8
- C O - < R 3 9 -CO-< R 39
[式中、 R 3 8および R 3 3は、 同一または異なって、 水素.アルキル ，ァ リール《. ，シクロアルキル ，アルケニル · または複素環 * を示し、 R 3 8 および R 3 9が隣接する窒素原子と共に複素環《· を形成している場合を含 む。 ]で表わされる基がそれぞれ挙げ れる。 Wherein, R 3 8 and R 3 3 are the same or different and are hydrogen. Alkyl, § reel "., Cycloalkyl, an alkenyl, or a heterocyclic *, nitrogen R 3 8 and R 3 9 is adjacent This includes the case where a heterocyclic ring is formed together with the atom. ] And the group represented by each is mentioned.
上記式中、 R 2あるいは で示されるカルボキンから誘導され得る 基は、 たとえば分子量が 5 0 0までのものが好ましい。 In the above formula, the group which can be derived from carboquine represented by R 2 or is preferably, for example, one having a molecular weight of up to 500.
上記式中、 R 3 . R + , R 6， R 1 ° . R 1 1 . R 1 + . R 1 7 . R 1 3-3 9におけるアル キルとしては、 たとえば炭素数 1 ~ 6のものが好ま し く、 その例と して はたとえばメチル，ェチル，η プロピル，ィソプロピル， η—プチル，ィソ ブチル， s ec ブチル， t—プチル， 1 , 1 —ジメチルプロピル， η—ペンチル， イソペンチル， n へキシル，イソへキシルなどが挙げ れる = In the above formula, R 3 R +, R 6 , R 1 ° R 1 1 R 1 + R 1 7 R 1 3 -..... The Al Kill in 3 9, for example those having 1 to 6 carbon atoms Preferable examples are methyl, ethyl, η-propyl, iso-propyl, η-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, 1,1-dimethylpropyl, η-pentyl, isopentyl, n Hexyl, isohexyl, etc. =
該アルキル基が有していてもよい置換基として';ま、 たとえばハロゲン， ニトロ，ァミ ノ （アルキル，アルケニル，シクロアルキル，ァリ一ルを置換 基として有していてもよい。 ；)，スルホ，シァノ ，ヒ ドロキシ .カルボキシ， シクロアルキル，アルコキシ（アミ ノ .ヒ ドロキン，カルボキシノヽロゲン， ァリ ール，シクロアルキル，アルコキシを置換基として有していてもよい。 )，ァリ ール ロゲン，アルキル，アルコキン，アルキルア ミ ノ ，ア ミ ノ ，力 ルバモイル，スルホ，アルキルスルホニル，シァノ ，ヒ ドロキン，カルボキ シ，ニトロ，ァシルォキシ，ァラルキルォキシ，スルホォキシを置換基とし て有していてもよい。 ：)，上記のァリールと同様の置換基を有していても よいァリ一ルカルポニル，上記のァリ一ルと同様の置換基も有していて もよぃァリ一ルォキシ，複素環（二 トロ，ォキソ，ァリ ール，アルケニレン， ロゲノ アルキル，アルキルスルホニル，アルキル，アルコキシ，アルキル ァミ ノ ，ァミ ノ ノ、ロゲン，力ルバモイル，ヒ ドロキン，シァノ ，カルボキシ， スルホを置換基として有していてもよい。 ），ァシル，ァシルォキシ，アル コキシカルボニル，アルコキシカルボニルォキシ，ァシルォキシーェトキ シ，ァラルキル（アルキル，アルコキシノヽロゲン，アミ ノ ，ヒ ドロキシ，二 トロ，シァノ ，力ルバモイル，スルフ ァモイルを置換基として有していて もよい。 ），ァラルキルォキシ（アンルォキシ，アルキル，アルコキシノヽロ ゲン，アミ ノ ，ヒ ドロキシ，ニトロ，シァノ ，カルパモイル，スルファモイル を置換基として有していてもよい。 ），アルキルスルホニル，アミ ノスル ホニル，アルキルスルフィニル，ァリ ールスルホニル，アルキルスルフィ ニル，アルキルチオ（シァノ ，ハロゲン，カルボキシ，アルキルァミ ノ ，イ ミ ノ ，力ルバモイル.アンルァミ ノを置換基として有していてもよい。 ），ァ リ一ルチオ，複素環基ーチォ（シァノ ，ヒ ドロキシ，ァミ ノ ，アルキルァミ ノ ，アルキル，ハロゲン，ォキソを置換基として有していてもよい。 ）.複 素環（シァノ ，ヒ ドロキシ，アミ ノ ，アルキルアミノ ，アルキルノ、ロゲン， ォキソを置換基として有していてもよい。 ）一アルキル一チォ，イ ミ ノ メ チルアミ ノ ，ィ ミ ノエチルアミ ノ ，シリ ル（アルキル，ァリールを置換基と して有していてもよい。 ），アルキルォキシカルボニル，ァリ一ルカルボ ニル（ァシルォキシ，ハロゲン，ァ ミ ノ ，ヒ ドロキシ，アルコキン，スルフ ァ モイルを置換基として有していてもよい。 ），フタルイ ミ ド，スクシンィ ミ ド，ジアルキルァミ ノ ，ジアルキルァミ ノカルボニル，ァリ一ルカルポ ニルアミ ノ ， 式 R 1 0 > = < > (式中、 は、 同一または異なって、 水酸基，ァミノ基を示す。 ）で示される基などが挙げられる。 As the substituent which the alkyl group may have, for example, halogen, nitro, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl may have as a substituent.;) , Sulfo, cyano, hydroxy. Carboxy, cycloalkyl, alkoxy (may have amino. Hydroquinine, carboxynoperogen, aryl, cycloalkyl, alkoxy as a substituent), aryl It may have a substituent such as luminogen, alkyl, alkyne, alkylamino, amino, rubamoyl, sulfo, alkylsulfonyl, cyano, hydroquinine, carboxyl, nitro, acyloxy, aralkyloxy and sulfoxy. :), arylcarbonyl which may have the same substituents as the above aryl, aryloxy and heterocycle which may also have the same substituents as the above aryl Nitro, oxo, aryl, alkenylene, logenoalkyl, alkylsulfonyl, alkyl, alkoxy, alkyl It may have amino, aminono, logen, rubamoyl, hydroquinine, cyano, carboxy, and sulfo as substituents. ), Acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy, acyloxyethoxy, aralkyl (alkyl, alkoxynoperogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, carbamoyl, sulfamoyl) ), Alkylalkoxy (anoxy, alkyl, alkoxynoperogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, carpamoyl, sulfamoyl), alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio (cyan, halogen, carboxy, alkylamino, imino, may have a substituent such as rubamoyl. Anluminamino), a Reel Thio, heterocyclic group-thio (may have cyano, hydroxy, amino, alkylamino, alkyl, halogen, oxo as a substituent). Complex ring (cyano, hydroxy, amino, alkyl) Amino, alkylno, logen, and oxo may be present as substituents.) Monoalkyl-thio, iminomethylamino, iminoethylamino, silyl (having alkyl and aryl as substituents) ), Alkyloxycarbonyl, arylcarbonyl (which may have an acyloxy, halogen, amino, hydroxy, alkyne, sulfamoyl substituent) or phthalimid , Sukushini Mi de, in Jiarukiruami Bruno, Jiarukiruami Bruno carbonyl, § Li one Rukarupo Niruami Bruno, wherein R 1 0> = <> (wherein the The same or different and represents a hydroxyl group or an amino group.
上記式中、 R3, R H, R 19, R2°,R27,R28,R38,R33におけるシクロ アルキルあるいは形成しているシク口アルキルとして：ま、 炭素数 3〜 8 - - のものが好ましく、 その例としてはたとえばシクロプロピル，シクロブ チル，シクロペンチル，シクロへキンル，シクロへプチル，シクロォクチル などが挙げられる。 In the above formula, R 3 , RH, R 19 , R 2 °, R 27 , R 28 , R 38 , R 33 as cycloalkyl or formed cycloalkyl: --Are preferred, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
該シク口アルキル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハ ロゲン，ニトロ，ァミ ノ ，ヒ ドロキン，スルホ，シァノ ，カルボキン，ォキソ などが挙げられる。 ·  Examples of the substituent which the cycloalkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroquine, sulfo, cyano, carboquin, oxo and the like. ·
R 12で示されるシクロアルキレンと しては、 上記シクロアルキルがさ らにもう一つの結合手をもったものが挙げられる 0 Is a cycloalkylene represented by R 12, those having another bond on the cycloalkyl are al and the like 0
上記式中、 RS. R^. R io. R .R 13- 17，R L 3-32, R3+-39で示される ァリール（aryl),ァリ一ルカルポニル，ァリ ールォキシカルポニルまたは ァリールォキシにおけるァリールと しては、 たとえばフェニル, 'ナフチ ル，ビフヱニル，ァンスリ ル，ィ ンデニルなどが挙げられる。 In the above formulas, RS R ^ R io R .R 13- 17, R L 3 -... 32, R 3+ - Ariru represented by 39 (aryl), § Li one Rukaruponiru, § rie Ruo carboxymethyl local Poni le or Examples of aryl in aryloxy include, for example, phenyl, 'naphthyl, biphenyl, annesuryl, indenyl and the like.
該ァリ ール基が有していて よい置換基と しては、 たとえばハロゲン， ニトロ，シァノ ，ァ ミ ノ （アルキル，アルケニル，シクロアルキル，ァリール を置換基として有していてもよい。 ：).スルホ，ヒ ドロキシ，スルホォキン . スルファ乇ィル.アルキル（ア ミ ノ ノ、ロゲン，，ヒ ドロキシ，シァノを置換 基と して有していてもよい。 ：)，アルコキシ，ァラルキルォキン，アルキル スルホンァ ミ ド，メチレンジォキシ，アルキルスルホニル，アルキルスル ホニルァ ミ ノ などが挙げられる。 また、 シクロアルキルと縮合環（例、 テ トラヒ ドロナフチル，ィ ンダニル，ァセナフチルなど）を形成していて よい。 '  Examples of the substituent that the aryl group may have include, for example, halogen, nitro, cyano, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl). ). Sulfo, hydroxy, sulfoquine. Sulfayl.alkyl (may have amino, rhogen, hydroxy, cyano as a substituent. :), alkoxy, aralkylquinone, alkyl sulfone Examples include mid, methylenedioxy, alkylsulfonyl, and alkylsulfonylamino. Also, a condensed ring (eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenaphthyl, etc.) may be formed with the cycloalkyl. '
上記式中、 R3, R7, R t7' , R3+一36で表わされるアルコキシとしては、 炭素数 1〜 6のものが好ま し く、 その例としては、 たとえばメ トキン， エトキシ， n—プロボキン， i一プロポキシ，η_ブトキシ，ί一ブトキシ， t一 ブトキシ， n—ペンチルォキシ， n—へキシルォキシなどが挙げ れる。 該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン.ニトロ，ァミノ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ，力ルポキシ，ァリール（二 トロ，ァミノ，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシを置換基として有してい てもよい。 ：).シリル（アルキル，ァリール，ァラルキルを置換基として有 していてもよい。 ）などが挙げられる。 In the above formula, the alkoxy represented by R 3 , R 7 , R t 7 ′, and R 3 + -36 is preferably an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include methkin, ethoxy, n-Provoquine, i-propoxy, η-butoxy, ί-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like. Examples of the substituent which the alkoxy group may have include, for example, halogen Nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, alkoxy, aryl (nitro, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy may be substituted.): Silyl (alkyl, aryl, aralkyl May be present as a substituent.) And the like.
上記式中、 R3.R1 R12,Rl7,R2t-2S,R 37-33で示されるアルケニ ルあるいはアルケニレンとしては、 たとえば炭素数 1〜4のものが好ま しく、 その例としてはたとえばメチレン.ビニル，ァリル（ally 1),ィソプ ロぺニル， 1一プロべニル， 2一ブテニル， 1 , 3—ブタジェニル，ェチリ デン，イソプロピリデン，プロぺニレン，ビニレン， 3—メチルー 3—ブテ ニルなどが挙げられる。 In the above formula, R3.R 1 R 12, R l7 , R 2t - 2S, R 37 - The alkenyl Le or alkenylene represented by 33, for example, lay preferred are those of 1 to 4 carbon atoms, examples of which include e.g. Methylene vinyl, aryl (ally 1), isoprolenyl, 1-probenyl, 2-butenyl, 1,3-butenyl, ethylidene, isopropylidene, propylenylene, vinylene, 3-methyl-3-butene Nil and the like.
該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ニトロ，ァミノ（ァシルを置換基として有していてもよい。 ），スルホ， シァノ，ヒ ドロキシ.カルボキシ，力ルバモイル，スルファモイル，ァリー ル（aryl),ァシルなどが挙げられる。  Examples of the substituent which the alkenyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino (which may have an acyl substituent), sulfo, cyano, hydroxy. Carboxy, carbamoyl, sulfamoyl. , Aryl, and acyl.
上記式中、
Figure imgf000014_0001
In the above formula,
Figure imgf000014_0001
で示される複素環あるいはこれふの基が形成している複素環としては、 たとえば 1個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む 5〜 7員複素 環基， 2 ~ 4個の窒素原子を含む 5〜 6員複素環基， 1 ~ 2個の窒素原子 および 1個の硫黄原子または酸素原子を含む 5〜 6員複素環基が挙げら れ、 これらの複素環基は 2個以下の窒素原子を含む、 6員環基，ベンゼン 環または 1個の硫黄原子を含む、 5員環基ど縮合していてもよい。 Examples of the heterocyclic ring represented by or a heterocyclic ring formed by this group include a 5- to 7-membered heterocyclic group containing one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom, and 2 to 4 nitrogen atoms. A 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms and one sulfur or oxygen atom, and a heterocyclic group containing 2 or less nitrogen atoms. A 6-membered ring group containing an atom, a benzene ring or a 5-membered ring group containing one sulfur atom may be fused.
上記の痠素環基の具体例としては、 たとえば、 2—ピリジル， 3—ピ リジル， 4一ピリジル，ピリ ミ ジニル，ビラジニル，ピリダジニル，ピベラ ジニル，ピラゾリル，イミ ダゾリル，チアゾリル，ィソチアゾリル，ォキサ ゾリル，ィソキサゾリル，ピリ ド [ 2 , 3— d]ピリ ミ ジル，ベンゾピラニル， Specific examples of the above-mentioned nitrogen ring group include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, birazinyl, pyridazinyl, piberazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, pyrido [2,3-d] pyrimidyl, benzopyranyl,
1 , 8—ナフチリ ジル， 1， 5—ナフチリ ジル， 1 , 6—ナフチリジル， 1 , 7 —ナフチリ ジル， 2 , 7 —ナフチリ ジル， 2 , 6 —ナフチリ ジル，キノ リ ル，チエノ [ 2 , 3 — b]ピリ ジル，テ トラゾリル，チアジアゾリル，ォキサジ ァゾリル， ト リアジニル， ト リァゾリル，チェニル，ピ σ リル，フ リル，ピロ リ ジニル，イ ミ ダゾリ ジニル，ジチェタ ン，テ トラヒ ドロピラニル，テ トラ ヒ ドロフラニル.ベンゾチェ二ル，ピラニル，へキサヒ ドロー 1 Η—ァゼ ピニル， イン ドリル， イソイン ドリ ジニル，クロマ二ルなどが挙げられ る。 1,8-naphthyridyl, 1,5-naphthyridyl, 1,6-naphthyridyl, 1, 7—naphthyridyl, 2, 7—naphthyridyl, 2,6—naphthyridyl, quinolyl, thieno [2,3—b] pyridyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxazidazolyl, triazinyl, triazolyl, chenyl, P-siryl, furyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dichetane, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl. Benzochenyl, pyranyl, hexahydryl 1-azepinyl, indolyl, isoindridinyl , Chromanil and the like.
該複素環基が有していてもよい置換基としては、 たとえばァミ ノ （ァ シルノヽロゲン g換ァルキルァシル，フヱニル，ァルキルを置換基として 有していてもよい。 ），ハロゲン，ニトロ，スルホ，シァノ ，ヒ ドロキン，力 ルポキシ，ォキソ，チォキソ， C！ 0アルキル [ァリール，ハロゲン，ァミ ノ ， ヒ ドロキシ .カルボキシ，アルコキシ，アルキルスルホニル，ジアルキルァ ミ ノ ，リ ン酸（アルキルを置換基として有していてもよい。 ）を置換基と して有していてもよい。 ：，シクロ ルキル，アルコキシ（ハロゲン，ヒ ド 口キシを置換基として有していてもよい。 ），炭素数 1 ~ 4のァシル，ァ リール（ハロゲン，ニトロ，アルキル，アルコキシ，アミ ノ ，スルホ，ヒ ドロ キシ，シァノを置換基として有していてもよい。 ），ォキソ，チォキソ，ァ ミ ノ酸残基一チォ（ァミ ノ酸残基の例と しては、 後述のそれらと同様の のが挙げられる。 ）， C 1 0アルキル一チォ：ァリ —ルノヽロゲン，アミ ノ ，ヒ ドロキシ，カルボキシ .アルコキン .アルキルスルホニル，ジアルキ ルァ ミ ノ ，リ ン酸（アルキルを置換基として有していてもよい。 ）を置換 基と して有していてもよい。 ：.複素環（ァルキル，アルコキシノヽロゲン， ニトロ，シァノ ，力ルポキシ，ホルミ ル，ァルキルスルホニルを置換基と し て有していてもよい。 ），式 R + 2— C H = N—：式中、 R + 2は、 複素環（ァ ルキル，アルコキシノヽ σゲン，ニトロ，シァノ ，ヒ ドロキシ，カルボキシ， ホルミ ル，アルキルスルホニル）を置換基として有していてもよい。 ]で 表わされる基などが挙げられる。 Examples of the substituent which the heterocyclic group may have include, for example, amino (which may have a substituent such as acylnoperogen g-substituted alkoxyl, phenyl, and alkyl), halogen, nitro, and sulfo. , Ciano, Hydrokin, Rupoxy, Oxo, Chioxo, C! 0 Alkyl [aryl, halogen, amino, hydroxy. Carboxy, alkoxy, alkylsulfonyl, dialkylamino, and phosphoric acid (which may have alkyl as a substituent)] May be. :, Cycloalkyl, alkoxy (which may have a halogen or a hydroxy group as a substituent), C 1-4 acyl, aryl (halogen, nitro, alkyl, alkoxy, amino, sulfo, (Hydroxy and cyano may be used as substituents.), Oxo, thioxo, amino acid residue-thio (Examples of amino acid residues are the same as those described below.) ), C 10 alkyl alkyl: aryloxy, amino, hydroxy, carboxy.alkoxy.alkylsulfonyl, dialkylamino, phosphoric acid (having alkyl as a substituent) ) As a substituent. : Heterocycle (may be substituted with alkyl, alkoxynoperogen, nitro, cyano, carbonyl, formyl, alkylsulfonyl), formula R + 2 — CH = N—: formula In the formula, R + 2 may have a heterocyclic ring (alkyl, alkoxy nitrogen, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, formyl, alkylsulfonyl) as a substituent. ]so And the like.
上記式中、 R *で示されるァシルとしては、 たとえば R 3と環状になつ てフタロイル，スグシニル，マレオイル，シ トラコノ ィル，グルタ リル，ァ ジボイルなどが挙げられる。 該ァシル基が有していてもよい置換基とし ては、 たとえばハロゲン，ニトロ，アミ ノ ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ ，力 ルボキシなどが挙げられる。 In the above formula, examples of the acyl represented by R * include, for example, phthaloyl, succinyl, maleoyl, citraconoyl, glutaryl, aziboyle and the like which are cyclic with R 3 . Examples of the substituent which the acyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, and carboxy.
上記式中、 R t sで示されるァシルォキシにおけるァシルとしては、 †: とえば炭素数 1〜4のものが好ま しく、 その例としてはたとえばホルミ ル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，ィソプチリルなどが挙げられ、 そ の g換基としてはたとえばアルキル（ァミ ノ ，ハロゲン，シァノ ，アルコキ シ .カルボキシ，ヒ ドロキシを置換基として有していてもよい。 ）などが 挙げられる。 In the above formula, the acyl in the acyloxy represented by R ts is preferably †: for example, those having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl and the like. Examples of the g-substituted group include alkyl (which may have amino, halogen, cyano, alkoxy. Carboxy, or hydroxy as a substituent).
上記式中、 R 5で示されるア ミ ノ酸残基としては、 たとえばグリ シル， ァラニル，パリ ル，ロイシル，イソロイシル.セリル，スレオニル，システィ ニル.シスチル，メチォニル， α—または /S—ァスパラギル， α—またはァIn the above formula, the amino acid residue represented by R 5 includes, for example, glycyl, alanyl, paryl, leucyl, isoleucyl.seryl, threonyl, cystinyl.cistyl, methionyl, α- or / S-asparagyl, α- or a
—グルタ ミ ル，リ ジル，アルギニル，フエ二ルァラニル，フヱニルグリ シル， チロシル，ヒスチジル， ト リ プトファニル，プロ リ ルなどが挙げられる。 該ァミ ノ酸残基が有していてもよい置換基として:ま、 たとえばハロゲ ン，ヒ ドロキシ，スルホ，カルボキシ，シァノ ，アルキルアミ ノ ，ァラルキル ォキシカルボニル，ァラルキルォキシ，グァニジノ などが挙げられる。 上記式中、 R 5で示されるァミ ノ基の保護基として:ま、 たとえば 一 ラクタ厶およびべプチ ド合成の分野でこの目的に用いられる ものが便宜 に採用される。 たとえばフタロイル， 4 一二 トロベンゾィル， 4 _ t er t— ブチルベンゾィル， 4 - t ert -ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンスル ホニル， トルエンスルホニル等の芳香族ァシル基，たとえば'ホルミ ル，ァ セチル，プロピオニル，モノ クロロアセチル，ジクロロアセチル， ト リ クロ ロアセチル，メタンスルホニル，エタ ンスルホニル， ト リ フルォロアセチ ル，マロニル，スクシニル等の脂肪族ァシル基，たとえば、 メ ドキシカル ポニル，エトキンカルボニル， t—ブトキシカルボニル，イソプロポキシ力 ルボニル， 2—シァノエトキシカルボニル， 2，2，2— ト リ クロロェトキ シカルボニル，ベンジルォキシカルボニル， 4 一二トロベンジルォキシカ ルポニル， 4 ーメ トキシベンジルォキシカルボニル，ジフヱニルメチルォ キシカルボニル，メ トキシメチルォキン力ルボニル，ァセチルメチルォキ シ力ルポニル，イソポルニルォキンカルボニル，フ ニルォキシカルボ二 ル等のエステル化されたカルボキシル基，（へキサヒ ドロー 1 H —ァゼピ ンー 1一ィル）メチレン等のメチレン基， 2—アミ ノ ー 2—カルボキシェ チルスルホニル等のスルホニル基.さ らに、 冽えば、 ト リチル， 2—二ト 口フヱニルチオ，ベンジリデン， 4—ニトロべンジリデン，ジもし くは ト リアルキルシリ ル，ベンジル. 4 —ニトロべンジル等のァシル基以外のァ ミ ノ基の保護基が挙げられる。 該保護基の選択は本発明においては特に - 限定される ものではないが、 特にモノ クロロアセチル，ベンジルォキシ 力ルボニル， 4 ーメ トキシベンジルォキン力ルポニル， 4 ，ニトロべンジ ルォキシカルボニルが好ま しい。 — Glutamyl, lysyl, arginyl, phenylalanyl, phenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptophanyl, prolyl. Examples of the substituent which the amino acid residue may have include, for example, halogen, hydroxy, sulfo, carboxy, cyano, alkylamino, aralkyloxycarbonyl, aralkyloxy and guanidino. In the above formula, as the protecting group for the amino group represented by R 5 : Well, for example, those used for this purpose in the field of lactam and peptide synthesis are conveniently employed. For example, aromatic acyl groups such as phthaloyl, 412 trobenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-tert-butylbenzenesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl, for example, 'formyl, acetyl, propionyl, monochloro Acetyl, dichloroacetyl, trichloro Aliphatic groups such as roacetyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoroacetyl, malonyl, succinyl, etc., for example, medoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, t-butoxycarbonyl, isopropoxyl carbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl , 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 412throbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, methoxymethylquinone Esterified carboxyl groups such as carbonyl, acetylmethyloxy carbonyl, isopolnyloquincarbonyl, phenyloxycarbonyl, and methylene such as (hexahydro 1H-azepin-11-yl) methylene Group, 2-amino 2-carboxy Sulfonyl groups such as acetylsulfonyl, etc. In addition, if it is clear, trityl, 2-nitrophenylthio, benzylidene, 4-nitrobenzylidene, di- or trialkylsilyl, benzyl. 4-nitrobenzyl, etc. And a protecting group for an amino group other than the acyl group. The choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention, but particularly preferred are monochloroacetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxypropyl, 4, nitrobenzyloxycarbonyl. .
上記式中、 R s， R 1 5で表わされるシクロアルケニルと しては、 たとえ ばシク αへキセン，シク口へキサジェン，シク口へプテン，シクロペンテ ン，シク σォクテンなどが挙げられる。 . In the above formula, examples of the cycloalkenyl represented by R s and R 15 include cyclohexene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cycloσ octene, and the like. .
上記式中、 R 1 3 , R 1 6で示される置換基を有していてもよいカルボキ シ基における置換基としては、 たとえば、 アルキル（ハロゲン，シァノ ， ヒ ドロキシを置換基として有していてもよい。 ），ァリール（アルキル，ァ ルコキシノ、ロゲン，ヒ ドロキン，ァシルォキシ，スルホ，シァノ ，スルファ モイルを置換基として有していてもよい。 ：)，シリル（アルキル，ァリ ール， ァラルキルを置換基として有していてもよい。 ：)，複素環（ァミ ノ ，アルキ ルァミ ノ ，スルファモイル，カルパモイルノヽロゲン，シァノ ，ニトロを置 換基として有していてもよい。 ）などが挙げられる'。 In the above formula, the substituent of the carboxy shea group optionally having a substituent represented by R 1 3, R 1 6, for example, alkyl (halogen, Shiano, have a heat Dorokishi as a substituent ), Aryl (alkyl, alkoxyno, logen, hydroquinine, acyloxy, sulfo, cyano, sulfamoyl may be substituted) :), silyl (alkyl, aryl, aralkyl). :), heterocyclic ring (amino, alkyl) It may have lumino, sulfamoyl, carpamoyl nodogen, cyano, or nitro as a substituent. ).
上記式中、 R7,R27,R28.R3Sで示される置換基を有していてもよい ァミノにおける置換基としては、 たとえば、 アミ ジン，イミノメチル，ィ ミノ（ァリール置換）メチル，グァニジルカルボニル，複素.環 · （前記の複 素環と同様の置換基を有していてもよい。 ），イミノ（複素環置換）メチル， ァリ一ルカルポニル，ヒ ドロキシアルキル，アルキルなどが挙げられる。 上記式中、 R 33，R 37で示される置換基を有していてもよいシリルに おける置換基として:ま、 たとえばアルキル，ァリール，ァラルキルなどが 挙げられる。 In the above formula, examples of the substituent in the amino which may have a substituent represented by R 7 , R 27 , R 28 .R 3S include, for example, amidine, iminomethyl, imino (aryl substituted) methyl, guar Nidylcarbonyl, heterocyclic ring (may have the same substituents as the above-mentioned complex ring), imino (heterocyclic substituted) methyl, arylcarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, etc. No. In the above formula, examples of the substituent in the optionally substituted silyl represented by R 33 or R 37 include: alkyl, aryl, aralkyl and the like.
上記 R3と R +とが環状基を形成している場合の基としては、 たとえば、 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4—フヱニルーイミ ダゾリ ジンなど力《 挙げられる。 ' 上記 R3°, R3 R32は、 R 33と環状基を形成してもよく、 そ.の例とし てはたとえば、 2 , 5—ジンリルァザシクロペンチルなどが挙げられ、 これら：またとえばアルキル，ァリールなどの置換基を有していてもよい。 上記置換基としてのハロゲンとしては、 たとえば塩素，臭素，フッ素， ョゥ素が挙げられる。 Examples of the group where R 3 and R + form a cyclic group include, for example, 2,2-dimethyl-5-oxo-14-phenylimidazolidinine. 'The above R 3 ° and R 3 R 32 may form a cyclic group with R 33, and examples thereof include 2,5-ginlylazacyclopentyl and the like. For example, it may have a substituent such as alkyl or aryl. Examples of the halogen as the substituent include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
上記置換基の説明におけるアルキルとしては、 炭素数 〜 1 0、 さら に 1 ~ 6，あるいは 1 ~ 4のものが好ましく、 その例と.してはたとえば、 メチル，ェチル， n—プロピル， i一プロピル， n—ブチル， i—ブチル . t一ブ チル， sec—ブチル， n—ペンチル，イソペンチル， n—へキシル，イソへキン ル，ヘプチル，ォクチル，ノニル，デシルなどが挙げ れる。  As the alkyl in the above description of the substituent, those having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 or 1 to 4 are preferable, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl and i-one. Examples include propyl, n-butyl, i-butyl.t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
シクロアルキルとして：ま、 炭素数 3〜 6のものが好ましく、 その例と してはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシル などが挙げられる。 アルコキシとしては、 炭素数 1〜4のものが好ま しく、 その例として はたとえばメ トキシ， トキシ， η—プロボキシ， i一プロポキシ， η—ブト キシ， i一ブトキシ， t一ブトキンなどが挙げられる。 As the cycloalkyl, those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. The alkoxy is preferably one having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methoxy, toxic, η-propoxy, i-propoxy, η-butoxy, i-butoxy, and t-butyne.
ァリールとしては、 たとえばフヱニル，ナフチルなどが挙げられる。 複素環としては、 前記した R 3等で示される複素環と同様の のが挙げ られる。 Examples of aryl include phenyl and naphthyl. Examples of the heterocyclic ring include the same as the above-mentioned heterocyclic ring represented by R 3 and the like.
ァシルとしては、 炭素数 1〜 6 さらに 1〜 4のものが好ま し く、 たと えばホルミ ル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，ィソプチリ ル，バレリ ル.ィソバレリル，ピバロィル，へキサノ ィルなどが挙げられる。  As the acyl, those having 1 to 6 carbon atoms and more preferably 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptilyl, valeryl isovaleryl, pivaloyl, and hexanoyl.
ァラルキルと してはたとえばベンジル，フヱネチル，フヱ二ループ口ピ ルなどが挙げられる。  Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, and phenyl loop mouth pills.
アルケニルあるいはアルケニレンとしては、 前記した R 3等で示され るアルケニルと同様のものが挙げ れる。 Examples of the alkenyl or alkenylene include the same as the alkenyl represented by R 3 and the like described above.
了ミ ノ酸残基と しては、 前記した R 5で示されるァミ ノ酸残基と同様 のものが挙げられる。 As a Ryomi Bruno acid residues are the same as § Mi Bruno acid residue represented by R 5 can be mentioned.
上記各基における S換基は、 1〜3個であることが好ま しい。  The number of S substituents in each of the above groups is preferably 1 to 3.
上記のァシル基において、 式 R 3— C. 0— λ' —で表わされるァシルァ In the above acyl group, an acylyl represented by the formula R 3 — C. 0— λ ′ —
R + R +
ミ ノ基の具体例としては、 たとえば 3— ( 2 , 6 —ジクロロフヱ二ル）一 δ—メチルイソキサゾ一ルー 4ーィルーカルボニルァ ミ ノ ， 4一ェチル 一 2 , 3 —ジォキソー 1—ピペラジノカルボニルァ ミ ノ ， 3—フエニル一 5—メチルイソキサゾールー 4ーィルー力ルボニルァミ ノ ， 3—（2 -ク ロロフヱ二ル）一 5—メチルイソキサゾールー 4ーィルー力ルボニルァ ミ ノ ， 3—（2 —クロロー 6—フルオロフェニル）一 5—メチルイソキサ ゾールー 4ーィルーカルボニルアミ ノ ，ニコチニルアミ ノ ，ベンゾィルァ ミ ノ ， 4—ブロモベンゾィルア ミ ノ ， 2 , 6—ジメ トキシベンゾィルアミ ノ ，ホルミルアミ ノ ，ァセチルァミ ノ ，プロピオニルァミ ノ ，プチリルァミ ノ ，イソブチリルァミ ノ ，ビバロイルァミ ノ ，メ トキシカルボニルァミ ノ ， ベンジルォキンカルボニルァミ ノ ， 1一アミ ノ ーシク口へキシルカルボ ニルァミ ノ ， 2—アミ ノ ーシク口へキシルカルボニルァミ ノ ， 3—ェトキ シナフ トイルァミ ノ ， 2— ( 2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —ェチリ デンーァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノー 4—チアゾリル）一 2 —クロ ロメチレンーァセチルァミ ノ ，フタルイ ミ ド，スクシンイ ミ ド， 1 , 2—シ ク口へキサンジカルボキシミ ド， 2—(ト リメチルシリル）エトキシカル ボニルァミ ノ ， 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4一フエ二ルーイ ミ ダゾ リ ジン， 4一（力ルバ乇ィルカルボキ メチレン）一 1，3—ジチェタン一Specific examples of the amino group include, for example, 3- (2,6-dichlorophenyl) -1-δ-methylisoxazo-l-4-ylcarbonylcarbonylamino, 4-ethyl-12,3-dioxo-1-piperazino Carbonylamino, 3-phenyl-1-5-methylisoxazole-4-ylruvylamino, 3- (2-chlorophenyl) -1-methylisoxazole-4-ylruvylamino, 3- ( 2-chloro-6-fluorophenyl) -1-methylisoxazol-4-ylcarbonylamino, nicotinylamino, benzoylamino, 4-bromobenzoylamino, 2,6-dimethoxybenzoylamino No, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, bivaloylamino, methoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, 1,1-aminohexylcarbonyl, 2-aminohexylcarbonyl Aminosic hexylcarbonylamino, 3-ethoxycinnaphtoylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-ethylethyldenacetylamino, 2- (2-amino-4 —Thiazolyl) -1 2 —Chloromethylene-acetylamino, phthalimid, succinimide, 1,2-cyclohexanedicarboxymide, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonylylamino, 2,, 2-Dimethyl-5-oxo-1-41-midazolidin, 4- (divinylcarboxymethylene) 1,3 Jichetan one
2ーィルーカルボニルァミ ノ などが挙げられる。 . 2-ylcarbonylamino and the like. .
式 R 5— Ν Η— C H— C O— Ν Η —で表わされるァシルァミノ基の具 A component of an acylamino group represented by the formula R 5 — Η Η— CH— CO— Ν Η —
R 6 R 6
体例としては、 たとえば D —ァラニルァミ ノ ，ベンジル N —カルボべ ンゾキシーァー D—ゲル夕 ミルー D—ァラニルァミ ノ ， D—フヱニルダ リ シルー D—ァラニルアミ ノ ， N —カルボベンゾキシ一 D —ァラニルァ ミ ノ ， X —カルボベンゾキン一 D —フエ二ルグリ シルアミ ノ ， D —ァラニ ル一 D—フエ二ルグリ シルアミ ノ ， 7— D —グルタ ミ ルー D —ァラニル ァミ ノ ， 2—（4 —ェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキ サミ ド）一 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 ーシク口へキンルー 2，Examples of the body include, for example, D-aranylamino, benzyl N-carbobenzoxy-D-gel-Yu-miru D-aranylamino, D-phenylanilysyl D-aralanamino, N-carbobenzoxy-D-aranylamino, X— Carbobenzoquinone D—Phenylglycilamino, D—Aranil-1-D—Fenilglylaminino, 7—D—Glutamilu D—Aranylamino, 2— (4—ethyl-2,3-dioxo 11-piperazinocarboxamide) 2- 2-phenylacetylamino, 2-
3—ジォキソー 1一ピペラジノ カルボキサミ ド）一 2—フヱニルァセチ ルァミ ノ ， 2—（ 4ーェチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボ キサミ ド）一 2—（4 一スルホキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， N— ( 4— ェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1一ピペラジノカルボ二ル）一 D—ァラニル ァミ ノ ， N - ( 4 —ェチル一 2 , 3—ジォキソ一 1一ピペラジノ力ルポ二 ル）一 D —フエニルダリ シルァミ ノ ， 2— ( 2 —アミ ノー 4—チアゾリル） - 2一（4 ーェチルー 2 , 3ージォキソ一 1 ーピペラジノカルボキサミ ド） ァセチルァミ ノ . 2—（4 ーヒ ドロキシー 6—メチルニコチンアミ ド）一 2 —フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 —ヒ ドロキシー 6—メチルニコチ ンアミ ド）一 2 —（4 —ヒ ドロキシフエニル）ァセチルァミ ノ ， 2— { 5 , 8 —ジヒ ドロー 2—（ 4 —ホルミ ル一 1 ーピペラジニル）一 5—ォキソピリ ド:: 2 , 3 — d]ピリ ミ ジン一 6—カルボキサミ ド } _ 2 —フヱニルァセチ ルァミ ノ ， 2—（ 3 , 5—ジォキソー 1 , 2 , 4—ト リ アジンー 6—カルボ キサミ ド）ー 2—（4 ーヒ ドロキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（3 — フルフリデンア ミ ノ ー 2—ォキソイ ミ ダゾリ ジン一 1一カルボキサミ ド） — 2 —フヱニルァセチルァミ ノ ， 2— (クマリ ン一 3—カルボキサミ ド） 一 2—フエ二ルァセチルァミ ノ . 2—（4 —ヒ ドロキシー 7—メチルー 1 , 8—ナフチリデンー 3—カルボキサミ ド）一 2—フエニルァセチルアミ ノ ， 2—（ 4 —ヒ ドロキシ一 7—ト リ フルォロメチルキノ リ ン一 3—カル ボキサミ ド）一 2—フエニルァセチルアミ ノ ，ヽ: 一 [ 2 — ( 2 —アミ ノ ー 4 一チアゾリ ル）ァセチル：— D —フェニルグリ シルァミ ノ ， 2 — ( 6 —プロ モ一 1 ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロ一 4一才キソチエノ ： 2， 3 — b =ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ二ルァセチルァ ミ ノ ， 2—（4 — ェチル一 2， 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ ニルァセチルアミ ノ ， 2— ( 4 — n—ペンチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピ ペラ ジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ二ルァセチルァ ミ ノ ， 2—（4 一 n— ォクチルー 2， 3—ジォキフー 1 ーピペラジノ カルボキサミ ド）一 2 —チ ェニルァセチルァミ ノ ， 2— ( 4 —シクロへキシルー 2 , 3—ジォキソー 一ピペラジノ力ルポキサミ ド）— 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2 —二 4 - ( 2 一フヱニルェチル）一 2 , 3—ジォキソー 1 —ピペラジノカルボキ サミ ド：— 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（3 —メチルスルホニルー3-Doxoxo 1-piperazino carboxamide) 1- 2-phenylacetylamino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) 1-2- (4-sulfoxyphenyl) acetylamino, N— (4—ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl) -1-D—alanilamino, N— (4-ethyl-1-2,3-dioxo1-1-1piperazino) -1— Fenildali silamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo-1-1-piperazinocarboxamide) acetylamino. 2- (4-hydroxy-6-methylnicotinamide) 1-2-phenylacetylamino, 2- (4— 2- (4-hydroxyphenyl) acetylamino, 2- (5,8-dihydro-2- (4—formyl-1-piperazinyl) -1-5-oxopyrido: hydroxy-6-methylnicotinamide) -2- (4-hydroxyphenyl) acetylamino — D] pyrimidine-1 6-carboxamide} _ 2 —phenylacetylamino, 2- (3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxamide) -2- (4-hydroxyphenyl) ) Acetylamino, 2— (3—furfuridenamino-2-oxoimidazolidin-111-carboxamide) — 2—Phenylacytylamino, 2 -— (coumarin-1-3-carboxamide) 2- (4-phenylacetylamino) 2- (4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthylidene-3-carboxamide) 2- (4-phenylacetylamino) 2- (4-hydroxy-17-triethyl Fluoromethylquinoline 1-3-carboxamido) 1-2-phenylacetylamino, ヽ: mono [2— (2—amino-4-monothiazolyl) acetyl: —D—phenylglycylamino , 2-(6-Promote 1-ethyl-1, 4-dihydro-1-4-year-old xothieno: 2, 3-b = pyridin-1-3-carboxamide) 1-2-fenylacetylamino, 2-(4- Ethyl-1,2,3-doxoxo 1-piperazinocarboxamide) 1 2—Chenylacetylamino, 2— (4—n—pentyl-2,3-dioxor 1-piperazinocarboxamide) 1-2—Chenylacetylamido No, 2— (4 1-n-octyl-2,3-dioxofu 1-piperazino carboxamido) 1-2-thienylacetylamino, 2- (4-cyclohexyl-2,3-dioxo-piperazino-carboxamide) -2—cerylacetylami , 2 — 2 4-(2 1-phenylethyl) 2 1, 2, 3-dioxo-1-piperazinocarboxamide:-2-cenylacetamino, 2-(3-methylsulfonyl-
2—ォキソイミ ダゾリ ジン一 1一カルボキサミ ド）一 2 —フヱニルァセ チルァミ ノ ， 2—（3 —フルフリデンァミ ノ 一 2—ォキソィ ミ ダゾリ ジン2-Oxoimidazolidin-1 11-carboxamide) 2- 2-phenylase Chilamino, 2— (3—furfuridenamino 1—oxoisomidazolidin
― 1一カルボキサミ ド）— 2 — ( 4 —ヒ ドロキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（4ーェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 — ( 4 —ベンジルォキシフエニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（4 —ェ チルー 2 , 3—ジォキソ一 1—ピペラジノカルボキサミ ド）一 2 — ( 4 — メ トキシフエ二ル）ァセチルァミ ノ ， 2— ( 8 —ヒ ドロキシー 1 , 5—ナフ チリ ジン一 7—カルボキサミ ド）一 2 —フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）— 2 —ホルムア ミ ドアセチルァミ ノ ， 2— ( 2 一アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —ァセ トア ミ ドアセチルァミ ノ ， 2 —フエ 二ルー 2—ゥレイ ドアセチルァミ ノ ， 2 —フエ二ルー 2—スルホウレイ ドアミ ノ ， 2—チェ二ルー 2—ウレイ ドァセチルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 3 —スルファモイルプロピオニルアミ ノ ， 2—アミ ノ ー 2—（ 1 H—イン ド 一ルー 3—ィル）ァセチルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 2—（3 —ベンゾこ b:チェ ニル）ァセチルアミ ノ ， 2—ア ミ ノ 一 2—（2 —ナフチル）ァセチルア ミ ノ ， D —フエニルグリ シル， D _ 2—ァミ ノ 一（ 4 ーヒ ドロキシフエニル）ァ セチルァミ ノ ， D— 2—ア ミ ノ ー 2—( 1 , 4 —シク口へキサジェニル）ァ セチルァミ ノ ， D— 2—ア ミ ノ ー 2— ( 1 —シク口へキセニル）ァセチル ァミ ノ ， D— 2—ァミ ノ 一 2— ( 3 —クロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） ァセチルアミ ノ ， 2—ヒ ドロキンメチルアミ ノ一 2—フエニルァセチル ァミ ノ ， 2—（ 1 —シクロへキセニル）一 2— ( 4 —ェチルー 2，3—ジォ キリー 1 ーピペラジノ カルボキサミ ド）ァセチルァミ ノ ，Χ— [ 2 - ( 4 - ェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1 ―ピペラジノ力ルボニル）] — D—スレオ ニルアミ ノ ， 2—グァニルカルボキサミ ドー 2—フエニルァセチルアミ ノ ， 2—（4 —ェチル一 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルポキサミ ドー 2—（3，4ージヒ ドロキシフエニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（4 一力 ルポキン一 5—イ ミ ダゾリルカルポキサミ ド）一 2 —フヱニルァセチル ァミ ノ .2—ァミ ノ 一 2—（3 —メチルスルホンアミ ドフエニル）ァセチ ルァミ ノ などが挙げられる。 — 1-carboxamide) — 2— (4—hydroxyphenyl) acetylamino, 2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) 1-2— (4—benzyloxyphenyl) acetylamino , 2— (4—ethyl-2,3-dioxo-1-1-piperazinocarboxamide) -1 2— (4—methoxyphenyl) acetylamino, 2— (8—hydroxy-1,5—naph chile Gin 7-carboxamide) 1 2 —Fenrylacetylamino, 2- (2—amino-4-thiazolyl) —2 —Formamidoacetylamino, 2— (21-amino-4-thiazolyl) 1 2 — Acetamido acetylamino, 2 — fenir ル ー 2-amino acetylamine, 2 — fenir ル ー 2 — sulfoury amide, 2 — chenille 2 — ureide acelamino, 2 — a No 3 —Sulfamoylpropionylamino, 2-Amino 2— (1H—Indone 3-yl) acetylamino, 2-Amino 2— (3—Benzo b: Chenyl ) Acetylamino, 2-amino-1, 2- (2-naphthyl) acetylamino, D -phenylglycyl, D_2-amino-1 (4-hydroxyphenyl) acetylamino, D-2 -amino No 2— (1,4—Hexahexenyl) a cetylamino, D—2—Amino 2— (1—Hycxhexenyl) acetyl amino, D—2—Amino 1 2 — (3-Chloro-4-hydroxyphenyl) acetylamino, 2-hydroxyquinomethylamino-2-phenylphenylacetylamino, 2- (1-cyclohexenyl) -2- (4-ethyl-2-, 3-di) O Killy 1-piperazino carboxamide) , Χ— [2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-1-piperazino carbonyl)] — D-threonylamino, 2-guanylcarboxamido 2-phenylacetylamino, 2- ( 4-Ethyl-1,2,3-dioxo1-1-piperazinocarpoxamide 2- (3,4-dihydroxyphenyl) acetylamino, 2- (4 l-quinone-5-imidazolylcarpoxamide) One 2 —phenylacetyl Amino .2-amino-1-2- (3-methylsulfonamidophenyl) acetylamino.
式 R8— R3— C 0— NH—で表わされるァシルァミ ノ基の具体例とし ては、 たとえば、 N— [2 —(2 —アミ ノ ー 4—チアゾリル）一 2—メ ト キシイ ミ ノ アセチル]一 D—ァラニルァミ ノ ，Ν— [2 —（2 —アミ ノ ー 4 一チアゾリル）— 2 —メ トキシイ ミ ノ アセチル]— D—フエ二ルグリ シル ァミ ノ ， 2 — (2 —アミ ノ ー 4一チアゾリ ル）一 2— [2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセ トアミ ド]ァセチルァミ ノ ， 2 — (2 —ク σロアセ トアミ ド一 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2 — (2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —ェトキ シイ ミ ノ アセチルア ミ ノ ， 2 — (2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —ィ ソプロボキシィ ミ ノ ァセチルァ ミ ノ ， 2 - (2 —ァミ ノ一 4一チアゾリル） 一 2 —ブトキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 — (2 —アミ ノ ー 4—チアゾリ ル）一 2 —シクロプロピルメチルォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 — (2 一ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ル）— 2 —ベンジルォキシィ ミ ノ アセチルアミ ノ .2 —（ 2 —ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ル）一 2 —ァリルォキシイ ミ ノ アセ チルア ミ ノ ， 2 — (2 —アミ ノ一 4一チアゾリル）— 2 — :( 1 —メチルー 1一カルボキシェチル）ォキシィ ミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —ァミ ノ 一 4—チアゾリル）— 2 — [( 1 —.メチル一 1 ーメ トキシカルボ二ルェチ ル）ォキシィ ミ ノ：ァセチルアミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4—チアゾリル） 一 2 —カルボキシメチルォキシィ ミ ノ ァセチルァ ミ ノ ， 2 — (2 —ァミ ノ ― 4一チアゾリ ル）— 2 —カルボキシビニルォキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2 —（ 2 —アミ ノ ー 4一チアゾリ ル）一 2 —カルボキシェチルォキシ イ ミ ノ アセチルァミ ノ . 2 —（2 —ア ミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —メ ト キシカルボニルェチルォキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2 - (2 ーァミ ノ一 5—クロロー 4—チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2 — (2—アミ ノ ー 5—プロモー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノ ア セチルァミ ノ ， 2—（2—ァミ ノ 一 4一チアゾリル）一 2—ォキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2—チェ二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 一フリル一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—（1 , 2，4ーチアジ ァゾ一ルー 3—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2— (1 , 2 , 4ーチアジアゾールー 5—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— ( 1， 3 , 4—チアジアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—（4ーヒ ドロキシフヱニル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ . 2—フエ二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—フエ二ルー 2 一ォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— [4一（ァ ー D—グルタ ミルォキシ） フエニル]一 2—ォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— [4— (3—ァミ ノ.一 3—カルボキシプロボキシ）フエ二.ル]— 2—ォキシィ ミ ノ ァセチルアミ 'ノ ， 2—チェ^ル一 2—ォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—（5—アミ ノ 一 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチ ルァ ミ ノ ， 2—（5—アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—エトキンイ ミ ノ アセチルアミ ノ ， 2— (5—アミ ノ ー 1 .2 , 4—チア ジァゾ一ルー 3—ィル）一- 2—カルボキシメチルォキシィ ミ ノアセチル ァミ ノ ， 2—（5—アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2 一 [( 1 一メチル一 1，カルボキシェチル）ォキシィ ミ ノ ]ァセチルアミ ノ ，Specific examples of the acylamino group represented by the formula R 8 — R 3 — C 0 — NH— include, for example, N— [2— (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyamino Acetyl] -D-alanylamino, Ν- [2— (2—amino-4 monothiazolyl) —2—methoxyimino acetyl] —D-phenylglycylamino, 2— (2amino -1,4-thiazolyl) -1 2 -— [2- (2-amino-4,1-thiazolyl) -1,2-methoxyiminoacetamide] acetylamino, 2— (2—c-lowacetamide-1,4-thiazolyl) ) -1 2—Methoxyminoacetylamino, 2— (2—Amino-4-thiazolyl) 1-2—Methoxyxyminoacetylamino, 2— (2—Amino-4-thiazolyl) 1-2—Etoxii Mino acetylamino, 2 — (2—amino 4-thiazolyl) 1 2 —Sopropoxyminoacetylamino, 2- (2-amino-4-acetylazolyl) 1-2 —butoxyiminoacetylamino, 2— (2-amino-4-thiazolyl) 1-2—cyclopropylmethyl Oxyimino acetylamino, 2 — (21-amino-4-thiazolyl) — 2 — benzyloxymino acetylamino .2 — (2-amino-4 thiazolyl) 1-2 — aryloxyminino Acetylamino, 2 — (2—amino-1-4-thiazolyl) —2 — :( 1—methyl-1-carboxyethyl) oxymino] acetylamino, 2— (2—amino-4-thiazolyl) ) —2 — [(1—.Methyl-1-methoxycarbonyl) oxymino: acetylamino, 2— (2—amino-4-thiazolyl) 1-2—carboxymethyloxyminoaceti Amino, 2 — (2 — amino-4-thiazolyl) — 2 — carboxyvinyloxymino acetylamino, 2 — (2 — amino 4 -thiazolyl) — 2 — carboxethyl 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1 2 —methoxycarbonylethyloxyminoacetylamino, 2- (2-aminoamino) 5-Chloro-4-thiazolyl) -1-2-methoxyaminoacetylamino, 2- (2-amino-5-promo-4-thiazolyl) -12-methoxyiminoacetylamino, 2- (2-amino 1-41-thiazolyl) 1-2-oxyminoacetylamino, 2-Chenyl 2-methoximinoacetylamino, 2-furyl-12-methoxymininoacetylamino, 2- (1,2,4-thiazinyl) Azoyl 3-yl) 1-2-methoxyiminoacetylamino, 2- (1,2,4-thiadiazole-5-yl) 1-2-methoxyiminoacetylamino, 2- (1,3 , 4-Thiadiazolyl) -1-2-methoxyiminoacetylamino, 2- (4-hydroxyphenyl) 1-2-methoxyiminoacetylamino.2-Feminyl 2-methoxyiminoacetylacetylamino, 2-fu 2-loxyimino acetylamino, 2- [4- (4-D-glutamyloxy) phenyl] -12-oxyiminoacetylamino, 2- [4- (3-amino.13-carboxy) Propoxy) phenyl] — 2—oxyminoacetylamino, 2-chloro-1-aminoaminoacetylamino, 2— (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3— 1) 2-Methoxyiminoacetylamino, 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) 1-2-ethkiniminoacetylamino, 2- (5- Amino 1.2, 4-thiadiazo-3-yl) 1-2-carboxymethyloxyminoacetylamino, 2- (5-amino1,2,4-thiadiazole-3 — (Yl) 1 2 1 [(1-methyl-1-1, carboxyethyl) oxymino] acetilua Mino,
2—（2 —アミ ノ一 4一チアゾリル）一 2 - (2一アミ ノ ー 2—カルボキ シ）ェチルォキシィ ミ ノ アセチルアミ ノ ， 2— (2—アミ ノ一 4—チアゾ リ ル）一 2—（ジメチルァミ ドメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2— ( 2—アミ ノ ー 4—チアゾリ ル）一 2—（ 3 , 4—ジァセ トキシ一ベンゾィ ルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ .2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一2- (2-amino-4-thiothiolyl) -1- (2-amino-2-carboxy) ethyloxyminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) 1-2- ( Dimethylamidomethyloxymino) acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1 2- (3,4-diacetoxy-benzoyloxyminino) acetylamino.2- (2-amino-4) Thiazolyl) one
2— (1 —カルボキシーシクロプロピルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2— ( 2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 — ( 1 —カルボキシーンクロブ チルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —(2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル） 一 2 —（2 —イ ミ ダゾリルメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 一アミ ノー 4一チアゾリル）一 2 —（2 —メチルー 4一二トロー 1一イ ミ ダゾリルェチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 _(2 —アミ ノ ー 4一 チアゾリル）— 2 —（3 —ビラゾリルメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（ 1 H—テ トラゾールー 5 ーィルーメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 — (2 —ァミ ノ 一 4— チアゾリ ル）— 2 — ( 2 —ォキソ一 3—ピロ リ ジニルォキシィ ミ ノ）ァセ チルァミフ ， 2 — [2 —（2 —アミ ノ ー 2—カルボキシェチルチオ）：— 4 一チアゾリルー 2—メ トキシィ ミ ノ アセチルアミ ノ ， 2 _(2 —チォキソ 一 4一チアゾリ ジニル）一 2 —メ トキシィ ミ ノ アセチルアミ ノ などが挙 げられる。 2- (1-carboxy-cyclopropyloxymino) acetylamino, 2— (2—Amino-4 thiazolyl) -1 2— (1—Carboxinclob tyloxymino) acetylamino, 2— (2—Amino-4 thiazolyl) 1-2— (2—Imidazo Rilmethyloxymino) acetylamino, 2-((2-amino-4,1-thiazolyl) -12- (2-methyl-412-trough-11-imidazolylethyloxyminino) acetylamino, 2 _ (2 —amino-4 thiazolyl) — 2 — (3 — virazolylmethyloxymino) acetylamino, 2 — (2 — amino-4 thiazolyl) 1 2 — (1 H— Tetrazole-5-ylmethyloxyminino) acetylamino, 2-((2-amino-4-thioazolyl) -2- (2-oxo-1-3-pyrrolidinyloxyminino) acetylamifu, 2 — [2 — (2 — amino-2-carboxyethyl E): - 4 one Chiazoriru 2 main Tokishii Mi Roh Asechiruami Roh, 2 _ (2 - Chiokiso one 4 one thiazol Jiniru) one 2 - such as the eye Tokishii Mi Roh Asechiruami Roh can be mentioned up.
式 R 15— C H— C 0— N H—で表わされるァシルァミ ノ基の具体冽と Specific examples of the acylamino group represented by the formula R 15 — CH— C 0— NH—
R 16 R 16
して、 たとえば 2—フエ二ルー 2—スルホアセチルアミ ノ ， 2—ヒ ドロ キシ一 2—フエニルァセチルアミ ノ ， 2—フエ二ルー 2—スルファモイ ルァセチルアミ ノ ， 2—カルボキシー 2—フエニルァセチルア ミ ノ ， 2— (4 —ヒ ドロキシフヱニル）一 2—カルボキシァセチルァミ ノ ， 2—フエ ノキシカルボ二ルー 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—フエニル一 2— ト リ ルォキシカルポ二ルァセチルァミ ノ ， 2 —(5 —ィンダニルォキン力 ルポニル）一 2—フエニルァセチルアミ ノ ， 2—ホルミ ルォキシー 2—フエ ニルァセチルアミ ノ ， 2—ァラニルォキシー 2—フエニルァセチルアミ ノ ， 2—カルボキシ一 2—チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2 — (2 —メチルフエ ノキシカルボ二ル）— 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2 — (2 —ァミ ノ 一For example, 2-phenyl 2-sulfoacetylamino, 2-hydroxy-12-phenylacetylamino, 2-phenyl-2-sulfamoylacetylamino, 2-carboxy-2-phenylamino Cetylamino, 2- (4-hydroxyphenyl) -1-2-carboxyacetylamino, 2-phenoxycarbone-2-phenyl-2-acetylphenyl, 2-phenyl-12-trioxycarbonylacetylamino, 2 — (5 —Indaniloquinone force, luponyl) -1-2-phenylacetylamino, 2-formyloxy-2-phenylacetylamino, 2-alanyloxy-2-phenylacetylamino, 2-carboxy1-2-ceenylacetylamino , 2 — (2-Methylphenoxycarbonyl) — 2 —Chenylacetylamino, 2 — (2 —amino
4一チアゾリル）一 2 —ヒ ドロキンァセチルァ ミ ノ ， 2 —： 4 — ( 2 —アミ 4-thiazolyl) 1-2-hydroquinacetylamino, 2-: 4-(2-amine
5 o 5 5 o 5
ノー 2—カルボキシエトキシカルボキサミ ド）フヱニル]一 2—ヒ ドロキ シァセチルァミ ノ などが挙げられる。  No 2-carboxyethoxycarboxamide) phenyl] -12-hydroxyacetylamino.
式 R17— R18— CH2— C 0— NH—で表わされるァシルアミノ基の 具体例としては、 たとえば、 シァノアセチルァミ ノ ，フヱニルァセチル . ァミ ノ ，フヱノキシァセチルァミ ノ ， ト リ フルォロメチルチオァセチルァ ミ ノ ，シァノメチルチオァセチルァミ ノ ，ジフルォロメチルチオアセチル ァミ ノ . 1 H—テ トラゾリルー 1ーァセチルァミ ノ ，チェ二ルァセチルァ ミ ノ ， 2—（ 2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）ァセチルァミ ノ ， 4一ピリ ジル チオアセチルァミ ノ ， 2—チェ二ルチオァセチルァミ ノ ， 3 , 5—ジクロ0 ロー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソピリ ジン一 1 ーァセチルァミ ノ ， ー 力ルポキシビニルチオァセチルアミ ノ ， 2—（2—アミ ノメチルフェニル） ァセチルアミ ノ ， 2—クロロアセチルアミ ノ ， 3—アミ ノ プロピオニルァ ミ ノ ，（2—アミ ノ ー 2—カルボキシ）ェチルチオァセチルアミ ノ ， 4ーァ ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシブチリルァミ ノ ， 2—カルボキシェチルチオァセ チルアミ ノ ， —ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ーアセチルァミ ノ ， —力ルバ乇ィル一 3—フルォロビニルチオァセチルアミ ノ ， 2— (1 —ィ ソプロピルア ミ ノ一 1一イソプロピルィ ミ ノ メチルチオ）ァセチルアミ ノ ， 2 _ [ 1 —（2—ジメチルァ ミ ノェチル）一 1 H—テ トラゾ一ルー 5— ィルーチォ]ァセチルアミ ノ ， 2—（1 —メチル一 1 , 3 , 5—ト リァゾ一- ルー 2—ィル）ァセチルアミ ノ ， 2 - (4一シァノ一 3—ヒ ドロキシー 5 一イソチアゾリ一ルチオ）ァセチルァミ ノ などが挙げられる。 Specific examples of the acylamino group represented by the formula R 17 —R 18 —CH 2 —C 0 —NH— include, for example, cyanoacetylamino, phenylacetylamino, phenyloxyamino, Trifluoromethylthioacetylamino, cyanomethylthioacetylamino, difluoromethylthioacetylamino. 1H-tetrazolyl 1-acetylamino, cherilacetylamino, 2- (2- Amino 4-thiazolyl) acetylamino, 4-pyridylthioacetylamino, 2-phenylthioacetylamino, 3,5-dichloro0 low 1,4 dihidro 4-oxopyridine 1-1-acetylamino,- Propyloxyvinylthioacetylamino, 2- (2-aminomethylphenyl) acetylamino, 2-chloroacetylamino, 3-aminopropyl Nilamino, (2-amino-2-carboxy) ethylthioacetylamino, 4-amino-3-hydroxybutyrylamino, 2-carboxyethylthioacetylamino, — Benzyloxycarbonylamino acetylamino, 2-hydroxylamino-3-amino-1,2- (1-isopropylamino) -1-isopropylaminomethylthio, acetylamino, 2 _ [1-(2-Dimethylaminoethyl) -1-H-tetrazo-l-u-l-l-chio] acetylamino, 2- (1 -methyl-l-l, 3,5-triazo-l-l-uyl-2-acetyl) acetylamino And 2- (4-cyano-3-hydroxy-5-isothiazolylthio) acetylamino.
Z  Z
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式 >N— C— NH—で表わされる基の具体例としては、 R20 Specific examples of the group represented by the formula> N— C— NH— include R 20
たとえば力ルバモイルアミ ノ ，メチルアミ ノ カルボニルアミ ノ ，ェチルァ ミ ノカルボニルァミ ノ ， t—プチルァミ ノカルボニルァミ ノ ，イソブチル アミ ノカルボニルアミ ノ ，ジメチルアミ ノカルボニルアミ ノ ， 2—メチル フェニルァミ ノカルボニルァミ ノ ，フヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ ， 3 一クロロフヱニルアミ ノカルボニルァミ ノ ， 4一二トロフエニルァミ ノ 力ルボニルァミ ノ ， 4一プロ乇フヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ ，チォカ ルバモイルァミ ノ ，メチルァ ミ ノ チォカルボニルァミ ノ ，ェチルアミ ノチ ォカルボニルアミ ノ ，フヱニルアミ ノチォカルポニルァミ ノ ，ジメチルァ ミ ノカルボニルァミ ノ . 3—フルォロフェニルァミ ノカルボニルァミ ノ などが挙げられる。 For example, rubamoylamino, methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, t-butylaminocarbonylamino, isobutyl Aminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, 2-methylphenylaminocarbonylamino, phenylaminocarbonylamino, 31-chlorophenylaminocarbonylamino, 412-trophenylaminoamino, 4-propanylaminocarbonyl, 4-propanylaminocarbonyl Examples include rubamoylamino, methylaminothiocarbonylamino, ethylaminothiocarbonylamino, phenylaminothiocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino.3-fluorophenylaminocarbonylamino, and the like.
式 R 2 1— M H—で表わされる基の具体例としては、 たとえばメチルァ ミ ノ ，ェチルア ミ ノ ，ァリルアミ ノ ，シクロへキシルアミ ノ ，シクロへキシ ルメチルアミ ノ ，ベンジルアミ ノ . 4一クロ口べンジルアミ ノ ，フエニル ァミ ノ ， 2—イ ミ ダゾリルアミ ノ ， 1 ーメチルー 2—イ ミ ダゾリルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリ ル）一 2—メ トキシィ ミ ノ 一チオアセチ ルアミ ノ , 1 —ベンジル一 4一ピリ ジニゥムア ミ ノ ， 2—ァセチルー 1一 メチルビニルァミ ノ などが挙げられる。 式^ 2 3〉 X—で表わされるアルキルアミ ノ基の具体例としては、 Wherein R 2 1 -. Specific examples of the group represented by MH-, e.g. Mechirua Mi Bruno, Echirua Mi Bruno, Ariruami Bruno, Kishiruami cyclohexane Bruno, carboxymethyl Rumechiruami Roh cyclohexane, Benjiruami Bruno 4 one black port base Njiruami Bruno , Phenylamino, 2-imidazolylamino, 1-methyl-2-imidazolylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyminothioacetylamino, 1-benzyl Examples include 141-pyridinium amino, 2-acetyl-1-methylvinylamino, and the like. Specific examples of the alkylamino amino group represented by the formula ^ 2 3> X-,
Ft  Ft
たとえばジメチルア ミ ノ ，ジェチルア ミ ノ ，ジブ口 ピルアミ ノ ，ジベンジ ルァ ミ ノ ，ジンク口へキシルァミ ノ ， —ベンジル一： \ '—メチルァ ミ ノ ， ジァリルア ミ ノ ， X—フエ二ルー N _メチルアミ ノ ，ピロ リ ジニル，ピぺ リ ジニル，ピペラジニル，モルホリニルなどが挙げられる。 For example, dimethylamino, getylamino, jib mouth pyramino, dibenzylamino, zinc mouth hexylamino, -benzyl-1: \ '-methylamino, diarylamino, X-phenylamino, N-methylamino, Examples include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like.
R 2 + R 2 +
式 R 2 5— N—で表わされるアルキルァミ ノ 基の具体冽としては、 たとAnd Specific Kiyoshi Arukiruami amino group represented by N-, was - wherein R 2 5
R 2 6 R 2 6
えばト リ メチルアンモニゥム， ト リェチルアンモニゥム， ト リベンジルァ ンモ二 ム，ベンジルジメチルアンモニゥム，メチルピロ リ ジニゥム，メ チルピぺリ ジニゥムなどが挙げられる。 式" 2„>C = N—で表わされるアルケニルァミ ノ基の具体例として R 28 For example, trimethylammonium, triethylammonium, tribenzylammonium, benzyldimethylammonium, methylpyrrolidium, Chip genie and the like. R 28 Examples of Arukeniruami amino group represented by the formula "2"> C = N-
は、 たとえばジメチルアミ ノメチレンァミ ノ ， 1ージメチルアミ ノエチ リデンアミ ノ ，へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 1一ィルメチレンァミ ノ ， 1一（N—べンジルー N—メチルアミ ノ）ェチリデンアミ ノ ， 4—ジメ チルアミ ノベンジリデンアミ ノ ，（P—ニ トロ）ベンジリデンア ミ ノ ，ベン ジリデンァミ ノ などが挙げられる。 Are, for example, dimethylaminomethyleneamino, 1-dimethylaminoethylideneamino, hexahydro 1H-azepine-11-ylmethyleneamino, 11- (N-benzylamine-methylamino) ethylideneamino, 4-dimethylaminoaminobenzylideneamino, (P-nitro) benzylideneamino, benzylideneamino and the like.
式 R 23— S On— NH—で表わされるチオアミ ノ基の具体例としては、 たとえばべンゼンスルホニルアミ ノ ， 4一メチルベンゼンスルホニルァ ミ ノ ， 4ーメ トキシベンゼンスルホニルァミ ノ ， 2 , 4.6—ト リメチルべ ンゼンスルホニルアミ ノ ，ベンジルスルホニルアミ ノ ， 4一メチルベンジ ルスルホニルァミ ノ ， ト リ フルォロメチルスルホニルァミ ノ ，フエナシル スルホニルァミ ノ ，メチルスルホニルァミ ノ ，ェチルスルホニルァミ ノ ，Specific examples of the thioamino group represented by the formula R 23 —S On—NH— include, for example, benzenesulfonylamino, 4-methylbenzenesulfonylamino, 4-methoxybenzenesulfonylamino, 2,4.6 —Trimethylbenzenesulfonylamino, benzylsulfonylamino, 4-methylbenzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, phenacylsulfonylamino, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino,
4一フルォロベンゼンスルホニルァミ ノ ，ベンゼンスルフィニルァミ ノ ，4 Fluorobenzenesulfonylamino, benzenesulfinylamino,
2—二トロベンゼンスルフィニルアミ ノ ， 2.4—ジメチルベンゼンスル フィニルアミ ノ ， 4一クロ口べンゼンスルフィニルァミ ノ ， 4ーメ トキシ ベンゼンスルフィニルアミ ノ ，フエ二ルチオア ミ ノ ， 2 , 4—ジニトロフエ 二ルチオアミ ノ ， ト リ フエ二ルメチルチオアミ ノ ， 2—二 トロー 4ーメ ト キシフヱ二ルチオァミ ノ などが挙げられる。 2-nitrobenzenesulfinylamino, 2.4-dimethylbenzenesulfinylamino, 4-methylbenzenebenzenesulfinylamino, 4-methoxybenzenesulfinylamino, phenylthioamino, 2,4-dinitrophenylthioamino , Triphenylmethylthioamino, 2-2 tro-4-methoxyphenylthioamino, and the like.
R3V R 3 V
R31- S i R 31 -S i
式 R32 z > —で表わされるシリルァミ ノ基の具体例として As a specific example of a silylamino group represented by the formula R 32 z> —
R33 R 33
は、 たとえばト リメチルシリルァミ ノ . ト リェチルシリ ルァミ ノ ， t一ブ チルジメチルシリ ルアミ ノ ， t—ブチルジフエニルシリ ルアミ ノ ，イソプ 口ピルジメチルンリルアミ ノ ， ト リ フヱニルシリ ルァ ミ ノ ， ト リ イソプロ ピルシリルァミ ノ ， ト リベンジルシリルァミ ノ ，（ト リ フヱニルメチル）ジ メチルシリルァミ ノ ，. 2 , 2 , 5 , 5—テ トラメチルー 2 , 5—ジシリルァ ザシクロペンタ ンなどが挙げられる。 For example, trimethylsilylamino, t-butylsilylamino, t-butyldimethylsilylamino, t-butyldiphenylsilylamino, isopeptyl dimethyldimethylamino, triphenylsilylamino, triphenylsilylamino, Li Isopro Pyrsilylamino, tribenzylsilylamino, (triphenylmethyl) dimethylsilylamino, .2,2,5,5,5-tetramethyl-2,5-disilylazacyclopentane and the like.
0 0
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式 > P— N H —で表わされる基の具体例としては、 たとえば  Specific examples of the group represented by the formula> P—NH—
R 3 5 R 3 5
ジメチルリ ン酸ァミ ノ ，ジェチルリ ン酸ァミ ノ ，ジフェニルリ ン酸ァミ ノ ， ジベンジルリ ン酸ァ ミ ノ ，ジー 4一クロ口フエ二ルリ ン酸ァミ ノ などが 挙げられる。 Examples include dimethylaminophosphate, dimethylaminophosphate, aminophenyldiphenylphosphate, aminobenzyldibenzylate, aminoamine diphenylamine, and the like.
式 R 3 S— C 0— C 0— N H —で表わされる基の具体例としては、 たと えばメ トキサリルァ ミ ノ ，エトキサリルァミ ノ ，フヱノキサリルァミ ノ ， ベンジルォキサリ ルァミ ノ ，ピルボイルァミ ノ ，ェチルォキサリルァミ ノ ， ォキサモイルァミ ノ ，ベンジルァミ ノォキサリルァミ ノ ，チェニルォキサ リルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 4一チアゾリルーォキサリ ルァ ミ ノ ，ェチルァ ミ ノ ォキサリルァミ ノ などが挙げられる。 Specific examples of the group represented by the formula R 3 S —C 0—C 0—NH— include, for example, methoxalylamino, ethoxylylamino, phenoxalylamino, benzyloxalarylamino, pyruvylamino, ethyl. Oxalylamino, Oxamoylamino, Benzylaminoxylamino, Chenyloxylylamino, 2-amino-4,1-thiazolyloxalinylamino, ethylylaminoxoxalylamino, and the like.
式一 C 0 0 R 3 7で表わされる基の具体例と しては、 たとえばメチルェ ステル，ェチルエステル， n—プロピルエステル，イソプロピルエステル， t —ブチ 7レエステル. tーァ ミ ルエステル，ベンジルエステル， 4—ブロモベ ンジルエステル， 4一二 トロべンジルエステル， 2—二 トロべンジルエス テル， 3 . 5—ジニ トロべンジルエステル， 4ーメ トキシベンジルエステ ル，ベンズヒ ドリ ルエステル，フエナシルエステル， 4ーブロモーフェナ シルエステル，フヱニルエステル， 4一二トロフェニルエステル，メ トキ シメチルエステル，メ トキシエトキシメチルエステル，エトキシメチルェ ステル.ベンジルォキシメチルエステル，ァセ トキシメチルエステル，ピ バロィルォキシメチルエステル， 2—メチルスルホニルェチルエステル， 2— ト リ メチルシリ ルェチルエステル，メチルチオメチルエステル， ト リ チルエステル， 2，2 , 2— ト リ クロ口ェチルエステル， 2—ョー ドエチル エステル，.シクロへキシルエステル，シクロペンチルエステル，ァリルェ ステル，シンナミルエステル， 4一ピコリルエステル， 2—テ トラヒ ドロ ピラニルエステル， 2—テトラヒ ドロフラニルエステル， ト リメチルシリ ルエステル， t一ブチルジメチルシリルエステル， t—ブチルジフェニルシ リルエステル，ァセチルメチルエステル， 4一二 トロべンゾィルメチルェ ステル， 4ーメ シルベンゾィルメチルエステル，フタルイ ミ ドメチルエス テル，プロピオニルォキシメチルエステル， 1 , 1 ージメチルプロピルェ ステル， 3—メチルー 3—ブテニルエステル，スクシンイ ミ ドメチルエスIs a specific example of the group represented by the formula one C 0 0 R 3 7, for example Mechirue ester, Echiruesuteru, n- propyl ester, isopropyl ester, t -. Butyl 7 Reesuteru t-§ Mi glycol ester, benzyl ester, 4 —Bromobenzyl ester, 412 trobenzyl ester, 2-2 trobenzyl ester, 3.5-dinitrobenzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, benzhydryl ester, phenacyl ester, 4-bromophenacyl ester, phenyl ester , 4-nitrophenyl ester, methoxymethyl ester, methoxyethoxymethyl ester, ethoxymethyl ester. Benzyloxymethyl ester, acetooxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 2-methylsulfonyl ester Chill ester, 2 Application Benefits Mechirushiri Ruechiruesuteru, methylthiomethyl ester, Application Benefits Tyl ester, 2,2,2-tricyclomethyl ethyl ester, 2-iodoethyl ester, cyclohexyl ester, cyclopentyl ester, arylester, cinnamyl ester, 4-picolyl ester, 2-tetrahydropyranyl ester, 2 —Tetrahydrofuranyl ester, trimethylsilyl ester, t-butyldimethylsilyl ester, t-butyldiphenylsilyl ester, acetyl methyl ester, 412 trobenzoylmethyl ester, 4-mesylbenzoylmethyl ester, phthalimid methyles Ter, propionyloxymethyl ester, 1,1-dimethylpropyl ester, 3-methyl-3-butenyl ester, succinimidomethyles
10 テル， 3 , 5—ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキンべンジルエステル，メ シル メチルエステル，ベンゼンスルホニルメチルエステル，フエ二ルチオメチ ルエステル，ィ ミ ノ メチルアミ ノエチルエステル， 1一イ ミ ノエチルアミ ノエチルエステル.ジメチルアミ ノ'ェチルエステル，ピリ ジン一 1 —ォキ シ ドー 2—メチルエステル，メチルスルフィニルメチルエステル，ビス一 10-tel, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroquinidine benzyl ester, mesyl methyl ester, benzenesulfonyl methyl ester, phenylthiomethyl ester, imino methylaminoethyl ester, 11-iminoethylaminoethyl ester.dimethylamino Noethyl ester, pyridine-1 1-oxyd 2-methyl ester, methylsulfinylmethyl ester, bis-1
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Figure imgf000030_0001
シクロへキシルアミ ド， N—ベンジル一 N—メチルア ミ ド，ジァリ ルアミ ド， N—フヱニルー N—メチルアミ ド，ピロ リ ジンアミ ド，ピぺリ ジンァ ミ ド，ピぺラジンアミ ド，モルホリ ンアミ ド，カルボキンメチルアミ ド， 1 一カルボキシェチルァミ ドなどが挙げられる。 Cyclohexylamide, N-benzyl-N-methylamide, diallylamide And N-phenyl-N-methylamide, pyrrolidine amide, pyridinamide, piperazine amide, morpholinamide, carboquin methylamide, and 1-carboxyethylamide.
化合物（DOに窒素を介する有機残基を形成する基を導入し得る化合物 を反応させる場合の反応としては、 たとえば、 ァシル化，ウレイ ド化（チ ォゥレイ ド化）.アルキル化，アルケニル化，チォ化，シリル化，リ ン酸化反 応などが挙げられる。  When a compound (a compound capable of introducing a group capable of forming an organic residue via nitrogen into a DO is reacted), the reaction includes, for example, acylation, ureidation (thiolation), alkylation, alkenylation, and thiolation. , Silylation, and phosphorylation reactions.
ァシル化 Acylation
ァミ ノ基のァシル化は溶媒中で、 原料化合物と、 基 R 1中のァシル基 を含む、ァシル化剤、 たとえばカルボン酸の反応性誘導体とを反応させる ことにより行なうことができる。 力ルボン酸の反応性誘導体としては、 たとえば酸ハライ ド，酸無水物，アミ ド化合物，活性エステル，活性チォェ ステル等が用いられ、 このよう'な反応性誘導体を具体的に述べると次の · とおりである。 Ashiru of § Mi amino group in a solvent, comprising a starting compound, the Ashiru group in the radical R 1, can be carried out by reacting Ashiru agent, for example, a reactive derivative of a carboxylic acid. As reactive derivatives of carboxylic acids, for example, acid halides, acid anhydrides, amide compounds, active esters, active thioesters, and the like are used. Such reactive derivatives are specifically described as follows. It is as follows.
1 ) 酸ハライ ド：  1) Acid halide:
ここで酸ハライ ドとしては、 たとえば酸クロリ ド.酸ブロミ ド等が用 いられる。  Here, as the acid halide, for example, acid chloride and acid bromide are used.
2 ) 酸無水物：  2) Acid anhydride:
ここで酸無水物としては、 たとえばモノアルキル炭酸混合酸無水物， 脂肪族カルボン酸（たとえば、 酢酸、 ピバル酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 トリ クロル酢酸等）からなる混合酸無水物、 芳香族カルボン酸（たとえば、 安息香酸等）からなる混合酸無水物、 対称型酸無水物等が用いられる。 Examples of the acid anhydride include a mixed anhydride of a monoalkyl carbonic acid mixed anhydride, an aliphatic carboxylic acid (eg, acetic acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.), and an aromatic anhydride. Mixed acid anhydrides, symmetrical acid anhydrides, etc., composed of carboxylic acids (for example, benzoic acid) are used.
3 ) アミ ド化合物： ' 3) Amide compounds: '
ここでアミ ド化合物としては、 たとえばピラゾール，イミダゾール， 4 一置換ィミ ダゾール，ジメチルピラゾ一ル，ベンゾトリァゾール等の環内 の窒素に了シル基が結合した化合物が用いられる。 4 ) 活性エステル： Here, as the amide compound, for example, a compound in which a ring group is bonded to nitrogen in the ring such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazol, and benzotriazole is used. 4) Active ester:
ここで活性エステルとしては、 たとえばメチルエステル，ェチルエス テル，メ トキシメチルエステル，プロパルギルエステル， 4一二トロフエ ニルエステル， 2 , 4—ジニトロフヱニルエステル， ト リ クロロフェニル エステル，ペンタクロロフヱニルエステル，メ シルフヱニルエステル等の エステルの他、 1 ーヒ ドロキシー 1 H— 2 —ピリ ドン， N—ヒ ドロキシ サクシンイ ミ ド， N—ヒ ドロキシフタルイ ミ ド等とのエステル等が用 L、 られる。  Here, examples of the active ester include methyl ester, ethyl ester, methoxymethyl ester, propargyl ester, 412 trophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester and methyl ester. In addition to esters such as silvinyl esters, esters with 1-hydroxyl 1H-2-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, and the like are used.
5 ) 活性チォエステル： '  5) Active thioester: '
ここで活性チォエステルとしては、 たとえば 2—ピリ ジルチオール， Here, examples of the active thioester include 2-pyridylthiol,
2—ベンズチアゾリ ルチオール等の複素環チオール等とのチォエステル 等が用いられる。 - 以上のような各 反応性誘導体は、 カルボン酸の種類によって適宜選 . 択される。 A thioester with a heterocyclic thiol such as 2-benzthiazolyl thiol is used. -Each of the above reactive derivatives is appropriately selected depending on the type of the carboxylic acid.
本反応において塩基の存在下実施される場合があり、 用いられる塩基 と して：ま、 たとえば脂肪族第三ァミ ン（たとえば卜 リメチルアミ ン， ト リ ェチルア ミ ン， ト リ プロピルアミ ン， ト リ — n—ブチルアミ ンなど）、 N - メチルピペリ ジン，： \:—メチルピロ リ ジン，シクロへキシルジメチルア ミ ン，： ' 一メチルモルホリ ンなどの第三ァミ ン，たとえばジ— —プチルァ ミ ン，ジィソブチルアミ ン，ジンクロへキシルアミ ンなどのジアルキルァ ミ ン，たとえばピリ ジン，ルチジン，アーコ リ ジンなどの芳香族ァミ ン，た とえばリチウム，ナ ト リ ウム，カ リ ウムなどのアルカ リ金属，たとえば力 ルシゥム，マグネシゥムなどのァルカ リ土類金属等の水酸化物または炭 酸塩などが用いられる。 The reaction may be carried out in the presence of a base, and may be, for example, an aliphatic tertiary amine (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tripropylamine). — N-butylamine, etc.), N-methylpiperidine,: \ : —methylpyrrolidine, cyclohexyldimethylamine,: 'tertiary amines such as monomethylmorpholine, such as di-butylamine, Dialkylamines such as disobutylamine, zinclohexylamine and the like, aromatic amines such as pyridine, lutidine and acolysine, and alkali metals such as lithium, sodium and potassium, for example. Hydroxides and carbonates of alkaline earth metals such as potassium and magnesium are used.
本方法においては、 化合物（ΠΙ ) 1 モルに対してカルボン酸の反応性誘 導体を通常約 1 モル用いる力 反応に支障のないかぎり過剰に用いるこ ともできる。 塩基を用いる場合塩基の使用量は、 用いられる原料化合物 ( )、 カルボン酸の反応性誘導体の種類、 他の反応条件によって異なる 、 化合物（m ) 1 モルに対して通常約 1ないし 3 0モル、 好ましくは約 1ないし 1 0モルである。 本反応は、 通常溶媒中で行なわれる。 該溶媒 としては、 たとえばジォキサン，テトラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル， ジイソプロピルエーテル，プロピレンォキシ ド.ブチレンォキシ ドなどの エーテル頹、 たとえば酢酸ェチル，ギ酸ェチルなどのエステル類、 たと えばクロ口ホルム，ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロロェタン， 1 , 1 , 1一 トリ クロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類、 たとえばベンゼン， ト ルェン，n—へキサンなどの炭化水素類、 たとえば Ν , Ν—ジメチルホル ムアミ ド， , Μ—ジメチルァセ トアミ ドなどのアミ ド額、 たとえばァセ トニトリルなどの二トリル類など通常の有機溶媒が単独または混合して 用いられる。 また、 前述の塩基のうち液体の のは溶媒を兼ねて使用す ることもできる。 反応温度:ま、 反応が進行するかぎり特に限定されない が、 通常約一 5 0 °Cないし 1 5 0 °C好ましくは約一 3 0 °Cないし 8 0 °C で行なわれる。 用いられる原料、 塩基、 反応温度、 溶媒の種類により異 なるが、 通常数十分から数十時間で反応は終了するが、 ときに数十日間 を要することもある。 In this method, a carboxylic acid reactive derivative is usually used in an amount of about 1 mol per 1 mol of the compound (II). Can also be. When a base is used, the amount of the base used depends on the starting compound () used, the type of the reactive derivative of the carboxylic acid, and other reaction conditions. Usually, about 1 to 30 mol per 1 mol of the compound (m), Preferably it is about 1 to 10 mol. This reaction is usually performed in a solvent. Examples of the solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, propylene oxide and butylene oxide; esters such as ethyl acetate and ethyl formate; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane, such as benzene, toluene, and n-hexane; for example, Ν, Ν-dimethylformamide,, Μ-dimethylacetate Normal organic solvents such as amides such as toamides and nitriles such as acetonitrile are used alone or in combination. Further, among the above-mentioned bases, a liquid base can be used also as a solvent. Reaction temperature: The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at about 150 ° C to 150 ° C, preferably at about 130 ° C to 80 ° C. The reaction is usually completed in tens of minutes to tens of hours depending on the starting material, base, reaction temperature and type of solvent used, but sometimes takes several tens of days.
ゥレイ ド化（チォゥ レイ ド化） ゥ Laid (Cho-Laid)
ァミノ基のゥレイ ド基あるいはチォゥレイ ド基への変換反応は溶媒 の存在下、 原料化合物に、 上記式 2 n > M— C ( = Z )—基（式中、 In the conversion reaction of the amino group to a perido group or a thioperido group, the starting compound is added to the starting compound in the presence of a solvent by the above formula 2 n > M—C (= Z) —
R 1 3 , R 2 °および Zは前記と同意義を有する。 ）で表わされる基を含む置 換イソシァネートあるいは置換イソチオシァネートを反応させることに よって行なわれる。 該置換イソシァネートとしては、 たとえば、 メチル イソシァネー ト，ェチルイソシァネー ト，フエ二ルイソシァネー ト， P—ブ 口乇フヱニルイソシァネートなどが、 置換ィソチオシァネートとしては、 たとえば、 メチルイソチオシァネート，フヱニルイソチオシァネートな どが用いられる。 本反応においては、 化合物（m ) 1モルに対して置換ィ ソシァネートあるいは置換イソチオシァネートを通常約 1モル用いるが、 反応に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。 用いられる溶媒と しては、 たとえばテトラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル，酢酸ェチル， クロ口ホルム，ジクロロメタン， トルエンなどが用いられる。 反応温度は 約一 2 0 °Cから 5 0 °C付近、 反応時間は通常約 1 0分から 5時間程度で のる。 R 13 , R 2 ° and Z have the same meaning as described above. The reaction is carried out by reacting a substituted isocyanate or a substituted isothiocyanate containing a group represented by). Examples of the substituted isocyanate include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate, and P-butyl. Examples of the substituted isothiocyanate include, for example, methyl isothiocyanate and methyl isothiocyanate. In this reaction, about 1 mol of the substituted isocyanate or the substituted isothiocyanate is usually used per 1 mol of the compound (m), but it can be used in an excess as long as the reaction is not hindered. As the solvent used, for example, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, toluene and the like are used. The reaction temperature is about 120 ° C to about 50 ° C, and the reaction time is usually about 10 minutes to 5 hours.
アルキル化 Alkylation
化合物（ΠΙ )のァミノ基に、 炭素を介して結合する基を結合させる反応 は、 以下に、 アルキル化として説明する。 ·  The reaction for bonding a group bonded via carbon to the amino group of the compound (III) is described below as alkylation. ·
化合物（ΠΙ )のアルキル化は、 化合物（ΠΙ )に、 基 R 1の該窒素に炭素を 介して結合する基を含むアルキル化剤を作用させることにより製造する ことができる。 アルキル化剤としては、 冽えばプロピルクロリ ド，プチ ルクロリ ド，ベンジルクロリ ド，ブチルブロミ ド，ベンジルプロ ミ ド，ァリ ルブロミ ド，メチルョウダイ ド，ェチルヨウダィ ド，ブ σピルヨウダィ ド 等のハロゲン化アルキル化合物、 例えばジメチル硫酸，ジェチル硫酸等 のジアルキル硫酸化合物、 例えばメチルメシレート，ェチルメシレート， メチルトシレート，ェチルトシレート等の置換スルホン酸エステル化合 物，ジハ口ゲン化ァルキル化合物（例、 1 , 5—ジクロルべンタン， 1 , 4 —ジクロルブタン等）等が用いられる。 本反応は通常溶媒中で行なわれ、 使用される溶媒としては、 水、 メタノール，エタノール，ベンジルアルコ —ル，ベンゼン，ジメチルホルムアミ ド，テ トラヒ ドロフラン，ァセ トニト リル等があげられる。 本反応の温度は約 2 0 °Cないし 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約 3 0分から 5 0時間である。 本反応は反応条件，例えば化 合物（m )とアルキル化剤とのモル比を変えることにより、 第二アミ ン化 合物，第三ァミ ン化合物あるいは第四ァミ ン化合物を選択的に製造する ことができる。 また段階的に反応を行なうことにより、 窒素に異なる置 換基を導入することも可能である。 アルキル以外の炭素を介して結合す る基を導入する反応も、 上記と同様に行なうことができる。 The alkylation of the compound (III) can be produced by reacting the compound (III) with an alkylating agent containing a group bonded to the nitrogen of the group R 1 via carbon. Examples of the alkylating agent include halogenated alkyl compounds such as propyl chloride, petroleum chloride, benzyl chloride, butyl bromide, benzyl bromide, aryl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, and bu pilo iodide. For example, dialkyl sulfate compounds such as dimethyl sulfate and getyl sulfate, substituted sulfonic acid ester compounds such as methyl mesylate, ethyl mesylate, methyl tosylate, and ethyl tosylate, and dialkyl alkaryl compounds (eg, 1,5-dichlorobenzene, 1, 4-dichlorobutane) and the like. This reaction is usually performed in a solvent, and examples of the solvent used include water, methanol, ethanol, benzyl alcohol, benzene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and acetonitrile. The temperature of this reaction is about 20 ° C. to 200 ° C., and the reaction time is about 30 minutes to 50 hours. The reaction is performed under reaction conditions, for example, By changing the molar ratio between the compound (m) and the alkylating agent, the second amine compound, the third amine compound or the fourth amine compound can be selectively produced. It is also possible to introduce different substituents into nitrogen by carrying out the reaction stepwise. The reaction for introducing a group bonded via carbon other than alkyl can also be performed in the same manner as described above.
又、 該アルキル化は、 化合物（ )とカルボニル化合物とを還元剤の存 在下で桔合させて行なう こと も出来る。 本反応で用いられる還元剤とし て：ま、 水素化アルミ二ゥムリチウム，水素化シァノホウ素ナ ト リ ウム，水 素化ホウ素ナ ト リ ウム，ナ ト リ ウム，ナ ト リ ゥムアマルガム，亜鉛と酸と の組み合わせ等があげられる。 またパラジウム，白金.ロジウム等を触媒 とする接触還元によっても行なわれる。 _ - ■ ァミ ノ基を R 2 1— X H—(ィ ミ ノ基置換アルキルァミ ノ基，アルキルィ ミ ノ基置換アルキルァ ミ ノ あるいは置換グァニジノ基）で表わされる化 合物に変換する反応： The alkylation can also be carried out by combining the compound () with a carbonyl compound in the presence of a reducing agent. As the reducing agent used in this reaction: well, aluminum lithium hydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium, sodium amalgam, zinc and acid And the like. It is also carried out by catalytic reduction using palladium, platinum, rhodium or the like as a catalyst. _ - ■ a § Mi amino group R 2 1 - XH- convert (I Mi amino group substituted Arukiruami amino group, Arukirui Mi amino group substituted Arukirua Mi Roh or substituted Guanijino group) in represented by reduction compound in the reaction:
ァミ ノ 基のイ ミ ノ基置換アルキルアミ ノ基、 アルキルイ ミ ノ基置換ァ ルキルァ ミ ノ ¾への変換反応は、 ジォキサン，テ トラヒ ドロフラン，ジメ チルホルムアミ ド.クロ口ホルム，ァセ ト ン，ァセ トニト リ ル，水などの溶 媒中、 たとえば、 イ ミ ドエステル類と反応させることによって行なわれ る。 適当なイ ミ ドエステル頹としては、 たとえば、 メチルホルムイ ミデ ー ト，ェチルホルムイ ミ デー ト，ベンジルホルムイ ミデー ト，メチルァセ トイ ミ デー ト，ェチルァセ トイ ミデー ト，メチルフエ二ルァ トイ ミ デー ト，ェチル ： \'—メチルホルムイ ミ デー ト，メチル X —ェチルホルムィ ミ デー ト，メチル N —イソプロピルホルムイ ミ デー トなどが用いられ る。 反応温度は 0 ° から 2 5 °C付近、 反応時間は通常 1 から 6時間程度 である。 ァ ミ ノ基のグァニジノ基への変換反応は、 水，ジメチルホルム アミ ド，へキサメチレンホスホロアミ ドなどの溶媒中、 たとえば、 0— アルキルまたは、 0 —ァリールプソイ ド尿素、 または、 S —アルキルま たは、 S—ァリールプソィ ドチォ尿素類と反応させることによって行な われる。 上記プソイ ド尿素類としては、 0—メチルプソイ ド尿素、 S— メチルプソイ ド尿素、 0— 2 , 4—ジクロロフヱ二ルプソイ ド尿素、 0 — Ν , Ν— トリメチルプソイ ド尿素など、 上記プソイ ドチォ尿素類とし ては、 S— ρ—二トロフヱニルプソイ ドチォ尿素などが用いられる。 反 応温度は 0 ° から 4 0 °C付近、 反応時間は通常 1から 2 4時間程度であ る。 The conversion reaction of an amino group into an imino group-substituted alkylamino group or an alkylimino group-substituted alkylamino group is carried out by dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, orifice form, acetate, or acetone. The reaction is carried out in a solvent such as cetonitrile and water, for example, by reaction with imidoesters. Suitable imidoesters include, for example, methylformimidate, ethylformimidate, benzylformimidate, methylacetoimidate, ethilacetimide, methylphenylimidate, methyl: \ '-Methylformimidate, methyl X-ethylformimidate, methyl N-isopropylformimidate, etc. are used. The reaction temperature is around 0 ° to 25 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 6 hours. The conversion reaction of an amino group to a guanidino group can be carried out in a solvent such as water, dimethylformamide, hexamethylene phosphoroamide, or the like. It is carried out by reacting with alkyl or 0-arylpsoidurea or S-alkyl or S-arylpsoidurea. Examples of the above pseudo ureas include 0-methyl pseudo urea, S-methyl pseudo urea, 0-2,4-dichlorophenyl pseudo urea, 0-Ν, Ν-trimethyl pseudo urea, and the like. For example, S- ρ-nitrotrophsudoidothiourea is used. The reaction temperature is around 0 ° to 40 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
アルケニル化（ィミ ノ化） , Alkenylation (iminolation),
化合物（ )のアルケニル化（ィミノ化）は、 化合物（ΠΙ )とカルボニル化 合物との脱水縮合により行なうことが出来る。 本反応は無溶媒でも進行 する力 溶媒中で行なうことも出来る。 酸あるいは塩基を触媒として使 用することもある。 また化合物（m)とカルボニル化合物とを脱水剤の存 在下あるいはディーンスタークのような脱水装置を用い加熟還流して製 造することも出来る。 本反応で使用される溶媒としては、 例えばべンゼ ン， トルエン，ジクロロメタン，エタノール等であり、 反応温度は約 0 ° から 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約〖時間から 2 0時間である。 触媒と して用いられる酸としては、 例えばベンゼンスルホン酸，メタンスルホ ン酸，硫酸，三フッ化ホウ素，塩化亜鉛等があり、 塩基としては水酸化力 リウム，炭酸ナトリウムなどがあげられる。 本反応で用いられる脱水剤 としては、 モレキュラーシ一ブ，シリ力ゲル，無水硫酸マグネシウム，無 水硫酸ナ ト リ ウムなどが挙げられる。  The alkenylation (imination) of the compound () can be carried out by dehydration condensation of the compound (III) with a carbonyl compound. This reaction can be carried out in a solvent that proceeds even without a solvent. Acids or bases may be used as catalysts. Further, the compound (m) and the carbonyl compound can be produced by ripening and refluxing in the presence of a dehydrating agent or using a dehydrating apparatus such as Dean-Stark. The solvent used in this reaction is, for example, benzene, toluene, dichloromethane, ethanol, etc., the reaction temperature is about 0 ° to 200 ° C., and the reaction time is about 〖hour to 20 hours. is there. Examples of the acid used as the catalyst include benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, boron trifluoride, zinc chloride, and the like, and examples of the base include potassium hydroxide and sodium carbonate. Examples of the dehydrating agent used in this reaction include molecular sieve, silica gel, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous sodium sulfate.
チォ化 Zeoification
化合物（DI )のチォ化反応は、 通常、 化合物（EOと、 式 R 2 S— S O n - (式中、 R 2 3および nは前記と同意義を有する。 ）で表わされる基を含む ハロゲン化チォ化合物（例、 ハロゲン化スルホ二ルノヽロゲン化スルフィ 二ルノヽロゲン化スルフヱニル）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させる ことにより行なわれる。 本反応で用いられる溶媒としては、 例えば水， アセトン，ジォキサン，ジメチルホルムアミ ド，ベンゼン，テトラヒ ドロフ ラン，ジクロロメタン，あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。 塩 基としては、 ピリ ジン，ピコリ ン， トリェチルァミ ン，ジイソプロピルェ チルァミ ン， N—メチルモルホリ ンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナ ト リ ゥム.水酸化力リ ゥム，炭酸ナ ト リ ゥム，炭酸水素ナト リ ゥム，炭酸力 リウムなどの無機塩基が用いられる。 本反応は通常化合物（ ΙΠ )に対しハ ロゲン化チォ化合物を約 1当量，塩基を約〖当量ないし 1 0当量使用し、 反応温度は約一 2 0 °Cないし 8 0 °Cであり、 反応時間は 1 5分ないし 1 0時間である。 Halogen containing (In the formula, R 2 3 and n is a group represented by a) the same meaning as defined above - Chio reaction of the compound (DI) is usually a compound (EO, wherein R 2 S - SO n. Fluorinated thio compounds (eg, halogenated sulfonyl nonoperogenated sulfides) (Sulfonyl dinitroperogen)) in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent used in this reaction include water, acetone, dioxane, dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, and the like. Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and the like are used. This reaction generally uses about 1 equivalent of a halogenated thio compound and about 1 to 10 equivalents of a base with respect to the compound (ΙΠ), and the reaction temperature is about 120 to 80 ° C. The time is between 15 minutes and 10 hours.
本反応はハロゲン化チォ化合物のかわりにチォ酸無水物（例、 トルェ ンスルホン酸無水物， ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸無水物など）も用い ても行なわれる。 また例えば、 N—スルホ二ルー： \:—メチルピ口リ ジ二 ゥム， '—スルホ二ルイ ミ ダゾリ ドあるいは '—スルホニル— 1 H— 1 , 2 , 4—トリァゾリ ドなどのチォ化試薬と反応させる二とによって 行 なうことができる ΰ This reaction can also be carried out using a thioic anhydride (eg, toluene sulfonic anhydride, trifluoromethansulfonic anhydride, etc.) instead of a halogenated thio compound. Also, for example, thiolation reagents such as N-sulfonyl: \ : — methylpi-radiamide, '-sulfonylimidazolide or' -sulfonyl-1H—1,2,4-triazolide It can be done by reacting
シリル化 Silylation
化合物（ΠΙ )のシリル化反応は、 通常、 化合物（ΠΙ )と、  The silylation reaction of compound (ΠΙ) is usually carried out by compound (ΠΙ) and
R 3 0 ' R 3 0 '
式 R 3 1 - S i—あるいは R 3 3 (式中、 R 3 °一3 3は前記と同意義を有する。 ） R 3 2 Wherein R 3 1 - (. Wherein, R 3 ° one 3 3 has the same meaning as defined above) S i-or R 3 3 R 3 2
で表わされる基を含有するハロゲン化シリル化合物（例、 シリルクロリ ド化合物.シリルプロミ ド化合物）とを塩基の存在下に反応させることに より行なう二とができる。 該塩基としては、 たとえばピリ ジン，ピコリ ン， ト リェチルアミ ン，ジイソプロピルェチルアミ ン， N—メチルモルホ - 36 - リ ンなどの有機塩基が挙げられる。 反応は溶媒中で行なうのが好ましく、 該溶媒としてはたとえばァセトン，ジォキサン，ジメチルホルムァミ ド， ベンゼン，テ トラヒ ドロフラン.ジクロロメタンなどが挙げられる。 反応 温度は約一 2 0 °Cないし溶媒の沸点まで、 あるいは約一 2 0 °Cないし 8 0 °Cであり、 反応時間は約 1 5分ないし 2 0時間である。 The reaction can be carried out by reacting a silyl halide compound containing a group represented by the formula (for example, silyl chloride compound. Silyl promide compound) in the presence of a base. Examples of the base include pyridine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine. Organic bases such as phosphorus. The reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of the solvent include acetone, dioxane, dimethylformamide, benzene, tetrahydrofuran and dichloromethane. The reaction temperature is about 120 ° C to the boiling point of the solvent, or about 120 ° C to 80 ° C, and the reaction time is about 15 minutes to 20 hours.
リ ン酸化  Phosphorous oxidation
化合物（KOのリ ン酸化反応は、 通常化合物（ΠΙ )と約当量の  Compound (phosphorylation reaction of KO is usually approximately equivalent to compound (ΠΙ)).
〇  〇
D 3 + ； i  D 3 +; i
式 > P—(式中、 R 3 + . R 3 5は前記と同意義を有する。 ）で表わさ (Wherein, R 3 +. R 3 5 has. As defined above) wherein> P- represented by
R 3 5 R 3 5
10  Ten
れる基を含有するリ ン酸クロリ ド（例えばジメチルリ ン酸クロリ ド，ジェ チルリ ン酸クロリ ド，ジフヱニルリ ン酸クロリ ド，ジベンジルリ ン酸クロ リ ドなど）とを約当量ないし過剰量の塩基と溶媒中で反応させることに より行なわれる。 塩基としてはピリ ジン，ピコリ ン， トリェチルアミ ン， N —メチル乇ルホリ ンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナトリゥム，水 酸化力リゥム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸ナトリゥムなどの無機塩基など が用いられる。 溶媒としてはたとえば水，ァセトン，ァセトニトリル，ジ ォキサン，ジメチルホルムアミ ド，テ トラヒ ドロフラン，ジクロ σメ タ ン など、 あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。 反応温度は約一 2 0 °C ないし 8 0てであり、 反応時間.は 1 ό分ないし 1. 5時間である。  Chloride or dimethyl phosphate, dimethyl phosphate, diphenyl chloride, diphenyl chloride, dibenzyl chloride, etc.) in an amount of about equivalent to excess base and solvent. The reaction is carried out in the reaction. As the base, an organic base such as pyridine, picoline, triethylamine, N-methylphenol, or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, or the like is used. As the solvent, for example, water, acetone, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloro- methane, or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature is about 120 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is 1 minute to 1.5 hours.
化合物（VD)のメ トキシ化反応およびホルミルアミノ化反応を次に説明 する。  The methoxylation reaction and formyl amination reaction of compound (VD) are described below.
メ トキシ化  Methoxylation
化合物（YD)のメ トキシ化は、 ぺニシリ ン，セファロスポリ ンの分野で 行なわれている、 6位あるいは 7位のメ トキシ化法を適用することがで
Figure imgf000038_0001
The meth- oxylation of the compound (YD) can be performed by applying the 6- or 7-position meth- oxylation method, which is performed in the fields of penicillin and cephalosporin.
Figure imgf000038_0001
きる。 ペニシリ ンあるいはセファロスポリ ンのメ トキシ化については、 たとえば E . . G ordon , R . B . S ykesらにより " C hemistry and B iology of β - h actam A nt i b iot ics" V ol 1 , . 199 (1982) . J A cademic P ressに詳しく述べられており、 （ 1 )ジァゾ中間体，（ 2 )ァ シルイ ミ ン中間体，（3 )ケテンィ ミ ンおよび関連ィ ミ ン中間体，（4 )キノ イ ドイ ミ ン中間体，（5 )スルフヱンィ ミ ン中間体，（6 )ェンィ ミ ン中間体、 . 等を径由する方法が記載されている。 これらのいずれの方法によっても、 目的化合物を製造することが可能であるが代表的なメ トキシ化の例とし て、 ァシルイ ミ ン中間体を経由する方法について詳しく説明する。 Wear. Regarding the methoxylation of penicillin or cephalosporin, For example, E. Gordon, R. B. Sykes, et al., "C hemistry and Biology of β-hactam Antib iotics" Vol 1, 199 (1982). J Academic Press. (1) diazo intermediate, (2) acylimine intermediate, (3) ketenimin and related imine intermediates, (4) quinoidimine intermediate, (5) sulfinium It describes a method for determining the intermediate, (6) enzymatic intermediate,. Although the target compound can be produced by any of these methods, a method via an acylimine intermediate will be described in detail as a typical example of methoxylation.
化合物（VI)のメ トキシ化反応は、 化合物（VI)をメタノールの存在下， メタノールのアル力リ金属塩とハロゲン化剤とを作用させることにより 行なわれる。 メタノールのアルカリ金属塩としては、 リチウムメ トキシ ド，ナトリウムメ トキシ ド，カリウムメ トキシ ド等が用いられる。 またハ ロゲン化剤としては、 例えば t—プチルピポクロリ ド， X—クロルスクシ ンイ ミ ド， N—プロモスクシンイ ミ ド， X—クロルァセ トアミ ド， X—ブ 口モアセ トアミ ド， N—クロルベンゼンスルホンアミ ド，塩素，臭素など が用いられる。 本反応は溶媒中で行なわれ、 溶媒としては、 例えばテト ラヒ ドロフラン，ジォキサン，ジクロロメ タ ン，クロ口ホルム，ァセ トニ ト リ ル，メ タノ ール，ジメチルホルムアミ ド等が使用される。 本反応は化合 物（VI)を前記溶媒に溶解または懸阖し、 これにメタノールのアル力リ金 属，メタノールおよびハロゲン化剤を加え反応させる。 この際化合物（VII). 1 モルに対してメ タノ ールは 1 モル以上、 メタノ 一；レのアル力 リ金属塩 は約 1 ないし 3 . δモルノヽロゲン化剤は約 1 ないし 2モル加えて反応 させることが好ましい。 反応は約一 8 0てないし 3 0てで進行し、 反応 系内を酸性にすることにより反応が停止される。 反応停止のための適当 な酸として：ま、 例えばギ酸，酢酸， トリ クロル詐酸等が用いられる。 反応 終了後、 過剰のハロゲン化剤は、 例えばチォ硫酸ナトリウム，亜リ ン酸 の トリアルキルエステル等の還元剤で処理することにより除去される。 ホルミルアミ ノ化 " The methoxylation reaction of compound (VI) is carried out by reacting compound (VI) with an alkali metal salt of methanol and a halogenating agent in the presence of methanol. As the alkali metal salt of methanol, lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide and the like are used. Examples of the halogenating agent include t-butylpipochloride, X-chlorsuccinimide, N-promosuccinimide, X-chloracetamide, X-mouth moacetamide, and N-chlorobenzenesulfonamide. , Chlorine, bromine, etc. are used. This reaction is carried out in a solvent, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, dimethylformamide and the like. In this reaction, the compound (VI) is dissolved or suspended in the above-mentioned solvent, and an alkali metal of methanol, methanol and a halogenating agent are added and reacted. In this case, 1 mole or more of methanol and 1 mole of compound (VII) are added, and about 1 to 3. mol of metal salt of methanol is added. Preferably, the reaction is carried out. The reaction proceeds in about 180 to 30 minutes, and the reaction is stopped by making the inside of the reaction system acidic. Suitable acids for terminating the reaction include, for example, formic acid, acetic acid, trichlorosulfonic acid and the like. After completion of the reaction, the excess halogenating agent is, for example, sodium thiosulfate, phosphorous acid It is removed by treating with a reducing agent such as a trialkyl ester. Formyl Amination "
ホルミルアミノ化は、 化合物（VI)を式  Formyl amination converts compound (VI) into a compound of formula
~~ \ ）~~ \)
Figure imgf000040_0001
、. =0
Figure imgf000040_0001
,. = 0
R2 R 2
[式中、 R 1 " は窒素を介する有'機残基（R ）における窒素以外の部分 を、 R 2は前記と同意義を有する。 ]で表わされるイミ ン体とし、 これに ホルムアミ ドの親核性誘導体を作用させることにより行なわれる。 ホル ムアミ ドの親核性誘導体としては、 たとえば N —シリル， N—スタニル および N—ホスホリルホルムアミ ド誘導体があげられ、 なかでも好適な ものは、 Ν , Ν—ビス（ト リメチルンリル）ホルムアミ ドである。 該ホル ' ミ ルアミ ド化反応は通常、 溶媒中で、 窒素，アルゴン等の不活性雰囲気 下で行なわれ、 反応温度は約一 1 0 0てないし一 2 0 °Cであり、 好まし くは約一 8 0てないし一 5 0 Cである。 反応時間は約 1 0分ないし 8時 間であ ':）、 好ましくは約 I 5分ないし 2時間である。 使用される溶媒と して':ま好適には非プロ トン系溶媒であればよく、 例えばテトラヒ ドロフ ラ ン，ジメチルホルムアミ ド，へキサメチルホスホルア ミ ドまたはジォキ サンである。 反応に引き続き、 酸あるいは塩基による加水分解、 もしく は水銀，銀，タリゥムあるいは銅のような金属イオンと処理することによ りホルミルアミ ド基を生成することができる。 なおイミ ン体 [Wherein, R 1 "represents a non-nitrogen moiety in a nitrogen-mediated organic residue (R), and R 2 has the same meaning as described above.] Nucleophilic derivatives of formamide include, for example, N-silyl, N-stanyl and N-phosphorylformamide derivatives.ホ ル, Ν-bis (trimethylnil) formamide The formylation reaction is usually carried out in a solvent under an inert atmosphere such as nitrogen or argon, and the reaction temperature is about 100 ° C. Between about 120 ° C. and about 180 ° C., preferably between about 180 ° C. and 150 ° C. The reaction time is between about 10 minutes and 8 hours' :), preferably about I 5 minutes. To 2 hours as the solvent used: Proton solvents may be used, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, or dioxane, followed by hydrolysis with an acid or base, or mercury, silver. Formylamide groups can be generated by treating with metal ions such as, talmium, or copper.
(VI' )の製造は前記（メ トキシ化）の E . . G ordonらの文献に記載の 方法と同様の方法で製造することができる。 (VI ') can be produced by a method similar to the method described in the above-mentioned (methodation) E. Gordon et al.
上記の反応により、 すなわち化合物（V )に、 カルボキンの炭素原子ま たは酸素原子と結合しカルボキンから誘導され得る基を形成する基を導 入し得る化合物を反応させることにより、 一般式 By the above reaction, that is, a group that binds to a carbon atom or an oxygen atom of carboquine to form a group that can be derived from carboquine is introduced into compound (V). By reacting a compound that can be
R 11 R 11
( ）
Figure imgf000041_0001
()
Figure imgf000041_0001
[式中、 R 1はァミノまたは窒素を介する有機残基を、 R はカルボキシ から誘導され得る基を、 Xは水素，メ トキシまたはホルミルアミノをそ れぞれ示す。 ]で表わされる化合物が得られる。 [In the formula, R 1 represents an organic residue via amino or nitrogen, R represents a group derivable from carboxy, and X represents hydrogen, methoxy or formylamino, respectively. Is obtained.
化合物（V )に、 カルボキシの炭素原子または酸素原子と結合し、 カル ボキシから誘導され得る基を形成する基を導入し得る化合物を反応さ辻 る場合の反応としては、 たとえばエステル化またはアミ ド化反応などに. 付すことにより行なわれる。  The compound (V) may be reacted with a compound capable of introducing a group capable of forming a group derivable from carboxy by bonding to a carbon atom or an oxygen atom of carboxy, for example, esterification or amide. It is carried out by subjecting it to a chemical reaction or the like.
さルボン酸のエステル化 Esterification of sulphonic acid
エステル化は、 たとえば次の方法により行なわれる。  The esterification is performed, for example, by the following method.
1 ) 化合物（V )をジァゾアルカン、 例えば、 ジァゾメタン，フヱニルジ ァゾメタン，ジフエ二ルジァゾメタンなど、 と溶媒、 例えばテトラヒ ド 口フラ ン，ジォキサン，酢酸ェチル.ァセトニトリルなど、 の中で、 約 0 てないし還流温度で約 2分から 2時間反応さ辻る。  1) Compound (V) in a diazoalkane, for example, diazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldiazomethane, and a solvent, for example, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate. The reaction takes about 2 minutes to 2 hours.
2 ) 化合物（V )のアルカリ金属塩を活性化アルキルハライ ド、 例えば、 メチルョーダイ ド，ベンジルブロ ミ ド， p—ニトロ一ベンジルブロ ミ ド， m 一フエノキシベンジルブロ ミ ド， p— t一ブチルベンジルブ口 ミ ド，ビバ口 ィルォキシメチルクロリ ド，などと反応させる。 適当な反応条件は、 溶 媒、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド，ジメチルァセトアミ ドまたはへキ サメチルホスホルアミ ドなどを使用し、 約 0 °Cないし 6 0。Cで、 約 2分 から 4時間反応させる。 この反応液中にトリェチルァミ ンなどを共存さ せても反応の進行には差しつかえない。 3 ) 化合物（V )をアルコール、 例えば、 メタノール，エタノール，ベン ジルアルコールな^'と反応させる。 この反応は、 カルボジイミ ド縮合剤、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドなどの存在下で行なわれる。 約 0 °Cないし還流温度で、 約 1 5分ないし 1 8時間行ない、 溶媒として はクロ口ホルム，ジクロロメタン，ジクロロェタンなどが用いられる。2) Activating the alkali metal salt of compound (V) with an alkyl halide such as methyl chloride, benzyl bromide, p-nitro-benzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, p-t-butyl benzyl React with Buguchi Mid, Viva Silyl Methyl Chloride. Suitable reaction conditions include a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide, at about 0 ° C to 60 ° C. Incubate with C for about 2 minutes to 4 hours. Even if triethylamine and the like coexist in this reaction solution, it does not affect the progress of the reaction. 3) Compound (V) is reacted with an alcohol such as methanol, ethanol, or benzyl alcohol. This reaction is carried out in the presence of a carbodiimide condensing agent, for example, dicyclohexyl carbodiimide. The reaction is carried out at about 0 ° C to reflux temperature for about 15 minutes to 18 hours, and as the solvent, chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like are used.
4 ) 化合物（V )を酸クロリ ド、 たとえば、 ェチルクロ口ホーメート，ベ ンジルクロ口ホーメートなどと反応させて得られた化合物（V )の酸無水 物をアルコール、 例えば、 3 )に挙げたものと、 3 )に記載の反応条件下 で反応させる。 この無水物は化合物（V )を酸クロリ ドと、 溶媒、 例えば、 テトラヒ ドロフラン，ジクロロメタン，などの中で 2 5 °Cないし還流温度 で、 約 1 5分ないし 1 0時間反応さ ti"る二とにより得られる.。 4) The compound (V) obtained by reacting the compound (V) with an acid chloride, for example, ethyl chloride and benzyl chloride, and the acid anhydride of the compound (V) obtained as an alcohol, for example, 3) The reaction is performed under the reaction conditions described in 3). The anhydride reacts compound (V) with an acid chloride in a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, etc. at 25 ° C. to reflux temperature for about 15 minutes to 10 hours. And obtained by ..
5 ) 化合物（V )をシリル化剤たとえばトリメチルシリルクロリ ド， t プチルージメチルシリル σ リ ドと ト リェチルァミ ンなどとの共存化、 溶媒たとえばジクロロメタ ン，クロ口ホルム，テトラヒ ドロフランなどの 中で約 0 °Cないし還流温度で約 1 5分ないし 1 6時間反応させる。  5) Compound (V) is converted to a silylating agent such as trimethylsilyl chloride or t-butyl-dimethylsilyl σ-lide with triethylamine in a solvent such as dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature of ° C to a reflux temperature for about 15 minutes to 16 hours.
カルボン酸のアミ ド化 Amidation of carboxylic acids
カルボン酸のアミ ド化は、 化合物（V )を酸クロリ ド、 たとえば、 ェチ ルクロロホーメート，ベンジルクロ口ホーメートまたは酸無水物、 たと えば無水酢酸，無水トリフルォ σ酢酸などで化合物（V )の酸無水物を合 成し、 アンモニア又は選んだァミ ン、 例えば、 前記のアルキル一，ジァ ルキルー，ァラルキル一又は複素環ァミ ン剤とを反応させることにより 行なわれる。  The amidation of carboxylic acid is carried out by converting compound (V) with an acid chloride such as ethyl chloroformate, benzyl chloroformate or an acid anhydride such as acetic anhydride, trifluoroacetic acid anhydride, etc. The reaction is carried out by synthesizing the above acid anhydride and reacting with ammonia or a selected amine, for example, the above-mentioned alkyl-1, dialkyl, aralkyl or heterocyclic amine agent.
上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン，テトラヒ ドロフラン，ジメチ ルホルムアミ ドなどの中で約 0てないし還流温度で約 1 5分ないし 1 6 時間反応させることにより行なわれる。  The above reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like at about 0 to reflux temperature for about 15 minutes to 16 hours.
以上に述べた反応を行なうことにより、 一般式 ( I )By performing the reaction described above, the general formula (I)
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
[式中、 R 1はァミ ノまたは窒素を介する有機残基を、 R 2はカルボキシ またはそれから誘導され得る基を、 Xは水素，メ トキシまたはホルミル ァミ ノをれぞれ示す。 ]で表わされる目的化合物（ I )が得られる。 [In the formula, R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen, R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom, and X represents hydrogen, methoxy or formyl amino. Is obtained.
脱保護化反応 Deprotection reaction
かく して得られる目的化合物（ I )が保護基を有する場合には、 必要に 応じてその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法と しては、 その保護基の種類に応じて、 酸による方法、 塩基による方法、 ヒ ドラジンによる方 ¾、 還元による方法等の常用の方法を適宜選択して 行なうことができる。 ここで酸による方法の場合には、 保護基の種類そ の他の条件によって異なるが、 酸として例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸等の 無機酸、 ギ酸、 S乍酸、 ト リ フルォロ g乍酸、 プロピオン酸等の有機酸の他、 酸性イオン交換樹脂等が使用される。 塩基による方法の場合には、 保護 基の種類その他の条件によって異なる力 <、 塩基として例えばナトリウム, 力 リ ゥム等のアル力リ金属もし く は力ルシゥム，マグネシゥム等のアル カリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩等の無機塩基、 金属アルコキサイ ド類、 有機アミ ン類、 第四アンモニゥム塩等の有機塩基の他、 塩基性イオン交 換樹脂等が使用される。 上記酸または塩基による方法の場合において溶 媒を使用する場合には親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が使用される ことが多い。  When the target compound (I) thus obtained has a protecting group, the protecting group can be removed if necessary. As a method for removing the protecting group, a conventional method such as a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, etc. is appropriately selected and performed according to the type of the protecting group. Can be. Here, in the case of the method using an acid, the acid varies depending on the type of the protecting group and other conditions. Examples of the acid include an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, formic acid, sulfuric acid, and trifluoric acid. In addition to organic acids such as propionic acid, acidic ion exchange resins and the like are used. In the case of a method using a base, the force varies depending on the type of the protecting group and other conditions. <As a base, for example, an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as potassium or magnesium. In addition to inorganic bases such as hydroxides and carbonates, organic bases such as metal alkoxides, organic amines and quaternary ammonium salts, basic ion exchange resins and the like are used. When a solvent is used in the method using an acid or a base, a hydrophilic organic solvent, water, or a mixed solvent is often used.
還元による方法による場合には、 保護基の種類その他の条件により異 なるが、 例えばスズ、 亜鉛等の金属あるいは 2塩化クロム， g乍酸クロム 等の金属化合物と、 酢酸，プロピオン酸、 塩酸等の有機および無機酸等 の酸を使用する方法、 接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法等が 用いられ、 ここで接触還元による方法で使用される触媒としては、 例え ば白金線.白金海綿.白金黒，酸化白金，コロイ ド白金等の白金触媒、 パラ ジゥム海綿，パラジゥム黒，酸化パラジゥム，パラジウム硫酸バリ ゥムノ ラジゥム炭酸バリ ウム，パラジゥム炭素，パラジウムシリ力ゲル，コロイ ドパラジゥム等のパラジゥム触媒、 還元ニッケル，酸化ニッケル，ラネー ニッケル，漆原ニッケル等が挙げられる。 また金属と酸による還元方法 の場合においては鉄，ク口ム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸，酢酸， プロピオン酸等の有機酸が使用される。 還元による方法は通常溶媒中で 行なわれ、 例えば接触還元による方法においてはメタノール，エタノー ル，プロピルアルコール，イソプロピルアルコール等のアルコール類、 酢 酸ェチル等'が繁用される。 また金属と酸による方法においては水，ァセ トン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用するこ ともできる。 In the case of the reduction method, it depends on the type of protecting group and other conditions. For example, metals such as tin and zinc or metal compounds such as chromium dichloride and chromic acid, and acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, etc. Organic and inorganic acids, etc. For example, platinum catalysts, platinum sponge, platinum black, and oxidized catalysts are used in the catalytic reduction method. Platinum catalysts such as platinum, colloidal platinum, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfate barium sulfate, barium carbonate, palladium carbon, palladium catalysts such as palladium silice gel, colloid palladium, reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel, and the like. In the case of a reduction method using a metal and an acid, a metal such as iron or lipstick and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid are used. The reduction method is usually carried out in a solvent. For example, in the method of catalytic reduction, alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol, and ethyl acetate and the like are frequently used. In the method using a metal and an acid, water, acetone and the like are frequently used. However, when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法における反応温度は、 通常冷却下な t、し加温程度で行なわれる。  In the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction, the reaction is usually performed at a temperature of about t with cooling and heating.
上記式（ I )において R 1がァミノである化合物（m )は、 化合物（ I )に おいて R 1がァミ ノ以外の窒素を介する有機残基である化合物を、 前記 した脱保護化反応と同様の反応を行なうことにより製造できる。 In the above formula (I), the compound (m) in which R 1 is amino is the compound (I) in which R 1 is an organic residue other than amino through nitrogen as described above. It can be produced by performing the same reaction as described above.
さらに、 化合物（ I )において R 2がカルボキシル基である化合物（V ) は、 化合物（ I )において R 2がカルボキシル基から誘導され得る基であ る化合物を、 前記した脱保護化反応と同様の反応を行なうことにより製 造できる。 Further, the compound (V) in which R 2 is a carboxyl group in the compound (I) is obtained by converting the compound in which R 2 is a group derivable from a carboxyl group in the compound (I) in the same manner as in the deprotection reaction described above. It can be produced by performing a reaction.
本発明方法において、 原料化合物として、 抗生物質 T A N— 5 8 8を 用いることができる。  In the method of the present invention, an antibiotic TAN-588 can be used as a raw material compound.
本発明方法において原料化合物として用いられる抗生物質 T A M— 5 8 8は、 ェンぺドバクタ—属またはリゾバクター属に属する抗生物質 TAN - 5 8 8生産菌を培地に培養し、 培養物中に抗生物質 T AN - 5 8 8を生成蓄積せしめ、 これを採取することにより製造するこれがで きる。 該生産菌としては、 ェンぺドバクタ一 . ラクタムゲヌス Antibiotic TAM used as a starting compound in the method of the present invention— 588 is used to culture TAN-588 producing bacteria, which belong to the genus Endobactor or Rhizobacterium, in a culture medium and produce and accumulate the antibiotic TAN-588 in the culture. This can be manufactured by sampling. Examples of the producing bacteria include endobacter and lactamgenus.
(E mpedobacter lactamgenus) Y - 2 5 8株，リソ、'ノくクタ一 - アルフ',ス (L sobacter albus)sp. ηον. Y K— 4 2 2株が挙げられる。 該微生 物は、 財団法人発酵研究所（I F 0.日本国大阪府大阪市淀川区十三本町 2丁目 1 7番 8 δ号）に下記のとおり寄託されている。 (E mpedobacter lactamgenus) Y - 2 5 8 strains, litho,.. 'Carbonochloridate Kuta one - Alf', scan (L sobacter albus) sp ηον YK- 4 2 2 strains are exemplified. The microorganism has been deposited at the Fermentation Research Institute (IF 0. 2-17-8 δ, 3-chomehoncho, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Japan) as follows.
, I F 0 受託番号 i , IF 0 Accession number i
： 微生物 ' %■ o"L B ！  : Microorganism '% ■ o "L B!
ΥΚ- 2 5 8 I F 0 1 4 3 2 2  ΥΚ- 2 5 8 I F 0 1 4 3 2 2
昭和 5 9年（1984年） 2月 20日 . ：  February 20, 1984 (Showa 59):
： Υ Κ - 4 2 2 I F 0 1 4 3 8 4  : Υ Κ-4 2 2 IF 0 1 4 3 8 4
！  !
： 昭和 5 9年（1984年） 10月 5日 ' また該微生物は、 日本国通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所 (F R I ,日本国茨城県筑波郡谷田部町東 1丁目 1番 3号）に下記のとお り F E R P -番号が付されて寄託され、 該寄託：まブダぺスト条約に よる寄託に切換えられて F E B P—番号が付されて F R I に保管 れ _いる；； 微生物 F R I : October 5, 1984 (Showa 59) 'The microorganisms are also available from the Research Institute of Microorganisms and Industrial Technology of the Ministry of International Trade and Industry of Japan (FRI, 1-3-1 Higashi, Yatabe-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki, Japan) Has been deposited with a FERP-number as follows, and has been converted to a deposit under the Budapest Treaty and has been deposited at the FRI with a FEBP-number; Microbial FRI
受託番号 ブダぺスト条約  Accession number Budapest Treaty
寄 託 日 による寄託番号  Deposit number by deposit date
YK - 2 5 8 FERM P - 7558 FERM BP - 699  YK-2 5 8 FERM P-7558 FERM BP-699
昭和 5 9年（1984年）  Showa 59 (1984)
3月 26日  March 26
YK- 2 2 FERM P - 7938 FERM B P—698  YK- 2 2 FERM P-7938 FERM B P—698
昭和 5 9年（1984年）  Showa 59 (1984)
111月 14日  11/14
T A N - 5 8 8またはその塩にパラニトロベンジル基もしくはベンツ ヒ ドリル基を導入しパラニトロべンジルエステル体もしくはべンッヒ ド リルエステル体とし、 該エステル体を脱ァ.セチル化し T AN— δ 8 8の デァ チル体のパラ トロベンジルエステル体もしくはベンツヒ ドリル 体とし、 さらにこれらのエステル基を離脱させることにより、 TAN— 5 8 8のデァセチル体を製造することができる c A paranitrobenzyl group or a benzhydryl group is introduced into TAN-588 or a salt thereof to form a paranitrobenzyl ester or a benzhydryl ester, and the ester is deacetylated. and para Toro benzyl ester or Bentsuhi drill body § chill body, by further withdrawal of these ester groups, c which can be produced Dasechiru of TAN- 5 8 8
かく して得られる目的化合物（ I )は、 自体公知の手段たとえば濃縮， 液性変換，転溶，溶媒抽出，凍結乾燥，結晶化，再結晶，分留，クロマトグラ フィ一などにより単離精製することができる。  The target compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a method known per se, for example, concentration, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, lyophilization, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. can do.
目的化合物（ I )は基本骨格中に 2個の不斉炭素があるため理論上 4種 鎮の立体異性体が存在するがそれらの各異性体，およびそれふの混合物 も本発明に含まれる。 また R 1および R2で示される基に不斉炭素を有す る場合も同様に立体異性体を生ずるが、 それらの各異性体，およびそれ らの混合物も本発明に含まれる。 前記の反応でこれらの異性体が混在し て生成する場合には必要に応じて、 それぞれの異性体を種々のクロマト グラフィ一.再結晶等の常法により単離することができる。 本発明の化合物（I )は、 塩基と作用して塩を形成することがあり得る。 該塩基としてはたとえばナト リ ウム，カ リ ウム，リチウム，カルシウム，マ グネシゥム，アンモニアなどの無機塩基.たとえばピリ ジン，コリ ジン， ト リェチルァミ ン， ト リエタノ 一ルァミ ンなどの有機塩基などが挙げられ る。 Since the target compound (I) has two asymmetric carbons in the basic skeleton, there are theoretically four types of stereoisomers, and each of these isomers and a mixture thereof are also included in the present invention. In the case where the groups represented by R 1 and R 2 have an asymmetric carbon, stereoisomers are similarly produced, and the respective isomers and mixtures thereof are also included in the present invention. When these isomers are produced as a mixture in the above reaction, each isomer can be isolated by a conventional method such as various chromatographic methods and recrystallization if necessary. Compound (I) of the present invention may act with a base to form a salt. Examples of the base include inorganic bases such as sodium, calcium, lithium, calcium, magnesium, and ammonia, and organic bases such as pyridine, coridine, triethylamine, and triethanolamine. You.
本発明の化合物（〖）が遊離形で得られた場合にこれを常套手段を用い て塩を形成させてもよく、 また、 塩として得られたものを常套手段を用 いて遊離形としてもよい。  When the compound (〖) of the present invention is obtained in a free form, it may be formed into a salt by a conventional means, and the compound obtained as a salt may be converted to a free form by a conventional means. .
また化合物（ I )は分子内塩を形成する場合もあり、 その場合も本発明 に含まれる。  Compound (I) may form an inner salt, which is also included in the present invention.
化合物（ I )の立体異性体は—それぞれ単独で、 あ.るいは混合物のいずれ の状態でも医薬として使用することができる。  The stereoisomers of compound (I) can be used as a medicine either alone or in a mixture.
このようにして得られる化合物（ I )は医薬として有用であり、 たとえ ばある種のグラム陽性菌，グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。  The compound (I) thus obtained is useful as a medicine, and has an antibacterial activity against, for example, certain Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria.
次に化合物（〖）の生物学的性状について述べる。 化合物（ I )のうちの 代表的な化合物の各種微生物に対する抗菌スぺク トルは第〖表に示すと . おりで 勺 a Next, the biological properties of compound (〖) will be described. The antibacterial spectrum of representative compounds of compound (I) against various microorganisms is shown in Table II.
第 1 表 Table 1
最小生育阻止濃度（ g/ml)': Minimum growth inhibitory concentration (g / ml) ' :
試 験 菌 化合物5^ Test bacterial compound 5 ^
21b 6b lc lb 28c R-4 スタフイ ロコッカス * ォ レ 6.25 1.56 12.5 12.5 3.18 100 ウス FM 209P  21b 6b lc lb 28c R-4 stafi lococcus * ole 6.25 1.56 12.5 12.5 3.18 100 us FM 209P
エツ シヱリ ヒア · コリ 1.56 3.13 >100 >100Essperia here coli 1.56 3.13> 100> 100
NIHJ JC-2 NIHJ JC-2
ク レブシエ ーラ . ニューモニ 2 5 50 50 0.78 1.56 100； >100 ェ DT I Clebsiella pneumonia 2 5 50 50 0.78 1.56 100;> 100 ° DTI
2  Two
5  Five
シユー ドモナス · エアルギノ j >100 >100 50 〉100 >100！ >100 ーサ 【F0 3455 SHU DOMONAS · AERGINO j> 100> 100 50〉 100> 100! > 100-[F0 3455
《. 培地： T rypticase soy agar 《. Medium: T rypticase soy agar
接種菌量： 1 08C F U/ml Inoculum volume: 1 0 8 CFU / ml
％ ： 化合物番号は、 実施例でいうそれらを示す。 化合物（R - 4)は、 参考例 4で得られたそれを示す。  %: Compound numbers indicate those referred to in Examples. The compound (R-4) shows that obtained in Reference Example 4.
本発明の化合物（ I )において、 R 1=— C 0 H,R2=— C 00 Xa および X = Hである実施例 2 1 (b)で得られた化合物をマウスに 4 0 0 m g/Kgとなる量を皮下投与しても死亡例を認めなかった。 したがって、 本発明の化合物（〖）またはその塩は低毒性と考えられる。 In the compound (I) of the present invention, the compound obtained in Example 21 (b) wherein R 1 = —C 0 H, R 2 = —C 00 Xa and X = H was administered to a mouse at a dose of 400 mg / No subcutaneous dose of Kg was given. Therefore, the compound (〖) of the present invention or a salt thereof is considered to have low toxicity.
このように、 本発明の化合物（ I )またはその塩は、 ある種のグラム陽 性菌，グラム陰性菌に対し抗菌力を示し、 その上毒性も低いので、 細菌 による感染をひきおこされた哺乳動物（例、 マウス，ラッ ト，犬，牛.豚，人） の細菌感染症（例、 呼吸器感染症，***症，化膿性疾患，胆道感染症， 腸内感染症，産婦人科感染症.外科感染症）の治療に細菌感染症治療剤あ るいは抗菌剤として用いることができる。 As described above, the compound (I) of the present invention or a salt thereof has an antibacterial activity against certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and has low toxicity, and thus, the mammals infected with bacteria are caused. Bacterial infections in animals (eg, mice, rats, dogs, cattle, pigs, humans) (eg, respiratory infections, urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecology Infectious diseases. Surgical infections) Or it can be used as an antibacterial agent.
化合物（ I )またはその塩の 1 日投与量は、 化合物（ I )として約 2〜 1 0 O mgZ K g、さらに好ましくは約 5 ~ 4 0 mg/ K gとなる量である。 化合物（I )を投与するには、 化合物（I )またはその薬理学的に許容さ れ得る塩を常套手段によって、 適宜の薬理的に許容される担体，陚形剤， 希釈剤と混合し、 たとえば錠剤，顆粒剤.カプセル剤， ドロップ剤などの 剤型にして径ロ的に投与することができ、 または常套手段によってたと えば注射剤に成型し、 常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合 し非経口的に投与することができる。  The daily dose of the compound (I) or a salt thereof is about 2 to 10 OmgZKg, more preferably about 5 to 40 mg / Kg, as the compound (I). To administer compound (I), compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed with an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient and diluent by conventional means, For example, they can be administered in the form of tablets, granules, capsules, drops, etc., and can be administered in the form of injections, or they can be formed into injection preparations by conventional means and placed in sterile carriers manufactured by conventional means. It can be formulated and administered parenterally.
上記経口製剤、 例えば錠剤を製造する際には、 結合剤（例、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース，ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース，マクロ ゴ ールなど）.崩壊剤（例、 デンプン，カルボキシメチルセルロースカルシゥ ムなど），賦形剤（例、 乳糖，デンプンなど），滑沢剤（例、 ステア '/ン酸マ グネシゥム，タルクなど）などを適宜配合することができる。  Binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, etc.) and disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose calcium, etc.) ), Excipients (eg, lactose, starch, etc.), lubricants (eg, stear '/ magnesium acid, talc, etc.) can be added as appropriate.
また、 非経口製剤、 たとえば注射剤を製造する際には、 等張化剤（例、 ブドウ糖， D —ソルビ トール， D—マンニトール，塩化ナ ト リ ウムなど）， 防腐剤（例、 ベンジルアルコール，クロロブタノ一ル，パラォキシ安息香 酸メチルノくラオキン安息香酸プロピルなど），緩衝剤（例、 リ ン酸塩緩衝 液.酢酸ナトリゥム緩衝液など）などを適宜配合することができる。  When preparing parenteral preparations such as injections, isotonic agents (eg, glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, Chlorobutanol, methyl parabenzoyl benzoate, propyl benzoate, etc.), buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.) can be added as appropriate.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の内容を説明す る力 <、 これによつて本発明が限定されるものではない。 パーセン トは、 特にことわりのないかぎり重量/容量％を示す。  Next, the ability to explain the contents of the present invention in more detail with reference examples and examples <The present invention is not limited by these. Percentages are by weight / volume unless otherwise specified.
用いられる樹脂のうち、 略号で示されるものは、 以下に示すとおりの ものである。  Among the resins used, those indicated by abbreviations are as shown below.
C H P - 20 '·ダイヤイオン C H P— 20 (三菱化成工業株式会社製，日本） HP—20:ダイヤイオン HP—20(三菱化成工業株式会社製.日本）CHP-20 '· Diaion CHP-20 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan) HP-20: Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. Japan)
L H— 20:セフアデッ クス L H— 20(ファルマシァ社製，スヱ―デン） XAD— 2 :アンバーライ ト XAD— 2(ローム · アン ド ♦ ハース社製，米 国） LH-20: SEPHADEX LH-20 (Pharmacia, Sweden) XAD-2: Amberlite XAD-2 (Rohm and ♦ Haas, USA)
S P - 207 ：ダイヤイオン S P - 207(三菱化成工業株式会社製，日本） また、 実施例において用いられる略号は、 次の各意義を有する。 SP-207: Diaion SP-207 (Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan) The abbreviations used in the examples have the following meanings.
rt -: 室温  rt-: room temperature
： 時間  : Time
Me ： メチル  Me: methyl
Ac ： ァセチル  Ac: acetyl
DMA： ジメチルァセ トアミ ド  DMA: Dimethylacetamide
参考例 1 Reference example 1
(1 ) 栄養寒天斜面上に生育させたェンぺドバクタ一 · ラクタムゲヌス • Y K - 2 5 8 ( I F 0 1 4 3 2 2 , F E R B P— 6 9 9)の菌株を、 グルコース 2 % .ソルブル ♦ スターチ 3 % ,生大豆粉 1 % ,ポリペプト ン (1) A strain of Endobacter lactamgenus YK-258 (IF 0 1 4 3 2 2, FERBP—69 9) grown on a nutrient agar slope was converted to glucose 2%. Soluble ♦ Starch. 3%, raw soy flour 1%, polypeptone
(大 E栄養化学株式会社製，日本） 0. 5 %,食塩 0. 3 %を含有する水溶 液 PH7. 0)に沈降性炭酸カルシウム 0. 5 %を添加した培地 5 0 0 nU を含む 22 容坂ロフラスコに接種して、 24てで 4 8時間往復振盪培養 した。 この培養液全量を上記培地に消泡剤ァク トコール（武田薬品工業 侏式会社製，日本） 0. 0 5 %を添加した培地 3 0 J2 を含む容量 5 0 の タ ンクに接種し、 2 4 °Cで通気量 5 0.2 /分， 2 0 0回転/分の条件下 で 4 8時間培養した。 この培養液 6 β をデキストリ ン 3 %，生大豆粉 1 . 5 % ,コーン · ダルテン · ミ ール i . 5 %,ポリペプト ン 0. 2 %,チォ 硫酸ナ ト リ ウム 0. 1 %を含有する水溶液（PH 6. 5)にァク トコール 0. 0 5 %を添加した培地 1 2 O J2 含む容量 2 0 0 £ のタンクに接種し、(Dai E Nutrition Chemical Co., Ltd., Japan) A medium containing 0.5% and 0.5% of sedimentable calcium carbonate in an aqueous solution containing 0.5% and 0.3% of salt (pH 7.0) 22 The cells were inoculated into a Nozaka flask and subjected to reciprocal shaking culture for 24 to 48 hours. The whole amount of this culture solution was inoculated into the above medium in a tank of volume 50 containing medium 30 J2 supplemented with 0.05% of antifoaming agent Actcol (manufactured by Takeda Pharmaceutical Company, Ltd., Japan). The cells were cultured at 4 ° C for 48 hours under the conditions of aeration of 50.2 / min and 200 rpm. This culture solution 6β contains 3% of dextrin, 1.5% of raw soybean flour, 1.5% of corn-dartene meal, 0.2% of polypeptone, and 0.1% of sodium thiosulfate. Inoculate a 200-pound tank containing 1 2 O J2 medium containing 0.05% of actcol in an aqueous solution (PH 6.5)
1 7 °Cで通気量 2 0 0 J2 /分， 1 5 0回転/分の条件下で 6 6時間培養 した。 Incubate for 66 hours at 17 ° C with aeration of 200 J2 / min and 150 rpm / min. did.
本培養を 2回く り返し、 .培養液（2 3 0 ί ：)を pH 8に調整後、 ハイフ 口 . スーパー . セル（ジヨンズ . マンビル社製，米国） 9 Kgを用いてろ過 した。 ろ液（2 0 0 J2 )を PH 6に調整後ァンバーライ ト I R A— 4 0 2 (CJg 型， 1 0 £ ，ローム ♦ アン ド . ハース社製，米国）のカラムク口マ ト グラフィ一に付した。 抗生物質を 2 %食塩水で溶出し、 溶出液（5 32 ) を PH 6に調整後活性炭クロマトグラフィー（5 J2 ，武田薬品工業株式会 社製.日本）に付した。 抗生物質を 8 %イソブタノールで溶出し、 溶出液 ( 1 J2 )を '减圧下 5 J2 まで濃縮した。 濃縮液を pH 6に調整後 2 %トリ — η—ォクチルメチルアンモニゥムクロリ ド /ジクロロメタ ン溶液  The main culture was repeated twice, and the pH of the culture solution (230 mL :) was adjusted to pH 8, followed by filtration using 9 Kg of Hyf-mouth Super Cell (manufactured by Jyon's Manville, USA). The filtrate (200 J2) was adjusted to PH6 and then applied to column chromatography of Amberlite IRA-402 (CJg type, 10 £, ROHM ♦ And Haas, USA). . The antibiotic was eluted with 2% saline, and the eluate (532) was adjusted to pH 6 and then subjected to activated carbon chromatography (5J2, manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Japan). The antibiotic was eluted with 8% isobutanol, and the eluate (1 J2) was concentrated under reduced pressure to 5 J2. After adjusting the concentrated solution to pH 6, 2% tri-η-octylmethylammonium chloride / dichloromethane solution
(2. 5 β X 2 )で抽出した。 抽出液を 1 . 6 %ヨウ化ナトリウム水 (2. 5 J2 )で処理し、 抗生物質を水層に転溶させた。 水層を濃縮し、 濃 縮液を活性炭のクロマトグラフィー（5 0 0 ml)に付し、 8 %イソブタノ —ルで溶出した。 溶出液を濃縮後、 凍結乾燥して、 祖粉末 1 . 4 l gを 得た。 粗粉末（ 1 . 4g)を水（ 1 0 0 ml)に溶かし、 溶解液を QAE—セ フアデッ クス A— 2 5 (Cfi 型，フ アルマシャ社製，スウェーデン） 2 0 0 mlのカラムクロマ トグラフィーに付し、 0. 0 3 M食塩水で溶出分画し た。 分画区分を集め（6 0 0 ml),pH 5. 1に調整後活性炭クロマトグラ フィ 一で脱塩し、 溶出液を濃縮後、 凍結乾燥し、 粉末（3 8 4 mg)を得た。 この粉末を、 水に溶解させ担体として YMC— Pack S H— 3 4 3 (山 村化学研究听製，日本）を用いた分取用高速液体ク口マトグラフィ一に付 し、 0. 0 1 Mリ ン酸緩衝液（pH 6. 3)で溶出した。 抗生物質を含む 画分を集め、 活性炭クロマ トグラフィーで脱塩し、 溶出液を濃縮，凍結 乾燥し、 T AX— 5 8 8ナトリゥム塩の白色粉末（1 4 1 mg)を得た。 上記で得られた T A .\'— δ 8 8ナトリウム塩（Α型および Β型の平衡 混合物）の物理化学的性伏をつぎに示す。 o 5 (2.5 β X 2). The extract was treated with 1.6% aqueous sodium iodide (2.5 J2) to transfer the antibiotic to the aqueous layer. The aqueous layer was concentrated, and the concentrated solution was subjected to chromatography on activated carbon (500 ml), and eluted with 8% isobutanol. The eluate was concentrated and freeze-dried to obtain 1.4 lg of powder. Dissolve the coarse powder (1.4 g) in water (100 ml) and apply the solution to QAE-Sephadex A-25 (Cfi type, manufactured by Pharmacia, Sweden). And eluted and fractionated with 0.03 M saline. The fractions were collected (600 ml), adjusted to pH 5.1, desalted with activated carbon chromatography, and the eluate was concentrated and lyophilized to obtain a powder (384 mg). The powder was dissolved in water and subjected to preparative high-performance liquid chromatography using YMC—Pack SH—343 (Yamamura Kagaku Kenkyu, Japan) as a carrier. Elution was carried out with a phosphate buffer (pH 6.3). Fractions containing antibiotics were collected, desalted by activated carbon chromatography, and the eluate was concentrated and lyophilized to give a white powder of TAX-588 sodium salt (141 mg). The physicochemical properties of the TA. \ '-Δ88 sodium salt (equilibrium mixture of type I and II) obtained above are shown below. o 5
-50- -50-
1 ) 外観：白色粉末 1) Appearance: white powder
2 ) 比旋光度: '0]2 0 3 — 19.0° ±10° (c = 0.5,水中） 2) Specific rotation: '0] 2 0 3 — 19.0 ° ± 10 ° ( c = 0.5, underwater)
3) 構成元素が C .H.N, 0および Naからなる元素分折値（％)：五酸化 リ ン上 4 0 °Cで 6時間乾燥した資料 3) Elemental analysis value (%) consisting of C.H.N, 0, and Na: Material dried on phosphorus pentoxide at 40 ° C for 6 hours
実 測 値 計 算 値'  Measured value Calculated value '
C , 38.5±2.0 C , 39.61  C, 38.5 ± 2.0 C, 39.61
Η , 4.5Π.0 Η , 3.99  Η, 4.5Π.0 Η, 3.99
, 9.1士 1.5 , 9.24  , 9.1 person 1.5, 9.24
0 , 39.58 0, 39.58
00
a, 6.9 ± 1.5 Na, 7.58  a, 6.9 ± 1.5 Na, 7.58
(《· 0 . 5モルの付着水を含むとして計算)  (Calculated as including 0.5 mol of attached water)
4) 水分含量： 3 . 0 - 1 . 5 % (熟天秤法）  4) Moisture content: 3.0-1.5% (ripening method)
δ) ' S I MS法による分子イオンピークは次のとおりである。  δ) The molecular ion peaks determined by the S I MS method are as follows.
m/z 6n(2 - a)+ ， 317( -Na)+ , 295(Μ÷Η)+ m / z 6n (2-a) + , 317 (-Na) + , 295 (Μ ÷ Η) +
6 ) 分子式：6) Molecular formula:
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
7) 紫外部吸収（じ V)スペク トル（水中）： λ max 2 1 6 η = 1 3 0 ,肩） 0 8 ) 赤外部吸収（ I R)スペク トル（KBr法）： 7) ultraviolet absorption (Ji V) spectrum (in water): λ m ax 2 1 6 η = 1 3 0, shoulder) 0 8) Infrared (IR) absorption spectrum (KBr method):
臭化力 リ ゥム綻による吸収スぺク トルの主な吸収（波数）は次のと おりでのる。  The main absorption (wave number) of the absorption spectrum due to the bromination power failure is as follows.
3450, 1780, 1730, 1660, 1550, 1385, 1320, 1290, 1260, 1200, 3450, 1780, 1730, 1660, 1550, 1385, 1320, 1290, 1260, 1200,
1120, 1040, 980, 910, 810, 770, 690, 600, 540cm"1 9 ) 13C 核磁気共鳴（NMR)スべク トル（ I 0 0 MHz,重水中）：下記 のシグナルが認められる。 182.02(s), 177.30(s), 173.79(s), 173.30(s), 173.25(s), 172.58(s), 96.97(s), 96.92(s), 74.27(t), 72.63(t), 55.57(d), 55.34(d), 31.92(t), 31.08(t), 30.98(t), 24· 58(q),PPinひ二だしゝ s ； singlet, d ； doublet , t ； triplet , q ； quartet) 1120, 1040, 980, 910, 810, 770, 690, 600, 540cm "1 9) 13 C nuclear magnetic resonance (NMR) scan base-vector (I 0 0 MHz, deuterated water): the following signal is observed. 182.02 (s), 177.30 (s), 173.79 (s), 173.30 (s), 173.25 (s), 172.58 (s), 96.97 (s), 96.92 (s), 74.27 (t), 72.63 (t), 55.57 (d), 55.34 (d), 31.92 (t), 31.08 (t), 30.98 (t), 24 · 58 (q), PPin s s; singlet, d; doublet, t; triplet, q Quartet)
10) 円二色性（C D)スペク トル（水中）：  10) Circular dichroism (CD) spectrum (underwater):
2 3 2 t 3 nmに negativeのコ ヅ ト ン効果を示す。  A negative Coton effect is shown at 2 3 t 3 nm.
11) 溶解性：  11) Solubility:
可溶；水，ジメチルスルホキシ ド · Soluble; water, dimethyl sulfoxide ·
10 難溶：S乍酸ェチル，ク口口ホルム，ジェチルエーテル。 10 Poorly soluble: S-ethyl, ku-guchi-form, getyl ether.
12) 呈色反応：  12) Color reaction:
陽性：ニンヒ ドリ ン反応  Positive: ninhydrin reaction
陰性：グレイグ · リーバッ ク，坂口，ェ一ルリ ッ ヒノく一ト ン， ドラ 一ゲン ドルフ反) ε  Negative: Greig-Lieback, Sakaguchi, Ehrlich-Khington, Dragen-Gendorff) ε
13) アミ ノ酸分圻： 6 X—塩酸中、 2 0時間. 1 0 5てで加水分解する と既知アミ ノ酸としてセリ ンが検出される - 13) Amino acid content: 6X—Hydrolysis in hydrochloric acid for 20 hours.
14) 安定性：水溶液中 Ph5では安定、 pH 3および 7ではやや不安定、 PH 9では不安定。 14) Stability: Stable at pH 5 in aqueous solution, slightly unstable at pH 3 and 7, and unstable at PH 9.
15) 薄層クロマトグラフィ一（T L C) (セルロース f,東京化成工業株式 15) Thin-layer chromatography (TLC) (Cellulose f, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
20 会社製、 日本） 20 company made, Japan)
溶 媒 系 直 ァセトニト リ ル：水（4： 1 ) ！ 0. 3 3 ブ夕ノ ール：舴酸：水（ 1 : 1 : 1 ) ： 0. 7 7 ァセ トニト リ ル： 3 %硫酸アン乇ニゥ厶（4： 1 ) . 0. 2 8 Solvent system Acetonitrile: water (4: 1)! 0.33 Butanol: sulfuric acid: water (1: 1: 1): 0.77 acetonitrile: 3% ammonium sulfate (4: 1).
25 twenty five
16) 酸性，中性，塩基性の区別：中性物質 17) 高速液体クロマ トグラフィー（HP L C) (担体： YMC A— 312, 山村化学研究所製，日本，移動層： 4 %，メタノ ールノ 0. 0 1 M燐 酸緩衝液（PH 6. 3).2ml/min): 16) Distinguishing between acidic, neutral and basic: neutral substances 17) High Performance Liquid Chromatography (HP LC) (Carrier: YMC A-312, manufactured by Yamamura Chemical Research Laboratories, Japan, mobile phase: 4%, methanol 0.1 M phosphate buffer (PH6.3) .2ml / min):
R t = 4. 3および 4. 8 (min)  R t = 4.3 and 4.8 (min)
(2) リ ゾバクタ一 . アルブス sp. nov. YK— 4 2 2 (I F 0 1 4(2) Resobacta. Arbus sp. Nov. YK—4 2 2 (IF 0 1 4
3 8 4 ,F ERM B P - 6 9 8 )を用いて上記（ 1 )と同様の方法で培養， 精製することにより、 抗生物質 T AN— 5 8 8ナト リ ゥム塩（6 2 0 g)(A 型および B型の平衡混合物）が得られた。 The antibiotic TAN-588 sodium salt (620 g) can be obtained by culturing and purifying the same method as described in (1) above using 384, FERM BP-698). (Equilibrium mixture of Form A and Form B) was obtained.
なお、 後述の実施例において、 上記で得られた TAN 5 8 8ナ ト リ ゥム塩を化合物（R— 1 )と称することもある。  In the examples described below, the TAN588 sodium salt obtained above may be referred to as a compound (R-1).
参考例 2 . Reference example 2.
ベンゾフエノ ンヒ ドラゾン 5 8. 8 g, 1， 1 , 3 , 3—テ トラメチルダ ァニジン 4 2 ml,ョー ド 1 5 0 mgをジクロロメタ ン 5 0 0 mlにとかじた。 混合液を 0 °C〜一 5 °Cに冷却後 m -ク口口過安息香酸（7 0 %純度） 74 g を加え、 0てで 4 0分間攪拌した。 反応液を水洗後、 硫酸ナ ト リ ウムで 脱水し、 溶媒を留去し、 ジフヱニルジァゾメタンを得た。  Benzophenonhydrazone 58.8 g, 1,1,3,3-tetramethyldananidin 42 ml and chloride 150 mg were mixed with dichloromethane 500 ml. After the mixture was cooled to 0 ° C. to 15 ° C., 74 g of perbenzoic acid (70% purity) was added, and the mixture was stirred at 0 ° for 40 minutes. After the reaction solution was washed with water, it was dehydrated with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain diphenyldiazomethane.
T A - δ 8 8 3 1 gをテ トラヒ ドロフラ ンに懸蜀し、 上記で得ら れたジフヱニルジァゾメタ ン全量をテ トラヒ ドロフラン L 5 0 mlに溶か して加えた。 混合液を 0°Cに冷却後、 2 -\:H C 1, 6 0 mlを滴下し、 室温 で 1時間攪拌した。 2 MH C 1, 1 0 mlを加え、 さらに 1時間攪拌後、 ジ ク D σメ タ ンを 32 加えた。 得られた溶液を水洗後、 濃縮し、 残留物に エーテルを加え、 Τ ΑΧ— 5 8 8ベンツヒ ドリ ルエステル（Α型おょぴ Β型の混合物）の白色結晶性粉末 2 8 gが得られた。 TA-δ8831 g was suspended in tetrahydrofuran, and the entire amount of diphenyldiazomethane obtained above was dissolved in tetrahydrofuran L (50 ml) and added. After cooling the mixture to 0 ° C., 1.6 ml of 2-\ : HC was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the mixture was added 1,10 ml of 2 M HCl, and the mixture was further stirred for 1 hour. The obtained solution was washed with water, concentrated, and ether was added to the residue to obtain 28 g of white crystalline powder of Τ-588-benzhydryl ester (a mixture of Α-type ぴ -type). .
上記混合物（1 . 8g)をシリ力ゲル（1 8 0 ml)のカラムクロマ トグラ フィ 一に付し、 クロ口ホルム：メタノ ール（9 7： 3 )の溶媒系で溶出した。 The above mixture (1.8 g) was applied to column chromatography on a silica gel (180 ml), and eluted with a solvent system of chloroform: methanol (97: 3).
B型の化合物が先に溶出し、 A型の化合物が後で溶出した。 各分画を濃 縮すると T AN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステルの A型化合物 Compound of Form B eluted first and Compound of Form A eluted later. Enrich each fraction When condensed, TAN—5 8 8 A-type compound of benzhydryl ester
C 3 3 mg),B型化合物（4 0.0 mg)および A型および B型の混合物 C 3 3 mg), type B compound (4 0.0 mg) and a mixture of type A and type B
(4 7 6 mg)が無色結晶として得られた。 (476 mg) was obtained as colorless crystals.
なお、 後述の実施例において、 上記で得られた T A N— 5 8 8ベンツ ヒ ドリルエステルを化合物（R— 2)と称することもある。  In the examples described below, the TAN-588 benzhydryl ester obtained above may be referred to as a compound (R-2).
上記で得られた T A N - δ 8 8ベンツヒ ドリルエステル（ A型および B型の混合物）の物理化学的性伏をつぎに示す。  The physicochemical properties of the TAN-δ88 benzhydryl ester (mixture of type A and type B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：無色結晶  1) Appearance: colorless crystal
2) 融点： 1 5 3〜 1 5 5°C (分解点） 2) Melting point: 150-155 ° C (decomposition point)
3 ) 比旋光度： [ひ]' +9.2。 ±5° (C =0.52, C H C 13中） 3) Specific rotation: [H] '+9.2. ± 5 ° (C = 0.52, in CHC 1 3)
4) 分子量： mZz 4 3 8 (M+ )(E I - MS法） 4) Molecular weight: mZz 4 3 8 (M + ) (EI-MS method)
5 ) 元素分圻値：  5) Element value:
計算値： C , 63.01; H ,5.06; ,6.39; 0 ,25.54  Calculated: C, 63.01; H, 5.06;, 6.39; 0, 25.54.
実測値： C , 62.83; H ,5.32; .6.28  Found: C, 62.83; H, 5.32; .6.28
6 ) 分子式： C 23H22N207 6) Molecular formula: C 23 H 22 N 2 0 7
7) じ Vスペク トル：メタノ ール中 λ max 220 =: 2nm(E} ^ = 285二 50，肩）および  7) V spectrum: λ max 220 in methanol: 2 nm (E} ^ = 285-250, shoulder) and
250 -260nm(E [° =28 二 10,肩） 250 -260nm (E [ ° = 28 two 10, shoulder)
8 ) I Rスぺク トル： KB r法 8) IR spectrum: KB r method
3380, 3080, 3050, 2960, 1800, 1780, 1750, 1705, 1690, 丄 600, 1590, 1540, 1500, 1460, 1380, 1310, 1280, 1190, 1110, 1060. 980, 920, 880, 750, 710, 700, 650, 3380, 3080, 3050, 2960, 1800, 1780, 1750, 1705, 1690, 丄 600, 1590, 1540, 1500, 1460, 1380, 1310, 1280, 1190, 1110, 1060.980, 920, 880, 750, 710 , 700, 650,
630, 610, 570, 550, 470 cm—' 630, 610, 570, 550, 470 cm— '
9 ) 'Η— NMRスペク トル： 9 0 MHz, C D C 13中，（5 ppm J (Hz), 1.97(3H,s), 2.1- 3.5(4H,m), 3.8-4.2(lH(m), 4.5-δ.1(2Η,πι) ,9) 'Η- NMR spectrum: 9 0 MHz, in CDC 1 3, (5 ppm J (Hz), 1.97 (3H, s), 2.1- 3.5 (4H, m), 3.8-4.2 (lH ( m), 4.5-δ.1 (2Η, πι),
6.1-6.4(lH,b), 6.97(lH，s), 7.3-7.4(10H, m) 6.1-6.4 (lH, b), 6.97 (lH, s), 7.3-7.4 (10H, m)
(m: multiplet , b： broad, H: protonをそれぞれ示す 0 ) (m: multiplet, b: broad, H: proton, each 0 )
10) T L C：後述の A型のそれと同じ条件  10) TLC: Same condition as that of Type A described later
Rf値，0.58および 0.65  Rf values, 0.58 and 0.65
11) 酸性，中性，塩基性の区別:中性物質  11) Distinguishing between acidic, neutral and basic: neutral substances
上記で得られた TAN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（A型）および TAN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（B型）の物理化学的性状をつぎ に示す。  The physicochemical properties of TAN-588 benzhydryl ester (type A) and TAN-588 benzhydryl ester (type B) obtained above are shown below.
A型化合物 Type A compound
1 ) 外観：無色結晶 ―.  1) Appearance: colorless crystal ―.
2) 融点： 97〜135°C (徐々に発泡，分解）  2) Melting point: 97-135 ° C (slow foaming, decomposition)
3) 比旋光度：： ] 1 —44.2° ±10° (C = 0.505 , C H C U中） 3) Specific rotation ::] 1 —44.2 ° ± 10 ° (C = 0.505 in CHCU)
4) 分子量： E I —MS法による分子イオンピーク 4) Molecular weight: molecular ion peak by EI-MS method
m/z 4 3 8 CVI+)  m / z 4 3 8 CVI +)
δ) 元素分折値： δ) Element analysis value:
if算値： C .63. (U; H.5.06; ,6.39; 0 ,25.54  if calculated: C .63. (U; H.5.06;, 6.39; 0, 25.54
実測値： C, 62.62; H ,5.06; X ,6.32  Found: C, 62.62; H, 5.06; X, 6.32.
6 ) 分子式： C23H22N207 6) Molecular formula: C 23 H 22 N 2 0 7
7 ) じ Vスペク トル：（メ タノ ール中） ax 220二2 E = 290二 50,肩) および 250— 260nm(E =30 ±10，肩） 7) Ji V spectrum :( in main Tano Lumpur) ax 220 two 2 E = 290 two 50, shoulder) and 250- 260nm (E = 30 ± 10 , shoulder)
8) I Rスペク トル： KBr法 8) IR spectrum: KBr method
3380, 3080, 3050, 1800, 1780, 1760, 1685, 1540, 1500, 1450, 1380, 1310, 1280, 1190, 1110, 1050, 980, 920, 880, 750, 710, 650, 610, 550 cm-1 3380, 3080, 3050, 1800, 1780, 1760, 1685, 1540, 1500, 1450, 1380, 1310, 1280, 1190, 1110, 1050, 980, 920, 880, 750, 710, 650, 610, 550 cm -1
9 ) 核磁気共鳴 ( Η— NMR)スぺク トル： 1 0 0 MHz. CD Cl3. 9) Nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum: 100 MHz. CD Cl 3 .
de—DMS O混液中、 <5ppm J (Hz) d e —DMS O mixture, <5ppm J (Hz)
1.98(3H,s), 2.2-3.4(4H,m), 4.10(lH,dd, J = 8, 10) , 4.4-5.0(2H, m), 6.93(lH,s), 7.3-7.5(10H,m) , 8.27(lH,d, J - 7) 1.98 (3H, s), 2.2-3.4 (4H, m), 4.10 (lH, dd, J = 8, 10), 4.4-5.0 (2H, m), 6.93 (lH, s), 7.3-7.5 (10H , m), 8.27 (lH, d, J-7)
0) 薄層クロマ ト グラフィ ー（Tし C):  0) Thin layer chromatography (TC):
担体，シ リカゲル（メルク社製.***），  Carrier, silica gel (Merck, West Germany),
展開溶媒，酢酸ェチル ， Rf値， 0. 5 8  Developing solvent, ethyl acetate, Rf value, 0.58
11) 酸性.中性，塩基性の区別：中性物質 - B型化合物  11) Acid. Neutral and basic: neutral substance-B type compound
1 ) 外観：無色結晶  1) Appearance: colorless crystal
2) 融点： 157-i60°C (分解点）  2) Melting point: 157-i60 ° C (decomposition point)
3) 比旋光度： [α]2^ - 28.8 ±10° (C =0.5, C H C 13中） 3) Specific rotation: [α] 2 ^ - of 28.8 ± 10 ° (C = 0.5 , CHC 1 3)
4) 分子量： m/z 438(M+)(E I - MS法） 4) Molecular weight: m / z 438 (M + ) (EI-MS method)
δ) 元素分折値： δ) Element analysis value:
雲ト算値： C ,63.01; Η ,5.06; ,6.39; 0 ,25.54  Cloud computing: C, 63.01; Η, 5.06;, 6.39; 0, 25.54
- 実測値： C, 63.11; Η ,5.13; ,6.30  -Found: C, 63.11; Η, 5.13;, 6.30
6) 分子式： C23H22N'2〇 7 6) Molecular formula: C 23 H 22 N ' 2 〇 7
7 ) じ Vスペク トル：メ タ ノ ール中 λ 22。 = 2nm(E m =3。。±5。,肩） および 250— 2SQnm(E =26土 10.肩） 8) I Rスペク トル： KBr法 3400, 3080, 3050, 1815, 1780, 1735, 1705, 1540,7) J V spectrum: λ22 in the metanole. = 2 nm (E m = 3. ± 5., Shoulder) and 250—2 SQnm (E = 26 soil 10. shoulder) 8) IR spectrum: KBr method 3400, 3080, 3050, 1815, 1780, 1735, 1705, 1540,
1460, 1380, 1290, 1265, 1190, 1060, 980, 920, 880, 760. 715, 610, 550 cm"1 1460, 1380, 1290, 1265, 1190, 1060, 980, 920, 880, 760. 715, 610, 550 cm " 1
9 ) — NMRスぺク トル： 1 0 0 MHz, CD C 13中 9) - NMR spectrum: 1 0 0 MHz, in CD C 1 3
δ ppm J (Hz)  δ ppm J (Hz)
1.98(3H,s), .2.2-2.3(4H,m), 4.03(1H, dd, J = 8, 10) , 4.6-5.2(2H, m), 6.32(lH,d, J = 5), 6.96(lH,s), 7.2 -7.5(10H, m)  1.98 (3H, s), .2.2-2.3 (4H, m), 4.03 (1H, dd, J = 8, 10), 4.6-5.2 (2H, m), 6.32 (lH, d, J = 5), 6.96 (lH, s), 7.2 -7.5 (10H, m)
10) Tし C :(A型の場合と同じ条件） 10) T then C: (same conditions as for type A)
Rf値， 0. 6 5 ,  Rf value, 0.65,
11) 酸性.中性，塩基性の区別：中性物質 11) Acid. Neutral and basic: neutral substance
参考例 3 -Reference Example 3-
T A - δ 8 8ベンツヒ ドリルエステル（ Α型および Β型の混合物） 2 6 g(5 9 mmol)をジクロロメタン 1 . 2 J? に懸濁させ、 一 2 0てに冷却 した。 ピリ ジン 4 9 ml, 5塩化リ ン 3 7. 6 gを加え一 1 0 ° 〜一 1 5 °C で 5 0分間攪拌した。 一3 0てまで温度を下げた後メタノール 1 8 Oml を加え、 一 5° 〜一 1 5 °Cで 3 0分間攪拌し、 さらに室温で 1時間攪拌 した。 1 N H C 1 3 0 Omlを加え室温で 4 5分間攪拃後、 反応液に 5 0 %リ ン酸ナトリウム 1 0 0 ml, 2 O H(ca 5 0 0 ml)を加え、 水層の PHを 8. 0に調整した。 ジクロロメ タ ン層と水層を分':ナ、 水層 をさらにジクロロメタン（6 0 Oml)で抽出し、 有機層を合わせ、 濃縮後、 残留物にエーテルを加えて T A X— δ 8 8のデァセチル体のベンツヒ ド リルエステル（Α型および Β型の混合物)の粉末 1 7. 9gを得た。 26 g (59 mmol) of T A-δ88 benzhydryl ester (a mixture of Α and）) was suspended in 1.2 J? Of dichloromethane and cooled to 120 ° C. To the mixture were added 49 ml of pyridine and 37.6 g of phosphorus pentachloride, and the mixture was stirred at 110 ° C to 115 ° C for 50 minutes. After the temperature was lowered to 130 ° C., 18 Oml of methanol was added, and the mixture was stirred at 15 ° C. to 115 ° C. for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 1 hour. 1 NHC 130 Oml was added and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, then 50% sodium phosphate 100 ml and 2 OH (ca 500 ml) were added to the reaction solution, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 8 Adjusted to 0. The dichloromethane layer and the aqueous layer were separated, and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (60 Oml). The organic layers were combined, concentrated, and the residue was added with ether to give the deacetylated form of TAX-δ88. 17.9 g of a powder of benzhydryl ester (a mixture of type I and type II) was obtained.
なお、 後述の実施例において、 上記で得られた T A N— 5 ·8 8のデァ セチル体のベンツヒ ドリルエステルを化合物（R— 3)と称すること 0あ る。  In the examples described later, the benzhydryl ester of the deacetyl compound of TAN-5.88 obtained above may be referred to as compound (R-3).
上記でえられた T A - 5 8 8のデァセチル体のベンツヒ ドリルエス テル（A型および B型の場合）の物理化学的性状を以下に示す <TA-58 8 8 decetyl-form Benzhi Drilles obtained above The physicochemical properties of tellur (for A and B types) are shown below.
1 ) 外観：白色粉末 1) Appearance: white powder
2) 比旋光度： [a]2 D 5 — .2±5° (C =0.5, C H C 13中） 2) Specific rotation: [a] 2 D 5 - .2 ± 5 ° (C = 0.5, in CHC 1 3)
3 ) 分子量 ·· m/z 396(M+)(E I - MS法） 3) Molecular weight ··· m / z 396 (M +) (EI-MS method)
4) 元素分圻値：  4) Element value:
計算値： C , 63.63; H.5.09; ,7.07; 0 ,24.22 実測値： C , 63.63; Η,δ.05; X ,7.02  Calculated: C, 63.63; H.5.09;, 7.07; 0, 24.22 Found: C, 63.63; Η, δ.05; X, 7.02
5 ) 分子式： C 21H2。N208 5) Molecular formula: C 21 H 2. N 2 0 8
6 ) じ Vスペク トル：メ タノ ール中 λ m v 220±2nm(E } = 336±50,肩） 6) V spectrum: λ mv 220 ± 2 nm (E} = 336 ± 50, shoulder) in methanol
max 1cm  max 1cm
250 -260nm(E =32^10,肩） 250 -260nm (E = 32 ^ 10, shoulder)
7) I Rスペク トル： KB r法 7) IR spectrum: KB r method
3400, 3050, 2970, 1800, 1780, 1740, 1600, 1500, L460, 〖305， 〖270, 1190, 1110, 1060, 980, 920, 880, 、 850, 750, 710, 650, 620, 605 cm一1 3400, 3050, 2970, 1800, 1780, 1740, 1600, 1500, L460, 〖305, 〖270, 1190, 1110, 1060, 980, 920, 880, 850, 750, 710, 650, 620, 605 cm 1
8) 1 H— N I Rスぺク トル： 9 0 M H z, C D C L3中 8) 1 H—NIR spectrum: 90 MHz, CDCL 3
δ pm J (Hz) ,  δ pm J (Hz),
2.2-3.5(4H,m). 3.7 -4.0 (2H , m) , 4.4 -4.6(1H, m) , 6.97(iH,s) ' 7.2-7.4(10H,m)  2.2-3.5 (4H, m) .3.7 -4.0 (2H, m), 4.4 -4.6 (1H, m), 6.97 (iH, s) '7.2-7.4 (10H, m)
9 ) 高速液体ク ロマ ト グラフ ィ ー（HP し C):  9) High Performance Liquid Chromatography (HP and C):
機器 .Model δΟΟΟΑ ^δΟ ^Αί ゥオーターズ社製、米国） 担体， YMC - Pack A -312 (山村化学研究所製，日本） 移動相， 65%メタノール /0.01Mリ ン酸緩衝液（PH 6.3) 流速， 2 mlZmin, Rい · 5 . 3および 5 . 6 min Instrument .Model δΟΟΟΑ ^ δΟ ^ Αί ゥ Made by Otters Corporation, USA) Carrier, YMC-Pack A-312 (Yamamura Chemical Laboratory, Japan) Mobile phase, 65% methanol / 0.01M phosphate buffer (PH 6.3) Flow rate , 2 mlZmin, R · 5.3 and 5.6 min
5 o 5 5 o 5
10) 呈色反応：  10) Color reaction:
陽性， ニンヒ ドリ ン  Positive, ninhydrin
陰性， 塩化第二鉄  Negative, ferric chloride
11) 酸性，中性，塩基性の区別：塩基性物質  11) Distinguishing between acidic, neutral and basic: basic substances
参考例 4  Reference example 4
T A N - 5 8 8のデァセチル体のベンッヒ ドリルエステル（A型およ び B型の混合物） 3 9 6 mgをジクロロメタン 1 0 mlに懸阖させ、 - 2 0 °Cに冷却した。 ァニソール 4 34 1,トリフルォロ酢酸 9 24〃 1を加 え一 2 0 ° 〜一 1 0 °Cで 4 0 )間攪拌した。 反応液にジクロロメタン 20 80 mlを加え、 0. 1 M H3P 0 +— Na2H P 04溶液（pH 7. 3 )(4 Benthidolyl ester of the decyl form of TAN-588 (mixture of forms A and B) (396 mg) was suspended in 10 ml of dichloromethane and cooled to -20 ° C. Anisole 4341 and trifluoroacetic acid 924-1 were added, and the mixture was stirred at 120 ° C to 110 ° C for 40). Dichloromethane 20 80 ml was added to the reaction mixture, 0. 1 MH 3 P 0 + - Na 2 HP 0 4 solution (pH 7. 3) (4
2 0ml)で油出した。 抽出液を PH 5. 5に調整後、 濃縮し、 ダイヤィォ ン HP— 2 0 (5 0— 1 0 0 mesh I 0 0 ml)を充虞したカラムを通過さ せ、 水 i先後 4 0 %メタノール水で溶出分画した。 抗菌性を示す分画を集 . め濃縮後、 凍結乾燥して T AN— 5 8 8のデァセチル体（A型および 'B 型の混合物）の白色粉末 1 43mgを得た。  20 ml). After adjusting the extract to pH 5.5, the extract was concentrated and passed through a column filled with Dia HP-20 (50-100 mesh I 0 ml). The fraction was eluted with water. Fractions showing antibacterial activity were collected, concentrated and freeze-dried to obtain 143 mg of a white powder of a deacetyl derivative of TAN-588 (mixture of type A and type 'B).
上記で得られた TAN— 5 8 8のデァセチル体（A型およひ 'B型の混 物）の物理化学的性状をつぎに示す。  The physicochemical properties of the detanyl form of TAN-588 (mixture of type A and type 'B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 比旋光度： [ ] 2 D 3 — 11° 5° (C=0.i,水中） 2) Specific rotation: [] 2 D 3 — 11 ° 5 ° (C = 0.i, underwater)
3) 分子量： m/z 23KM+ H)+ (F D— MS法） 3) Molecular weight: m / z 23KM + H) + (FD-MS method)
4) 元素分折値：  4) Element analysis value:
- 実 測 値 計 算 値'  -Actual value Calculated value '
C , 40.42 C , 40.17  C, 40.42 C, 40.17
H, 4.36 H, 4.64  H, 4.36 H, 4.64
, 11.65 , 11.71 〇， 3.48 , 11.65, 11.71 〇, 3.48
( 《' 付着水0. 5モルを含むとして計算） (《'Calculated as including 0.5 mol of attached water)
) 分子式：08^11。1^ 208( 0. 5 Η20) ) Molecular formula: 0 8 ^ 1 1 . 1 ^ 2 0 8 (0.5 Η 20 )
) UVスぺク トル：水中 λ 22は 2 =154±20) ) I Rスペク トル： K Br法 ) UV spectrum: underwater λ22 is 2 = 154 ± 20)) IR spectrum: KBr method
主な吸収はつぎのとおりである。  The main absorptions are as follows.
3450, 3220, 2960, 2900, 1800, 1760, 1740, 1670, 1580, 1420, 1390, 1370, 1310, 1250, 1200, 1120, L050, 1030, 980, 950. 920, 810, 770, 720, 690, 610, 540 cm"1 ) lH— NMRスぺク トル： 4 ひ 0 λ4Ηζ, D 2Ό中、—下記のシグ—ナルが 認められる c δ ppm J (Hz) ' 3450, 3220, 2960, 2900, 1800, 1760, 1740, 1670, 1580, 1420, 1390, 1370, 1310, 1250, 1200, 1120, L050, 1030, 980, 950.920, 810, 770, 720, 690, 610, 540 cm " 1 ) l H-NMR spectrum: in 4 0 λ4Ηζ, D 2 、 —the following signal is observed c δ ppm J (Hz) '
2.52(lH,m), 2,27(lH,m), 2.9i(lH m), 3.08(1H, m) , 4.35(1H, m) , 4.56(lH,m), 4.80(lH,m) 2.52 (lH, m), 2,27 (lH, m), 2.9i (lH m), 3.08 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.56 (lH, m), 4.80 (lH, m)
) 円二色性（C D)スペク トル：水中 ) Circular dichroism (CD) spectrum: underwater
233二 3nmに negaUveのコッ トン幼果を示す。 At 23 nm, the cottage fruit of negaUve is shown at 3 nm.
) 溶解性 ) Solubility
可溶：水  Soluble: water
難溶：ジメチルスルホキシ ド， g乍酸ェチル，ジェチルエーテル) HP L C：機器，担体，流速は前述のデァセチル体のベンツヒ ドリル エステル（ A型および B型の混合物）条件と同じ。  Poorly soluble: dimethylsulfoxide, g-ethyl, getyl ether) HPLC: Equipment, carrier, flow rate are the same as those of the above-mentioned deacetyl-benzhydryl ester (mixture of type A and type B).
移動相， O.tUMリ ン酸緩衝液（pH 6. 3)  Mobile phase, O.tUM phosphate buffer (pH 6.3)
Rt: 3. 1および 3. 3 min Rt: 3.1 and 3.3 min
) 呈色反応 ) Color reaction
陽性：ニンヒ ドリ ン，ョー ド 2i l 一 60— Positive: ninhydrin, anode 2i l i 60—
5  Five
陰性：塩化第二鉄  Negative: ferric chloride
13) 酸性.中性，塩基性の区別：両性物質 ' なお、 後述の実施例において、 上記で得られた TAN— 5 8 8のデァ セチル体（ A型および B型の混合物）を化合物（R— 4)と称することもあ る。 . 参考例 δ  13) Distinguishing between acidic, neutral and basic: amphoteric substances In the examples described later, the deacetyl form of TAN-588 (mixture of A-type and B-type) obtained above was compounded ( R-4). Reference example δ
T A - 5 8 8のデァセチル体（A型および B型 1 ： 1の混合物）の白 色粉末 1 0 Omgを水にとかし、 7°Cで 1夜放置すると、 無色結晶が圻出 した。 折出結晶をろ取すると、 TAN— 5 8 8のデァセチル体（ A型） When 10 mg of a white powder of a deacetyl derivative of T A-588 (a mixture of type A and type B 1: 1) was dissolved in water and left at 7 ° C overnight, colorless crystals grew. Filtration of the precipitated crystal gives a TAN-588 deacetyl form (A type).
10 4 0 mgが得られた。 1040 mg were obtained.
上記で得られた TAN- 5 8 8のデァセチル体（A型）の結晶の物理化 学的性状を以下に示す。 .  The physicochemical properties of the crystals of the detanyl form of TAN-588 (A type) obtained above are shown below. .
1 ) 外観：無色結晶 .  1) Appearance: colorless crystal.
2) 融点： 7_18rC (分解点）  2) Melting point: 7_18rC (decomposition point)
3) 比旋光度： [ ]2 D 5 +124° =20° (C=0.1,水中） 3) Specific rotation: [] 2 D 5 + 124 ° = 20 ° (C = 0.1, underwater)
4) 分子量： mZz H)+ (F D— MS法） 4) Molecular weight: mZz H) + (FD-MS method)
δ) 元素分折値：  δ) Element analysis value:
実 測 値 計 算 値  Measured value Calculated value
C , 41.57 C, 41.75  C, 41.57 C, 41.75
20  20
Η, 4.39 Η , 4.38  Η, 4.39 Η, 4.38
, 12.11 Ν , 12.17  , 12.11 Ν, 12.17
0， 41.71  0, 41.71
6 ) 分子式： CsH NsO,  6) Molecular formula: CsH NsO,
7 ) U Vスぺク トル：水中 λ mov 221-2nm(E \f° =15i±20) 7) UV spectrum: underwater λ mov 221-2nm (E \ f ° = 15i ± 20)
max lcm 8 ) I Rスペク トル： KB r法 max lcm 8) IR spectrum: KB r method
主な吸収はつぎの通り。  The main absorption is as follows.
3450, 3220. 2950, 2900 1800, 1735, 1660, 1580, 1440, 1420, 1400, 1360 1340, 1310, 1280, 1200, 1160. 1110, 1050, 1025 980, 940, 920, 810, 770, 710, 690, 600 540 cm"1 3450, 3220.2950, 2900 1800, 1735, 1660, 1580, 1440, 1420, 1400, 1360 1340, 1310, 1280, 1200, 1160.1110, 1050, 1025 980, 940, 920, 810, 770, 710, 690 , 600 540 cm " 1
9 ) — スペク トル： 400MHz. D 20中、 下記のシグナルが認 められる。 <5 ppm J (Hz) . 9) - spectrum: 400 MHz in D 2 0, the following signal is Me certification. <5 ppm J (Hz)
2.52(lH,m), 2.72(lH,m), 2.91(lH,m), 3.08(lH,in). .34(1H, m) , 4.55(lH,ra), 4.78(lH,m)  2.52 (lH, m), 2.72 (lH, m), 2.91 (lH, m), 3.08 (lH, in) .. 34 (1H, m), 4.55 (lH, ra), 4.78 (lH, m)
10) C Dスぺク トル：水中  10) CD spectrum: Underwater
238=3nmに negativeのコ ッ ト ン効果を示す。  A negative Cottton effect is shown at 238 = 3 nm.
11) 溶解性： .  11) Solubility:.
可溶：水  Soluble: water
難溶：ジメチルスルホキシ ド，酢酸ェチル，クロロフオルム，ジェチ ルェーテル  Poorly soluble: dimethylsulfoxide, ethyl acetate, chloroform, ethyl ether
12) H P L C：条件は前述の A型と B型との混合物の場合と同じ  12) HPLC: Conditions are the same as for the mixture of type A and type B above
R t, 3 . 3 min  R t, 3.3 min
13) 酸性，中性.塩基性の区別：両性物質  13) Distinguishing between acidic, neutral and basic: amphoteric
参考例 6 Reference example 6
T A X - 5 8 8ベンツヒ ドリ ルエステル（B型） 6 5 7 mgを参考例 3と 同様の反応および処理を行い、 T A !\'— 5 8 8のデァセチル体のベンツ ヒ ドリルエステル（B型） 2 0 0 mgを得た。 該化合物 1 8 0 mgをテ トラヒ ドロフラン水（ 1 : 1 ) 1 8 mlにとかし、 1 0 %パラジゥム—炭素 9 0 mg を加え、 水素気流中攪拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を濃縮し、 ジェチル エーテルで水層を洗滌後、 水層を濃縮、 凍锆乾燥し、 T AN— 5 8 8の デァセチル体（B型）の粉末 7 7mgを得た。 TAX-588 Benzhydryl ester (form B) 657 mg was subjected to the same reaction and treatment as in Reference Example 3 to obtain TA! \ '-588 deacetyl-form benzhydryl ester (form B) 2 0 mg was obtained. 180 mg of the compound was dissolved in 18 ml of aqueous tetrahydrofuran (1: 1), 90 mg of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated, the aqueous layer is washed with getyl ether, the aqueous layer is concentrated, freeze-dried, and 77 mg of a powder of a deacetyl compound (form B) was obtained.
上記で得られた T AN— 5· 8 8のデァセチル体（B型）の粉末の物理化 学的性状を以下に示す。  The physicochemical properties of the powder of the deacetyl derivative (form B) of TAN-5.888 obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 分子量： m/z 231(M+H)+ (F D— MS法）  2) Molecular weight: m / z 231 (M + H) + (FD-MS method)
3) 元素分圻値：  3) Element value:
実 測 値 計 算 値35 Measured value Calculated value 35
C , 40.98 C , 40.17  C, 40.98 C, 40.17
H, 4.88 H, 4.64  H, 4.88 H, 4.64
N , 12.17 N, 11.71  N, 12.17 N, 11.71
0 , 43.48  0, 43.48
0. 5モルの付着水を含むとして計算）  (Calculated as including 0.5 mol of attached water)
4) 分子式： C8Hl() '206 4) Molecular formula: C 8 H l () ' 2 0 6
δ ) じ Vスぺク トル：水中 λ mnv 22l3:2Rin(E δ) J V spectrum: Underwater λ mnv 22l3: 2Rin (E
max \ l°cfm = L33±20)  max \ l ° cfm = L33 ± 20)
6 ) I Rスペク トル： KBr法 6) IR spectrum: KBr method
主な吸収は次のとおり  The main absorption is as follows
3440, 2980, 1800, 1760, 1670, 1570, 1520, 1390, L290, 1250, 1L90, 1090, 1050, 990, 920, 810, 3440, 2980, 1800, 1760, 1670, 1570, 1520, 1390, L290, 1250, 1L90, 1090, 1050, 990, 920, 810,
760, 720, 690 cm-1 760, 720, 690 cm -1
7 ) LH— NMRスペク トル： 400MHz, D 20中、 下記のシグナルが認 め れる。 5 ppm J (Hz) 7) L H- NMR spectrum: 400 MHz, in D 2 0, the following signal is Me certification. 5 ppm J (Hz)
2.52(lH,m), 2.72(lH,m)( 2.90(1Η,πι), 3.08(lH,m), 2.52 (lH, m), 2.72 (lH, m) ( 2.90 (1Η, πι), 3.08 (lH, m),
4.44(lH,m), 4.68(lH，m). 4.86(lH,m)  4.44 (lH, m), 4.68 (lH, m). 4.86 (lH, m)
8) C Dスぺク トル：水中 5 o 5 8) CD spectrum: underwater 5 o 5
224±2nraに negativeのコ 'ソ ト ン効果を示す。  224 ± 2nra shows negative Kosong effect.
9) 溶解性：  9) Solubility:
可溶：水  Soluble: water
難溶：ジメチルスルホキシ ド，酢酸ェチル，クロロフオルム，ジェチ ルエーテル  Poorly soluble: dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, chloroform, ethyl ether
10) H P L C：条件は前述の A型と B型との混合物と同じ  10) HPLC: Conditions are the same as for the mixture of type A and type B described above.
R t , 3 . 1 min  R t, 3.1 min
11) 酸性，中性，塩基性の区別：両性物質  11) Acidic, neutral and basic: amphoteric
参考例 Ί  Reference example Ί
10 T A N— 5 8 8ナ ト リ ウム塩（4 0 0 mg)を DMF (4 ml)に溶解し、 ト リエチルァミ ン（ 1 0 0 1),パラニ トロベンジルブ口 ミ ド（8 0 O mg)を 加え、 室温で 3時間攪拌し 反応液に 0 . 0 i Mリ ン酸緩衝液（PH 6 . 3 ， 5 0 ml)を加え酢酸ェチル（5 0 ml)で 2.回抽出した。 抽出液を水 洗後、 濃縮して得られた油状物をき乍酸ェチル一石油ベンジンで粉末 ( 5 0 7 mg)にし、 T A：\'— 5 8 8パラニ トロべンジルエステル（A型）お よび T A X - δ 8 8パラニ ト口べンジルエステル（Β型）の混合物を得た。 得られた粉末を移動相として酢酸ェチル：メ夕ノール = 1 9 : 1を用いて セフアデヅ クス L Η— 2 0のカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 T A Μ — δ 8 8パラニトロべンジルエステル（Α型）（ 1 0 5 mg) , T Aヽ'— 5 8 8パラニトロベンジルエステル（B型）（6 7 mg)および両者の混合物 ( 2 8 0 mg)を得た。  10 TAN— 588 sodium salt (400 mg) was dissolved in DMF (4 ml), and triethylamine (1001) and paranitrobenzylbutyromid (800 mg) were added. After stirring at room temperature for 3 hours, 0.0 iM phosphate buffer (PH 6.3, 50 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 ml). After the extract was washed with water, the oily substance obtained by concentrating the extract was triturated with ethyl ethyl petroleum benzene (507 mg), and TA: \ '-588 paranitrobenzyl ester (type A) and the like. And a mixture of TAX-δ88 paranitral benzyl ester (type I). The resulting powder was subjected to column chromatography on Sephadex L II—20 using ethyl acetate: methanol = 1 9: 1 as the mobile phase to obtain TA TA—δ88 paranitrobenzyl ester (type II). (105 mg), TA ヽ '-588 paranitrobenzyl ester (form B) (67 mg) and a mixture of both (280 mg) were obtained.
上記で得られた T A X— δ 8 8のパラニトロベンジルエステル（A型お よび B型の混合物）の物理化学的性状をつぎに示す。  The physicochemical properties of the paranitrobenzyl ester of TAX-δ88 (mixture of type A and type B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 比旋光度：： α： 3 16.3。 =5° (C = 0.485, C H C 13中） 3 ) 分子量： 407(S I MS法による） 2) Specific rotation :: α: 3 16.3. = 5 ° (C = 0.485, in CHC 1 3) 3) Molecular weight: 407 (by SI MS method)
4) 元素分折値：  4) Element analysis value:
計算値： C, 50.13: H.4.21; N.10.32; 0 ,35.35  Calculated: C, 50.13: H.4.21; N.10.32; 0, 35.35
実測値： C, 50.26; H ,4.32; N.10.31  Found: C, 50.26; H, 4.32; N.10.31
5 ) 分子式： C 17H17N303 5) Molecular formula: C 17 H 17 N 3 0 3
6 ) UVスぺク 2(281±20)6) UV Sk 2 (281 ± 20)
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
214二 2(278±20,肩)  214 two 2 (278 ± 20, shoulder)
7) I Rスぺク トル： KB r法  7) IR spectrum: KB r method
3400, 3080, 2960, 1805， 1760, 1680, 1610, 1520. 3400, 3080, 2960, 1805, 1760, 1680, 1610, 1520.
10 Ten
1450, 1380. 1350, 1270, 1180, L105, 1050, 10L5, 970, 905, 350, 740, 690, 600, 540cm"1 .1450, 1380. 1350, 1270, 1180, L105, 1050, 10L5, 970, 905, 350, 740, 690, 600, 540cm " 1 .
8) lH _ MMRスペク トル： 90MHz, C D C 13中 <5 ppm J (Hz) 2.05(3H,s), 2.3- 3.3(4H，m), 4.10(lH,m), 4.5 -5.1(2H, m) , 5.35 (2H,s), 6.25(lH.d, like), 7.55(2H,dd, like), 8.27(2H,d, like) 8) l H _ MMR spectrum: 90 MHz, in CDC 1 3 <5 ppm J ( Hz) 2.05 (3H, s), 2.3- 3.3 (4H, m), 4.10 (lH, m), 4.5 -5.1 (2H , m), 5.35 (2H, s), 6.25 (lH.d, like), 7.55 (2H, dd, like), 8.27 (2H, d, like)
社製，***） (West Germany)
メ タノ ール（19:1)  Metanole (19: 1)
中性物質 Neutral substance
8パラ二 ト 口べンジルエステル（Α型）の  8 Para-Mouth Benzyl Ester (Type II)
二 15° (C =0.48, C H C 13中）
Figure imgf000066_0002
よる） Two 15 ° (C = 0.48, in CHC 1 3)
Figure imgf000066_0002
According)
4) 元素分圻値： o 5 4) Element value: o 5
計算値： C , 50.13; H ,4.21; \ί , 10.32; 0 ,35.35  Calculated: C, 50.13; H, 4.21; \ ί, 10.32; 0, 35.35
実測値： C , 50.20; H ,4.22; .10.13  Found: C, 50.20; H, 4.22; .10.13
5 ) 分子式： C l7H17N309 5) Molecular formula: C l7 H 17 N 3 0 9
6) UVスペク トル： 262±2nm(280±30),6) UV spectrum: 262 ± 2nm (280 ± 30),
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
214±2nm(276土 30,肩）  214 ± 2nm (276 soil 30, shoulder)
7 ) 13 C— NMRスペク トル：（100MHz, C D C 13) 7) 13 C-NMR spectrum: (100MHz, CDC 1 3)
173.70(s), 171.53(s), 170.72(s), 165.09(s), 148.06(s), 173.70 (s), 171.53 (s), 170.72 (s), 165.09 (s), 148.06 (s),
141.38(s), 128.86(d), 123.91(d), 9i.82(s), 71.60(t),141.38 (s), 128.86 (d), 123.91 (d), 9i.82 (s), 71.60 (t),
67.29(t), 53.00(d), 29.09(t), 27.49(t), 22.64(q)ppm.67.29 (t), 53.00 (d), 29.09 (t), 27.49 (t), 22.64 (q) ppm.
10 Ten
8 ) I Rスペク トル： KBr法  8) IR spectrum: KBr method
3400, 3080, 2950, 1805, 1775, 1760, 1680, 1610, 3400, 3080, 2950, 1805, 1775, 1760, 1680, 1610,
1530, 1450, 1380, 1350, 1300, 1275, 〖190, 1105,1530, 1450, 1380, 1350, 1300, 1275, 〖190, 1105,
1060, 1020, 980, 910, 850, 740, 700, 600, S40cm-1 1060, 1020, 980, 910, 850, 740, 700, 600, S40cm -1
9 ) T L C : 9) T L C:
担体：シリカゲル（メルク社製，***）  Carrier: silica gel (Merck, West Germany)
展開溶媒：クロロホルム：メ タノ ール（19 :υ  Developing solvent: chloroform: methanol (19: υ)
R f値，0.25  R f value, 0.25
10) 酸性.中性，塩基性の区別：中性物質  10) Acid. Neutral and basic: neutral substance
上記で得られた T A X— δ 8 8パラニトロべンジルエステル（Β型）の 物理化学的性状をつぎに示す。  The physicochemical properties of the TAX-δ88 paranitrobenzyl ester (type I) obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2 ) 比旋光度： 64.5° 二 15。 （ C = 0.50 , C H C 13中） 2) Specific rotation: 64.5 ° 15. (C = 0.50, in CHC 1 3)
3 ) 分子量： 407 (S I M S法による） 3) Molecular weight: 407 (by SMS method)
4) 元素分圻値：  4) Element value:
計算値： C , 50.13; H.4.21; N ,10.32; 0 ,35.35 実測値： C , 50.10: H.4.21; N.10.15 Calculated: C, 50.13; H.4.21; N, 10.32; 0, 35.35 Found: C, 50.10: H.4.21; N.10.15
5 ) 分子式： C 1TH 17N303 5) Molecular formula: C 1T H 17 N 3 0 3
6) UVスぺク トル： λ^^Ε^ ） = 262±2nm(282±30), 6) UV spectrum: λ ^^ Ε ^) = 262 ± 2nm (282 ± 30),
214±2 (280 ±30,肩) 214 ± 2 (280 ± 30, shoulder)
7 ) l3C— NMRスペク トル：（100MHz, C D C l3) 7) l3 C-NMR spectrum: (100MHz, CDC l 3)
173.o9(s), 170.86(s), 170,61(s), 165.06(s), 148.12(s), 141.24(s), 128.96(d), 123.96(d), 91.69(s), 74.60(t), 67.39(t), 51.94(d), 29.11(t), 27.38(t), 22.67(q) .ppm.  173.o9 (s), 170.86 (s), 170,61 (s), 165.06 (s), 148.12 (s), 141.24 (s), 128.96 (d), 123.96 (d), 91.69 (s), 74.60 (t), 67.39 (t), 51.94 (d), 29.11 (t), 27.38 (t), 22.67 (q) .ppm.
8 ) I Rスぺク トル： KB r法  8) IR spectrum: KB r method
3400, 3090. 2950, L805, 1760, 1680, 1610, 1530, 1450, 1380, 1355, 1270, 1180, 1105, 1055, 1015, 3400, 3090.2950, L805, 1760, 1680, 1610, 1530, 1450, 1380, 1355, 1270, 1180, 1105, 1055, 1015,
965, 910, 855. 740, 695, 600, 540cm"1 965, 910, 855. 740, 695, 600, 540cm " 1
9) 1<し 。：丁八>1— 5 8 8パラニト口べンジルエステル（A型）©場合 と同一条件 9) 1 < then. ： Chahachi> 1—5 8 8 Same conditions as in the case of benzonitrile benzyl ester (Type A) ©
Rf値.0.32  Rf value 0.32
10) 酸性，中性，塩基性の区別：中性物質  10) Distinguishing between acidic, neutral and basic: neutral substances
実施例 1 Example 1
(4 S )— 2 — 【4 — [2 — (2 —ア ミ ノ — 4 一チアゾリ ル）一（Z)— 2 — (メ トキシィ ミ ノ）ァセ トアミ ド]— 3 —ォキソ一 2 _イソキサゾリ ジニ ル]— 5 —ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ トリ ウム塩 [化 合物（1 c)=の製造：  (4 S) —2— [4— [2— (2—amino—4 thiazolyl) -1- (Z) —2— (methoxymino) acetamide] —3—oxo1 2 _ Isoxazolidinyl] — 5-oxo-1 2 —Tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Production of compound (1c) =:
(a) (4 S)— 2 —〔4 一： 2 — (2 —クロロアセ トア ミ ド— 4 —チアゾリ ル）（Z)— - 2 — (メ トキシィ ミ ノ）ァセ トアミ ド]一 3 —ォキソ一 2 —イソ キサゾリ ジ二ル}一 5 —ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジ フヱニルメチルエステル〔化合物（ ί a)]の製造： 参考例 3で得られた（4 S)— 2— [4一アミノ ー 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 ジフヱニルメチルエステル [以下、 化合物（R— 3 )と称する。 ]を氷冷下、 2— (2—クロロアセ トアミ ドー 4—チアゾリル）—（Z)— 2—メ トキシ ィ ミ ノ詐酸， 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾール（H 0 B T )およびジン クロへキシルカルポジイ ミ ド（D C C)のジメチルホルムアミ ド（DMF) 溶液中に加え 1時間攪はんした。 反応液に酢酸ェチルを加え、 析出した 沈殿をろ去し、 ろ液を炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水で順次洗 ί争後、 無 水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 ついで溶媒を留去し、 残留物をシリカゲ ルを用いるクロマ トグラフィ ーに付し、 酢酸ェチル一へキサン（2 ··し） で溶出すると化合物（ 1 a)が無色泡状物として得られた。 (a) (4S) —2— [4: 1: 2— (2—chloroacetamide—4—thiazolyl) (Z) —— 2— (methoxymino) acetamide] -1— Preparation of oxo-1 2 -isoxazolidinyl} -1 5 -oxo-1 2 -tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (ίa)]: (4S) -2- (4-amino-3-oxo-12-isosazolidinyl) —5-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester obtained in Reference Example 3 [hereinafter, compound (R-3). ] Under ice-cooling, 2- (2-chloroacetamide 4-thiazolyl) — (Z) —2-methoxyiminosuccinic acid, 1—hydroxybenzotriazole (H 0 BT) and zinc hexylcarposimid (DCC) in dimethylformamide (DMF) solution and stirred for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the deposited precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to chromatography using silica gel, and eluted with ethyl acetate / hexane (2 ···) to obtain the compound (1a) as a colorless foam.
(b) (4 S)— 2— {4— [2— (2—アミ ノ ー 4—チアゾリル）一（Z)— 2— (メ トキシィ ミ ノ）ァセ トアミ ド]— 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラ ンカルボン酸ジフエニル メチルエステルこ化合物（ 1 b)]の製造：  (b) (4 S) — 2— {4— [2— (2-amino-4-thiazolyl) -1- (Z) —2— (methoxymino) acetamide] —3-oxo—2 —Isoxazolidinyl] — 5-oxo-1-diphenyl methyl ester diphenyl methyl ester (1b)]
上記で得られた化合物（〖 a)をテトラヒ ド σフラ ン（T H F )と水の混 液に溶解し、 Ν—メチルジチォカルバミ ン酸ナトリゥムを少量づっ加え、 室温で 1時間攪はんした。 T HFを留去し、 残留物を酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶 媒を留去後、 残留物をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ ーに付し、 g乍酸ェチルで溶出すると、 化合物（ 1 b)が無色泡状物として得られた。 The compound (〖a) obtained above is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (THF) and water, sodium Ν-methyldithiocarbamate is added little by little, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. did. The THF was distilled off, the residue was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate to give the compound (1b) as a colorless foam.
(c) 題記化合物（.1 c)の製造： (c) Preparation of the title compound (.1c):
化合物（ 1 のジクロロメ タ ン溶液に窒素雰囲気下、一 1 0 °C~— 1 5 でァニソ—ルと トリフルォロ酢酸を加え、 5.5時間攪はんした。 反応 液を冷却下炭酸水素ナト リ ウム（2 2 0 mg)を含む PH7.Qリ ン酸緩衝液 Under a nitrogen atmosphere, anisol and trifluoroacetic acid were added to the dichloromethane solution of the compound (1) at 110 ° C to −15 under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 5.5 hours. PH7.Q phosphate buffer containing 220 mg)
(8¾fi)中に注ぎ、 水層を分取した。 有機層は PH7.Qリ ン酸緩衝液（4¾fi) - で油出した。 水層は合わせ、 ジクロロメタンで洗浄後、 減圧下に濃縮し た。 濃縮液は HP— 2 0を用いるグロマトグラフィ 一に付し、 水で溶出 し、 溶出液を凍結乾燥すると、 題記化合物（1 c)が無色粉末として得ら れた。 (8¾fi), and the aqueous layer was separated. Organic layer is PH7.Q phosphate buffer (4¾fi)- Oiled out. The aqueous layers were combined, washed with dichloromethane, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to chromatography using HP-20, eluted with water, and the eluate was lyophilized to give the title compound (1c) as a colorless powder.
実施例 2 Example 2
(4 S)— 2— (4— [D— 2— (4—ェチル一 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピ ペラジノカルボキサミ ド）— 2—フヱニルァセ トアミ ド]— 3—才キソ一 2—イソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸ナトリゥム塩!:化合物（2 b)]の製造：  (4 S) — 2— (4— [D— 2— (4-Ethyl-1,2,3-dioxo1-1-piperazinocarboxamide) —2-Phenylacetamide] —3—Sixone-1— Isoxazolidinyl} -1-5-oxo-2-tetrasodium dihydrofurancarbonate sodium salt !: Production of compound (2b)]:
(a) 題記化合物（2 b)のジフエニルメチルエステルである化合物（2 a) の製造： (a) Preparation of compound (2a) which is diphenylmethyl ester of the title compound (2b):
化合物（R— 3)および N— (4—ェチル— 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピぺ ラジニルカルボ二ル）— D—フヱ二ルヅリ シンを用いて実施例 1 (a)の製 造方法と同様にして題記化合物（2 b)のジフェニルメチルエステルであ る化合物（2 a)を得た。  The production method of Example 1 (a) using the compound (R-3) and N- (4-ethyl-2,3-dioxo-11-piperazinylcarbonyl) -D-phenylperysin Similarly, the compound (2a) which was the diphenylmethyl ester of the title compound (2b) was obtained.
(b) 題記化合物（2 b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (2b):
前記で得た化合物（ 2 a)を T H F ( 1 0 ΐηίϋおよび ρΗ 6.86緩衝液（ 5 afi) に溶解後 5 %パラジゥム-炭素（ 1 4 1 mg)を加え、 氷冷下水素気流中で 2 0分間攪はんした。 触媒をろ去し、 ろ液中の T HFを減圧留去した。 残留液を酢酸ェチルで洗浄し、 水層を減圧濃縮後 X AD— 2のカラムク 口マ トグラフィ —に付し、 2 0 %ェタノ —ルで溶出した。 溶出液は減圧 濃縮後、 凍結乾燥すると題雾己化合物（2 b)が無色粉末として得られた。 実施例 3  The compound (2a) obtained above was dissolved in THF (10 {η} and ρ} 6.86 buffer (5 afi), and 5% palladium-carbon (141 mg) was added thereto. The catalyst was removed by filtration, the THF in the filtrate was distilled off under reduced pressure, the residual solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and then subjected to column chromatography on XAD-2. The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (2b) as a colorless powder.
(4 S)— [D— 2— (3—メチルスルホニル— 2—ォキソィ ミ ダゾリ ジン— 1 —カルボキサミ ド）一 2—フヱニルァセ トアミ ド]一 3 —ォキソ _ 2—イソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロ フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（3 b)]の製造： (4 S) — [D—2— (3-Methylsulfonyl—2-oxomidazolidine—1—carboxamide) -1—Phenylacetamide] 1—3—oxo_2—Isoxazolidinyl} —1—5-oxo-1 2—Te Traffico Preparation of sodium furancarboxylate [Compound (3b)]:
化合物（R 3 )および N— ( 3 —メチルスルホニルー 2 —ォキソイソ キサゾリ ジニルー 1 —カルボニル）一 D -フヱ二ルグリ シンを用いて実 施例 1 (a)の方法と同様にして題記化合物（3 b)のジフユニルメチルエス テルである化合物（3 a)を得た。 ついで実施例 2の方法と同様にして、 題記化合物（3 b)を得た。  Using the compound (R 3) and N— (3-methylsulfonyl-2-oxo-isoxazolidinyl-1-carbonyl) -1-D-phenylglycine in the same manner as in Example 1 (a), the title compound ( Compound (3a), which is difuunylmethyl ester of 3b), was obtained. Then, the title compound (3b) was obtained in the same manner as in Example 2.
実施例 4 Example 4
( 4 S ) - 2 - { 4 一こ D— 2— ( 3 —フルフリデンアミ ノ 一 2 —ォキソ イ ミ ダゾリ ジン— 1 —カルボキサミ ド）一 2 —フヱニルァセ トアミ ドニ一 3 —ォキソ— 2 —イソキサゾリ ジニル }— 5 —ォキソ— 2 —テ トラヒ ド ロフランカルボン酸ナ ト ゥム塩 [化合物（4 b)]の製造： - 実施例 1 (a)の方法と同様にして、 化合物（R— 3 )をァシル化して、 S記化合物（4 b)のジフよニルメチルエステルである化合物（4 a)を得た。 ついで実施例. 2の方法と同様にして、 題記化合物（4 b)を得た。  (4 S)-2-{4 1-D-2-(3-Furfuridenamino 1-Oxoimidazolidin-1-Carboxamide) 1-2-Phenylacetamide 1-3-Oxo-2-Isoxazoly Dinyl} —5—oxo—2—Tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Production of compound (4b)]:-Compound (R-3) was prepared in the same manner as in Example 1 (a). ) To give the compound (4a) which is the diphenylmethyl ester of the compound (4b). Then, the title compound (4b) was obtained in the same manner as in Example 2.
実施例 5 Example 5
( 4 S )— 2 —： 4 一（2 —チェ二ルァセ 卜ア ミ ド）— 3 —ォキソ一 2— イソキサゾリ ジニル：— 5 —ォキソ— 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン 酸ナトリウム塩 [化合物（5 b) =の製造：  (4 S) — 2 —: 4 1 (2—Chenyl acetamide) — 3 —oxo-1 2—isoxazolidinyl: — 5 —oxo— 2 — tetrahydrofuran carboxylate sodium salt [compound (5 b) = manufacture:
化合物（R— 3 )のジクロロメ夕ン溶液中に氷冷下、 ジメチルホルムァ ミ ドおよび 2—チォフェン酢酸クロリ ドを加え 1 0分間、 ついで室温で 2 0分間攪はんした。 反 K液に酢酸ェチルを加え、 有機層を炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物にエ-テルを加えると、 題記化合物（5 の ジフヱニルメチルエステルである化合物（ 5 a)が無色粉末として得られ た。 ついで化合物（5 a)を実施例 1 (c)の方法と同様にして、 題記化合物 ( 5 b)を得た。 実施例 6 Dimethylformamide and 2-thiopheneacetic chloride were added to a dichloromethane solution of the compound (R-3) under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes and then at room temperature for 20 minutes. Ethyl acetate was added to the anti-K solution, and the organic layer was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ether was added to the residue to obtain the title compound (compound (5a), which is diphenylmethyl ester of 5) as a colorless powder. Compound (5a) was obtained. The title compound (5b) was obtained in the same manner as in Example 1 (c). Example 6
(4 S)— 2— [4一（2—シァノアセ トアミ ド）一 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 ナトリゥム塩 [化合物（6 b)]の製造：  (4S) —2— [4- (2-cyanoacetamide) -1-3-oxo1-2-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-1 2-tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [Compound (6b)] Manufacturing of:
化合物（R— 3)およびシァノ酢酸を用い、 実施例 1 (a)と同様の方法 で題記化合物（6 b)のジフェニルメチルエステルである化合物（6 a)を得、 ついで実施例 2 (b)の方法と同様にして、 題記化合物（6 を得た。  Using the compound (R-3) and cyanoacetic acid, a compound (6a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (6b) was obtained in the same manner as in Example 1 (a), and then Example 2 (b) In the same manner as in the above method, the title compound (6 was obtained.
実施例 7 ' Example 7 '
( 4 S ) _ 2 -（ 4一 [( 1 H) -テ トラゾリル'ァセ トアミ ド]— 3—ォキ ソー 2—イソキサゾリ ジニル】一 5 _ォキソ一 2—テトラヒ ドロフラン カルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（7 b)]-の製造：——  (4S) _2- (4-I [(1H) -tetrazolyl'acetamide] —3-oxo-2-isoxazolidinyl] 1-5_oxo-1 2-tetrahydrofuran carboxylate Preparation of Compound [7 (b)]-
化合物（R - 3)ぉょび（1 H)—テトラゾリル酢酸を用い、 実施例 1 (a) と同様の方法で題記化合物（7 のジフヱニルメチルエステルである化 合物（7 a)を得、 ついで実施例 2 ）の方法と同様にして、 題記化合物（7 b)を得た。  Using the compound (R-3) and (1H) -tetrazolylacetic acid, the title compound (the compound (7a) which is the diphenylmethyl ester of 7) was prepared in the same manner as in Example 1 (a). The title compound (7b) was obtained in the same manner as in Example 2).
実胞例 8 -Bacterial case 8-
(4 S)— 2— :4 — (2.6—ジメ トキシベンズア ミ ド）— 3—才キソ一 2 —イソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ド σフランカル ボン酸ナトリウム塩 [化合物（8 b)]の製造： (4 S) — 2—: 4— (2.6—Dimethoxybenzamide) —3-Isooxo 2 —Isoxazolidinyl] —5-Oxo-1 2-Tetrahide sigma furancarbonic acid sodium salt [Compound (8b )]Manufacturing of:
化合物（R— 3 )および 2 , 6—ジメ トキシベンゾイルクロ リ ドを用い、 実施例 5および実施 2 (b)の方法と同様にして、 題記化合物（8 b)のジ フヱニルメチルエステルである化合物（8 a)を得、 ついで題記化合物（8 b)を得た。  Using compound (R-3) and 2,6-dimethoxybenzoyl chloride, diphenylmethyl ester of the title compound (8b) was prepared in the same manner as in Example 5 and Example 2 (b). A certain compound (8a) was obtained, and then the title compound (8b) was obtained.
実施例 9 Example 9
( 4 S )— 2—〔4 _( 5—メチルー 3—フエニル一 2—イソキサゾリ ン (4S) —2 -— [4_ (5-methyl-3-phenyl-1-2-isoxazoline
— 4一カルボキサミ ド）— 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]一 5— ォキソ一 2 —テトラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（9 b)] の製造： — 4-Carboxamide) —3-oxo-1 2-isoxazolidinyl] -1 5— Preparation of sodium 2-oxotetrafluorofurancarboxylate [Compound (9b)]:
化合物（R— 3 )および 5 —メチル— 3 —フヱ二ルー 2 —ィソキサゾリ ルー 4—カルボン酸クロリ ドを用い、 実施例 5と同様の方法で題記化合 物（9 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（9 a)を得、 ついで実 施例 2 (b)の方法と同様にして、 題記化合物（9 b)を得た。  Using compound (R-3) and 5-methyl-3-phenyl-2-isoxazolyl 4-carboxylic acid chloride, diphenylmethyl of the title compound (9b) was obtained in the same manner as in Example 5. The ester compound (9a) was obtained, and then the title compound (9b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b).
実施例 1 0 Example 10
( 4 S )— 2— [ 4— ( 2 —エトキンナフタ レニルー 1 —カルポキサミ ド） — 3 —ォキソ一 2 —イソキサゾリ ジニル ] — 5 —ォキソ ·一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（1 O b) ]の製造：  (4 S) — 2— [4— (2 —ethokinaphthalenyl-1 —carpoxamide) — 3 —oxo-1 2 —isoxazolidinyl] — 5 —oxo-one 2 —tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [compound (1 O b)] Production:
化合物（R _ 3 )および 2 —エトキシナフタレニルー 1 一力ルボン酸ク ロリ ドを用い、 実施例 5と同様の方法で題記化合物（1 O b)のジフエ二 ルメチルエステルである化合物（ 1 0 a)を得、 ついで実施例 2 (b) O方法 と同様にして、 題記化合物（ 1 O b)を得た。  Using the compound (R_3) and 2-ethoxyethoxyphthalyl chloride (1), the compound (1Ob) which is the diphenylmethyl ester of the title compound (1Ob) was obtained in the same manner as in Example 5 using chloride rubonic acid. 0a) was obtained, and the title compound (1Ob) was obtained in the same manner as in Example 2 (b) Method O.
以下に、 実施例 〜 1 0にお':ナる反応条件、 収量、 生成化合物の物理 化学的性状を挙げる。 Hereinafter, the reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the resulting compound will be described in Examples to 10.
^鼐 (ァ ^ 鼐 (a
Figure imgf000074_0001
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Figure imgf000075_0001
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V 4
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V 4
- Λ^ ^v 4口一 Y ,'  -Λ ^ ^ v 4 mouths Y, '
蘇 (,i C D 0： H
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Su (, i CD 0: H
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00d:d 8S£/S8f/i> O一 8AV 00d: d 8S £ / S8f / i> O-one 8AV
00
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00
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0°C,20min 49 1550,1380, 5.21-5.49CiH.nl), 5.77C1H.0 ° C, 20min 49 1550,1380, 5.21-5.49CiH.nl), 5.77C1H.
HP-20力ラム（水） 1190 s),9.58(iH,s) HP-20 power ram (water) 1190 s), 9.58 (iH, s)
凍結乾燥 (溶媒： D 20)Lyophilization (solvent: D 20 )
b H2/5%Pd- C(lOOmg) 100 3420, 1780, 2.41-3.42(4H,m),4.05(6H,b H 2 /5% Pd-C (100 mg) 100 3420, 1780, 2.41-3.42 (4H, m), 4.05 (6H,
THF-buf-fer(pH7.0) 1730,1650, s),4.38-4.64(lH,m),4.85-THF-buf-fer (pH7.0) 1730,1650, s), 4.38-4.64 (lH, m), 4.85-
0°C,25fl\in 54 1595,1530, 5.16(1Η. ),δ.27-5.58(1Η,0 ° C, 25fl \ in 54 1595,1530, 5.16 (1Η.), Δ.27-5.58 (1Η,
XAD- 2力ラム（10% 1375, 1250, ni),7.04(2H,d, J = 8Hz),7.70 ェタノ -ル） 1105 XAD- 2 force ram (10% 1375, 1250, ni), 7.04 (2H, d, J = 8Hz), 7.70 ethanol 1105
凍結乾燥 (溶媒： D 20)Lyophilization (solvent: D 20 )
b 1 H2/5%Pd-C(124mg)l 124 ！ 3420,1780 2.42-3.41(4Η,πι),3.87(3Η,b 1 H 2 /5% Pd-C (124 mg) l 124! 3420,1780 2.42-3.41 (4Η, πι), 3.87 (3Η,
THF- buff er(pH7.0)| ― 1730,1660, S),4.31-4.55(1H,I),4.81-THF-buffer (pH7.0) | ― 1730,1660, S), 4.31-4.55 (1H, I), 4.81-
！ !
0°C ,40min ' 53 1380, 1190 5.07(lH,m),o.20-5.48(lH,  0 ° C, 40min '53 1380, 1190 5.07 (lH, m), o.20-5.48 (lH,
II II
D-2力ラム（20% ； m),7.82(5H,s)  D-2 power ram (20%; m), 7.82 (5H, s)
ェ夕ノ -ル） ； ' (溶媒： D 20) '(Solvent: D 20 )
凍結乾燦 Frozen sun
0b! H2/5%Pd-C(134mg)i 134 ； 3420,1780, i.53(3H,t. J = 7Hz),2. 3-0b! H 2 /5% Pd-C (134mg) i 134; 3420,1780, i.53 (3H, t.J = 7Hz), 2.3-
： THF-buffer(pH7.0 → \ 1730,1650, 3.42(4H,m),4.3 -4.72(lH,: THF-buffer (pH7.0 → \ 1730,1650, 3.42 (4H, m), 4.3 -4.72 (lH,
： 0°C , lh i 62 ！ 1590, 1520, m),4.48(2H,q, J = 7.1oHz), : 0 ° C, lh i 62! 1590, 1520, m), 4.48 (2H, q, J = 7.1oHz),
[ i  [i
： XAD- 2力ラム（20% ： ： 1380, 1250, 4.85-.5.17(lH,m),5.35- : XAD-2 power ram (20%:: 1380, 1250, 4.85-.5.17 (lH, m), 5.35-
； ェタノ -ル） i ; 1190 5.58(lH,m),7.58-8.31(6H,s); Etano - Le) i; 1190 5.58 (lH, m), 7.58-8.31 (6H, s)
' 凍結乾燥 i ！ (溶媒： D 2 O ) 'Freeze drying i! (Solvent: D 2 O)
実施例 1 1 Example 1 1
(4 S)— 2— [4— (2—シァノ メチルチオァセ トアミ ド）一 3—ォキ ソ一 2—ィソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ド σフラン カルボン酸ナ ト リ ウム塩〔化合物（1 l b)]の製造： 化合物（R— 3 )およびシァノ メチルチオ詐酸クロリ ドを用い、 実施例 δと同様の方法で題記化合物（ 1 1 b)のジフヱニルメチル ステルであ る化合物（1 l a)を得、 ついで実施例 1 (c)の方法と同様にして、 題記化 合物（1 1 b)を得た。 (4S) —2— [4— (2-Cyanomethylthioacetamide) -1-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-1 2-tetratide sigma furan carboxylate sodium salt [ Preparation of Compound (1 lb)]: Using the compound (R-3) and cyanomethylthiophosphoric acid chloride, a compound (1 la) which is a diphenylmethyl ster of the title compound (11b) was obtained in the same manner as in Example δ. The title compound (11b) was obtained in the same manner as in the method of c).
実施例 1 2 -Example 1 2-
(4 S)— 2— [4— (2—ジフルォロメチルチオァセ トアミ ド）一 3— ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフ ランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（ 1 2 b)]の製造： (4S) —2— [4— (2-Difluoromethylthioacetamide) -1-3-oxo-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-1 2-tetrafluorohydrofuran carboxylate Preparation of Salt [Compound (12b)]:
化合物（R— 3)およびジフルォロメチルチオ胙酸クロリ ドを用い、 実 施例 5と同様の方法で題記化合物（ 1 2 b)のジフヱニルメチルエステル である化合物（1 2 a)を得、 ついで実施例 1 (c).の方法と同様にして、 題 記化合物（1 2 b)を得た。  Using compound (R-3) and difluoromethylthiosulfonyl chloride, compound (12a) which is the diphenylmethyl ester of title compound (12b) was obtained in the same manner as in Example 5. Then, the title compound (12b) was obtained in the same manner as in Example 1 (c).
実施例 1 3 Example 13
(4 S)— 2—〔4—「（R)— 2— (4—シクロへキシル一 2.3—ジォキ' ソ一 1 一ピペラジノカルボキサミ ド— 2—フェニルァセ トアミ ド]一 3 (4 S) —2— [4 — “(R) —2— (4-cyclohexyl-2.3-dioxo'-1-1-piperazinocarboxamide—2-phenylacetamide] -1 3
—ォキソ _ 2—イソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ 一 2—テ トラヒ ドロ フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（ 1 3 b)]の製造： —Oxo_2-isoxazolidinyl] — 5-oxo-1-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (13b)]:
化合物（R— 3 )および N—（ 4ーシクロへキシル— 2 , 3—ジォキソー 1 —ピペラジニルカルボ二ル）— D—フヱニルダリ シンを用い、 実施例 2 (a)と同様の方法で題記化合物（ 1 3 b)のジフヱニルメチルエステルで ある化合物（ 1 3 a)を得た（シリ力ゲルを用いるクロマ トグラフィ ーによ り、 2位に関する立体異性体、 Aおよび Bを単離した。 ）。 ついで化合 物（1 3 a)の Aおよび Bの両異性体の混合物を用いて、 実施例 2 (b)と同 様の方法により、 題記化合物（1 3 b)を得た。  Using compound (R-3) and N- (4-cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl) -D-phenyldaricin, the title compound was prepared in the same manner as in Example 2 (a). The compound (13a), which is the diphenylmethyl ester of (13b), was obtained (the stereoisomers at the 2-position, A and B, were isolated by chromatography using silylation gel. ). Then, the title compound (13b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b) using a mixture of both isomers A and B of the compound (13a).
実施例 i 4 Example i 4
(4 S)— 2— (4—クロロアセ トアミ ドー 3 —ォキソ一 2—イソキサ ゾリ ジニル）— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（1 4 b)]の製造： (4 S) — 2— (4-Chloroacetamide 3 —oxo-1 Preparation of sodium salt of zolidinyl) -5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylate [Compound (14b)]:
.化合物（R— 3 )のジクロ口メタン溶液中に、 ― 1 0 °C〜一 2 0 °Cで冷 却下、 プロピレンォキシ ドを加え、 ついでクロルァセチルクロ リ ドを滴 下し、 同温度で 1時間攪拌した。 反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 0?^)に注加し、 有機層を分液し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルを用いる力 ラムクロマ トグラフィ ーに付し、 ジクロロメタン：酢酸ェチル：へキサン (1 : 1 : 1 )で溶出すると、 題記化合物（1 4 b)のジフヱニルメチルエス テルである化合物（1 4 a)が結晶として得られた。  In a methane solution of the compound (R-3) in dichloromethane, the mixture was cooled at −10 to 120 ° C., propylene oxide was added, and chloracetyl chloride was added dropwise. Stirred at temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (10?), The organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was subjected to column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: ethyl acetate: hexane (1: 1: 1) to give diphenylmethyl of the title compound (14b). The ester compound (14a) was obtained as crystals.
つ で、化合物（ 14 a)を実施例-!: の-方-法と-同様にして脱保護反応を 行うと、 題記化合物（1 4 b)が得られた。  The compound (14a) was subjected to a deprotection reaction in the same manner as in Example-!-, To give the title compound (14b).
実施例 1 5 . . Example 15.
(4 S)— 2— [4— [2 _(4—ピリ ジルチオ）ァセトアミ ド]— 3—才 キソ一 2 _イソキサゾリ ジニル }— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフラ ンカルボン酸ナ ト リ ウム塩 [化合物（1 5 b)Tの製造：  (4S) —2— [4— [2_ (4-pyridylthio) acetamide] —3-year-old oxo-1_2_isoxazolidinyl} —5-oxo-1–2-tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [ Preparation of compound (15b) T:
実施例 1 4で得られた化合物（1 4 a)を用い、 4—ピリジンチオール と反応させ、 まず題記化合物（1 5 b)のジフヱニルメチルエステル体で ある化合物（I 5 a)を得、 ついで実施例 1 (c)と同様の方法により題記化 合物（ 1 5 b)を得た。 - 以下に、 実施例 1 1 〜 1 5における反応条件、' 収量、 生成化合物の物 理化学的性状を挙げる。
Figure imgf000083_0001
The compound (14a) obtained in Example 14 was reacted with 4-pyridinethiol to obtain a compound (I5a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (15b). Then, the title compound (15b) was obtained in the same manner as in Example 1 (c). -The reaction conditions, yields, and physical and chemical properties of the resulting compounds in Examples 11 to 15 are described below.
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
S08S/S8dr/I3d/ OA一\ S08S / S8dr / I3d / OA-one \
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
YU  YU
¾ ¾  ¾ ¾
ラム Ram
Figure imgf000086_0001
実施例 1 6
Figure imgf000086_0001
Example 16
( 4 S )— 2 _ [ 4 —ァセトアミ ドー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジ 二ル]— 5 —ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸メチルエステ ル [化合物 U 6 )]の製造：  Preparation of (4S) —2_ [4—acetoamido 3-oxo-12-isoxazolidinyl] —5—oxo-1-tetrahydrofuran carboxylate methyl ester [compound U 6):
参考例 1で得られた（4 S )— 2— ;: 4 —ァセトアミ ドー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]一 5 _ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカル ボン酸ナトリウム [以下、 化合物（R— 1 )と略称する。 ：を D M F中にと かし、 ヨウ化メチルを加え、 遮光下、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 濃縮し、 濃縮液に水 5 0 mlを加え、 ジクロロメ タ ン 2 0 nUで抽出した。 抽出液を濃縮し、 残留物を酢酸ェチルーエーテルから結晶化し、 結晶 (1 . 3 6 g)を得た。 結晶（A型および B型の混合物， 1 g)をシリカゲル (5 Og)のクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホルム：メタノ ール（3 0 : 1 )の溶媒系で溶出分画した。 先に溶出した画分を濃縮，結晶化し、 題記 化合物（1 6の B型）を得、 後に溶出した画分から題記化合物（1 6の A 型）を結晶状粉末として得た。 (4S) —2 — ;: 4—acetoamido 3-oxo1-2-isoxazolidinyl] -15—oxo-1 2—tetrahydrofurancarbonate sodium obtained in Reference Example 1 [hereinafter, compound (R—1 ). : Was dissolved in DMF, methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under light shielding. The reaction mixture was concentrated, 50 ml of water was added to the concentrate, and the mixture was extracted with 20 nU of dichloromethane. Concentrate the extract, crystallize the residue from ethyl acetate-ether and crystallize. (1.36 g) was obtained. The crystals (mixture of forms A and B, 1 g) were subjected to chromatography on silica gel (5 Og), and fractionated by elution with a solvent system of black-mouthed form: methanol (30: 1). The fraction eluted earlier was concentrated and crystallized to give the title compound (form B of 16), and the title compound (form A of form 16) was obtained as a crystalline powder from the fraction eluted later.
実施例 1 7 Example 17
( 4 S )— 2— [ 4—ァセトアミ ドー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジ ニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ピバロィルォ キシメチルエステル [化合物（ 1 7)]の製造：  Production of (4S) —2— [4-acetoamido 3-oxo-12-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid pivaloyloxymethyl ester [compound (17)]:
化合物（R— 1 )を DMFにとかし、 クロロメチルビバレー トを加え、 攪拌した。 反応液に水を加え、 胙酸ェチル 1 -5 0ml.で抽出し、 抽出液を _ 濃縮し、 濃縮残留物を石油ベンジンから粉末化し、 得られた粉末 4 1 0 mgをセフアデッ クス L H— 2 0 (5 0 0 ml)のクロマ トグラフィ ーに付し、 酉乍酸ェチル：メタノール（ 1 9 : 1 )の溶媒系で溶出した。 各画分から題記 化合物（ 1 7の B型）および化合物（ 1 7の A型）をそれぞれ結晶として得 た。 The compound (R-1) was dissolved in DMF, chloromethyl beverate was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate 1-50 ml. The extract was concentrated and concentrated, and the concentrated residue was triturated from petroleum benzene. The mixture was subjected to 0 (500 ml) chromatography, and eluted with a solvent system of ethyl acetate: methanol (19 : 1). From each fraction, the title compound (17 type B) and the compound (17 type A) were obtained as crystals.
実施例 1 8 Example 18
(4 S )— 2— [ 4—ァセ トア ミ ドー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジ ニル：一 5ーォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 3，5—ジニト 口べンジルエステル [化合物（1 8)]の製造：  (4S) —2— [4-acetamido 3-oxo-12-isoxazolidinyl: 15-oxo-1—2-tetrahydrofurancarboxylic acid 3,5-dinit benzyl ester [compound (18 )]Manufacturing of:
化合物（R - 1 )を D M Fにとかし、 3 , 5—ジニトロべンジルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液に水を加え、 g乍酸ェチルで抽出し、 抽出液 を濃縮し、残留物を石油べンジンから粉末化した。得られた粉末 6 2 4 mg をアセ ト ン一へキサンから結晶化し、 化合物（ 1 8の A型）の結晶も得た。 母液を同一溶媒から結晶化し、題記化合物（1 8の B型）の結晶を得た。 実施例 i 9 (4 S)— 2— [4—ァセ トアミ ドー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジ 二ル]— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 p—ブロモフエ ナシルエステル [化合物（1 9)]の製造： The compound (R-1) was dissolved in DMF, 3,5-dinitrobenzyl chloride was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated, and the residue was triturated from petroleum benzene. The obtained powder (624 mg) was crystallized from acetone / hexane to give a compound (18 A form) as crystals. The mother liquor was crystallized from the same solvent to give crystals of the title compound (form B of 18). Example i 9 (4S) —2- [4-acetamido 3-oxo-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-1-tetrahydrofurancarboxylic acid p-bromophenacyl ester [compound (19)] Manufacturing:
化合物（R— 1 )を DMFにとかし、 p—プロモフェナシルブロ ミ ドを 加え、 攪拌した。 反応液に水を加え、 詐酸ェチルで抽出し、 抽出液を濃 縮し、 残留物に石油ベンジンを加え、 粉末 4 1 Omgを得た。 この粉末を セフアデッ クス LH— 2 0 (5 0 0 ml)のクロマ トグラフィーに付し、 昨 酸ェチル：メ タノ ール（1 9： 1 )の溶媒系で溶出分画した。 先に溶出した 画分から題記化合物（1 9の Β型）の粉末が、 後から溶出した画分から化 合物（1 9の Α型）の粉末が、 中間の溶出画分から化合物（1 9の A型お よび B型混合物: Lの粉 _末が得—られぉ。一. - 実施例 2 0  The compound (R-1) was dissolved in DMF, p-promofenacyl bromide was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the extract was concentrated, and petroleum benzene was added to the residue to obtain 41 Omg of powder. This powder was chromatographed on Sephadex LH-20 (500 ml), and fractionated by elution with a solvent system of ethyl acetate: methanol (19: 1). The powder of the title compound (type 19 Β) was eluted from the fraction eluted earlier, the compound (type Α 9) was powdered from the fraction eluted later, and the compound (type 19 A) was obtained from the middle eluted fraction. Type B and Type B mixture: L powder _ powder is obtained.- Example 20
( 4 S )— 2— [ 4一ァセトアミ ドー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジ ニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラ ンカルボン酸 p—ブロ乇ベン ジルエステル [化合物（2 0 )]の製造：  Production of (4S) —2- [4-acetoamido 3-oxo-12-isoxazolidinyl] -15-oxo-2-tetrahydrofuran carboxylic acid p-bromobenzyl ester [compound (20)]:
化合物（R— 1 )を DMFにとかし、 トリエチルァミ ンおよび p—プロ 乇ベンジルブロ ミ ドを加え、 攪拌した。 反応液に 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 (pH 6. 3) 1 0 0 mlを加え、 g乍酸ェチルで抽出した。 油出液を濃縮し、 残留物にクロ口ホルムと石油ベンジンを加え、 粉末化し、 粉末 5 & 2mg を得た。 この粉末をセフアデッ クス L H— 2 0のカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル：メタノール（ 1 9 : 1 )で溶出した。 先に溶出した 画分から題記化合物（2 0の B型）の結晶，後で溶出した画分から化合物（2 0の A型）の結晶および中間の溶出液から化合物（2 0の A型および B型 の混合物）の粉末を得た。 The compound (R-1) was dissolved in DMF, triethylamine and p-propylbenzyl bromide were added, and the mixture was stirred. To the reaction solution was added 100 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 6.3), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The oil effluent was concentrated, and the residue was mixed with form of petroleum and petroleum benzine to obtain a powder, and 5 & 2 mg of powder was obtained. This powder was subjected to Sephadex LH-20 column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (19 : 1). Crystals of the title compound (form B of 20) from the fraction eluted earlier, crystals of the compound (form A of 20) from the fraction eluted later and compounds (form A and B of form 20) from the intermediate eluate Was obtained.
以下に、 実施例 1 6〜2 0における反応条件，収量，生成化合物の物理 化学的性状を挙げる。
Figure imgf000089_0001
^ Γτ卜 The reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the resulting compounds in Examples 16 to 20 are described below.
Figure imgf000089_0001
^ Γτ
^ D  ^ D
(5-- ヽ =ー，-,  (5-- ヽ = ー 、-,
5Ηω-- π Λ π o38ss/sf1dsd/ β 8一 5Ηω-- π Λ π o38ss / sf1dsd / β 8
οο
Figure imgf000090_0001
οο
Figure imgf000090_0001
~ 2. I ~ 2. I
5  Five
89一  89 one
Figure imgf000091_0001
実施例 2 1
Figure imgf000091_0001
Example 2 1
(4 S)— 2— [4—ホルミ ルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ— 2 —テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリウム 塩こ化合物（2 1 b)]の製造：  Preparation of (4S) —2- [4-formylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] -15-oxo-2-tetrasodium tetrahydrofurancarboxylate salt compound (21b):
10  Ten
(a) (4 S)— 2— [4—ホルミ ルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエ二 ルメチルエステル [化合物（2 l a)]の製造：  (a) (4S) —2— [4-formylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl] -15-oxo-1-di-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenyl methyl ester [compound (2 la )]Manufacturing of:
化合物（R— 3)をジク σロメタンにとかし、 ピリ ジンと無水酢酸ーギ 酸混液を加え、 攪拌した。 反応液を X -塩酸および 2 %炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗滌後、 有機層を脱水，濃縮し、 残留物にエーテルを加え、 化合物（2 1 a)の粉末を得 。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, and a mixture of pyridine and acetic anhydride-formic acid was added thereto, followed by stirring. The reaction solution was washed with X-hydrochloric acid and a 2% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dehydrated and concentrated, and ether was added to the residue to obtain a powder of compound (21a).
(b) 題記化合物（2 〖 b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (2 〖b):
1 0 %パラジウム一炭素を T H Fに懸籣し、 化合物（2 l a)を加え、 水素ガス中攪拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を濃縮し、 濃縮残留物に水を 10% palladium-carbon was suspended in THF, the compound (2 la) was added, and the mixture was stirred in hydrogen gas. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated, and water is added to the concentrated residue.
20 20
加え、 PH 6に調整した。 水層をエーテルで洗滌後、 活性炭のクロマ ト グラフィ一に付した。 8 %イソーブタノール Z 0. 0 2 Xアンモニア水 の溶媒系で溶出，分画した。 溶出画分を濃縮，残留物にァセトンを加え、 粉末化し題記化合物（2 l b)の粉末を得た。  In addition, it was adjusted to PH 6. The aqueous layer was washed with ether and subjected to activated carbon chromatography. Elution and fractionation were carried out with a solvent system of 8% isobutanol Z 0.02 X ammonia water. The eluted fraction was concentrated, and the residue was mixed with acetone to give a powder, which gave the title compound (2 lb) as a powder.
実施例 2 2  Example 22
(4 S )— 2— [4一 n—プチリルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—ィソキサゾ リ ジニル]— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリウ - ム塩 [化合物（2 2 b)]の製造： (4S) —2— [4-n-Ptyrylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-1 2-tetrahydrofuran carboxylate sodium- Preparation of Compound [22 (b)]:
(a) (4 S)— 2— [4— n—プチリルァミ ノ ー 3—ォキソ一2—イソキ サゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエ ニルメチルエステル [化合物（2 2a)]の製造：  (a) (4S) —2— [4-n-Ptyrylamino 3-oxo-12-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-1-diphenylmethyl dihydrofurancarboxylate [Compound (22a )]Manufacturing of:
化合物（R— 3 )をジクロロメタンに懸阖し、 N， N—ジメチルァセト アミ ド（DMA)および n—プチリルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液 を実施例 2 1 (a)と同様に処理し、 化合物（2 2 a)の粉末を得た。  The compound (R-3) was suspended in dichloromethane, N, N-dimethylacetamide (DMA) and n-butyryl chloride were added, and the mixture was stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a powder of the compound (22a).
(b) 題記化合物（2 '2 b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (2'2b):
1 0 %パラジウム一炭素を T HFと 0. 1 Mリ ン酸緩衝液（pH 7. 0 ) に懸凝し、 化合物（2 2a)を加え、 水素ガス中攪拌した。 触媒をろ去後、 10% palladium-carbon was suspended in THF and 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0), the compound (22a) was added, and the mixture was stirred in hydrogen gas. After filtering off the catalyst,
THFを留去し、 水層をエーテルで洗滌，水層もダイ—アイオン HP— 2 . . 0のカラムクロマ トグラフィーに付した。 水で溶出し、 有効画分を濃縮、 凍锆乾燥して ¾記化合物（2 2b)の粉末を得た。 The THF was distilled off, the aqueous layer was washed with ether, and the aqueous layer was also subjected to column chromatography with Diaion HP-2. After elution with water, the effective fraction was concentrated and freeze-dried to obtain a powder of the title compound (22b).
実施例 23 Example 23
(4 S)— 2— [4—メ トキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 ナ ト リ ウム塩 [化合物（23 b) の製造：  (4S) —2— [4-Methoxycarbonylamino-1-3-oxo1-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-1-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (23b ) Manufacturing of:
(a) (4 S)— 2— [4—メ トキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2— イソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン 酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（23 a)]の製造：  (a) (4S) —2 -— [4-Methoxycarbonylamino 3-oxo- 2-isoxazolidinyl] —5-oxo-2-diphenyldihydrofurancarboxylate diphenylmethyl ester [compound ( 23 a)] Production:
化合物（R— 3 )を T H Fにとかし、 トリェチルアミ ンおよびクロ口炭 酸メチルを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処理し、 化合物（23 a)の粉末を得た。  The compound (R-3) was dissolved in THF, and triethylamine and methyl methyl carbonate were added, followed by stirring. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a powder of the compound (23a).
(b) 題記化合物（23b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (23b):
化合物（2 3 a)を実施例 2 2 (b)と同様に反応し、 反応液を実施例 2 1 ひ）と同様に処理して、 題記化合物（23b)の粉末を得た。 実施例 2 4 The compound (23a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b), and the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21) to obtain a powder of the title compound (23b). Example 2 4
( 4 S )— 2— [ 4 _ ( N—べンジルォキシカルボニル）ーグリ シルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]一 5 —ォキソ _ 2 —テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（2 4 b) ]の製造：  (4S) —2— [4_ (N-benzyloxycarbonyl) -glycylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl] -1-5-oxo_2—tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [compound (24b)] Production:
(a) ( 4 S )— 2— [ 4 一（N—べンジルォキシカルボニル）ーグリ シルァ ミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル ] — 5 —ォキソ— 2 —テ ト ラヒ ドロフランカルボン酸ジフェニルメチルエステル [化合物（2 4 a) ] の製造： (a) (4S) —2— [4- (N-benzyloxycarbonyl) -glycylamino-3- 3-oxo-2-isoxazolidinyl] — 5-oxo-2—tetrahydrofuran carboxylic acid Preparation of diphenylmethyl ester [compound (24a)]:
T H F中に、 クロ口炭酸メチル， N —ベンジルォキシカルボニルグリ シン（Z —グリ シン）およびト リェチルァミ ンを加え、 該溶液中に化合物 (R一 3 )を T H Fに懸阖させた液を加え、 -攪拌し-た.^反応液を実施例 2 l aと同様に処理し、 化合物（2 4 a)の結晶を得た。  In THF, methyl chloride carbonate, N-benzyloxycarbonylglycine (Z-glycine) and triethylamine are added, and a solution of compound (R-13) suspended in THF is added to the solution. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 2la to obtain a crystal of the compound (24a).
(b) 題記'化合物（2 4 b)の製造： ' . (b) Preparation of the title 'compound (24b):'.
化合物（2 4 a)を実施例 2 2 ）と同様に反 Eし、 後処理を行い、 題記 化合物（2 4 b)の粉末を得た。  Compound (24a) was subjected to post-treatment in the same manner as in Example 22) to give a powder of the title compound (24b).
¾沲 2 5 ¾ 沲 2 5
( 4 S )— 2—： 4 一ベンゾィルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル：一 5 —ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフラ ンカルボン酸ナ ト リ ウ ム塩 =化合物（2 δ b) :の製造：  (4S) —2—: 4 monobenzoylamino 3-oxo-2-isoxazolidinyl: 15-oxo 1-2—tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt = Compound (2δb): Manufacturing:
(a) ( 4 S )— 2—： 4 —ベンゾィルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサ ゾリ ジニル：一 δ 一才キソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエ ニルメチルエステル [化合物（2 5 a) ]の製造： (a) (4S) —2—: 4—Benzylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl: 1 δ 1-year-old oxo 1 2—tetrahydrofurancarboxylic acid diphenyl methyl ester [Compound (25a ) ]Manufacturing of:
化合物（R— 3 )をジクロロメタ ンに溶解し、 D M Aおよびべンゾィル クロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処理し、 化合物（2 5 a)の锆晶を得た。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, DMA and benzoyl chloride were added, and the mixture was stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a crystal of the compound (25a).
(b) 題記化合物（2 5 b)の製造： L 化合物（2 5 a)を実施例 2 2 (b)と同様に反応し、 後処理後、 ダイアイ オン HP— 2 0のカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 4 0 %メタソ一ル 水で有効画分を溶出し、 題記化合物（2 5 b)の粉末を得た。 (b) Preparation of the title compound (25b): The L compound (25a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b). After workup, the product was subjected to column chromatography on Diaion HP-20, and the effective fraction was extracted with 40% methanol water. Was eluted to obtain a powder of the title compound (25b).
実施例 2 6  Example 26
δ (4 S)— 2— [4—フエニルァセチルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソ キサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ— 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナ トリゥム塩 [化合物（2 6 b)]の製造： δ (4S) —2— [4-Phenylacetylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (26b) ]Manufacturing of:
(a) (4 S)— 2— [4—フェニルァセチルァミ ノ ー 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル]— 5—ォキ、ン一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸0 ジフヱニルメチルエステル [化合物（2 6 a)]の製造：  (a) (4 S) — 2— [4-Phenylacetylamino 3-oxo- 2-isoxazolidinyl] — 5-oxo, 2--1- Tetrahydrofurancarboxylic acid 0 diphenyl Production of methyl ester [compound (26a)]:
- 化会物 ί .3—)も-ジク—口-ロ -タ-ンに溶解-し、— -d Aおよひ'フヱニルァ セチルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処 理し、 化合物（2 6 a)の結晶を得た。 ' - -The compound ί .3-) was also dissolved in -dimethyl-mouth-ro-tan, and--dA and phenylacetyl chloride were added and stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (26a) crystal. '-
(b) 題記化合物（2 6 b)の製造： .5 化合物（2 6 a)を実施例 2 5 ）と同様に反応し、 後処理を行い題記化 合物（2 6 b)の粉末を得た。 (b) Preparation of the title compound (26b): .5 Compound (26a) was reacted in the same manner as in Example 25) and worked up to give a powder of the title compound (26b). Was.
実施例 2 7  Example 2 7
(4 S)— 2— [4一ニコチニルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナト リ ゥ0 ム塩 [化合物（2 7 b)]の製造：  (4 S) — 2- [4-nicotinylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-2-tetrafluorofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (27 b)] Manufacturing of:
(a) (4 S)— 2—こ 4—ニコチニルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサ ゾリ ジニル ]— 5—ォキソ— 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ジフエ ニルメチルエステル [化合物（2 7 a)]の製造：  (a) (4S) —2—this 4-nicotinylamino-3-oxo1-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (27a)] Manufacturing of:
化合物（R— 3 )をジクロロメタ ンに溶解し、 D M Aおよび塩酸二コチ ン酸クロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処理 し、 化合物（2 7 a)の結晶を得た。 (b) 題記化合物（2 7 b)の製造： The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, DMA and dinicotinic acid chloride were added, and the mixture was stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (27a) crystal. (b) Preparation of the title compound (27b):
化合物（2 7 a)を実施例 2 2と同様に反応，後処理を行い題記化合物（2 7 b)の粉末を得た。  The compound (27a) was reacted and post-treated in the same manner as in Example 22 to obtain a powder of the title compound (27b).
実施例 2 8 Example 2 8
(4 S)— 2— [4—フエノキシァセチルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル]— 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 ピバロィルォキシメチルエステル [化合物（2 8 c):の製造：  (4S) —2— [4-phenoxyacetylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid pivaloyloxymethyl ester [compound ( 2 8 c): Production:
(a) (4 S)— 2—： 4ーフエノキシァセチルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2— イソキサゾリ ジニル：— 5—ォキソ _ 2—テ トラヒ ドロフランカルボン 酸ジフヱニルメチルエステル：化合物（2 8 a)]の製造：  (a) (4S) —2—: 4-phenoxyacetylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl: —5-oxo_2-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester: compound ( Production of 2 8 a)]:
化合物（R - 3 )を.ジク-ロロ—メ タンに溶解し、 DMAおよびフヱソキシ _ ァセチルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に 処理し、 化合物（2 8a)の結晶を得た。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane and added with DMA and oxyacetyl chloride, followed by stirring. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (28a) crystal.
(b) (4 S)— 2—： 4—フエノキシァセチルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2— イソキサゾリ ジニル：— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラ ンカルボン 酸ナトリゥム塩 [化合物（2 8 b)=の製造：  (b) (4S) —2—: 4-phenoxyacetylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl: —5-oxo-1 2-tetrahydrofurofurancarboxylic acid sodium salt [compound (28b ) = Manufacture:
化合物（2 8 a)を実施例 2 5 (b)と同様に反応.後処理を行い、 題記化 合物（2 8 b)の粉末を得た。  The compound (28a) was reacted and worked up in the same manner as in Example 25 (b) to obtain a powder of the title compound (28b).
(c) 題記化合物（2 8 c)の製造：  (c) Preparation of the title compound (28c):
化合物（2 8 b)を DMFにとかし、 ビバリ ン酸クロロメチルを加え、 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し，抽出液を濃縮，残留 物にへキサンを加え、 デカン ト（2回）し、 さらに石油ベンジンでデカン ト（2回）した。 残留物を真空ポンプで乾燥し，題記化合物（2 8 c)を得た。 実沲例 2 9  The compound (28b) was dissolved in DMF, chloromethyl bivalate was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the extract was concentrated, hexane was added to the residue, decanted (twice), and decanted with petroleum benzene (twice). The residue was dried with a vacuum pump to give the title compound (28 c). Example 2 9
(4 S)— 2— [4— (p— トルエンスルホニル）ア ミ ノ ー 3—ォキソ一 2 (4S) —2— [4— (p—toluenesulfonyl) amino 3-oxo-1
—イソキサゾリ ジニル— _ 5—ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボ ン酸ナトリゥム塩 [化合物（2 9 b)]の製造： —Isoxazolidinyl— _ 5-oxo-1 2 —Tetrahydrofurancarbo Preparation of sodium phosphate [Compound (29b)]:
(a) (4 S)— 2—[4— p— トルエンスルホニルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2一イソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（2 9 a)]の製造：  (a) (4S) —2 -— [4-p—toluenesulfonylamino-3-oxo-l-isoxazolidinyl] -l-oxo-l- 2-tetrahydrofurancarbonic acid diphenylmethyl ester [compound (2 9 a)] Production:
化合物（R— 3)をピリジンにとかし、 p— トルエンスルホニルクロリ ドを加え攪拌した。 反応液にジクロロメタ ンと水を加え、 有機層を希塩 酸および希炭酸水素ナトリゥム水で洗滌後、 抽出液を濃縮，残留物にェ 一テルを加え、 化合物（2 9 a)の粉末を得た。  The compound (R-3) was dissolved in pyridine, p-toluenesulfonyl chloride was added, and the mixture was stirred. Dichloromethane and water were added to the reaction solution, and the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and dilute sodium bicarbonate water. The extract was concentrated, and ether was added to the residue to obtain a powder of compound (29a). Was.
(b) 題記化合物（2 9 b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (29b):
化合物（2 9a)を実施例 2 5 (b)と同様に反応、 後処理を行い、 題記化 合物.（2— 9 ).の粉末 得 ：  The compound (29a) was reacted and worked up in the same manner as in Example 25 (b) to give a powder of the title compound (2-9).
実施例 3 0 -Example 30-
(4 S)— 2—： 4一（p—ブロモベンゾィル）アミ ノ ー 3—ォキソ一 2— ィソキサゾリ ジニル — 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン 酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 0 a)]の製造： (4S) —2—: 4- (p-bromobenzoyl) amino-3-oxo-12-isoxazolidinyl—5-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (30a) ]Manufacturing of:
化合物（R— 3)をジクロロメ夕 ンに溶解し、 DMAおよび P—ブロモ ベンゾイルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 5 (b)と同様 に後処理を行い、 化合物（3 0 a)の粗物質 528mgを得た。 本品をシリカゲ ルのクロマ トグラフィ ー（5 0 g)に付し、 酢酸ェチル：へキサン（2： 3 ) の溶媒系で溶出した。 溶出液を濃縮し，題記化合物（3 0 a)の锆晶を得た。 実施例 3 1  Compound (R-3) was dissolved in dichloromethan, DMA and P-bromobenzoyl chloride were added, and the mixture was stirred. The reaction solution was subjected to post-treatment in the same manner as in Example 25 (b) to obtain 528 mg of a crude compound (30a). This product was subjected to silica gel chromatography (50 g), and eluted with a solvent system of ethyl acetate: hexane (2: 3). The eluate was concentrated to obtain a crystal of the title compound (30a). Example 3 1
(4 S )— 2— [ 4— ( —ベンジルォキシカルボ二ルー D—ァラニル） アミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル：一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル：化合物（3 1 a)] の製造：  (4S) —2— [4 — (— Benzyloxycarbonyl-D-aranyl) amino-3-oxo-2-isoxazolidinyl: 15-oxo-2-diphenyl dihydrofurancarboxylate Production of methyl ester: compound (31a)]:
クロ口炭酸メチルの T H F溶液に N—ベンジルォキシカルボニル一 D 成 π ーァラニンおよびトリエチルァミ ンを加えた。 該溶液中に化合物（R— 3)を THFに溶解した液を徐々に加え、 攪拌した。 後処理を実施例 2 1 (a)と同様に行ない、 題記化合物（3.1 a)の粉末を得た。 N-benzyloxycarbonyl-D in THF solution of methyl carbonate The components π-alanine and triethylamine were added. A solution obtained by dissolving the compound (R-3) in THF was gradually added to the solution, followed by stirring. Post-treatment was carried out in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a powder of the title compound (3.1a).
以下に、 実施例 2 1 ~3 1における反応条件，収量，生成化合物の物理 化学的性伏も挙げる。 .  The reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the produced compounds in Examples 21 to 31 are also described below. .
収量 Yield
(mg) KBr  (mg) KBr
反 応 条 件 原料 IR:レ cm - II N M R δ  Reaction conditions Raw materials IR: cm-II N M R δ
max (溶媒） 01Hz)  max (solvent) 01Hz)
：目的物! : Object!
1a HCOOH-AczO(1.0ml)i 800 | 3400, 1800, (de-D S0) (90MHz) 1a HCOOH-Ac z O (1.0ml) i 800 | 3400, 1800, (d e -D S0) (90MHz)
' ί  'ί
： Py(1.6ml) " , → : 1775,1745, 2.4-3.3(4H-,tn),3.8-4.2(lH, CH2Cl2(40ml) ； 720 · 1735, 1700 m), 4.4-5.2(2H,m),6.90(iH,: Py (1.6ml) ", → : 1775,1745, 2.4-3.3 (4H-, tn), 3.8-4.2 (lH, CH 2 Cl2 (40ml); 720 · 1735, 1700 m), 4.4-5.2 (2H , m), 6.90 (iH,
0°C,1.5h , 1530. •s))7.2-7.4(10H,tn),8.13(lH, CH2C12油出.エーテ: s),8.70(lH,d, J = 7Hz) ルで粉末化0 ° C, 1.5h, 1530. • s)) 7.2-7.4 (10H, tn), 8.13 (lH, CH 2 C1 2 Aburade ether:. S), 8.70 (lH , d, in J = 7 Hz) le Powdering
2a n-プチリ ルクロ 1000 · 3370,2870, (CDCl3)(90 Hz) 2a n-Puchiri Rukuro 1000 · 3370,2870, (CDCl 3) (90 Hz)
リ ド（0.265ml), - · 1805, 1785, 0.91(3H,t. J-7Hz),1.63(2H) D A(l.Oml) 8601 1750, 1685, sextet, J = 7Hz), 1.9-3. (6H, CH2Cl2(20ml) 1185, 1055 ra),4.00(lH,m),4.5-5.1(2H> . rt , 30min m),7.00(lH,s),7.36(10H,ni)Lid (0.265ml),-1805, 1785, 0.91 (3H, t.J-7Hz), 1.63 (2H ) DA (l.Oml) 860 1 1750, 1685, sextet, J = 7Hz), 1.9-3 . (6H, CH 2 Cl 2 (20ml) 1185, 1055 ra), 4.00 (lH, m), 4.5-5.1 (2H>. rt, 30min m), 7.00 (lH, s), 7.36 (10H, ni)
CH2C12抽出. CH 2 C1 2 extraction.
： エーテルで粉末化 : Powdered with ether
3a ク口口炭酸メチル ： 1000 i 3430,1805, (CDCl3)(90 Hz) 3a Mouth mouth methyl carbonate: 1000 i 3430,1805, (CDCl 3 ) (90 Hz)
(0.2041) , -→ ' 1775, 1740 2.i-3.5(4H,m)>3.69(3H,s),(0.2041),-→ '1775, 1740 2.i-3.5 (4H, m) > 3.69 (3H, s),
Et3 (0.368 ) ： 1010： 1260,1190 3.8-4.3(lH,m),4.4-5.0(2H> THF20 ' 1060 m),5.29(iH,m),6.99(lH,s)，7.
Figure imgf000098_0001
Et 3 (0.368): 1010: 1260, 1190 3.8-4.3 (lH, m), 4.4-5.0 (2H > THF20 '1060 m), 5.29 (iH, m), 6.99 (lH, s), 7.
Figure imgf000098_0001
V〈,- , V <,-,
„ II „ II
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
介 Λく H I, 1 HI HI, 1
O
Figure imgf000100_0001
O
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
· I- ί I · I- ί I
Figure imgf000102_0001
メ タノ ール），凍結 7.80(2H,d, J = 8Hz)
Figure imgf000102_0001
Methanol), frozen 7.80 (2H, d, J = 8Hz)
実施例 3 2 Example 3 2
( 4 S )— 2一 [ 4 —ジメチルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル ] _ 5 —ォキソ— 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸 [化合物（ 3 2 b)]の製造：  Preparation of (4S) —21- [4—dimethylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] _5—oxo-2—tetrahydrofurancarboxylic acid [compound (32b)]:
(a) ( 4 S )— 2— [ 4 —ジメチルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル] 一 5 —ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエ二 ルメチルエステル [化合物（3 2 a)]の製造： (a) (4S) —2— [4—Dimethylamino-3-oxo-12-isoxazolidinyl] -15—oxo-2-te dihydrofurancarboxylic acid diphenyl methyl ester [Compound (32a )]Manufacturing of:
化合物（R— 3 )をァセトニトリルに溶解し、 ホルムアルデヒ ド，シァ ノ水素化ホウ素ナト リ ウムおよび酢酸を加え、 攪拌した。 反応液中に水 を加え、 ァセトニトリルを留去し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を 2 %炭酸水素ナ リゥムで洗滌後、 濃縮した。 農縮液に T H Fを加 え、 2 X塩酸を加え、 常温で一夜攪拌した。 有機層を濃縮し.、 水を加え て希水酸化ナトリウム水で P H 1 0に調整し、 水層を酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を濃縮し、 化合物（3 2 a)の粉末を得た。  The compound (R-3) was dissolved in acetonitrile, and formaldehyde, sodium cyanoborohydride and acetic acid were added, followed by stirring. Water was added to the reaction solution, acetonitrile was distilled off, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 2% sodium bicarbonate and concentrated. To the aqueous solution was added THF, 2X hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The organic layer was concentrated. Water was added to adjust the pH to 10 with dilute aqueous sodium hydroxide, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated to obtain a powder of compound (32a). .
(b) 題記化合物（3 2 b)の製造： (b) Preparation of the title compound (32b):
化合物（3 2 a)を実施例 2 5 (b)と同様に反 し、 後処理を行い、 題記 化合物（3 2 b)の粉末を得た。  Compound (32a) was subjected to post-treatment in the same manner as in Example 25 (b), to give a powder of the title compound (32b).
以下に、 実施例 3 2における反応条件，収量.生成化合物の物理化学的 性状を挙げる。 The reaction conditions and the yield in Example 32 are described below.
生物化 Biological
3 3 2 2 収量  3 3 2 2 Yield
合成  Synthesis
(rag) KBr NMR (90MHz) δ  (rag) KBr NMR (90MHz) δ
反応条件 原料 IR:レ cm"  Reaction conditions Raw material IR: cm
max (溶媒）  max (solvent)
目的物 I  Object I
i )37%CH2O(2.05 1000 1800,1775, (CDC13) i) 37% CH 2 O ( 2.05 1000 1800,1775, (CDC1 3)
ml),NaBH3CN(480 1750,1730 2.1-3.5(4H,m),2.40,2.41 mg),AcOH(0.30ml): 809： (each 3H(s),3.5-4.6(3H,m), ml), NaBH 3 CN (480 1750, 1730 2.1-3.5 (4H, m), 2.40, 2.41 mg), AcOH (0.30 ml): 809: (each 3H ( s), 3.5-4.6 (3H, m),
6  6
5  Five
CH3C (20ml) o 1 7.00(lH,s))7.2-7.6(10H,m)CH 3 C (20ml) o 1 7.00 (lH, s) ) 7.2-7.6 (10H, m)
0°C ,40min 0 ° C, 40min
酢酸ェチル抽出  Ethyl acetate extraction
ii )THF-2NHC1  ii) THF-2NHC1
rt , 一夜  rt, overnight
酢酸ェチル抽出  Ethyl acetate extraction
H2.10-%Pd-C 1790, 1720, (D20) . H 2 .10-% Pd-C 1790 , 1720, (D 2 0).
THF—水 → ■ 1665 ； 2.3-3.4(4H,m),2.90(6H,s) rt , 40min 194 ' ： 4.2-5.4(3Η,πι)  THF—water → ■ 1665; 2.3-3.4 (4H, m), 2.90 (6H, s) rt, 40min 194 '： 4.2-5.4 (3Η, πι)
HP— 20カラム（水）  HP—20 columns (water)
凍桔乾燥  Freeze-dried
実施例 3 3 Example 3 3
(4 S)— 2—（4一 [2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリ ル）ァセ 卜アミ ド: — 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ウム塩 [化合物（3 3 c)]の製造：  (4 S) — 2- (4- (2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamide): —3-oxo-1 2-isoxazolidinyl] — 5-oxo-1 2-tetrahydro Production of sodium furancarboxylate [Compound (33c)]:
(a) (4 S)— 2— [4― .：2一（2—クロロアセ トアミ ドー 4一チアゾリ ル）ァセ トア ミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジ二ル}— 5ーォキ ソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエニルメチルエステル Ϊ化 合物（3 3a)]の製造： 化合物（R— 3)および 2—（2—クロロアセトアミ ド— 4一チアゾリ ル）舴酸クロリ ドを用いて実施例 5の方法と同様にして化合物（3 3 a)を 得た。 (a) (4S) —2— [4 -—: 2- (2-chloroacetamide 4-thiazolyl) acetamide] -1-3-oxo-1 2-isoxazolidinyl} —5-oxo — Preparation of 2-phenyltetrahydrofurancarboxylic acid diphenyl methyl ester (33a)]: Compound (33a) was obtained in the same manner as in Example 5 using compound (R-3) and 2- (2-chloroacetamido-4-monothiazolyl) diacid chloride.
(b) (4 S)— 2— ί4— [2—（2—ァミノ一 4一チアゾリル）ァセトァ ミ ド]— 3—ォキソー 2—イソキサゾリジニル }一 5一ォキソ一 2—テト ラヒ ドロフランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 3 b)] の製造：  (b) (4 S) — 2— ί4— [2- (2-Amino-1-41-thiazolyl) acetamide] —3-Oxo-2-isoxazolidinyl} -1-5-oxo-1 2-Tetrahydro Production of furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (33b)]:
前記で得られた化合物（3 3 a)を実施例 1 (b)と同様にして、 化合物（3 3 b)を得た。  Compound (33b) was obtained in the same manner as in Example 1 (b) using compound (33a) obtained above.
(c) 題記化合物（3 3 c)の製造： (c) Preparation of the title compound (33c):
前記で得られた化合物（3 3 b)を実施例 1 (c)と同様にして、 題記化合 物 3 3 c)を得た。  The title compound 33c) was obtained in the same manner as in Example 1 (c) using the compound (33b) obtained above.
以下に、 実施例 3 3にお':ナる反応条件.収量，生成化合物の物理化学的 性状を挙げる。 The reaction conditions, yield, and physicochemical properties of the resulting compound are described below in Example 33.
C C
Figure imgf000106_0001
a
Figure imgf000106_0001
a
7ブ H a a 7 Bu Ha
( N M Rd 2— [ 4 —メ トキシー 4一（2 —チェニルァセ トアミ ド）一 3—ォキソ(NM Rd 2— [4—Methoxy 4- (2—Chenyl acetate) 1—3-oxo
— 2—イソキサゾリ ジニル]一 5 —ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカ ルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（3 4 b)]の製造： — 2-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-2 —tetrahydrofurancarboxyl sodium salt [Compound (34b)]:
実施例 5で得られた化合物（ 5 a)を T H Fに溶解し、 ドライアイス一 ァセトン浴冷却下、 t—プチルヒポクロリ ドおよびリチウムメ トキシ ド のメタノール溶液を加えて 5分間攪拌した。 ついで酢酸 1滴を加えた後、 酢酸ェチルで希釈し、 有機層をチォ硫酸ソ―ダ水溶液，飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留 物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 題記化合物 ( 3 4 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（3 4 a)を得た。 つ いで化合物（3 4 a)を T H Fに溶解し、 _ 7^ . . 0緩衝液，パラジゥム一 ブラ 'ソ'クおよび酸化パラジウムを加え、 水素気流中で攪拌した。 触媒を ろ去し、 ろ液を減圧濃縮後'、 水層をエーテルで洗浄した。 ついで濃縮後、 濃縮液を X A D— 2を用いるカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 1 0 % エタノールで溶出した。 溶出液は威圧濃縮後、 凍結乾燥すると題記化合 物（3 4 b)が 白色粉末として得られた。  The compound (5a) obtained in Example 5 was dissolved in THF, and a methanol solution of t-butyl hypochloride and lithium methoxide was added thereto under cooling with a dry ice-aceton bath, followed by stirring for 5 minutes. Then, after adding 1 drop of acetic acid, the mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with an aqueous solution of sodium thiosulfate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain a compound (34a) which was a diphenylmethyl ester of the title compound (34b). Then, the compound (34a) was dissolved in THF, and a ___________________________ buffer, palladium black 'soak' and palladium oxide were added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the aqueous layer was washed with ether. After concentration, the concentrate was subjected to column chromatography using XAD-2 and eluted with 10% ethanol. The eluate was concentrated under pressure and freeze-dried to obtain the title compound (34b) as a white powder.
実施例 3 δ Example 3 δ
( 4 S )— 2— [ 4 一こ 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリ ル）一（Ζ )— 2— (カルボキシメチルォキシィ ミ ノ）ァセ トアミ ド]— 3 —ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル }一 5 —ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸 ジナ トリゥム塩 [化合物（3 5 d) ]の製造：  (4 S) — 2— [4 1 2— (2—amino 4-thiazolyl) 1 (Ζ) — 2— (carboxymethyloxymino) acetamide] — 3—oxo 2-Sixazolidinyl} -1-5-oxo-1 2 —Tetrahydrofurancarboxylic acid dinadium salt [Compound (35d)]:
(a) ( 4 S )— 2—〔4— : 2— ( 2 —クロ σァセトアミ ド一 4一チアゾリ ル）一（ Ζ )— 2 - ( 4一二トロベンジルォキンカルボニルメチルォキシィ ミ ノ）ァセ トアミ ド：— 3 —ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }— 5 —ォ キソー 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエニルメチルエステル〔化 合物（3 5 a):の製造： 化合物（R— 3 )をジクロロメタンに懸濁させ、 氷冷攪拌下、 ブチレン ォキシ ドおよび 2—（2—クロロアセ トアミ ドー 4—チアゾリル）一（Z) 一 2—（4一二ト口べンジルォキシカルボニルメ トキシィ ミ ノ）詐酸ク口 リ ド塩酸塩を加え 1時間反応させた。 酢酸ェチルを加え、 有機層を炭酸 水素ナ ト リ ゥム水溶液.食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾 燥した。 溶液を'減圧留去すると化合物（35a)が泡状物として得られた。 (b) (4 S)— 2— {4一 [2— (2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一（Z)— 2—（ 4一二トロべンジルォキシカルボニルメ トキシィ ミ ノ）ァセ トア ミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }一 δ一ォキソ— 2—テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 5 ：；の 前記で得た化合物（3 5 a)を、 実施例 1 (b)の方法と同様にして、 化合 物（3 5 b)を得た。 (a) (4S) —2— [4—: 2— (2—chloro-acetamide-1-4-thiazolyl) -1- (Ζ) —2- (4-nitrobenzylquinonecarbonylmethyloxyimidimi) No.) acetamide: —3—oxo-1-isoxazolidinyl} —5—oxo2—tephenylhydrofurancarboxylic acid diphenyl methyl ester [Production of compound (35a): The compound (R-3) is suspended in dichloromethane, and while stirring under ice-cooling, butylene oxide and 2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -1- (Z) -12- (4-to-two-opening benzoylo) (Xycarbonyl methoxymino) deoxyacid chloride hydrochloride was added and reacted for 1 hour. Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was evaporated under reduced pressure to obtain the compound (35a) as a foam. (b) (4S) —2— {4- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -1- (Z) —2-((412-trobenzoyloxycarbonylmethoxymino) ase) Toamide] -13-oxo-12-isoxazolidinyl} -1-δ-oxo-2-tetrafluorofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (35 :; Compound (35a: ) Was performed in the same manner as in Example 1 (b) to obtain a compound (35b).
(c) (4 S)— 2— [4— [2—(2—アミ ノ ー 4—チアゾリル）一（Z)— 2 -(4—二ト口べンジルォキシカルボニルメ トキシィ ミ ノ）ァセ トアミ ド]一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル)一 5—ォキソ— '2—テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩こ化合物（3 5 c):の製造：  (c) (4 S) — 2— [4— [2 -— (2-amino-4-thiazolyl) -1- (Z) —2- (4-two-neck benzyloxycarbonylmethoxymino) a Preparation of [Cetamide] -1-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-'2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt compound (35c):
前記で得た化合物（3 5 b)を、 実施例 1 (c)の方法と同様にして、 化合 物（3 5 c)を得た。  Compound (35c) was obtained from compound (35b) obtained above in the same manner as in Example 1 (c).
(d) 題記化合物（3 5d)の製造：  (d) Preparation of the title compound (35d):
前記で得た化合物（3 5 c)を、 実施例 2 (b)の方法と同様にして、 題記 化合物（3 5 d)を得た。  The title compound (35d) was obtained using the compound (35c) obtained above in the same manner as in Example 2 (b).
以下に、 実施例 3 4 , 3 5における反応条件、 収量、 生成化合物の物 理化学的性状を挙げる。
Figure imgf000109_0001
The reaction conditions, yields, and physical and chemical properties of the resulting compounds in Examples 34 and 35 are described below.
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
-109- ム（H20) -109- beam (H 2 0)
凍結乾燥 実施例 3 6 Lyophilization Example 3 6
下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する。  Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
実施例 1 で得られた化合物（ 1 c) 3 0 O mg  Compound (1c) obtained in Example 1 30 O mg
コーン ， スターチ 5 0 mg  Corn, starch 50 mg
ラク トース 2 8 mg  Lactose 2 8 mg
ヒ ドロキンプロピルセルロース L 2 O mg  Hydroquinine propylcellulose L 2 O mg
マグネシウム · ステアレー ト 2 mg  Magnesium stearate 2 mg
4 0 0 mg  400 mg
( 1錠あたり）  (Per tablet)
成人一人あたり一日 4〜 8錠を毎食後（一日 3回）服用する： 実施例 3 7  Take 4 to 8 tablets per adult per day after each meal (three times a day): Example 37
下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する。  Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
実施例 3 5で得られた化合物（3 5 d) 3 0 0 mg  Compound (35 d) obtained in Example 35, 300 mg
コーン · スターチ 0 0 mg  Cornstarch 0 0 mg
ラク ト一ス 2 8 mg  Lactose 2 8 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース L 2 0 mg  Hydroxypropylcellulose L 20 mg
マグネシウム · ステアレー ト 2 mg  Magnesium stearate 2 mg
4 0 0 mg  400 mg
( 1綻あたり）  (Per failure)
成人一人あたり一日 4 ~ 8綻を毎食後（一日 3回）服用する 3 実施例 3 8 3 Examples of taking 4 to 8 failures per adult per day after meals (three times a day) 3 8
(4 S )— 2 — (4 — [2 — (2 —アミ ノ メチル）フヱ二ルァセ トアミ ド] 一 3 —ォキソ— 2 _イソキサゾリ ジニル }— 5 —ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸 [化合物（3 8 b)]の製造： (4S) —2— (4— [2— (2—aminomethyl) phenylacetamide] 1-3—oxo—2_isoxazolidinyl} —5—oxo-1 2—tetrahi Production of Drofurancarboxylic acid [Compound (38 b)]:
(a)(4 S)— 2—（4—[2—（2—べンジルォキシカルボニルアミ ノ メチ ル）フヱ二ルァセ トアミ ド]— 3—ォキソ— 2—ィソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフェニルメチルエス テル [化合物（3 8 a)]の製造：  (a) (4 S) — 2- (4- [2- (2-benzyloxycarbonylaminomethyl) phenylacetamide] —3-oxo-2-isoxazolidinyl} -1-5-oxo Production of diphenylmethyl ester 2- (2-tetrafluorofurancarboxylate) [compound (38a)]:
化合物（R— 3 )および 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ メチルフエ ニル酢酸を用いて、 実施例 t (a)の方法と同様にして、 化合物（3 8 a)を 得た。  Compound (38a) was obtained in the same manner as in Example t (a) using compound (R-3) and 2-benzyloxycarbonylaminomethylphenylacetic acid.
ひ）題記化合物（3 8 b)の製造: H) Preparation of the title compound (38b):
化合物（3 8 a)を実施例 2 (b)の方法と同様にして、 題記化合物（3 8 b) を得た。  The title compound (38b) was obtained by treating the compound (38a) in the same manner as in Example 2 (b).
実施例 3 9 Example 3 9
(4 S)- 2 - [4 - C4 -フルォロベンゼンスルホニルァミ ノ）一 3— ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル」一 δ—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフ ランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（3 9 b):.の製造：  (4S) -2- [4-C4-Fluorobenzenesulfonylamino) -3-oxo-2-isoxazolidinyl "δ-oxo-1-2-tetrahydrofluorofuran sodium salt [compound (3 9b): Production of:
(a) (4 S )- 2— [4—〔4一フルォロベンゼンスルホニルァ ミ ノ )— 3 - ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル ]— 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ド σフ ランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 9 a)=の製造： 化合物（R— 3 ).4—フルォロベンゼンスルホニルクロ リ ド，プロピレ ンォキシ ドを DMA中氷冷下 1.時間攪拌した。 ついで実施例 1 (a)と同 様に処理すると、 化合物（3 9 a)が得られた。  (a) (4 S)-2— [4- [4-Fluorobenzenesulfonylamino] — 3-oxo- 1-isoxazolidinyl] — 5-oxo— 2—tetrah-σ-furancarboxylic acid Preparation of diphenylmethyl ester [Compound (39a) =: Compound (R-3) .4-Fluorobenzenesulfonyl chloride and propylene oxide were stirred in DMA in ice for 1 hour. Then, when treated in the same manner as in Example 1 (a), compound (39a) was obtained.
(b)題記化合物（3 9 b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (39 b):
化合物（3 9 a)をパラジウム黒触媒を用いて接触還元し、 実施例 2 (b) と同様に処理すると題記化合物が得られた。  The compound (39a) was catalytically reduced using a palladium black catalyst and treated in the same manner as in Example 2 (b) to give the title compound.
実施例 4 0 Example 40
(4 S)- 2 - [4 - {2 - [l —(2—ジメチルアミ ノエチル）一 1 H— 5—テ トラゾリルチオ」ァセ トアミ ド}— 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル }— 5一ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ウム 塩 [化合物（4 0 b)]の製造： (4 S)-2-[4-{2-[l — (2-dimethylaminoethyl) -1-H— 5-Tetrazolylthio ”acetamide} —3-oxo-1-isoxazolidinyl} —Preparation of sodium 5-oxo-1,2-tetrahydrofurancarboxylate [Compound (40b)]:
化合物（ 1 4 a)および 1 — ( 2—ジメチルアミ ノエチル）一 5—メルカ プトー 1 H—テトラゾールを用い実施例 1 5の方法と同様にして、 題記 化合物（4 0 b)のジフエ二ルメチルエステルである化合物（4 0 a)を得、 - ついで題記化合物（4 O b)を得た c Diphenylmethyl ester of the title compound (40b) was prepared in the same manner as in Example 15 using the compound (14a) and 1- (2-dimethylaminoethyl) -15-mercapto 1H-tetrazole. compound give (4 0 a) is, - c which then give the title compound (4 O b)
実施例 4 1  Example 4 1
( 4 S )— 2—〔 4—こ 2 —（ 4一メチル一 4 H— 1 , 2 , 4 - ト リァゾリ ルー 3—ィルチオ）ァセ トアミ ド：一 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニ ル]— 5—ォキソ— 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ウム塩：化 合物（4 〖 b)の製造：  (4S) —2— [4-—2— (4-Methyl-14H—1,2,4-triazolyl-3-ylthio) acetamide: 13-oxo-2-isoxazolidinyl] — 5-oxo — 2 — Tetrahydrofuran carboxylate sodium salt: Preparation of compound (44b):
化合物（ 1 4 a)および 3—メ ルカプト— 4 一メチ'ル— 4 H— 1 , 2 , 4 - トリァゾ -ルを用い、 実施例 1 5の方法と同様にして、 題記化合物 (4 L b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（4 1 a)を得、 ついで 題記化合物（4 1 b)を得た。  Using the compound (14a) and 3-mercapto-4 monomethyl-4H—1,2,4-triazole, the title compound (4 Lb ) The compound (41a) which is the diphenylmethyl ester of) was obtained, and the title compound (41b) was obtained.
実沲例 4 2  Example 4 2
(4 3) 2 — (4 — :(21 , 3 3)— 2—(4—ェチルー 2 , 3—ジォキ ソ — 1 ーピベラジンカルボキサミ ド）一 3—ホルミ ルォキシプチルァミ ド：一 3 —ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル]一 δ 一ォキソ— 2—テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩::化合物（4 2 b):の製造：  (4 3) 2 — (4 —: (21, 3 3) — 2— (4-ethyl-2,3-dioxo—1-piverazinecarboxamide) -1-3-formyloxyptylamide: Preparation of 1 3 —oxo-1 2 —isoxazolidinyl] -1 δ 1oxo — 2 —tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt :: Compound (42b):
化合物（R— 3 )および（2 R , 3 S)— 2— (4—ェチル— 2 , 3—ジォ キリ — I ーピペラジンカルボキサミ ド）一 3—ホルミ ルォキシ酪酸を用 い実施例 5の方法と同様にして、 題記化合物のジフヱニルメチルエステ ルである化合物（4 2 a)を得た。 ついで実施例 2 (b)の方法と同様にして、 題記化合物（4 2 b)]を得た。 実施例 4 3 Example 5 using the compounds (R-3) and (2R, 3S) -2- (4-ethyl-2,3-dioxo-I-piperazinecarboxamide) -1-formyloxybutyrate In the same manner as in the method, a compound (42a) which was the diphenylmethylester of the title compound was obtained. Then, the title compound (42b)] was obtained in the same manner as in Example 2 (b). Example 4 3
(4 S)— 2— [4— (2—フエニル— 2—スルホアセ トアミ ド）— 3— ォキソ— 2—ィソキサゾリ ジニル]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフ ランカルボン酸ジナトリゥム塩 [化合物（4 3)]の製造：  (4S) —2— [4— (2-Phenyl-2-sulfoacetamide) —3-oxo-2-isoxazolidinyl] —5-oxo-1—2-tetrafluorofurancarboxylic acid dinadium salt [compound (4 3)] Manufacturing:
参考例 4で得た化合物（R - 4)を水に溶解し、 氷冷攪拌下に、 炭酸水 素ナト リ ウムおよびフヱニルスルホアセチルクロリ ドのエーテル溶液を 加え、 1時間反応させた。 水層を分液し、 酢酸ェチルで洗浄後濃縮し、 濃縮液は X AD— 2を用いるカラムクロマトグラフィ 一に付し、 水で溶 出される画分を凍結乾燥すると、 題記化合物（4 3)が無色粉末として得 られた。  The compound (R-4) obtained in Reference Example 4 was dissolved in water, and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and phenylsulfoacetyl chloride was added thereto under ice-cooling and stirring, followed by reaction for 1 hour. The aqueous layer was separated, washed with ethyl acetate, and concentrated. The concentrate was subjected to column chromatography using XAD-2, and the fraction eluted with water was lyophilized to give the title compound (43). Obtained as a colorless powder.
実施例 44 Example 44
(4 S)— 2— Γ4— [2— (2—ァミ ノ — 4—チアゾリル）一（E)— 2— メ トキシイ ミ ノ アセ トアミ ド：一 3—ォキソ -- 2—イソキサゾリ ジニル } ― 5—ォキソ — 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナト リ ゥム塩 [化合 物（44 c)]の製造：  (4 S) — 2— Γ4— [2- (2-amino—4-thiazolyl) -1- (E) —2—methoxyiminoacetamide: 1-3-oxo-2-isoxazolidinyl} — Preparation of 5-oxo- 2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (44c)]:
(a) (4 S)- 2 - (4 - [2 -(2 一クロロアセ トアミ ドー 4—チアゾリル） — (E)— 2—メ トキシイ ミ ノ アセ トアミ ド]— 3—ォキソ— 2—イソキ サゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラ ンカルボン酸ジフエ ニルメチルエステル [化合物（44 a)]の製造：  (a) (4S)-2--(4- [2- (2-Monochloroacetamide 4-thiothiolyl) — (E) —2-Methoxyiminoacetoamide] —3-oxo-2-isoxazolyl Dinyl} -1-oxo-1-2-tetrahydrofuran carboxylic acid diphenyl methyl ester [Compound (44a)]:
化合物（R— 3)および 2—（2—グロロアセトアミ ド— 4一チアゾリ ル）—（E)— 2—メ トキシィミノ詐酸を用いて実施例 1 (a)の方法と同様 に反応処理すると化合物（44 a)が得られた。  When the compound (R-3) and 2- (2-gloroacetamide-4-thiazolyl)-(E) -2-methoximino acid are treated in the same manner as in Example 1 (a), the compound (R-3) 44 a) was obtained.
(b) (4 S)， 2— — [2—（2—ァミノ — 4—チアゾリル）一（E)— 2 —メ トキシイ ミ ノ アセ トアミ ド]— 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニ ル)一 δ一ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフェニルメチ ルエステル [化合物（44 b)]の製造： 化合物（4 4 a)を用いて実施例〖（b)の方法と同様に処理し化合物(b) (4 S), 2— — [2— (2-amino—4-thiazolyl) -1 (E) —2—methoxyiminoacetoamide] —3-oxo—2-isoxazolidinyl) 1 Preparation of δ-oxo-1-2-tetrafluorofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (44b)]: The compound (44a) was treated in the same manner as in Example I (b) to give the compound
( 4 4 b)を得た ό (4 4 b) was obtained ό
(c)題記化合物（4 4 c)の製造： (c) Preparation of the title compound (44c):
化合物（4 4 b)を用いて実施例 1 (c)と同様に処理し、 題記化合物 ( 4 4 c)を得た。  The compound (44b) was treated in the same manner as in Example 1 (c) to give the title compound (44c).
実施例 · 4 5 · Example · 4 5 ·
( 4 S )— 2— [ 4—（ 2 — ト リメチルシリル）エトキンカルボニルアミ ノ ー 3 —ォキソ— 2 —イソキサゾリ ジニル] 一 5 —ォキソ一 2 —テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（4 δ b) ]の製造：  (4S) —2— [4- (2—trimethylsilyl) ethoxyquin carbonylamino 3—oxo—2—isoxazolidinyl] 1-5—oxo-1 2—tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [compound ( 4 δ b)] Production:
化合物（R— 3 )のジクロ口メタン懸蜀液に氷冷下プチレンォキシ ドぉ よびトリメチルシリルェトキシカルポニルク口リ ドを加え 2時間攪拌し た。 溶媒を留去し、 へキサンを加えて折出する粉末をろ取し、 題記化合 物 ジフヱニルメチルエステルである化合物（4 5 a)を得た。 ついで本 品を実施例 2 ）の方法と同様に処理し、 題記化合物（4 5 b)を得た。  To a methane suspension of the compound (R-3) in dichloromethane was added butylenoxide and trimethylsilylethoxycarbonyl chloride under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off, hexane was added, and the precipitated powder was collected by filtration to obtain the title compound diphenylmethyl ester, compound (45a). This product was treated in the same manner as in Example 2) to give the title compound (45b).
実施例 4 6 Example 4 6
( 4 S )— 2— [ 4 一（ 1 —アミ ノ シクロへキシルカルボニルァミ ノ）一 3 —ォキソ— 2 —イソキサゾリ ジニル — 5 —ォキソ— 2 —テ トラヒ ド ロフラ ンカルボン酸.:化合物（4 6 b) :の製造：  (4S) —2— [4- (1—aminocyclohexylcarbonylamino) -3- (oxo-2) -isoxazolidinyl—5-oxo-2—tetrahydrofurancarboxylic acid .: Compound (4 6b): Production:
化合物（R— 3 )および 1 一ベンジルォキンカルボニルァミ ノ シクロへ キサンカルボン酸を用いて実施例 1 (a)の方法と同様に処理し、 （4 S ) - 2 - [ 4 - ( 1 —ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ンク σへキシルカル ボニルァ ミ ノ）一 3 —ォキソ— 2 —イソキサゾリ ジニル：一 5 —ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフェニルメチルエステル [化合物 . ( 4 6 a)]を得た。 ついで本品を実施例 2 (b)の方法と同様に処理し題記 化合物（4 6 b)を得た。  The compound (R-3) and 1-benzyloquincarbonylaminocyclohexanecarboxylic acid were treated in the same manner as in Example 1 (a) to obtain (4S) -2-[4-(1 —Benzyloxycarbonylamino σ-hexylcarbonylamino) 1 3 —oxo— 2 —isoxazolidinyl: 1 5 —oxo-1 2—tetrahydrofuran carboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound. (4 6a) ]. This product was treated in the same manner as in Example 2 (b) to give the title compound (46b).
実施例 4 7 i (4 S)— 2— {4— [3—(2 , 6—ジクロロフヱニル）一 5—メチルーExample 4 7 i (4 S) — 2— {4— [3- (2,6-dichlorophenyl) -1-5-methyl-
4—ィソキサゾリルカルボニルァミノ]— 3—ォキソ— 2—イソキサゾ リジニル }— 5一ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリウ ム塩 [化合物（4 7 b)]の製造： 4-isoxazolylcarbonylamino] —3-oxo-2-isoxazolidinyl} —Preparation of sodium salt of 5-oxo1-2-tetrahydrofurancarboxylic acid [compound (47b)]:
5 化合物（R— 3)および 3—（2 , 6—ジクロ口フエ二ル）— 5—メチル 5 compounds (R-3) and 3- (2,6-dichlorophenol) -5-methyl
— 4—イソキサゾリルカルボニルクロリ ドを用い、 実施例 5と同様の方 法で題記化合物（4 7 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（47 a)を得た。 ついで本品を実施例 1 (c)の方法と同様にして、 題記化合物 (4 7 b)を得た。 ·Using 4-isoxazolylcarbonyl chloride, a compound (47a) which was the diphenylmethyl ester of the title compound (47 b) was obtained in the same manner as in Example 5. Then, this product was obtained in the same manner as in Example 1 (c) to give the title compound (47 b). ·
0 実施例 4 8  0 Example 4 8
(4 S)- 2ー丄 4—ー丄 2二—（2——ピリ-ジルチォ)ァセトアミ ド]— 3—才 キソ一 2—ィソキサゾリジニル }— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフラ ンカルボン酸ナトリウム塩 [化合物〔4 8 b)の製造：  (4 S)-2- 丄 4-— 丄 2- (2-pyridyldithio) acetamide] —3-year-old oxo-1-isoxazolidinyl} —5-oxo-1-2-tetrahydrofuran carboxylic Acid salt [Production of compound [48 b):
化合物（1 4a)および 2—ピリジンチオールを用い実施例 1 5と同様 L5 の方法で題記化合物（4 8 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物  Compound which is diphenylmethyl ester of the title compound (48b) in the same manner as in Example 15 using compound (14a) and 2-pyridinethiol as in L5
(4 8 a)を得、 ついで題記化合物（4 8 b)を得た。  (48a) was obtained, followed by the title compound (48b).
実施例 4 9  Example 4 9
(4 S)- 2 - {4— [2— (4—ピリ ジルメチルチオ）ァセトアミ ド]一 3—ォキソ— 2—イソキサゾリジニル }— 5—ォキソ— 2—テトラヒ ド 20 ロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（4 9 b)]の製造：  (4 S) -2- {4- [2- (4-Pyridylmethylthio) acetamide] -1-oxo-2-isoxazolidinyl} —5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid 20 Production of sodium salt [Compound (49b)]:
化合物（1 4 a)および 4 -ピリジルメタンチォ—ルを用い実施例 1 5 と同様の方法で題記化合物（4 9 b)のジフヱニルメチルエステルである 化合物（4 9 a)を得、 ついで題記化合物（4 9 b)を得た。  A compound (49a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (49b) was obtained in the same manner as in Example 15 using the compound (14a) and 4-pyridylmethanethiol. The title compound (49 b) was obtained.
実施例 5 0  Example 5 0
25 (4 S)- 2 - {4 - [2—(2—ピリ ミジニルチオ）ァセトアミ ド]— 3  25 (4 S)-2-{4-[2- (2-pyrimidinylthio) acetamide] — 3
一ォキソ一 2—イソキサゾリジニル }一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（5 0 b)]の製造： 1-oxo-2-isoxazolidinyl} -1-5-oxo-2-tetrahydro Preparation of sodium furancarboxylate [Compound (50b)]:
化合物（1 4a)および 2—ピリ ミ ジンチオールを用い実施例 1 5と同 様の方法で題記化合物（5 0 のジフヱニルメチルエステルである化合 物（5 O a)を得、 ついで題記化合物（5 O b)も得た。  Using the compound (14a) and 2-pyrimidinethiol, the title compound (the compound (5 Oa), which is a diphenylmethyl ester of 50, was obtained in the same manner as in Example 15; 5 O b) was also obtained.
実施例 5 1 Example 5 1
(4 S)— 2— ί4— [2— (E)— 2—（ァセ トアミ ドビ二—ルチオ）ァセ トアミ ド]一 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニル }— 5—ォキソ— 2— テ トラヒ ドロフラ ンカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（5 1 b)]の製造： 化合物（ 1 4 a)および（E)— 2 -ァセトアミ ドビ二—ルチオ一ル銀塩 を用い実施例 1 5と同様の方法で題記化合物（5 l b)のジフエ二ルメチ ルエステルである化合物 C 5 1 a)を得、つぶ、.で題記化合物 (5 l b )を得た。 実施例 5 2  (4S) —2—ί4— [2— (E) —2— (acetamidovinyl-2-thio) acetamido] -13-oxo-2-isoxazolidinyl} —5-oxo-2 Preparation of sodium salt of sodium trahydrofurancarboxylate [Compound (51b)]: Compound (14a) and silver salt of (E) -2-acetoamidovinyl-2-thiol were prepared in the same manner as in Example 15 The compound C51a) which was a diphenylmethyl ester of the title compound (5 lb) was obtained, and the title compound (5 lb) was obtained by crushing. Example 5 2
( 4 S )— 2—（ 4ーシクロプロピルカルボニルァ ミ ノ — 3—ォキ、ン— 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸ナトリ ゥム塩 [化合物（5 2 b):の製造：  (4S) —2- (4-Cyclopropylcarbonylamino—3-oxo, 2--2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-2-tetrahydrofurofurancarbonate sodium salt [compound (52 b): Production:
化合物（R— 3 )およびシク Dプロパンカルボン酸を用いて実施列 1 (a) と同様の方法で題記化合物（5 2 b)©ジフヱニルメチルエステルである 化合物（5 2 a)を得、 ついで実沲例 2 (b)と同様の方法で題記化合物 (5 2 b)を得た。  Using the compound (R-3) and cyclopropane carboxylic acid, a compound (52a) which is the title compound (52b) © diphenylmethyl ester was obtained in the same manner as in Example 1 (a), Then, the title compound (52b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b).
実施列 δ 3 Implementation line δ 3
(4 S)— 2—(4—メ トキサリルアミ ノ 一 3—ォキソ— 2—イソキサ ゾリ ジニル）一 5 —ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩^ヒ合物（5 3 b):の製造：  (4 S) — 2- (4-Methoxyoxalylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -1 5-oxo-1 2-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt (5 3 b): Production:
化合物（R— 3 )およびメチルォキサリ ルクロリ ドを用いて実施例 5と 同様の方法で題記化合物（5 3 b)のジフヱニルメチルエステルである化 合物（5 3 a)を得、 ついで実施例 2 (b)と同様の方法で題記化合物（5 3 b) を得た。 The compound (53a) which is the diphenylmethyl ester of the title compound (53b) was obtained in the same manner as in Example 5 using the compound (R-3) and methyloxalyl chloride. 2 In the same manner as in (b), the title compound (5 3 b) I got
実施例 5 4  Example 5 4
( 4 S )— 2— ( 4 —アク リルアミ ド— 3 —ォチソ— 2 —イソキサゾリ ジニル）一 5 —ォキソ一 2 —テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ウム 塩 [化合物（5 4 )]の製造：  (4S) —2— (4—Acrylylamide—3—Otiso—2—Isoxazolidinyl) -1-5-oxo-1—Tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [Compound (54)] :
化合物（R— 5 )をテトラヒ ドロフランに懸蜀し、 水および 5 %パラジ ゥムー炭素を加え氷冷下水素気流中で撹拌した。 触媒をろ去し水で?先浄 後、 ろ液および洗液を合わせ减圧下で濃縮した。 濃縮液を酢酸ェチルで 冼浄し、 水層を取り、 氷冷撹拌下に炭酸水素ナトリゥムおよびァクリル 酸クロリ ドのテトラヒ ドロフラン溶液を加えた。 反応液を詐酸ェチルで 一洗 後水層を濃縮し、 S縮波-を- H E二- 2.ϋを用丄、るカラムクロマ 卜ダラ フィ一に付し、 水で溶出する画分を凍結乾燥すると題記化合物（5 4 )が 得られた。 . 実施例 5 5  The compound (R-5) was suspended in tetrahydrofuran, water and 5% palladium carbon were added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream under ice cooling. After filtering off the catalyst and pre-cleaning with water, the filtrate and the washings were combined and concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was removed, and a solution of sodium hydrogen carbonate and acrylic acid chloride in tetrahydrofuran was added under ice-cooling and stirring. After washing the reaction solution with ethyl acetate, the aqueous layer is concentrated and the S-phase is applied to the column chromatography using HE-2.II, and the fraction eluted with water is frozen. Drying yielded the title compound (54). Example 5 5
( 4 S )— 2 — 'に 4— : 2— ( 2 —クロロ ー 4 一ピリ ジルチオ）ァセ トアミ ド：一 3 —ォキソ一 2 —イソキサゾリ ジニル）一 5 —ォキソ一 2 —チ トラ ヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩：化合物（5 δ b) :の製造：  (4S) —2— 'to 4—: 2— (2—Chloro-4-1-pyridylthio) acetamide: 1—3—oxo-1—isoxazolidinyl) —1—5—oxo—2—thitrahydro Preparation of sodium furancarboxylate: Compound (5δb):
化合物（ 1 4 a)および 2 —クロロ ー 4 一ピリ ジンチォ一ルを用い実施 例 1 5と同様の方法で題記化合物（5 5 b)のジフヱニルメチルエステル である化合物（5 5 a)を得、 ついで題記化合物（5 5 b)を得た。 実施例 5 6 Compound (55a) which is diphenylmethyl ester of title compound (55b) was prepared in the same manner as in Example 15 using compound (14a) and 2-chloro-4-pyridinyl. Then, the title compound (55b) was obtained. Example 5 6
(4 S)— 2— [4— (2—ァセ トアミ ド一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ド ロフランカルボニルァミ ノ）一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物 (5 6 b)]の製造：  (4S) —2— [4— (2-acetamido-5-oxo-1-2-tetrahydrofurancarbonylamino) -1-3-oxo-1 2-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-1 2 —Preparation of sodium tetrahydrofuran carboxylate [Compound (5 6b)]:
化合物（R— 3)および 2—ァセトアミ ドー 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸を用いて実施例 1 (a)と同様の方法により題記化 合物（5 6 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（5 6 a)を得、 つ いで実施例 2 (b)と同様の方法により題記化合物（5 6 b)を得た。  Using the compound (R-3) and 2-acetamido-5-oxo1-2-tetrahydrofurancarboxylic acid, the diphenylmethyl of the title compound (56b) was prepared in the same manner as in Example 1 (a). The ester compound (56a) was obtained, and the title compound (56b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b).
実施例 5 7 Example 5 7
(4 S)- 2 - {4 - [2 -(l 一ピラゾリル）ァセトアミ ド]— 3—ォキ ソ一 2—イソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラン カルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（5 7 b):の製造：  (4 S)-2-{4- [2- (l-Pyrazolyl) acetamide]-3-oxo-l- 2-isoxazolidinyl} -l- 5-oxo-l 2- tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [compound ( 5 7 b): Production:
化合物（R— 3 )および 1 一ビラゾリル酢酸を用 L、て実施例 1 (a)と同 様の方法により題記化合物（5 7 b)のジフヱニルメチルエステルである 化合物（5 7 a)を得、 ついで実施例 2 (b)と同様の方法により題記化合物 (5 7 b)を得た。  Using compound (R-3) and 1-biazolylacetic acid, compound (57a), which is the diphenylmethyl ester of title compound (57b), was prepared in the same manner as in Example 1 (a). The title compound (57 b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b).
実施例 5 8 Example 5 8
(4 S)— 2— — :2— (5 —ァ ミ ノ ― 1 .2 , 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） _(Z)— 2—エトキシイ ミノアセトアミ ド]— 3—ォキソ一 2 一イソキサゾリ ジニル〗— 5 —ォキソ一 2—テ トラヒ ド σフランカルボ ン酸ナトリゥム塩：化合物（5 8 b)]の製造：  (4 S) — 2— —: 2— (5—amino—1.2, 4—thiadiazoyl 3-yl) _ (Z) —2-ethoxyethoxyminoacetamide] —3-oxo-1 21 Preparation of isoxazolidinyl-5-oxo-1-2-tetrathyl sodium σ-furancarbonate: Compound (58b)]:
化合物（R _ 5 )および 2 _ ( 5—アミ ノ 一 1 , 2 , 4—チアジアゾ―ル — 3 -ィル）—（Z)— 2—エトキシィミ ノ昨酸を用いて実施例 1 (a)と同 様の方法により題記化合物（5 8 b)のジフヱニルメチルエステルである 化合物（5 8 a)を得、 ついで実施例 1 (c)と同様の方法により題記化合物 — 11 一 Example 1 (a) using compound (R_5) and 2_ (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3--3-yl)-(Z) -2-ethoxyminino acid Compound (58a), which is a diphenylmethyl ester of the title compound (58b), was obtained in the same manner as in Example 1. Then, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (c). — 11 One
(5 8 b)を得た。 (5 8b) was obtained.
実施例 5 9 Example 5 9
(4 S)— 2— {4— [2—（3—ピリダジニルチオ）ァセトアミ ド]— 3 —ォキソ一 2—ィソキサゾリジニル }一 δ一ォキソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（5 9 b)}の製造：  (4 S) — 2- {4— [2- (3-Pyridazinylthio) acetamide] —3-oxo-1-2-isoxazolidinyl} -1-δ-oxo-1 2-tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [Compound (5 9 b)} Production:
化合物（1 4 a)および 3—ピリダジンチオールリチウム塩を用いて実 施例 1 5と同様の方法で題記化合物（5 9 b)のジフヱニルメチルエステ ルである化合物（5 9 a)を得、 ついで題記化合物（5 9 b)を得た。  Compound (59a) which is diphenylmethylester of title compound (59b) was obtained in the same manner as in Example 15 using compound (14a) and lithium 3-pyridazinethiol. Then, the title compound (59 b) was obtained.
実施例 6 0 . Example 60.
(4 S)— 2— (4—ジクロロアセトアミ ド一 3—ォキソ一 2—イソキ サゾリ ジニル )— 5 ォキソ一 2—テトラヒ ド σフランカルボン酸ナト - リゥム塩〔化合物（6 O b)]の製造:  (4 S) — 2- (4-dichloroacetamido-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-2-tetrahydro s-furancarboxylic acid nato-rhidium salt [compound (6 O b)] Manufacturing:
化合物（R - 3 )およびジク口ロアセチルク口リ ドを用いて実施例 1 4 と同様の方法により題記化合物（6 0 ¾)のジフヱニルメチルエステルで ある化合物（6 0a)を得、 ついで題記化合物（6 0¾)を得た。  Using the compound (R-3) and dioctacloacetyl chloride, a compound (60a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (60¾) was obtained in the same manner as in Example 14; Compound (60 °) was obtained.
実施例 6 1 Example 6 1
(4 S)— 2— {4— [(2 R .3 S)— 2— (4—ェチルー 2.3 _ジォキ ソ— 1 一ピペラジンカルボキサミ ド）一 3—ヒ ドロキシブチルァミ ド 一 3—ォキソ一 2 _イソキサゾリジニル }一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ド 口フランカルボン酸ナトリウム塩 [化合物（6 L b)]の製造：  (4 S) — 2— {4— [(2 R .3 S) — 2— (4-Ethyl-2.3_dioxo—1-piperazinecarboxamide) —3—Hydroxybutyramide—3— Production of oxo-l2-isoxazolidinyl} -l-oxo-l-tetrahydrofuran sodium furancarboxylate [Compound (6Lb)]:
化合物（R— 3 )および（2 R , 3 S)— 2 -(4ーェチル— 2 , 3—ジォ キソー 1 —ピペラジンカルボキサミ ド）一 3—ヒ ドロキシ酪酸を用い、 実施例 1 (a)の方法に準じて反応させ題記化合物（6 1 b)のジフ ニルメ チルエステルである化合物（6 1 a)を得、 ついでパラジゥム黒を用いる 接触還元により題記化合物（6 l b)を得た。  Example 1 (a) using compounds (R-3) and (2R, 3S) -2- (4-ethyl-2,3-dioxo 1-piperazinecarboxamide) -1-hydroxybutyrate The compound (61a), which was a diphenylmethyl ester of the title compound (61b), was obtained by catalytic reduction using palladium black to give the title compound (6 lb).
実施例 6 2 - 11? - (4 S)— 2— {4— [2— (5— トリ フルォロメチル一 1 , 3 , 4—チア ジァゾール— 2—ィルチオ）ァセ トアミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサ ゾリ ジニル }— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（6 2 b)]の製造： Example 6 2 -11?-(4 S) — 2— {4— [2— (5—Trifluoromethyl-1,3-, 4-thiadiazole-2-ylthio) acetamide] -1-3-oxo-1 2-isoxazolyl Dinyl} —5-oxo-1-2-tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [Compound (62b)]:
化合物 1 4 (a)および 5— ト リ フルォロメ.チル— 1 , 3.4—チアジア ゾ—ルー 2—チオールを用い実施例 1 δと同様にして題記化合物（6 2 b) のジフヱニルメチルエステルである化合物（6 2 a)を得、ついで題記化合 物（62 b)を得た。  Compound 14 (a) and diphenylmethyl ester of the title compound (6 2b) were prepared in the same manner as in Example 1 δ using 4-triafluoromethyl. A certain compound (62a) was obtained, followed by the title compound (62b).
実施例 6 3 , Example 6 3,
(4 S)— 2—〔4— {2— [1 —エトキシ（ヒ ドロキシ）ホスフィニルメ チル— 1 H— 5—テ トラゾリルチオ 1ァセトアミ ド}一 3—オギソ— 2— イソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ド σフランカルボン 酸ジナ トリゥム塩：化合物（6 3 b):の製造：  (4 S) —2 -— [4 -— {2-—1—ethoxy (hydroxy) phosphinylmethyl—1 H—5—tetrazolylthio 1acetoamide} -3-ogiso-2-isoxazolidinyl} -1-5-oxo-1 Preparation of 2-tetrahydro sigma furanic acid dinadium salt: Compound (63b):
化合物（1 4 a)および 1 一「エ トキン（ヒ ドロキシ）ホスフィニルメチル] 一 1 H—テ トラゾ—ル— 5—チォ—ル 0， S—ジナト リ ウム塩を用い実 施例 1 5と同様にして題記化合物（6 3 b)のジフヱニルメチルエステル である化合物（6 3 a)を得、 ついで題記化合物（6 3 b)も得た。  Example 15 using compound (14a) and 11-ethoxyquin (hydroxy) phosphinylmethyl] 1-1H-tetrazol-5-thiol 0, S-dinatridium salt In the same manner as in the above, a compound (63a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (63b) was obtained, and then the title compound (63b) was also obtained.
実施例 6 4 Example 6 4
(4 S)— 2— (4— [2— [5—（2—ジエトキンホスフィニルェチルチ ォ）— 1 , 3， 4—チアジアゾリルチオ]ァセ トアミ ド — 3—ォキソ一 2 一イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラビドロフランカルボ ン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（64 b)]の製造：  (4 S) —2— (4— [2— [5— (2-diethinephosphinylethyl)]-1,3,4-thiadiazolylthio] acetamide—3-oxo-1 2 Preparation of sodium salt of 1-isoxazolidinyl) -5-oxo-2-tetravidrofurancarbonate [Compound (64b)]:
化合物（1 4a)および 5—(2—ジェトキシホスフィ二ルェチルチオ） - 1 , 3 , 4ーチアジアゾール— 2—チオールを用い実施例 1 5と同様に して題記化合物（6 4 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（6 4 a)を得、 ついで題記化合物（6 4 b)を得た。 実施例 6 5 Using the compound (14a) and 5- (2- ethoxyphosphinylethylthio) -l, 3,4-thiadiazole-2-thiol, the diphthene of the title compound (64b) was obtained in the same manner as in Example 15. A compound (64a) which was a benzyl methyl ester was obtained, and then the title compound (64b) was obtained. Example 6 5
(4 S)- 2 - {4 - [2 -( 1 -ジメチルァミノ 一 1 H— 5—テトラゾ リルチオ）ァセトアミ ド]— 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル }一 5 一ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物 (6 δ b)]の製造： .  (4S) -2- {4- [2- [1-dimethylamino-1H-5-tetrazolylthio) acetoamide] -3-oxo-1-2-isoxazolidinyl} -15-oxo-1-2-tetrahi Preparation of sodium salt of drofurancarboxylic acid [compound (6 δb)]:
化合物（1 4 a)および 1 —ジメチルァミ ノ — 1 H—テトラゾ一ルー 5 —チオールを用い実施例 1 5と同様にして題記化合物（6 5 b)のジフヱ ニルメチルエステルである化合物（6 5 a)を得、 ついで題記化合物（6 δ 1 を得た。 ，  Compound (65a) which is the diphenylmethyl ester of the title compound (65b) in the same manner as in Example 15 using compound (14a) and 1-dimethylamino-1H-tetrazo-l-5-thiol ), And the title compound (6 δ 1 was obtained.
実施例 6 6 Example 6 6
(4 S )— 2— -- — 2二（4.,_5 :メチル一 2——'チアゾリルチオ）ァ セトアミ ド]— 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリジニル }— 5—ォキソ一 2 —テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（66b)]の製造： 化合物 1 4 (a)および 4 , 5—ジメチルー 2—チアゾールチオ一ルを用 い、 実施例 1 5と同様にして題記化合物（6 6 b)のジフヱニルメチルェ ステルである化合物（6 6 a)を得、 ついで題記化合物（6 6 b)を得た。 実施例 6 7  (4S) —2 ——— 22 (4., _ 5: Methyl-1-2-'thiazolylthio) acetoamide] —3-oxo-1-2-isoxazolidinyl} —5-oxo-1 2— Preparation of sodium tetrahydrofurancarboxylate [Compound (66b)]: The same procedure as in Example 15 was repeated using Compound 14 (a) and 4,5-dimethyl-2-thiazolethiol to give the title compound (6b). A compound (66a) which is the diphenylmethyl ester of 6b) was obtained, and then the title compound (66b) was obtained. Example 6 7
(4 S)- 2 - {4 -[2 -(4 , 5 -ジメチル— 2—ォキサゾリルチオ） ァセトアミ ド 一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリジニル }一 5—ォキソ― 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（6 7 b)]の製 造： '  (4S) -2- {4- [2- (4,5-Dimethyl-2-oxazolylthio) acetamide-13-oxo-1-2-isoxazolidinyl} -1-5-oxo-2-tetrahydrofurancarbone Preparation of sodium acid salt [Compound (67b)]: ''
化合物 1 4 (a)および 4 , 5—ジメチル— 2—ォキサゾールチオ—ルを 用い、 実施例 1 5と同様にして題記化合物（6 7 b)のジフヱニルメチル エステルである化合物（6 7a)を得、ついで題記化合物（6 71 を得た。 実施例 6 8  Using compound 14 (a) and 4,5-dimethyl-2-oxazolethiol, compound (67a) which is the diphenylmethyl ester of the title compound (67b) was obtained in the same manner as in Example 15; The title compound (671 was obtained. Example 6 8
(4 S)— 2— {4— [2— (5—メ トキシメチル一 1 , 3， 4—チアジア ゾールー 2—ィルチオ）ァセトアミ ド]— 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ウム 塩 [化合物（6 8 b)]の製造： (4 S) — 2— {4— [2— (5-Methoxymethyl-1-, 3, 4-thiaasia Zol-2-ylthio) acetoamide] — 3-oxo-l-isoxazolidinyl} — 5-oxo-l-tetra sodium salt of sodium tetrahydrofurancarboxylate [Compound (68 b)]:
化合物（1 4 a)および 5—メ トキシメチルー 1 , 3 , 4—チアジアゾ— ルー 2—チオールを用い実施例 1 5と同様にして、 題記化合物（6 8 b) のジフヱニルメチルエステルである化合物（6 8 a)を得、 ついで題記化 合物（6 8 b)を得た。  Compound (14a) and a compound which is a diphenylmethyl ester of the title compound (68 b) in the same manner as in Example 15 using 5-methoxymethyl-1,3,4-thiadiazool 2-thiol (68 a) was obtained, and then the title compound (68 b) was obtained.
実施例 6 9 Example 6 9
(4 S)— 2— (4— [2— (5—メチルスルホニルメチル— 1 , 3 , 4— チアジアゾ一ル一 2—ィルチオ）ァセトアミ ド]— 3—ォキソ一 2 _イソ キサゾリ ジニル }— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ トリゥム塩 [化合物（6 9 b):の製造：  (4 S) — 2— (4— [2 -— (5-Methylsulfonylmethyl—1,3,4-thiadiazol-1-2-ylthio) acetoamide] —3-oxo-1 2 _isoxazolidinyl} —5 —Oxo-1 2-—tetrahydrofuran carboxylic acid sodium salt [Compound (69b): Production:
化合物（1 4 a)および 5 —メチルスルホニルメチル— 1 ， 3， 4—チア ジァゾ—ルー 2—チォ—ルを用い実施例〖 5と同様にして題記化合物（6 9 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（6 9 a)を得、 ついで題 記化合物（6 9 b)を得た。  Compound (14a) and diphenylmethyl of the title compound (69b) were prepared in the same manner as in Example I5 using 5-methylsulfonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ol. The ester compound (69a) was obtained, followed by the title compound (69b).
実施例 7 0 Example 7 0
(4 S)— 2— ί4 —こ 2—（4—ェチル一 4 H— 1 ， 2 , 4— トリァゾ一 ル— 3—ィルチオ）ァセ トアミ ド]一 3—ォキソ— 2—ィソキサゾリ ジニ ル）一 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化 合物（7 0 b)]の製造：  (4S) —2—ί4—this 2— (4-ethyl-4H—1,2,4-triazole-3-ylthio) acetamide] -13-oxo-2-isoxazolidinyl) Preparation of sodium 5-sodium 2-tetrafluorofurancarboxylate [Compound (70b)]:
化合物（ 1 4 a)および 4—ェチルー 4 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾ—ル— 3—チオールを用い実施例 1 5と同様にして題記化合物（7 0 b)のジフエ ニルメチルエステルである化合物（7 0 a)を得、 ついで題記化合物（7 0 b)を得た。  Using the compound (14a) and 4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol as in Example 15, diphenylmethyl ester of the title compound (70b) was obtained. A certain compound (70a) was obtained, and then the title compound (70b) was obtained.
実施例 7 1 -12.2- (4 S)— 2— {4— [2— (5—力ルポキシメチル— 1 , 3 , 4—チアジ ァゾール— 2—ィルチオ）ァセトアミ ド]一 3—ォキソ— 2—イソキサゾ リ ジニル }— 5一ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジナ ト リ ゥム塩 [化合物（7 1 b)]の製造： Example 7 1 -12.2- (4 S) — 2— {4— [2- (5-potoxymethyl-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio) acetoamide] -1-oxo-2-isoxazolidinyl} — 5 Preparation of 2-oxo-tetrahydrofurancarboxylic acid dinadium salt [Compound (71b)]:
化合物（1 4a)および 2—メルカプト— 1 , 3 , 4—チアジアゾールー Compound (14a) and 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole
5ーィル詐酸ナトリゥム塩を用い実施例 1 5と同様にして題記化合物 (7 1 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（7 1 a)を得、 ついで 題記化合物（7 1 b)を得た。 Compound (71a), which is the diphenylmethyl ester of the title compound (71b), was obtained in the same manner as in Example 15 using sodium 5-ylsulfate, and then the title compound (71b) was obtained. Was.
実施例 7 2 Example 7 2
(4 S)— 2— {4— {2— [1 一（2—ヒ ドロキシェチル）一 1 H— 5— テトラゾリルチオ）ァセ ア-ミ ド}一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニ ル}一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ 卜 リ ゥム塩 [化 合物（7 2 b)].の製造：  (4 S) — 2— {4— {2— [1- (2-hydroxyl) -1-H—5-tetrazolylthio) acea-mid} -1-oxo-1 2-isoxazolidinyl} -1 5 Preparation of sodium 2-oxotetrafluorofurancarboxylate [Compound (72b)].
化合物（ 1 4 a)および: 1 一（2—ヒ ドロキシェチル）一 1 H—テトラゾ —ルー 5—チォ—ルを用いて実施例 1 5と同様にして題記化合物（7 2 b) のジフヱニルメチルエステルである化合物（7 2 a)を得、 ついで題記化 合物（7 2 b)を得た。  Compound (14a) and: diphenyl of title compound (72b) in the same manner as in Example 15 using 1- (2-hydroxyl) -1H-tetrazo-lu-5-thiol The compound (72a) which was a methyl ester was obtained, and then the title compound (72b) was obtained.
実施例 7 3 Example 7 3
(4 S )— 2— (4— { 2— [ 1 —（ 3—ジメチルァミ ノ プロピル）一 1 H — 5—テ トラゾリルチオ）ァセ トアミ ド } _ 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル }一 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ウ ム塩 [化合物（7 3 b)]の製造：  (4S) —2— (4— {2— [1— (3-dimethylaminopropyl) -1H—5—tetrazolylthio) acetamide} _3-oxo-1-2-isoxazolidinyl} -1 5 —Oxo— 2-Tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (73b)]:
化合物（1 4 a)および 1 — ( 3—ジメチルァミ ノ プロピル）— 1 H—テ トラゾ—ルー 5—チォ—ルを用いて実施例 1 5と同様にして題記化合物 (7 3 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（7 3 a)を得、 ついで 題記化合物（7 3 b)を得た。 実施例 7 4 Using the compound (14a) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-tetrazol-5-thiol in the same manner as in Example 15 to obtain the dipeptide of the title compound (73b) A compound (73a), which was a phenylmethyl ester, was obtained, and then the title compound (73b) was obtained. Example 7 4
(4 S)— 2— [4— (2—アミ ノ ー 3—スルファモイルプロ オンアミ ド）一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸 [化合物（7 4 b)]の製造：  (4S) —2— [4— (2-Amino-3-sulfamoylproonamide) -1-oxo-1 2-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-1 2-Tetrahydrofurancarboxylic acid [ Production of Compound (74b)]:
化合物（R— 3 )および 2—べンジルォキシカルボニルァミ ノ — 3.—ス ルファモイルプロピオン酸を用い、 実施例 1 (a)に準じて反応させ題記 化合物（74 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（74 a)を得、 ついでパラジウム黒を触媒とする接触還元により題記化合物（ 7 4 b)を 得た。  Using the compound (R-3) and 2-benzyloxycarbonylamino-3.-sulfamoylpropionic acid, react according to Example 1 (a) and react with the diphenyl compound of the title compound (74b). The compound (74a) which was a methyl ester was obtained, and then the title compound (74b) was obtained by catalytic reduction using palladium black as a catalyst.
実施例 7 5 Example 7 5
(4 S)— 2. - ( 4一— [2— (4—-シァノ 一 3—ヒ ドロキシー 5—イソチ . ァゾルチオ）ァセ トアミ ド]— 3一ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }— 5 _ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ウム塩 [化合物（ 7 5 b)]の製造：  (4 S) — 2.-(4—— [2 -— (4-Cyan-1-3-hydroxy-5-isothio.azolthio) acetamide] —— 3-oxo-1--2-isoxazolidinyl} —— 5_oxo Preparation of sodium 2-tetrahydrofurancarboxylate [Compound (75b)]:
化合物（R— 3 )および 4—シァノ _ 3—ヒ ドロキシー 5—イソチアゾ リ ル胙酸を用いて実施例 1 (a)に準じて反応させ題記化合物（7 5 b)のジ フエニルメチルエステルである化合物（7 5 a)を得、 ついで題記化合物 (7 5 b)を得た。  The compound (R-3) and 4-cyano-3-hydroxy-5-isothiazolyl sulphonic acid were reacted according to Example 1 (a) and reacted with diphenylmethyl ester of the title compound (75b). A certain compound (75a) was obtained, and then the title compound (75b) was obtained.
実施例 7 6 Example 7 6
(4 S)— 2— (4— [2—（2—ァミ ノ 一 4—チアゾリル）一 2—ォキソ ァセ トアミ ド =一 3 —ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニル.— 5二ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（7 6 c)]の製 造：  (4 S) — 2— (4— [2— (2-Amino-1-thiazolyl) -1-2-oxoacetamide = 1-3—oxo—2-isoxazolidinyl.—5-oxo-1 2— Preparation of sodium tetrahydrofurancarboxylate [Compound (76c)]:
化合物（R— 3 )および 2 _( 2—ク σロアセ トアミ ド— 4一チアゾリ ル）— 2—ォキソ詐酸を用い実施例 1 に準じて反応させ（4 S)- 2 - {4 一 [2— (2—クロロアセ トアミ ドー 4一チアゾリル）ー 2—ォキソァセ トアミ ド ]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ— 2— テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフヱニルメチル ステル [化合物（7 6 a)]を得、 ついで題記化合物（7 6c)のジフヱニルメチルエステルである 化合物（7 6 b)とした後、 題記化合物（7 6c)を得た。 Using the compound (R-3) and 2_ (2-cyclo- σ-loacetamide- 4-thiazolyl)-2-oxo-succinic acid, the reaction was carried out according to Example 1 to give (4S) -2--{4- 2- (2-chloroacetamide 4-monothiazolyl) -2-oxose Toamide] -3-Oxo-12-isoxazolidinyl} -15-oxo-2-diphenylmethyl diphenylmethyl ster [Compound (76a)] was obtained, followed by diphenyl of the title compound (76c). After the compound (76b) which was a methyl ester, the title compound (76c) was obtained.
実施例 7 7 . Example 7 7.
(4 S)— 2— {4— [2—（2—ァミノ一 4一チアゾリル）一（Z)— 2— イソプロポキシイ ミ ノ アセトアミ ド]— 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニル }一 5一才キソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム 塩 [化合物（7 7c)]の製造：  (4S) —2— {4— [2- (2-Amino-1-thiazolyl) -1- (Z) —2-isopropoxyimino acetamide] —3-oxo—2-isoxazolidinyl} -1-1 Preparation of sodium salt of sodium 2-hydrotetrafurancarboxylate [Compound (77c)]:
化合物（R— 3)および 2— (2—クロロアセトアミ ドー 4—チアゾリ ルー- (Z)— 2—イソプロ-ポキクイミノ 乍酸を用.い実施例 1.に準じて反応 させ（4 S)— 2— {4一 [2—（·2—クロロアセトアミ ドー 4—チアゾリ ル）一 （Ζ)— 2—イソプロポキシイ ミ ノアセ トアミ ド]— 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（7 7 a)]を得、 ついで題記化 合物 （7 7 c)のジフヱニルメチルエステルである化合物（7 71))とし た後、 題記化合物（7 7 c)を得た。  Using compound (R-3) and 2- (2-chloroacetamido- 4-thiazolyl- (Z)-2-isopropoxyimidic acid, react according to Example 1 (4S)- 2- (4-I- [2- (· 2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) -1 (Ζ)-2-Isopropoxyiminoacetamide] —3-Oxo-1 2-Isoxazolidinyl) 5-oxo-1-dihydrofuran carboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (77a)] is obtained, and then the compound (771) which is the diphenylmethylester of the title compound (77c) ) To give the title compound (77 c).
実施例 7 8 Example 7 8
(4 S)— 2—（4— ト リフルォロアセ トアミ ドー 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフ.ランカルボン酸 ナ ト リ ウム塩 [化合物（7 8 b)]の製造： - 化合物（R— 3)および無水ト リ フルォロ酢酸をジク σ口メ タン中氷冷 下攪拌した。 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は炭 酸水素ナトリゥム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥（MgS 0+) した。 溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ フィ —に付し、 題記化合物（7 8 b)のジフェニルメチルエステルである -12ί- 化合物（7 8 a)を得た。 ついで実施例 2 (b)に準じて反応処理し題記化合 物（7 8 b)を得た。 .· (4S) —2- (4-trifluoroacetamide 3-oxo-1-2-isoxazolidinyl) -5-oxo-1 2-tetrahydrofuran.Sulfuric acid sodium salt [Compound (78b) Production of]:-The compound (R-3) and trifluoroacetic anhydride were stirred in ice methane with ice cooling. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and dried (MgS 0 + ). After evaporating the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography to give the diphenylmethyl ester of the title compound (78 b) A -12ί-compound (78a) was obtained. Then, the reaction was carried out according to Example 2 (b) to obtain the title compound (78b). . ·
実施例 7 9 Example 7 9
(4 S)— 2— {4— [2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一（Z)— 2— (1 一カルボキシ一 1 —メチルエトキシィ ミ ノ）ァセ トアミ ド]一 3—ォ キソ一 2—イソキサゾリ ジニル)一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフラ ンカルボン酸ジナト リ ゥム塩 [化合物（7 9 d)]の製造：  (4S) —2— {4— [2- (2-amino-4-thiazolyl) -1- (Z) —2- (1-carboxy-1—methylethoxymino) acetamide] -1 3 Preparation of —oxo- 1-2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid dinadium salt [Compound (79 d)]:
(a)、 （4 S)— 2—〔4— {2— (2—クロロアセ トアミ ドー 4—チアゾリ ル）一（ Z )— 2— [ 1 —メチル一 1 — ( 4—ニトロべンジルォキシカルボ ニル）エトキシィ ミ ノ ]ァセ トアミ ド }— 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニル]. 5—ォキソ _ 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエニル メチルエステル [化合物（7 9 a)]の製造：  (a), (4S) —2— [4— {2— (2-chloroacetamide 4-thiazolyl) -1 (Z) —2— [1—methyl-1--1— (4-nitrobenzyloxy) Carbonyl) ethoxymino] acetamide} —3-oxo-2-isoxazolidinyl]. 5-oxo_2-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenyl methyl ester [Compound (79a)]:
化合物（R— 3 )および 2— ( 2—クロロアセ トアミ ド— 4—チアゾリ ル）一（Z)— 2— [ 1 —メチルー 1 — (4—ニ トロベンジルォキンカルボ ニル）エトキシィ ミノ：詐酸を用い、 実施例 1 (a)と同様にして化合物 Compounds (R-3) and 2- (2-chloroacetamide-4-thiazolyl) -1- (Z) -2- [1-methyl-1- (4-nitrobenzyloquincarbonyl) ethoxymino: acid And using the same method as in Example 1 (a)
(7 9 a)を得た。 (79) was obtained.
(b)、 （ 4 S ) _ 2 — ( 4— ί 2— ( 2—ァミ ノ — 4一チアゾリ ル）一（ Z )— 2— : 1 —メチル— 1 — (4 —ニトロベンジルォキンカルボニル）ェ トキ シィ ミ ノ ]ァセ トア ミ ド)— 3 —ォキソ— 2 —イソキサゾリ ジニル) - δ —ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフェニルメチルエステ ル [化合物（7 9 b)]の製造：  (b), (4S) _2— (4—ί2— (2-amino—4-thiazolyl) -1- (Z) —2—: 1—methyl—1— (4—nitrobenzyloquine Carbonyl) ethoxymino] acetamido) —3—oxo—2—isoxazolidinyl) -δ—oxo-1-2-diphenylmethyl ester diphenylmethyl ester [Compound (79b)] Manufacturing:
化合物（7 9 a)を実施例 1 (b)と同様にして化合物（7 9 b)を得た。 Compound (79b) was obtained in the same manner as in Example 1 (b), using compound (79a).
(c)、 （ 4 S )— 2— ί 4— ί 2—（ 2—ァミ ノ 一 4 一チアゾリ ル）一（ Z )— 2— [ 1 ーメチルー 1 — (4—ニトロべンジルォキシカルボニル）ェ トキ シィミノ ]ァセ トアミ ド} _ 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 5 一ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物 - 12έ- (7 9c)]の製造： (c), (4S) —2—ί4—ί2— (2-amino-1-4-thiazolyl) -1- (Z) —2— [1-methyl-1 -— (4-nitrobenzyloxycarbonyl) ) Etoximino] acetamide} _3-oxo-l- 2-isoxazolidinyl) -l-l-oxo-l- 2-tetrafluorofurancarboxylic acid sodium salt [compound -12έ- (7 9c)]:
化合物（7.9 b)を実施例 1 (c)と同様にして化合物（7 9 c)を得た。  Compound (7.9 c) was obtained in the same manner as in Example 1 (c) using compound (7.9 b).
(d)、 題記化合物（7 9d)の製造: (d), Preparation of the title compound (79d):
化合物（79c)を実施例 2(b)と同様にして題記化合物（7 9d)を得た。 実施例 8 0  The title compound (79d) was obtained in the same manner as in Example 2 (b), using the compound (79c). Example 8 0
(4 S)— 2— {4— [2—（2—アミ ノ ー 4—チアゾリル）一（Z)— 2— (ヒ ドロキシィ ミ ノ）ァセ トァミ ド]— 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジ 二ル}一 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（8 O b)]の製造：  (4S) —2— {4— [2- (2-amino-4-thiazolyl) -1- (Z) —2- (hydroxymino) acetamide] —3-oxo-1-2-isoxazolidy Preparation of sodium salt of 5- (2-oxo) -2-tetrafluorofurancarboxylic acid [compound (8Ob)]:
(a)、 （4 S)— 2— {4— {2— (2— ト リチルアミ ノ ー 4—チアゾリル）(a), (4 S) — 2— {4— {2— (2—tritylamino 4-thiazolyl)
-- (Z) -- 2--. ( リ-チルォキシイミノ）ァ -セ. hァミ Π— 3—ォキソ一 2 一イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラン.カルボ ン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（8 0 a) の製造： -(Z)-2--. (R-tyloxyimino) a-se. Hami Π— 3-oxo-l- 2-isoxazolidinyl) -l- 5-oxo-l 2- tetrahydrofuran. Dicarbonate Production of Nylmethyl Ester [Compound (80a):
2 - C2 - ト リチルアミ ノ — 4—チアゾリ ル）—（ Z )— 2—（ト リチル ォキシィ ミ ノ）酢酸 2—ベンゾチアゾリルチオエステルのテ トラヒ ドロ フラン溶液に化合物（R— 3)の^'，>1—ジメチルホルムァミ ド溶液を加 え室温で 1 6時間攙拌した。 反応浚を胙酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液.水で順次洗浄後、 乾燥（Na2S 0+)した。 ついで溶媒を 留去し、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ —に付し、 化合物（8 0 a)を得た。 2-C2-Tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2- (trityloxymino) acetic acid 2-benzothiazolylthioester in tetrahydrofuran solution of compound (R-3) ^ ',> 1-Dimethylformamide solution was added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl ethyl carbonate, washed sequentially with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried (Na 2 S 0 + ). Then, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain a compound (80a).
(b)、 題記化合物（8 0 b)の製造:  (b), Preparation of the title compound (80b):
化合物（8 0 a)のジクロロメタン溶液に氷冷下ギ酸（> 9 8 %)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をジクロロメタンに 溶解し、 炭酸水素ナトリゥム（4 0 0 mg)を含有する PH7.0リ ン酸緩衝液 ( 1 0¾ιΟを加え振り混ぜ水層を分取した。 有機層をさらに PH7.0リ ン酸 緩衝液（5¾ώ)で抽出し、 水層を合わ仕減圧濃縮した。 濃縮液を HP - 2 0を用いるカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 ついで凍結乾燥し題記 化合物（8 O b)を得た。 Formic acid (> 98%) was added to a dichloromethane solution of the compound (80a) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane, and a PH7.0 phosphate buffer solution (100 mg) containing sodium hydrogencarbonate (400 mg) was added, and the mixture was shaken to separate an aqueous layer. The layers were further extracted with PH7.0 phosphate buffer (5¾ώ), and the aqueous layers were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using 20 and then freeze-dried to obtain the title compound (8 Ob).
実施例 8 1 Example 8 1
( 4 S )— 2—（ 4一イソブチルォキシカルボニルアミ ノ ー 3—ォキソ — 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカ ルボン酸ナ トリ ウム塩 [化合物（8 l b)]の製造：  (4S) —2- (4-Isobutyloxycarbonylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-1-tetrahydrofuranfuranoic acid sodium salt [compound (8 lb)] Manufacturing:
(a)、 (4 S)- 2 - (4—イソブチルォキシカルボニルァミ ノ ー 3—ォキ ソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラン 力ルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（8 1 a)]の製造：  (a), (4S) -2- (4-Isobutyloxycarbonylamino-3-oxo-12-isoxazolidinyl) -5-oxo-1-2-tetrahydrofuran diphenyl methyl carboxylate Preparation of ester [compound (81a)]:
化合物（R— 3)およびクロ口炭酸ィソブチルを用い実施例 2 3 (a)と 同様にして化合物（8 1 a)を-得た。 — .„ .„ _  Compound (81a) was obtained in the same manner as in Example 23 (a) using compound (R-3) and isobutyl carbonate. —. „.„ _
）、 題記化合物（8 1 b)の製造:  ), Preparation of the title compound (81b):
化合物（8 〖 a)を実施例 2 3 (b)と同様にして題記化合物（8 〖 b)を得 た。  The title compound (8 〖b) was obtained in the same manner as in Example 23 (b), using the compound (8 〖a).
実施例 8 2 Example 8 2
(4 S)— 2— [4一 [N—（4 一二トロべンジルォキン力ルボニル）グリ シルァ ミ ノ ]— 3—ォキソ— 2—ィソキサゾリ ジニル }一 δ一ォキソ一 2 ーテ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエニルメチルエステル [化合物 (8 2):·の製造：  (4 S) — 2— [4- [N— (4—12 trobenziloquinyl carbonyl) glycylamino] —3-oxo-2-isoxazolidinyl} 1-δoxo-1 2-tetrahydrofurofurancarbone Acid diphenyl methyl ester [Compound (8 2): Production:
化合物（R— 3 ),クロ口炭酸メチルおよび： \'— ( 4一二トロベンジルォ キシカルボニル）グリ シンを用い実施例 2 4 (a)と同様にして、 題記化合 物（8 2)を得た。  The title compound (82) was obtained in the same manner as in Example 24 (a) using the compound (R-3), methyl methyl carbonate and: \ '-(412-trobenzyloxycarbonyl) glycine. .
実施例 8 3 Example 8 3
( 4 S )— 2— ί 4一 [： N'—（ 2 , 2 , 2— ト リ ク σ口エトキンカルボニル） フェニルグリ シルァミ ノ ]一 3—ォキソ— 2—ィソキサゾリ ジニル }一 δ (4S) —2—ί41-[: N '— (2,2,2-trik σ-mouth ethoxyquincarbonyl) phenylglycylamino] -1-3-oxo-2-isoxazolidinyl} -1-δ
—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエニルメチルエステ -12?- ル [化合物（8 3)]の製造： 2-oxo-diphenylmethyl ester Preparation of [Compound (83)]:
化合物（R— 3).クロ口炭酸メチルおよび N— (2 , 2.2— トリクロ口 ェトキシカルボニル）フヱニルグリシンを用い実施例 2 4 (a)と同様にし て、 題記化合物（8 3)を得た。  Compound (R-3). The title compound (83) was obtained in the same manner as in Example 24 (a) using methyl methyl carbonate and N- (2,2.2-trichloroethoxycarbonyl) phenylglycine.
実施例 8 4 Example 8 4
(4 S )— 2— {4— [N— (ベンジルォキシカルポ二ル）— D -フヱニル グリシルァミノ]一 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジ二ル}一 5—ォキソ 一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（8 4 b)]の (a)、 （4 S)— 2— {4—[N—(ベンジルォキシカルボニル）一 D—フエ 二ルグリシルァミノ 1一 3——ォキソ一 2—ィソキサゾリジニル }一 5—ォ キソニ 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化 合物（8 4a)]の製造： · . 化合物（R— 3 )および N—ベンジルォキシカルボ二ルー D―フヱニル グリシンを用い実施例 1 (a)と同様にして化合物（8 4 a)を得た。  (4S) —2— {4— [N— (benzyloxycarpyl) —D-phenylglycylamino] -13-oxo-2-isoxazolidinyl} -5-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic Sodium acid salt (a), (4 S) —2— {4— [N— (benzyloxycarbonyl) -1-D—phenylglycylamino 13——oxo 1—2— of (compound (84b)) Preparation of isoxazolidinyl} -1-oxoni-2-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (84a)]: · Compound (R-3) and N-benzyloxycarbo Compound (84a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a) using 2-ru-D-phenylglycine.
(b)、 題記化合物（8 4 b)の製造: (b), Preparation of the title compound (84 b):
化合物（84a)を実施例 2 (b)と同様にして題記化合物（ 84 b)を得た。 実施例 8 5 .  The title compound (84b) was obtained by treating the compound (84a) in the same manner as in Example 2 (b). Example 8 5.
(4 S)— 2— (4— L—フエニルダリシルァミノー 3—ォキソ一 2— イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ— 2—テトラヒ ドロフランカルボン 酸 [化合物（8 δ b)]の製造：  Preparation of (4S) —2- (4-L-phenyldaricylamine 3-oxo-l-isoxazolidinyl) -l-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid [Compound (8δb)]:
(a)、 （4 S)— 2— ί4 _ [N—（4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一 L—フエ二ルグリシルアミノ ]— 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニ ル}一 D 一ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ジフエ二ルメチ ルエステル [化合物（8 5 a)]の製造：  (a), (4 S) —2— {4— [N— (4-methoxybenzyloxycarbonyl) -1-L-phenylglycylamino] —3-oxo-1 2-isoxazolidinyl} —D—oxo-1 Production of 2-tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (85a)]:
化合物（R— 3)および N— (4—メ トキシベンジルォキンカルボニル） -12 - — L—フヱニルグリシンを用い実施例 1 (a)と同様にして化合物（8 5 a) を得た。 Compound (R-3) and N- (4-Methoxybenzyloquincarbonyl) Compound (85a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a) using -12-—L-phenylglycine.
(b)、 題記化合物（8 5 b)の製造：  (b), Preparation of the title compound (85 b):
化合物（85a)を実施例 1 (c)と同様にして題記化合物（8 5 b)を得た。 実施例 8 6  The title compound (85b) was obtained in the same manner as in Example 1 (c), using compound (85a). Example 8 6
(4 S)— 2— (4— D—フエ二ルグリ シルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2— ィソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロフランカルボン 酸 [化合物（8 6 b)]の製造：  (4 S) — 2- (4-D-phenylglycylamino 1-3-oxo1-2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid [Compound (8 6b)] :
(a)、 （4 S)— 2— — [ヽ :一（4—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 一 D—フエニルグリ シルァ ミ ノ ]— 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニ ル)一 5—ォキソ _ 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフェニルメチ . ルエステル [化合物（8 6 a)]の製造： (a), (4S) —2 —— [ヽ: 1- (4-methoxybenzyloxycarbonyl) -1-D-phenylglycylamino] —3-oxo—2-isoxazolidinyl) -1-5-oxo_ Preparation of 2-phenyltetrahydrofurancarboxylic acid diphenyl methyl ester [Compound (86a)]:
化合物（R— 3)および Ν'— (4—メ トキシベンジルォキンカルボニル） —D—フエニルダリ シ ンを用い実施例 1 (a)と同様にして化合物（8 6 a) を得た。  Compound (86a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a) using compound (R-3) and Ν '-(4-methoxybenzyloquincarbonyl) -D-phenyldaricin.
(b)、 題記化合物（8 6 b)の製造:  (b), Preparation of the title compound (86 b):
化合物（86a)を実施例〖 （c)と同様にして題記化合物（8 6 b)を得た。 実施例 8 7  The title compound (86b) was obtained using compound (86a) in the same manner as in Example I (c). Example 8 7
(4 S)— 2— [4 _(2 S)—（2—ヒ ドロキシー 2—フエニルァセ トァ ミ ド）— 3—ォキソ— 2—ィソキサ—ゾリ ジニル]— 5—ォキソ一 2—テ ト ラヒ ドロフランカルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（8 7 b)=の製造：  (4S) —2— [4_ (2S) — (2-hydroxy-2-phenylacetamide) —3-oxo-2-isoxazolizinyl] —5-oxo-1-2-tetrahydro Preparation of sodium furancarboxylate [Production of compound (87 b) =
(a)、 (4 S)— 2—：4— (2 S)— (2—ヒ ドロキシ— 2—フヱ二ルァセ トアミ ド）— 3 _ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2— テ トラヒ ドロフランカルボン酸ジフエニルメチルエステルこ化合物（ 8 7 a):の製造： (a), (4 S) — 2—: 4— (2 S) — (2-hydroxy—2-phenylacetamide) —3 oxo-1 2-isoxazolidinyl] -15—oxo-1 2 — Preparation of Tetrahydrofurancarboxylic acid diphenylmethyl ester (87a):
化合物（R - 3)および S -マンデル酸を用いて実施例 1 (a)と同様に して化合物（8 7 a)を得た。 Compound (R-3) and S-mandelic acid were used in the same manner as in Example 1 (a). As a result, a compound (87a) was obtained.
Cb), 題記化合物（8 7 b)の製造：  Preparation of Cb), the title compound (87 b):
化合物（87a)を実施例 2 (b)と同様にして題記化合物（8 7 b)を得た。 実施例 8 8  The title compound (87 b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b), using compound (87a). Example 8 8
(4 S)— 2— [4一（2 R)— (2—ヒ ドロキシ一 2—フヱニルァセ トァ ミ ド）— 3—ォキソ— 2—イソキサゾリジニル]一 5—ォキソ一 2—テト ラヒ ドロフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（8 8 b)]の製造： 化合物（R— 3)および R—マンデル酸を用いて実施例 8 7と同様にし て、 題記化合物（8 8 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（8 8 a)を得、 ついで題記化合物（8 8 b)を得た。  (4S) —2— [4- (2R) — (2-hydroxy-1-2-phenylacetamide) —3-oxo-2-isoxazolidinyl] -1-5-oxo-2-tetrahydro Preparation of sodium salt of drofuran carboxylic acid [Compound (88 b)]: Difluoro compound of title compound (88 b) was prepared in the same manner as in Example 87 using compound (R-3) and R-mandelic acid. A compound (88a) which was a benzylmethyl ester was obtained, and then the title compound (88b) was obtained.
：  :
(4 S)_ 2— {4— [2—（4一クロロフヱ二ル）一 2—ヒ ドロキシァセ トアミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }— 5—ォキソ一 2— テトラヒ ドロフ ンカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（8 9 b)]の製造： 化合物（R - 3 )および 4—クロ口— D L—マンデル酸を用いて実施例 (4 S) _ 2— {4 -— [2- (4-chlorophenyl) -12-hydroxyacetamide] -13-oxo-12-isoxazolidinyl} —5-oxo-12-sodium tetrahydrofurancarboxylate Preparation of Salt [Compound (89b)]: Example using compound (R-3) and 4-chloro-DL-mandelic acid
8 7と同様にして、 題記化合物（8 9 b)のジフヱニルメチルエステルで ある化合物（8 9 a)を得、 ついで題記化合物（8 9 b)を得た。 In the same manner as 87, a compound (89a) which was a diphenylmethyl ester of the title compound (89b) was obtained, and then the title compound (89b) was obtained.
実施例 9 0 . Example 90.
(4 S)— 2— {4— [2—ヒ ドロキシ— 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） ァセトアミ ド]— 3—ォキソ— 2—イソキサゾリ ジニル }一 5—才キソ— 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナトリウム塩 [化合物（9 0 b)]の製 造：  (4 S) — 2 -— {4 -— [2-hydroxy-2-) (4-hydroxyphenyl) acetamide] —3-oxo-2-isoxazolidinyl} -1-5-oxo-2-tetrahydrofuran carboxylic acid Preparation of sodium salt [Compound (90b)]:
化合物（R— 3 )および 4ーヒ ドロキシ— D L—マンデル酸を用いて実 施例 8 7と同様にして、 題記化合物（9 O b)のジフヱニルメチルエステ ルである化合物（9 0 a)を得、 ついで題記化合物（9 0 b)を得た。  In the same manner as in Example 87 using compound (R-3) and 4-hydroxy-DL-mandelic acid, compound (90a) which is diphenylmethylester of title compound (9Ob) was obtained. ), And the title compound (90b) was obtained.
実施例 9 1 一 13/- (4 S)_ 2— [4— (2—ヒ ドロキシプロピオンアミ ド）一 3—ォキソExample 9 1 13 /-(4 S) _ 2— [4— (2—hydroxypropionamide) 1 3-oxo
— 2—イソキサゾリ ジニル]— 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカ ルボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（9 1 b)]の製造： — 2-isoxazolidinyl] — 5-oxo-l 2-tetrahydrofurancarbonic acid sodium salt [Compound (91b)]:
化合物（R— 3)および D L—乳酸を用いて実施例 8 7と同様にして題 記化合物（9 1 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（9 l a)を得、 ついで題記化合物（9 l b)を得た。  Using compound (R-3) and DL-lactic acid, a compound (9 la) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (91b) was obtained in the same manner as in Example 87, and then the title compound (9 lb).
実施例 9 2 Example 9 2
(4 S)— 2— [4— (2—カルボキシー 2—フエニルァセ トアミ ド）— 3—ォキソ— 2 _イソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ド 口フランカルボン酸ジナ ト リ ゥム塩 [化合物（9 2 b)]の製造：  (4S) —2— [4— (2-Carboxy-2-phenylacetamide) —3-oxo—2_isoxazolidinyl] -15-oxo-1-2-tetrahedral dicarboxylic acid salt of furancarboxylic acid Production of [Compound (92b)]:
化合物（R— 3 )および D L—フヱニルマロン酸モノ ジフヱニルメチル エステルも用いて実施例 8 7と同様にして題記化合物（9 2 b)のビス（ジ フエニルメチルエステル）である化合物（9 2 a)を得、 ついで題記化合物 (9 2 b)を得た。  Compound (92a) which is bis (diphenylmethylester) of title compound (92b) was prepared in the same manner as in Example 87 using compound (R-3) and DL-phenylmalonic acid monodiphenylmethylester. Then, the title compound (92b) was obtained.
実施例 9 3 Example 9 3
( 4 S )— 2 —（ 4—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3—ォキソ— 2 —イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラ ンカル ボン酸ナ ト リ ゥム塩 [化合物（9 3 b):の製造：  (4S) —2— (4-Benzyloxycarbonylamino-3-oxo-2—isoxazolidinyl) -1-5-oxo-2-tetrafluorohydrofuran carboxylic acid sodium salt [compound (93 b): Production:
化合物（R— 3)およびべンジルォキシカルボニルク口 リ ドを用いて実 施例 5と同様にして題記化合物（9 3 b)のジフヱニルメチルエステルで ある化合物（9 3 a)を得、 ついで題記化合物（9 3 b)を得た。  Compound (93a) which is diphenylmethyl ester of the title compound (93b) was obtained in the same manner as in Example 5 using compound (R-3) and benzyloxycarbonyl chloride. Then, the title compound (93b) was obtained.
実施 9 4 . Implementation 9 4.
(4 S )— 2—（4一ピルブアミ ドー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジ 二ル）— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸ナト リ ウム塩 [化合物（9 4 b)]の製造：  (4 S) — 2- (4-Pyruvamido 3-oxo-12-isoxazolidinyl) — 5-oxo-12-tetrahydrofurancarboxylic acid sodium salt [Compound (94b)]:
化合物（R— 3)およびピルビン酸を用いて実施例 8 7と同様にして題 記化合物（94 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（94 a)を得、 ついで題記化合物（94b)を得た。 Using compound (R-3) and pyruvic acid, the title was performed in the same manner as in Example 87. The compound (94a) which was a diphenylmethyl ester of the title compound (94b) was obtained, and then the title compound (94b) was obtained.
実施例 9 5  Example 9 5
(4 S)— 2— [4— (2 R)— (2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルァセトァ ミ ド）— 3—ォキソ _ 2—イソキサゾリジニル ]— 5—ォキソ— 2—テト ラヒ ドロフランカルボン酸ピバロィルォキシメチルエステル [化合物 (9 5)]の製造：  (4 S) — 2— [4— (2 R) — (2-hydroxy-1-2-phenylacetamide) —3-oxo — 2-isoxazolidinyl] — 5-oxo—2-tetrahydro Production of furancarboxylic acid pivaloyloxymethyl ester [Compound (95)]:
化合物（8 8 b)およびピバリ ン酸ク口ロメチルを用いて実施例 2 8 (c) と同様にして題記化合物（9 5)を得た。  The title compound (95) was obtained in the same manner as in Example 28 (c) using the compound (88b) and culomethyl methyl pivalate.
実施例 9 6  Example 9 6
- - (4 S)— — .〔4—— (4…一二トロべ ジ Jデ ）ァ-ミノ-一 3—ォキソ― 2—ィソキサゾリ ジニル」一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（9 6 )]の製造：  --(4 S) — —. (4 —— (4 ... 12th benzodiene) -mino-1-3-oxo-2-isoxazolidinyl ”-5-oxo-1-2-tetrahydrofurancarbonate dif Production of benzyl methyl ester [compound (9 6)]:
化合物（R— 3 )および 4—ニトロべンズアルデヒ ドのジクロロメタン 溶液にモレキュラーシーブス 4 Aを加え室温で 8時間攪拌した。 モレキュ ラージーブスをろ去し、 ろ液を減圧下濃縮乾固した。 残留物にエ-テル を加え粉末化し題記化合物（9 6)を得た。  Molecular sieves 4A was added to a dichloromethane solution of the compound (R-3) and 4-nitrobenzaldehyde, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The molecular sieves was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. Ether was added to the residue to give a powder, which gave the title compound (96).
実施例 9 7  Example 9 7
(4 S)— 2— (4— [2— (3—クロ口一 6—ピリダジニルチオ）ァセト - アミ ド — 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）— 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ド σフランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（9 7 b):の製造： 化合物（ 1 4 a)および 3—クロ口— 6—ピリダジンチォ—ルナトリウ ム塩を用いて実施例 1 5と同様の方法で題記化合物（9 7 b)のジフエ二 ルメチルエステルである化合物（9 7 a)を得、 ついで題記化合物（9 7 b) を得た。  (4 S) — 2— (4— [2— (3-C1-C1-6-pyridazinylthio) aceto-amide—3-oxo-1-2-isoxazolidinyl) —5-oxo-2—te Sodium acid salt [Production of compound (97b):] The title compound (97) was prepared in the same manner as in Example 15 using compound (14a) and 3-chloro-6-pyridazinethiol sodium salt. A compound (97a) which is the diphenyl methyl ester of b) was obtained, and then the title compound (97b) was obtained.
-実施例 9 8  -Example 9 8
ゾ'— W Zo'— W
5 -133- (4 S)— 2— [4一（2—フエ二ルチオァセトアミ ド）— 3—ォキソ一5 -133- (4 S) — 2— [4- (2-phenylthioacetamide) —3-oxo
2 —イソキサゾリジニル]一 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸ナトリゥム塩 [化合物（9 8 b)]の製造： Production of sodium 2-isoxazolidinyl] -5-oxo-2-tetrahydrofurancarbonate [Compound (98b)]:
化合物（R_ 3)およびフエ二ルチオ舴酸を用いて実施例 1 (a)と同様 の方法により題記化合物（9 8 b)のジフヱニルメチルエステルである化 合物（9 8 a)を得、 ついで実施例 1 (c)と同様の方法により題記化合物 A compound (98a) which is the diphenylmethyl ester of the title compound (98b) was obtained in the same manner as in Example 1 (a) using the compound (R_3) and phenylthiodiacid. Then, the title compound was prepared in the same manner as in Example 1 (c).
(9 8 b)を得た。 (98 b) was obtained.
実施例 9 9  Example 9 9
' (4 S)— 2— [4—（2—エトキンジチォカルボニルァセトアミ ド）—  '(4 S) — 2— [4— (2—ethokindithiocarbonylacetamide) —
3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ド 口フランカルボン酸ナ ト リ ム塩 [化合物（9_ 9- ]の製造： _ ― 化合物（ 1 4 a)およびェチルキサントゲン酸力リゥムを用いて実施冽 1 δと同様の方法で題記化合物（9 9 のジフヱニルメチルエステルで ある化合物（9 9 a)を得、 ついで題記化合物（9 9 b)を得た。  3-oxo-l-isoxazolidinyl] -l-l-oxo-l-tetrahide sodium furancarboxylate [Preparation of compound (9_9-]: _-Compound (14a) and etylxanthate The title compound (Compound (99a), which is diphenylmethyl ester of 99, was obtained in the same manner as in the preparation of the cold 1δ using a force beam, and then the title compound (99b) was obtained.
以下に、 実施例 3 8〜 9 9における反応条件，収量，生成化合物の物理 化学的性状を挙げる。  The reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the resulting compounds in Examples 38 to 99 are described below.
0
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+一 0
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+ One
(ョ . (Yo .
， as;  , As;
O " 曰 O "says
、  ,
c  c
EE EE
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1  1
八 oEight o
-
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-
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·"つ  · "
ヽ 一  ヽ one
σ £ II ^  σ £ II ^
ϊ — 〇  ϊ — 〇
O II  O II
!!  !!
3 Three
,)ョ H  ,) ョ H
細 dl Fine dl
(鼐gァ i vfク- さ u口 ,
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(鼐 ga i vf-u u mouth,
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力ルポニルァミ ノ j → 1800,1760, 3.31(4H,m),3.79-4.78(3H) Power Ronilamino j → 1800,1760, 3.31 (4H, m), 3.79-4.78 (3H )
8S 8S
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一 14/-One 14 /-
— 10。 〜― 15°C, 1190,1030 m),7.82(3H,s) - Ten. ~ −15 ° C, 1190,1030 m), 7.82 (3H, s)
4h (溶媒： D20) 4h (solvent: D 20 )
XAD- 2カラム  XAD-2 column
(20%ェタノ -ル）  (20% ethanol)
桔乾燦 Sunflower
^ 2-ピリ ジンチォ - 21 10 50 ！ 3350,1770, ！ 2.21 -3.40(4H, m) , 3.68(2H, ^ 2- Pyri Jinchi-21 10 50! 3350,1770 ,! 2.21 -3.40 (4H, m), 3.68 (2H,
7  7
jル（56.4mg) 1730, 1670, ； s),3.87-4.19(i.5H,m),4.46 . NaH(i9.2mg) 1570, 1510, j -4.82(1. δΗ,ιη), 6.92(lH,.s), ! al(lOOmg) 1180,1050 ! 6.93-8.81(i4H,m)  j (56.4 mg) 1730, 1670,; s), 3.87-4.19 (i.5H, m), 4.46.NaH (i9.2 mg) 1570, 1510, j -4.82 (1.δΗ, ιη), 6.92 ( lH, .s),! al (lOOmg) 1180,1050! 6.93-8.81 (i4H, m)
DMF(1,¾Z) ！ (溶媒： CD C13) ； rt , 30min DMF (1, ¾Z)! (Solvent: CD C1 3); rt, 30min
' 詐酸ェチル抽出  '' Ethyl acid extraction
シリカゲルクロマ  Silica gel chroma
ト（へキサン -酢酸  G (hexane-acetic acid
ェチル = 2:3) (Ethyl = 2: 3)
h CF3COOH(0.28¾fi) 157 ： 3450, 1780, 2.48-3.47(4H,m),4.09-4.42 ァニソ -ル → ！ 1730, 1650, (lH,m),4.13(2H,m),4.63-h CF 3 COOH (0.28¾fi) 157 ： 3450, 1780, 2.48-3.47 (4H, m), 4.09-4.42 1730, 1650, (lH, m), 4.13 (2H, m), 4.63-
！ !
： CH2C12(1L¾Z) ； 85 1 1380, 1190, 4.93(lH>m),5.08-5.42(lH, 丄 0。 15°C , I 1100, 1030 m),7.35-8.80(4H(m) : CH 2 C1 2 (1L¾Z); 85 1 1380, 1190, 4.93 (lH > m), 5.08-5.42 (lH, 丄 0. 15 ° C, I 1100, 1030 m), 7.35-8.80 (4H ( m)
5h (溶媒：D20) .5h (solvent: D 2 0).
XAD- 2力ラム XAD- 2 power ram
(10%エタノ -ル）  (10% ethanol)
凍結乾燥 freeze drying
d 4-.ピリ ジルメタ ン ' 300 3340, 1770, j 2.20 -3.49 (4H, m) , 3.10(2H, チォ -ル（99mg) ： → i 1730,1670, ！ s) , 3.71(2H, s) , 3.79 -4.11 D F(3;«JZ) . 75 ： 1590,1510, ' (1.5H,m)(4.51-4.97(1.5H, d 4-.pyridylmethane '300 3340, 1770, j 2.20 -3.49 (4H, m), 3.10 (2H, thiol (99mg): → i 1730,1670,! s), 3.71 (2H, s) , 3.79 -4.11 DF (3; «JZ). 75: 1590,1510, '(1.5H, m) ( 4.51-4.97 (1.5H,
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
bi CF3COOH(0-.247//i2) 142 ； 3250〜 2.27,2.32(each 1.5H,s), ！ ァニソ -ル（Q.189aO; ； 3450, 1780, 2.61-3.49(4H!m))3.59,3.70 |bi CF 3 COOH (0-.247 // i2) 142; 3250 to 2.27,2.32 (each 1.5H, s),! Anisole (Q.189aO;; 3450, 1780, 2.61-3.49 (4H ! M) ) 3.59,3.70 |
CH2Cl2(10 ： 27 • 1720, 1650, (each 2H>s),4.29-4.60(lH,CH 2 Cl 2 (10:27 • 1720, 1650, (each 2H > s), 4.29-4.60 (lH,
： - 10。 〜- 15て， ·' ！ 1520,1380, : - Ten. ~ -15, · '! 1520,1380,
: 3h 5,49<aii,n ,5.69 -6—.20(lH, : 3h 5,49 <aii, n, 5.69 -6—.20 (lH,
XAD- 2力ラム（水） m),7.14-7.40(lH,m) XAD- 2 power ram (water) m), 7.14-7.40 (lH, m)
. ； .
： 凍結乾燥 ： (溶媒： D 20) ； a シクロプロパン力 200 ； 3350, 1760, 0.91-1.15( H,(n), 1.42-1.80: Lyophilization: (solvent: D 20 ); a cyclopropane power 200; 3350, 1760, 0.91-1.15 (H, (n), 1.42-1.80
： ルボン酸（86mg) ； 1720, 1680, (lH,m))2.21-3.40(4H,m), i: Rubonic acid (86mg); 1720, 1680, (lH, m) ) 2.21-3.40 (4H, m), i
： R0BT(134mg) 183 1540, 1180, • 3.87-4.21(1.5H,m),4.61- '：: R0BT (134mg) 183 1540, 1180, • 3.87-4.21 (1.5H, m), 4.61- ':
' DCC(206mg) , 1050 : 4.90(1.5H,m), 6.27-6.51 ；'' DCC (206mg), 1050 : 4.90 (1.5H, m), 6.27-6.51;
DMF(4¾J2) (lH,m),6.93(lH,s),7.25- ；DMF (4¾J2) (lH, m), 6.93 (lH, s), 7.25-;
: rt.lh 1 7.45(10H,m) 8S : rt.lh 1 7.45 (10H, m) 8S
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od00I 8£/Sdf/S8 OA一.8V od00I 8 £ / Sdf / S8 OA-1.8V
- ε ε — ( ί : o -ε ε — (ί: o
〇 〇  〇 〇
•^†* ' ~~ ^ Q  • ^ † * '~~ ^ Q
Q ー 〇 Q ：  Q ー 〇 Q ：
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D D
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00 D  00 D
¾ 8 Π  ¾ 8 Π
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3d  3d
'Λ  'Λ
^介 Λ  ^ Suke Λ
•— — - く  • — —-
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HgrΗH · HgrΗH ·
V V
上 w，.
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-' Top w ,.
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-'
fl Λへ D, fl Λ to D,
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翁 0) 0：  Okina 0) 0:
ョ ，. 215511Hョ 5- ，)，( Hョ..48101Hョ58-
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155, .215511H ョ 5-), (H H..48101H ョ 58-
Figure imgf000150_0001
f f
ン：  N:
CH2C12:酢酸ェチ CH 2 C1 2: acetate E Ji
ル = 1： 2： D  Le = 1: 2: D
bl CF3COOH(0.44¾iZ) 274 3400,1780, 2.6-3.5(4H,m),4.4-4.7(lH, Iァニソ -ル（0.74¾ 1698,1650, m),4.8-5.1(lH,m),3.2-5.5 bl CF 3 COOH (0.44¾iZ) 274 3400,1780, 2.6-3.5 (4H, m), 4.4-4.7 (lH, I-anisol (0.74¾1698,1650, m), 4.8-5.1 (lH, m) , 3.2-5.5
3  Three
\ CH2Cl2(4¾jZ) 16 57 1525,1380, 1 \ CH 2 Cl 2 (4¾jZ) 16 57 1525,1380, 1
o i (lH,m))6.64(lH,s) oi (lH, m) ) 6.64 (lH, s)
i 0°C 2h 1190,1115, I (溶媒： D20) i 0 ° C 2h 1190,1115, I (solvent: D 20 )
： CHP- 20力ラム 1030 (水）  : CHP-20 power ram 1030 (water)
！ 凍結乾燥 ! freeze drying
a (2R,3S)-2- (4 -ェ 300 3320,1810, 1.0- 1.4(6H,m)(2.1-3.1(4H, ： ： チル- 2, 3-ジォキ 1715, 1680, m)>3.1-4.8(llH,m))4.9-5.4 ： ： ソ -卜ピペラジン 1520, 1370, 1 (lH,m),6.88(lH,d, J = 3Hz), ； ： 力ルポキサミ ド） 1250,1195, 7.1- 7.5(10H,m),7.8-8.2 ：a (2R, 3S) -2- (4-D 300 3320,1810, 1.0-1.4 (6H, m) ( 2.1-3.1 (4H,:: Chill-2,3-diox 1715, 1680, m) > 3.1 -4.8 (llH, m) ) 4.9-5.4:: Sotopipeperazine 1520, 1370, 1 (lH, m), 6.88 (lH, d, J = 3Hz),;: Power lipoxamide) 1250,1195, 7.1 -7.5 (10H, m), 7.8-8.2:
-3-ヒ ドロキシ酪 1050 (lH,m),9.4-9.6(lH,(n) ' 酸（238mg) (溶媒： C D C 13) ： . DCC(156.5mg) 3-arsenide Dorokishi dairy 1050 (lH, m), 9.4-9.6 (lH, (n) ' acid (238 mg) (solvent: CDC 1 3):. DCC (156.5mg)
DMF(3 )  DMF (3)
rt , oh  rt, oh
： S乍酸ェチル抽出  : S-Ethyl acid extraction
： シリカゲルクロマ  : Silica gel chroma
: ト（胙酸ェチル：メ  : G
タノ -ル = 5:D Tanol = 5: D
b! H2 0%Pd-黒 349 3310, 1780, ' 1.44(3H.t, J = 8Hz),1.49 b! H 2 0% Pd- Black 349 3310, 1780, '1.44 ( 3H.t, J = 8Hz), 1.49
(150tng) . -> 1720,1670, ； (3H,d, J = 8.3Hz),2.5-3.5 (150tng).-> 1720,1670,; (3H, d, J = 8.3Hz), 2.5-3.5
XaHC03(44mg) 102 1520,1370, i (4H,m),3.6-4. i(4H,tn)>4.2 % —as- XaHC0 3 (44mg) 102 1520,1370, i (4H, m), 3.6-4. I (4H, tn)> 4.2 % —As-
—3 ァ —3 key
>  >
Ο  Ο
：翁  : Okina
- τ 4 3  -τ 4 3
0Q  0Q
V 3  V 3
0Q  0Q
θο Η  θο Η
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y ^ α y ^ α
3  Three
a => = i=a a => = i = a
〇 3 3  〇 3 3
DM〇S  DM〇S
3 Ύ J3 Ύ J
,) 7H 1S A ァ y 79 a,  ,) 7H 1S A y 79 a,
% %
A  A
：2 D：0 ,) Hョ 15/-d 1- [ェトキシ（ヒ 3350,1765, 0.9 -1.2(3H, m) , 2.3 -3.3(4H, j : 2 D: 0,) Hyo 15 / -d 1- [ethoxy (h 3350,1765, 0.9 -1.2 (3H, m), 2.3 -3.3 (4H, j
j ドロキシ）ホスフ 1730,1675, m),3.4-4.2(4H>m),3.98(2H> • ィニルメチル] - 5 460 1540,1450, s),4.2-4.8(3H,m),6.91(lH> -メルカプト -1H- 1390,1300, s),7.2-7.6(10H(m),9.3-9.7 テ トラゾ-ル 0.S 1250,1180, j (lH.i) j Droxy) phosph 1730,1675, m), 3.4-4.2 (4H > m), 3.98 (2H > • inylmethyl)-5 460 1540,1450, s), 4.2-4.8 (3H, m), 6.91 (lH > -Mercapto-1H-1390,1300, s), 7.2-7.6 (10H ( m), 9.3-9.7 Tetrazol 0.S 1250,1180, j (lH.i)
-ジナ ト リ ゥム塩 1050 ！ (溶媒： d6— DMS O) -Jinatorium salt 1050! (Solvent: d 6 — DMS O)
3  Three
j (208mg) 5  j (208mg) 5
o  o
！ DMFC3 )  ! DMFC3)
i  i
！ rt,4h  ! rt, 4h
； CHP-20力ラム  CHP-20 power ram
(50%ェタノ -ル -)  (50% Ethanol-)
凍結乾燥 freeze drying
b; CF3COOH(0.35 &! 2) 296 ; 3420,1780, 1.48(3H,t, ニ^ ？ - ァニソ -ル（0.6¾J2) ; → ' 1650,1540, ^ !!，!!!）^!)- 4.6(3H,m), CH2Cl2(4¾i2) ； 210 1440,1380 4.35(2H,s),5.2-5.5(lH,m) 0°C ,2h ； 1220, 1190 (溶媒：D20) b; CF 3 COOH (0.35 &! 2) 296 ; 3420,1780, 1.48 (3H, t, d ^?-anisole (0.6¾J2) ; → '1650,1540, ^ !!, !!!) ^ !)-4.6 (3H, m), CH 2 Cl 2 (4¾i2); 210 1440,1380 4.35 (2H, s), 5.2-5.5 (lH, m) 0 ° C, 2h; 1220, 1190 (Solvent: D 2 0)
CHP- 20力ラム（水） : \ 1040  CHP-20 power ram (water): \ 1040
凍桔乾燥 ： ； Freeze dried:
a 5-(2-ジエトキン ； 300 1 3360,1770, 1.32(6H,t, J^S.SHz .S- ホスフィニルェチ :— 1740,1680, a 5- (2-dietoquine; 300 1 3360,1770, 1.32 (6H, t, J ^ S.SHz .S-phosphinyleti: — 1740,1680,
ルチオ）- 1,3,4-チ 375 ： 1550, 1390; 3.9a(2H>s),4.6-4.8(lH)m),Ruthio ) -1,3,4-thiol 375: 1550, 1390 ; 3.9a (2H > s), 4.6-4.8 (lH ) m),
； アジアゾ-ル- 2-チ ： ； 1300,1240, 6.97(lH,s),7.2-7.5(10H,Asiazol-2-H: 1300,1240, 6.97 (lH, s), 7.2-7.5 (10H,
： ォ -ル（219.4mg) ： ！ 1180.1050 m),7.5-7.8(lH,m) : O-ol (219.4mg):! 1180.1050 m), 7.5-7.8 (lH, m)
: NaH(27.8mg) ； ； (溶媒： CD Ci3) : NaH (27.8mg);; (Solvent: CD Ci 3 )
： D FC3 ) ： : D FC3):
rt,3h→40°C ,2h g乍酸ェチル抽出 ： シリカゲルクロ ！ マト（§乍酸ェチル）rt, 3h → 40 ° C, 2h gEthyl acid extraction: silica gel chromatography! Mato (Ethyl acid ethyl)
4b CF3COOH(0.37¾£) 340 3440, 1780, 1.54(3H,t, J = 7Hz),2.4-3.9 | ァニソ -ル（0 62½fi) 1720, 1650, (8H,m),4.2-4.6(6H,m),4.314b CF 3 COOH (0.37¾ £) 340 3440, 1780, 1.54 (3H, t, J = 7Hz), 2.4-3.9 | Anisole (0 62½fi) 1720, 1650, (8H, m), 4.2-4.6 ( 6H, m), 4.31
1 1
1 CH2Cl2(2/¾£) 110 1540.1380, 1 CH 2 Cl 2 (2 / ¾ £) 110 1540.1380,
ί  ί
0°C,4h 1230, 1190, (溶媒： D20) ！0 ° C, 4h 1230, 1190, (solvent: D 20 )!
I CHP- 20カラム 1030 I CHP-20 column 1030
1 (20%エタノ -ル）  1 (20% ethanol)
！ 凍結乾燥 ! freeze drying
oai; 1-ジメチルアミ ノ 300 3360,1800, 2.5-3.4(4H,m),2.90(6H,s), ：oai; 1-dimethylamino 300 3360,1800, 2.5-3.4 (4H, m), 2.90 (6H, s),:
；;
\ -1H-テ トラゾ-ル 1760,1685, 3.8-5.2(3H,m))4.15(2H,s)) ; \ -1H-Tetrasol 1760,1685, 3.8-5.2 (3H, m) ) 4.15 (2H, s) ) ;
\ -5-チォ -ル . 352 1530,1450, 6.91(lH,s),7.2-7.6(10H, 352 1530,1450, 6.91 (lH, s), 7.2-7.6 (10H,
1250, 1180, m),9.0.5(lH,d, J = 8.3Hz) ■ 1250, 1180, m), 9.0.5 (lH, d, J = 8.3Hz)
NaH(30mg) (溶媒： ds - DMS O) NaH (30mg) (solvent: ds-DMS O)
' D F(3 )  'D F (3)
- rt,2h→40°C . lh  -rt, 2h → 40 ° C .lh
： 酢酸ェチル抽出  : Ethyl acetate extraction
； シリカゲルクロマ  ; Silica gel chroma
； ト（へキサン：  ; (Hexane:
- CH2C12:酢酸ェチ - CH 2 C1 2: acetate E Ji
： ル =2: 1:2) : Le = 2: 1: 2)
5b! CF3COOH(0.42¾i2) ： 289 3430, 1790, 2.6-3.5(4H,m),3.23(6H)s)5b! CF 3 COOH (0.42¾i2): 289 3430, 1790, 2.6-3.5 (4H, m), 3.23 (6H ) s)
. ァニソ -ル（0.7¾J2) → 1730,1660, I 4.3-4.6(lH,(n),4.40(2H,s) i CH2Cl2(2¾fi) i 125 1530,1450, 4.8-5.5(2H,m) Anisole (0.7¾J2) → 1730,1660, I 4.3-4.6 (lH, (n), 4.40 (2H, s) i CH 2 Cl 2 (2¾fi) i 125 1530,1450, 4.8-5.5 (2H, m)
i '  i '
I 0°C , 3h ； 1390, 1195, (溶媒： D20) I 0 ° C, 3h; 1390, 1195, (solvent: D 20 )
u> u>
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O O
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卜 酸 teェn CJ)  (Tricarboxylic acid ten CJ)
リ力  Force
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/ 15?. / 15 ?.
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酢酸ェチル抽出  Ethyl acetate extraction
結晶化  Crystallization
73b CF3COOHC0.38 ) 279 ； 3420.1780, ！ 2.4-3.7(8H(m),3.14(6H,s) 73b CF 3 COOHC0.38) 279; 3420.1780 ,! 2.4-3.7 (8H ( m), 3.14 (6H, s)
j  j
！ ァニソ -ル 0.S3¾ - → . I- 1730, 1640, .37(2H,si),4.3-4.6(lH,m) ί CH2Cl2(2?a 147 ； 1540,1465, .4.7-5.4(4H,m) ! Anisole-0.S3¾-→ .I-1730, 1640, .37 (2H, s i ), 4.3-4.6 (lH, m) ί CH 2 Cl 2 (2? A 147; 1540,1465, .4.7- 5.4 (4H, m)
; 0CC :4h . 1370,1195, (溶媒： D20) ; 0 C C: 4h. 1370,1195, (solvent: D 20 )
CHP- 20力ラム ;.1110,1030  CHP-20 power ram; .1110,1030
(20— %エタノ -ル）  (20—% ethanol)
； 凍結乾燥  ; freeze drying
74a; 2-ベンジルォキシ ;396 ,4 3370,3070 2.2-3.2(4H,m),3.4-3.7(2H, ： 力ルポニルァ ミ ノ 3050,2950 ra),3.9-5.0(4H(m),5.3-o.7 ； -3-スルフ ァモイ ' 645 1805, 1760 (2H,m)>6.2-6.5(lH,ra))6.94 ： ルプロピオン酸 1730, 1690 (lH,s),7. l-7.5(10H,m), ： (270.2mg) 1520,1450 7.5-7.8(lH,m) 74a ; 2-benzyloxy; 396, 4 3370,3070 2.2-3.2 (4H, m), 3.4-3.7 (2H, ： Capillonylamino 3050,2950 ra), 3.9-5.0 (4H ( m), 5.3-o .7; -3-sulfamoy '645 1805, 1760 (2H, m) > 6.2-6.5 (lH, ra) ) 6.94: Lupropionic acid 1730, 1690 (lH, s), 7.l-7.5 (10H, m),: (270.2mg) 1520,1450 7.5-7.8 (lH, m)
； DCC(206.3mg) 1340, 1260 (溶媒： CD C ) ； DMF(3.¾lZ) 1180, 1050  DCC (206.3 mg) 1340, 1260 (solvent: CD C); DMF (3.¾lZ) 1180, 1050
i rt,3h  i rt, 3h
； 酢酸ェチル抽出  ; Ethyl acetate extraction
I シリカゲルクロ
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I silica gel
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i i ri i r
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EE EE
Jj V i a一 Jj V i a one
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Λ Λ Λ Λ
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〇 II  〇 II
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a- a o a- a o
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ί ζ「 D t', ¾n pieces
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ί ζ “D t
)介 Λく  )
)一2。) One.
ao一† 16^--ao 一 † 16 ^-
！ HP- 20カラ （水） 1190,1030 s) ! HP-20 color (water) 1190,1030 s)
； 凍結乾燥 (溶媒： D2〇） Lyophilized (solvent: D 2 〇)
1 ！  1!
81 クロロ炭酸ィソ 200 3350,1770, 0.91(6H,d,J = 6Hz),1.81- 81 Isochlorocarbonate 200 3350,1770, 0.91 (6H, d, J = 6Hz), 1.81-
1ブチル（82mg) ― > 1730, 1530, 2.13(lH,m),2.34-3.39(4H) 1-butyl (82mg)-> 1730, 1530, 2.13 (lH, m), 2.34-3.39 (4H )
： Et3 '(60.6mg) 150 1180, 1050 m),3.87(2H,d, J = 6Hz),: Et 3 '(60.6 mg) 150 1180, 1050 m), 3.87 (2H, d, J = 6 Hz),
, THF(6,¾ ) 3.86-4.13(1.5H,m), 4. 3- D F(2?^i) 4.85(1.5H,m),6.98(lH,s)) - 10°C ,60min→ 7.21-7.43(10H,m) , THF (6, ¾) 3.86-4.13 (1.5H, m), 4.3-DF (2? ^ I) 4.85 (1.5H, m), 6.98 (lH, s) ) -10 ° C, 60min → 7.21-7.43 (10H, m)
, ； rt , 30min (溶媒： C D C )  ,; Rt, 30min (solvent: CDC)
, 胙酸ェチル抽出  , Ethyl ethyl extract
シリカゲルクロ  Silica gel
: マ ト（へキサン - II : Mato (Hexane-II
4 —  Four -
g乍酸ェチル = 3:2)  g while acid ethyl = 3: 2)
' 81b R2/5%Pd-C ' 150 3400,1780, ： 1.11(6Η,(υ = 6Η toζ),1.91-'81b R 2 /5% Pd-C' 150 3400,1780, ： 1.11 (6Η, (υ = 6Η toζ), 1.91-
(150mg) . 1720,1650, ' 2.37(lH,m),2.61-3.49(4H,(150mg) .1720,1650, '2.37 (lH, m), 2.61-3.49 (4H,
THF一水 17 •1390, 1190, ' m),4.13(2H.d, J = 6Hz),THF 1 water 171390, 1190, 'm), 4.13 (2H.d, J = 6Hz),
XaHC03(25mg) :1030 4.31-4.59(lH,m), .80-5.02 XaHC0 3 (25mg): 1030 4.31-4.59 (lH, m), .80-5.02
0SC ,60min ； (lH,m),5.11-5.42(lH,(n)0 S C, 60min; (lH, m), 5.11-5.42 (lH, (n)
XAD- 2カラム（水） ！ (溶媒： D20) XAD-2 column (water)! (Solvent: D 20 )
凍結乾燥  freeze drying
: 82 クロ口炭酸メチル 1000 1805, 1775, ； 2.1-3.3(4H>m),3.6-4.2(3H, i J ) μ.1ίノ : 82 Methyl carbonate 1000 1805, 1775,; 2.1-3.3 (4H > m), 3.6-4.2 (3H, i J) μ.
1470 1610 ： (2H,s)>5.73(lH,m).6.931470 1610: (2H, s) > 5.73 (lH, m) .6.93
； X -（4 -二トロベン ！ (lH,s)>6.8717.11(each 0.5X-(4-Nitroben! (LH, s) > 6.87 1 7.11 (each 0.5
： ジルォキシカル ： Zyroxyl
ポニル）グリ シン ： m),7.45(2H,d, J = 9Hz), Ponyl) glycine: m), 7.45 (2H, d, J = 9Hz),
0>· 0> ·
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：蕕 idD： C C  : Id id: C C
Hd = §d/I〕d 8S/S8f Hd = §D / I) d 8S / S8f
〇 〇 a 〇 〇 a
ム M
效  Effect
^^ ^^
ΐ % ( 1  ΐ% (1
'ヽ 戤  'ヽ 戤
CD 1  CD 1
oo oo
キベシ 、 '：ヽ  Kibeshi, ': ヽ
1 じ s= リ  1 s =
7¾ Λ Η  7¾ Λ Η
キシ  Kiss
〇 a〇 〇 a〇
, 4「 ^ Λ口- 趑& ^ Λく ,-
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, 4 "^ Λ 口-趑 & ^ Λ,,-
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0°C , lh 0 ° C, lh
酢酸ェチル抽出  Ethyl acetate extraction
シリ力ゲルク口  Seri force gelk mouth
マ ト（へキサン- 詐酸ェチル = 2:3)  Mat (Hexane-Ethyl acid = 2: 3)
88b H2/10%Pd-C 350 1785,1730, 2.4-3.3(4H,m),4.23(lH,t, 88b H 2 /10% Pd-C 350 1785,1730, 2.4-3.3 (4H, m), 4.23 (lH, t,
5  Five
(180mg) o 1665 J = 9Hz),4.5-5.3(2H,ni)-, (180mg) o 1665 J = 9Hz), 4.5-5.3 (2H, ni)-,
THF(12¾ - 5.25C1H,S),7.DO(5H(S) pH7.0buffer(8&£) ' (溶媒： D 20) THF (12¾-5.25C1H, S), 7.DO (5H ( S) pH7.0buffer (8 & £) '(Solvent: D 20 )
rt , 30min \  rt, 30min \
HP- 20カラム（水- -'■  HP-20 column (water--'■
20%メタノ -ル） ；  20% methanol);
凍結乾燥 ；  freeze drying ;
89a 4-ク口口 -DL-マン '1500 3400,1810, ； 2. l-3.3(4H,m),3.8-4.3(2H, 89a 4-kuguchi-DL-man '1500 3400,1810,; 2.l-3.3 (4H, m), 3.8-4.3 (2H,
； デル酸（711mg) ；→ 1775,1690 ； m)(4.4-5.2(3H,m),6.96(lH,; Delic acid (711 mg); → 1775,1690; m) ( 4.4-5.2 (3H, m), 6.96 (lH,
HOBT(525mg) :1410 : s),7.2-7.7(15H,m) HOBT (525mg) : 1410 : s), 7.2-7.7 (15H, m)
. DCC(792tng) ' ！ (溶媒： CD C13) DCC (792tng) '! (Solvent: CD C1 3)
D F(15¾fi)  D F (15¾fi)
； 0CC , 30min : ; 0 C C, 30min :
\ 酢酸ェチル抽出 ：  \ Ethyl acetate extraction:
' シリカゲルクロ ：  '' Silica gel chromatography:
マ ト（へキサン - ：  Mato (Hexane-:
酢酸ェチル = 1:1)！  Ethyl acetate = 1: 1)!
！ 89bl H2/10%Pd-C :1000 3420, 1780, .3-3.3(4H,m).4.1-5.3(3H, ί I I 2 ! 89bl H 2 /10% Pd-C: 1000 3420, 1780, .3-3.3 (4H, m) .4.1-5.3 (3H, ί II 2
1 ： (500mg) ' → 1730, 1660 ； m),5.25,5.28(eac 0.5H, 1 : (500mg) '→ 1730, 1660; m), 5.25, 5.28 (eac 0.5H,
； I ; I
： ！ THF(30¾fi)-pH7.0： 330 1 s)(7.49(4H.s)
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:! THF (30¾fi) -pH7.0: 330 1 s) ( 7.49 (4H.s)
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Figure imgf000174_0001
Figure imgf000174_0001
: 92a DL-フエニルマロ 1000 3370, 1810( 2. l-3.0(3H,m),3.0-3.5 ； ン酸乇ノ ジフエ 1760,1700, (lH,m), 3.7-4.2(lH,m),4. δ- ' ニルメチルエス 570！ 1530.1500, 4.9(2H,m),4.64(lH,s),6.87 ； テル（880mg) 1455, 1270 (1H,S).6.97(1H, S),6.9-7.8 ： ； HOBT(350mg) 1185 (26Η,πι) : 92a DL-phenylmalo 1000 3370, 1810 ( 2.l-3.0 (3H, m), 3.0-3.5; acid diphenol 1760,1700, (lH, m), 3.7-4.2 (lH, m), 4 δ- 'Nylmethyles 570! 1530.1500, 4.9 (2H, m), 4.64 (lH, s), 6.87; Ter (880mg) 1455, 1270 (1H, S) .6.97 (1H, S), 6.9-7.8:; HOBT (350mg) 1185 (26Η, πι)
; DCC(530mg) (溶媒： C D C 13) ; DCC (530mg) (solvent: CDC 1 3)
； \ DMF(13¾<2) ; DMF (13¾ <2)
' ； 0°C ,30min '; 0 ° C, 30min
'； ； 酢酸ェチル抽出 ';; Ethyl acetate extraction
； ； シリカゲルクロ ; Silica gel chromatography
jマ ト（へキサン - j mat (hexane-
CO CO
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0001
,) V H Ηョ Λ α ,) V H
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0001
v ^口一 ,,  v ^ Mouth ,,
蘇e D： dMS 0l Su e D: dMS 0l
m 一 17 ー m 1 17
アルデヒ K(30mg) 1765,1730, m),7.00(lH,s),7.3-7.4 乇レキユラ -シ- 46 !640,1600, (10H,m),7.92(2H,d, J = ブス 4A 1520,1350 8Hz)(8.28(2H,d, J = 8Hz), CH2Cl2(5¾fi) 8.47(0.5H,s),8.50(0.5H,s) rt,8h (溶媒： C D C 13) ろ過，濃縮乾固 Aldehi K (30 mg) 1765,1730, m), 7.00 (lH, s), 7.3-7.4 乇 ユ ユ-46-640, 1600, (10H, m), 7.92 (2H, d, J = bus 4A 1520 , 1350 8Hz) (8.28 (2H , d, J = 8Hz), CH 2 Cl 2 (5¾fi) 8.47 (0.5H, s), 8.50 (0.5H, s) rt, 8h ( solvent: CDC 1 3) filtration, Concentrate to dryness
ェ -テルで粉末化  Powdered with ether
97ai 3-ク口 σ -6-ピリ ； 200 3350,1770, ！ 2.20-3.38(4H(m),3.94(2H, ； ダジンチォ -ル ナ ； → 1740,1680, I s),3.83-4.25(1.5H,m),4.56 ； ト リ ウム塩（143mg)i 180 1390,1180, ！ -4.94(1.5H,m),6.96(LH,s), j ！ 97ai 3-port σ -6-pil; 200 3350,1770,! 2.20-3.38 (4H ( m), 3.94 (2H,; Dazingol-Luna; → 1740,1680, Is), 3.83-4.25 (1.5H, m), 4.56; Trisium salt (143 mg) i 180 1390 -4.94 (1.5H, m), 6.96 (LH, s), j!
] al(lOOmg) ； 1140,1050 7.20-7.71(12H,m)  ] al (lOOmg); 1140,1050 7.20-7.71 (12H, m)
' ！  '!
； DMFC4 ) ： ； (溶媒： CD C13) ; DMFC4):; (solvent: CD C1 3)
rt , 30min  rt, 30min
詐酸ェチル抽出  Sulfuric acid extraction
： シリカゲルクロ  ： Silica gel
マ ト（へキサン一 ：  Mato (Hexane:
酢酸ェチル = 3:7) ,  (Ethyl acetate = 3: 7),
97b CF3COOH(0.3¾i2) I 180 ！ 3400,1780, ； (lOOMHz) 97b CF 3 COOH (0.3¾i2) I 180! 3400,1780, ； (lOOMHz)
： ァニソ一ル ： → ； 1720, 1650, ： 2.41-3.39(4H,m),4.03-4.30 : Anisole: →; 1720, 1650,: 2.41-3.39 (4H, m), 4.03-4.30
' (0.24 ) 86 ： 1390,1150, ： (lH,m),4.11(2H,s),4.49-'(0.24) 86: 1390,1150,: (lH, m), 4.11 (2H, s), 4.49-
: CH2C12(15¾2) ' 1030 ； 4.78(lH,.m),4.90 -5.20 (lH> 一 10c 一 10°C , ！ m),7.65-7.72(2H,m) : CH 2 C1 2 (15¾2) '1030; 4.78 (lH, .m), 4.90 -5.20 (! LH> one 10 c one 10 ° C, m), 7.65-7.72 (2H, m)
4h ； (溶媒： D20) 4h; (solvent: D 20 )
力ラム（10%  Power ram (10%
ェタノ -ル）  Ethano-le)
凍結乾燥
Figure imgf000178_0001
freeze drying
Figure imgf000178_0001
i i
マト（へキ ；  Mato (Heki;
サン— 1  Sun-1
g乍酸ェチル = 1·Λ) 1  g while ethyl = 1 =) 1
1  1
1  1
CF3COOH(0.3¾£) 174 3400,1780, (100MHz) CF 3 COOH (0.3¾ £) 174 3400,1780, (100MHz)
ァニソール > 1720,1650, 1.39(3H.t,J = 7Hz),2.40-Anisole > 1720,1650, 1.39 (3H.t, J = 7Hz), 2.40-
72 1390,1240, 3.29(4H,m),3.98(2H,s), i CH2C12(10¾£) 4.12-4.34(lH,m),4.49-4.7872 1390,1240, 3.29 (4H, m), 3.98 (2H, s), i CH 2 C1 2 (10¾ £) 4.12-4.34 (lH, m), 4.49-4.78
！ -10° — i5C. (lH, )，4.90-5.21(lH,m)! -10 ° — i5C. (LH,), 4.90-5.21 (lH, m)
： h (溶媒： D20) : H (solvent: D 2 0)
XAD- 2力ラム（10%  XAD-2 power ram (10%
ェタノ -ル）  Ethano-le)
凍結乾燥 産業上の利用可能性  Lyophilization Industrial applicability
化合物（ I )またはその塩は、 優れた抗菌作用を有し、 抗菌剤あるいは 細菌感染症治療剤として利用される。  Compound (I) or a salt thereof has excellent antibacterial activity and is used as an antibacterial agent or a therapeutic agent for bacterial infection.

Claims

-0 - 一 -0-one
5 17ト  5 17 to
請 求 の 範 囲  The scope of the claims
1. 一般式  1. General formula
' '
0 0
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0001
[式中、 R1^.ま窒素を介する有機残基を示し、 Xおよび R2は前記と同 一 17 - 意義を有する。 ]で表わされる化合物の製造法 < [Wherein, R 1 ^. Represents an organic residue via nitrogen, and X and R 2 are the same as above. One 17-Significant. Method for producing compound represented by <
3. 一般式 3. General formula
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0001
[式中、 R 1は窒素を介する有機残基を、 Xは水素，メ トキシまたはホル ミルアミノをそれぞれ示す。 ]で表わされる化合物に、 カルボキンの炭 素原子または酸素原子と锆合しカルボキシから誘導され得る基を形成す る基を導入し得る化合物を反応させることを特徵とする一般式 [Wherein, R 1 represents an organic residue via nitrogen, and X represents hydrogen, methoxy or formylamino, respectively. And a compound capable of introducing a group capable of forming a group that can be derived from carboxy by combining with a carbon atom or an oxygen atom of carboquine.
X X
R 1 Ό R 1 Ό
"一 N  "One N
0 =0  0 = 0
ひ - . [式中、 R 1および Xは前記と同意義を有する。 Ι1 2Ίまカルボキシから誘 導され得る基を示す。 ただし、 R 1がァセチルァミ ノ しくはァミ ノでWherein R 1 and X have the same meaning as described above. Ι1 shows a 2 I or induction group capable of being from carboxy. However, if R 1 is acetylamino or amino
Xが水素であるとき、 R はパラニトロベンジルォキンカルボニルもし く はベンツヒ ドリルォキシカルボニルではない。 ：で表わされる化合物 の製造法。 When X is hydrogen, R is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. : A method for producing a compound represented by the formula:
4. 一般式 4. General formula
Η Η
0  0
0 =0 0 = 0
R2 ひ. R 2
：式中、 R 1はァミノまたは窒素を介する有機残基を、 R 2はカルボキシ またはそれから誘導され得る基をそれぞれ示す。 =で表わされる化合物 — ISO— Wherein R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen, and R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom. Compound represented by = — ISO—
l をメ トキシ化反応またはホルミルァミノ化反応に付すことを特徵とする 一般式  a general formula characterized by subjecting l to a methoxylation reaction or a formylamination reaction
o
Figure imgf000182_0001
o
Figure imgf000182_0001
式中、 R 1および R 2は前記と同意義を有する。 X 'はメ トキシまたはホ ルミルァミノを示す。 ]で表わされる化合物の製造法。 In the formula, R 1 and R 2 have the same meaning as described above. X ′ represents methoxy or formylamino. A method for producing a compound represented by the formula:
5. 一般式 5. General formula
0  0
X  X
Ό  Ό
- -
.-=0 .- = 0
R2 ひ -R 2 HI-
：:式中、 R 1はァミノまたは窒素を介する有機残基を、 R 2はカルボキシ またはそれから誘導され得る基を、 Xは水素，メ トキシまたはホルミル アミ ノをそれぞれ示す。 ただし、 R 1がァセチルァミノ もしくはァミノ で Xが水素であるとき R 2はパラ二卜口べンジルォキシカルボニルもし くはベンツヒ ドリルォキシカルボニルではない。 ]で表わされる化合物 またはその塩を含有する抗菌剤。 :: wherein R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen, R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom, and X represents hydrogen, methoxy or formyl amino, respectively. However, when R 1 is acetylamino or amino and X is hydrogen, R 2 is not benzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. ] An antibacterial agent containing a compound represented by the formula or a salt thereof.
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000182_0002
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