WO1986003752A1 - Novel antibiotic derivatives, process for their preparation and use thereof - Google Patents

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WO1986003752A1
WO1986003752A1 PCT/JP1984/000602 JP8400602W WO8603752A1 WO 1986003752 A1 WO1986003752 A1 WO 1986003752A1 JP 8400602 W JP8400602 W JP 8400602W WO 8603752 A1 WO8603752 A1 WO 8603752A1
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oxo
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Koichi Yoshioka
Setsuo Harada
Michihiko Ochiai
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2- (4-substituted amino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) tetrahydro-5-oxo-12-furancarboxylic acid derivative having excellent antibacterial activity and ⁇ -lactamase inhibitory activity, It concerns the manufacturing method and its use.
  • TAN-88 a new antibiotic TAN-588 showing antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria from a new species belonging to the genus Endobacter and Rhizobacter isolated from soil. -5 8 8 ”.
  • the present inventors have conducted studies to elucidate the chemical structure of the antibiotic TAN-588.
  • the antibiotic TAN-588 was found to have tetrahydro 5-oxo at the nitrogen atom of the 3-oxo-isoxazoline ring. It was found that it had a unique skeleton to which 2-furancarbonic acid was bound.
  • the present inventors have synthesized a derivative of the antibiotic TAN-588 exhibiting an antibacterial activity, found that the derivative has an excellent antibacterial activity, and as a result of further research, completed the present invention. .
  • the present invention provides: .
  • R 1 represents an organic residue via an amino or nitrogen
  • R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom
  • X represents hydrogen, methoxy or formylamino, respectively.
  • R 1 is acetylamino or amino
  • X is hydrogen
  • R 2 is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. Or a salt thereof,
  • R and X have the same meaning as described above. Characterized by reacting the compound represented by the formula (I) with a compound capable of introducing a group capable of bonding to a carbon atom or an oxygen atom of carboxy to form a group derivable from carboquine.
  • R and X have the same meaning as described above. Represents a group that can be derived from carboquine. However, when 'R 1 is acetylamino or amino and X is hydrogen, R is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. Production method of the compound represented by
  • R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen
  • R 2 represents carboxy or a group derivable from carboxy.
  • the compound represented by the general formula is subjected to a methoxylation reaction or a formylamination reaction.
  • examples of the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R include, for example, acylamino, carbon-substituted amino, alkenylamino, thioamino, silylamino, phosphorylamino, and the like. And a group represented by C0—C0—NH—.
  • acyl in the above acylamino examples include an acyl group substituted for a 6-amino group of a conventionally known penicillin derivative and an acyl group substituted for a 7-amino group of a cephalosporin derivative.
  • acylamino group examples include, for example,
  • R 3 is hydrogen, alkyl ⁇ chi, alkenyl 58, consequent C2 alkyl ⁇ , Ari Le ⁇ , heterocyclic 'chi ⁇ , alkoxy ⁇ chi ⁇ , a Ariruokishi ⁇ , R: or hydrogen, alkyl
  • R + comprises a case forming a R 3 and ring.
  • R 5 is hydrogen, an amino acid residue ⁇ ⁇ , a protecting group for an amino group, or a compound represented by the formula R 7 —
  • R 7 represents a heterocycle, an alkoxy 58 or an amino 85 , and ⁇ represents an integer of 0 to 2.
  • R 8 is a group represented by the formula R 1Q — C— ⁇ where R 1Q is an alkyl 5 ⁇ , a heterocyclic ring or
  • Is aryl, ⁇ , and R 11 is hydrogen, alkyl *, alkenyl ⁇ ⁇ , arylcarbonyl, cycloalkyl *, heterocycle ⁇ or a formula—R 12 —R 13 (where R 12 is alkylene, cyclo alkylene or alkenylene, R 13 is Ariru-, carboxy '55 or an ester or mono- or dialkyl Kiruami de, a group represented by represents respectively.), a group represented by represents respectively ⁇ , JI 3 is a chemical bond or Formula—C 0— ⁇ —CH— (where 13 ⁇ 41 + represents an aralkyl ⁇ ', an aryl ⁇ or a heterocycle *.), Respectively.
  • R 15 is Ariru ⁇ , heterocyclic chi ⁇ or cycloalkenyl
  • R 18 is heat Dorokishi, carboxy, Sulf ⁇ I le, sulfo, Suruhookishi, Ari Le 5 ⁇ - O alkoxycarbonyl or Ashiruokishi ⁇ chi ⁇ Are respectively shown.
  • R 17 -R 18 -CH 2 -C O-H- [wherein, R 17 is an alkyl ⁇ , cyano, aryl *, aryloxy ⁇ , alkenylene ⁇ or heterocycle ⁇ or amino ⁇ ′, and also R 18 Is a chemical bond or one S— is shown respectively.
  • R 17 is an alkyl ⁇ , cyano, aryl *, aryloxy ⁇ , alkenylene ⁇ or heterocycle ⁇ or amino ⁇ ′, and also R 18 Is a chemical bond or one S— is shown respectively.
  • R 13 and R 2 ° are the same or different and represent hydrogen, alkyl 5 ⁇ , aryl ⁇ , heterocycle ⁇ , cycloalkyl, and ⁇ represents 0 or S, respectively.
  • R 10 — C— in R 8 is a synth represented by the formula R 10 — C—
  • Examples of an amino substituted via carbon as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 above include, for example, a compound of the formula
  • R 21 is alkyl ⁇ chi ⁇ , Ariru 55, alkenyl or heterocyclic ring.
  • R 22 and R 23 are the same or different alkyl ",, Ariru-chi-, shows alkenyl 56 respectively, a case where the R 22 and R 23 form a heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom Including.
  • R 2+ , R 25 and R 2S are the same or different and each represent alkyl *, aryl or alkenyl, and R 2+ and R 25 or R 28 form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom. Including the case where it is formed.
  • Each of the groups represented by ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ is exemplified.
  • alkenylamino as an example of the group represented by R 1 include, for example,
  • R 27 and R 28 the same or different and each represents hydrogen, alkyl 58, ⁇ Li Lumpur "-, cycloalkyl, amino" a-or heterocycle ⁇ , R 27 and This includes the case where R 28 forms a cycloalkyl * or a heterocyclic ring with an adjacent carbon atom.
  • the group represented by] is mentioned.
  • Examples of thioamino as an example of the group represented by R 1 include, for example, a compound of the formula.
  • R 23 represents alkyl, ⁇ , or aryl ⁇ ]
  • ⁇ represents an integer of 0 to 2.
  • Q includes a group represented by
  • silylamino as an example of the group represented by R 1 above include, for example,
  • R 3 °, R 3t and R 32 are the same or different and represent alkyl ⁇ or aryl >>, including the case where these form a cyclic group.
  • R 33 represents hydrogen or silyl.
  • the group represented by] is mentioned.
  • amino phosphinates as examples of groups represented by R 1 above include, for example,
  • R 34 and R 35 same or different, alkyl-chi-, Ariru “ ⁇ , alkoxy” indicates, or Ariruokishi " ⁇ , if R 3 and R 35 form a heterocyclic ring 55 including. ]
  • the group represented by] is mentioned.
  • R 36 -CO-CO- ⁇ - [wherein, R 36 represents hydrogen, alkyl ⁇ , alkoxy *, aryl ⁇ ', aryl ⁇ oxy, heterocycle ⁇ , or amino >>. ]
  • the group represented by] is mentioned.
  • the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R is preferably, for example, one having a molecular weight of up to 500.
  • R 37 represents alkyl, alkenyl ⁇ ⁇ , aryl ⁇ ⁇ ⁇ , cycloalkyl, heterocycle ⁇ or silyl ⁇ ⁇ .
  • R 3 3 and R 3 3 are the same or different and are hydrogen, alkyl ⁇ , ⁇ reel "-, cycloalkyl", indicates Arukeniru ⁇ or heterocyclic "-, R 3 8 and R 3 3 Include a heterocyclic ring * with an adjacent nitrogen atom. ], Respectively.
  • the group may be derived from Karubokin represented by R 2 Ah 3 Iba R 2 'may, for example molecular weight is preferably up to 5 0 0.
  • the alkyl in the above is preferably, for example, one having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 11-propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, 1, 1 Monodimethylpropyl, ri-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl and the like.
  • Examples of the substituent which the alkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) may have as a substituent. :), sulfo, cyano, aryl Droxy, carboxine, cycloalkyl, alkoxy (amino, hydroxy, carboxynoperogen, aryl, cycloalkyl, alkoxy may be substituted), aryl (halogen, alkyl, alkoxy, alkylamino, May be substituted with rubamoyl, sulfo, alkylsulfonyl, cyano, hydroxy, carboxy, nitro, asiloxy, aralkyloxy, sulfoxy.
  • Arylcarbonyl optionally having substituents, aryl as defined above Have the same substituent groups Moyoi Ariruokishi, heterocyclic (two Toro, Okiso, Ariru, alkenylene, halogenoalkyl, alkylsulfonyl, Arukiru, alkoxy, alkyl It may have amino, amino, halogen, rubamoyl, hydroxy, cyano, ruboxy, or sulfo as a substituent. :), asil, asiloxy, alkoxyl carbonyl, alkoxyl propylonyloxy, ashyloxy.
  • aralkyl alkyl, alkoxynoperogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, alkamoyl, sulfamoyl
  • Aralkyloxy alkyl, alkoxy, alkoxyamino, hydroxy, nitro, cyano, carbamoyl, sulfamoyl may be substituted)
  • alkylsulfonyl alkylsulfinyl
  • alkylthio may be substituted with cyano, halogen, carboxy, alkylamino, imino, or rubamoyl
  • arylthio.heterocyclic group-thio cyano, hydroxy
  • Amino, alkylamino, alkyl, halogen, and oxo may be present as substituents.
  • ⁇ 4 1> tool ⁇ ;: (wherein, R 4., R 4 1 are the same or different, a hydroxyl group, an amino group.) And the like group represented by the.
  • the cycloalkyl or cycloalkyl formed preferably has 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Is mentioned.
  • substituent which the cycloalkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, oxo and the like.
  • Examples of the cycloalkylene represented by R 12 include those in which the above cycloalkyl further has another bond.
  • RS.FT.R .R .R 13- 17, R 13 - as Ariru in 32, Ariru represented by R 3+ one 33 (aryl), ⁇ reel carbonyl, ⁇ reel O alkoxycarbonyl or Ariruokishi is
  • phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, indenyl and the like can be mentioned.
  • substituents which the aryl group may have include, for example, halogen, nido, cyano, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) as a substituent. :), Sulfo, hydroxy, sulfoxy, sulfamoyl, alkyl (amino, halogen, hydroxy, cyano may be substituted. :), alkoxy, aralkyloxy, alkyl sulfonamide, methylenedioxy, alkyl sulfonyl, Alkylsulfonylamino and the like. Further, a condensed ring (eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenaphthyl, etc.) may be formed with cycloalkyl.
  • a condensed ring eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenap
  • R 3 the alkoxy represented by R 7, R 3+ one 38 is preferably a carbon number from 1 to 6, and examples thereof, for example main butoxy, ethoxy alkoxy, n- Purobokishi, i one Examples include propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy.
  • alkoxy group examples include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, aryl and silyl (alkyl, aryl and aralkyl as substituents). ) And the like.
  • the alkenyl Le or alkenylene represented by RS.R .R t2, R 17, R 21 one 28. R 37 one 33, for example lay preferred are those of 1 to 4 carbon atoms, examples of which include e.g.
  • Examples of the substituent which the alkenyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, sulfo, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, aryl, and acyl. .
  • RS.RS.lT.R .R .R .R .R 13 -! 28 ' ⁇ as the heterocyclic ring heterocycle or these groups form shown at 33, for example, with one A 5- to 7-membered heterocyclic group containing a sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, a 5- to 6-membered heterocyclic group containing a 2- to 4-valued nitrogen atom, 1-2 nitrogen atoms and 1 sulfur atom or A 5- to 6-membered heterocyclic group containing an oxygen atom is mentioned, and these heterocyclic groups are a 6-membered ring group containing 2 or less nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring group containing one sulfur atom. It may be condensed.
  • heterocyclic group examples include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, birazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl.
  • heterocyclic group may have examples, for example, amino (which may have a substituent such as acylno, logen-substituted alkylacyl, phenyl, or alkyl), halogen, nitro, sulfo, cyano, Hydroxy, Power Roxy, Oxo, Toxo, C.
  • Alkyl may have aryloxy, amino, hydroxy.
  • examples of the acyl represented by R 4 include, for example, phthaloyl, succinyl, maleoyl, citraconoyl, daltharyl, and adiboyl which are cyclic with R 3 .
  • substituent which the acyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, and alkoxy.
  • the acyl in the acyloxy represented by R 16 is preferably, for example, those having 1 to 4 carbon atoms, and examples of the cool include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl and the like.
  • examples of the substituent of alkyl include alkyl (amino, halogen, cyano, and alkoxy). It may have carboxy, hydroxy, or hydroxy as a substituent. ).
  • the amino acid residue represented by R 5 for example glycyl, Araniruno "Lil, leucyl, isoleucyl, seryl, threonyl, Shisuti alkenyl, Shisuchiru, Mechioniru, one or Asuparagiru, one or ⁇ one glutaminyl mill , Lysyl, arginyl, phenylalanyl, phenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptophanyl, prolyl.
  • substituent which the amino acid residue may have include halogen. Hydroxy, sulfo. Carboxy, cyano, alkylamino, aralkyloxycarbonyl, aralkyloxy and guanidino.
  • aromatic acyl groups such as phthaloyl, 4-tritrobenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-tert-butylbenzenesulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, etc., for example, formyl, acetyl, propionyl, mono-sigma acetyl, dicyl Aliphatic acyl groups such as oral acetyl, trichloroacetyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoroacetyl, malonyl, succinyl, etc., for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, iso
  • O PI Sulfonyl groups such as tylsulfonyl and the like, and, for example, non-acyl groups such as trityl, 2-nitrophenylthio, benzylidene, 4-nitrobenzylidene, di- or trialkylsilyl, benzyl, and 4-nitrobenzyl.
  • a protecting group for a mino group is not particularly limited in the present invention, but particularly preferred is monochloroacetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl.
  • examples of the cycloalkenyl represented by R 8 and R 15 include cyclohexene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclooctene and the like.
  • examples of the substituent in the optionally substituted carboxyl group represented by R 13 and R 16 include, for example, alkyl (having hydrogen, cyano, or hydroxy as a substituent). ), Aryl (alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloquin, sulfo, cyano, sulfamoyl may be substituted), silyl (alkyl, aryl, aralkyl substituted) And heterocyclic rings (amino, alkylamino, sulfamoyl, carbamoyl, halogen, cyano, and nitro may be substituted).
  • examples of the substituent in the amino which may have a substituent represented by R 7 , R 27 , R 28 and R 3e include, for example, amidine, iminomethyl, imino (aryl substituted) methyl, Guanidylcarbonyl, heterocycles (may have the same substituents as the above-mentioned complex rings. :), imino (heterocycle-substituted) methyl, arylcarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, etc. Is mentioned.
  • examples of the substituent in the optionally substituted silyl represented by R 33 and R 37 include alkyl, aryl, aralkyl and the like. Examples of the group in the case where R 3 and R 4 form a cyclic group include 2,2-dimethyl-5-oxo-141-phenylimidazolidin and the like.
  • the R 3 °, R 3 1, R 3 2 may form a R 3 3 and cyclic groups, in the examples For instance, 2, and 5 Jishiriruazashiku port pentyl and the like, which for example, alkyl , Aryl and the like.
  • the halogen as the substituent include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
  • Alkyl in the above description of the substituent is preferably an alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • cycloalkyl those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl and the like.
  • alkoxy one having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, ⁇ -butoxy, i-butoxy, and t-butoxy.
  • aryl examples include phenyl and naphthyl.
  • the heterocyclic those similar to the heterocyclic ring represented by the R 3 and the like.
  • acyl those having 1 to 6 carbon atoms and more preferably 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isoparryl, vivaloyl, and hexanoyl.
  • aralkyl examples include benzyl, phenyl, and phenyl loop And the like.
  • alkenyl or alkenylene examples include the same as the alkenyl represented by R 3 described above.
  • the amino acid residues include the same amino acid residue represented by R 5 can be mentioned.
  • the number of substituents in each of the above groups is preferably 1 to 3.
  • I mino groups include, for example, 3- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylisoxazo-l-yl 4-ylcarbonylamino, 4-ethyl-12,3-dioxo-1-pipe Radinocarbonyl 7amino, 3-phenyl 5-methylisoxazolu-1-ylcarbonylamino, 3- (2-chlorophenyl) -1-methylisoxazole-4-ylcarbonylamino, .3- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -1-5-methylisoxazolu-4-ylcarbonylamino, nicotinylamino.benzoylamino, 4-bromobenzoylamino, 2,6-dimethoxybenzoyl Amino, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isoptyrylamino, pivaloylamino, methoxy
  • Examples of the body include, for example, D-alanylamino, benzyl N-caproluvoxy 7-D-glutamyl-D-aralanamino, D-phenylidylyl-D-aralanamino, N-carbobenzoxy-D-aralanamino, ⁇ -lipobenzoxy-D —Phenylglycylamino, D —Aranil D —Fanildaricylamino, D —Glutamyl D —Aranylamino, 2— (4-Ethyl ⁇ "2,3 Dioxo 1-Piperazinocarboxamide) 2-phenylacetylamino, 2- (4-cyclohexyl-2,3-dioxo-1--1-piperazinocarboxamide) -1-phenylphenylamino, 2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo-1 2-piperazinocarboxamide) -1- (4-sulfoxypheny
  • acylamino group represented by the formula R 8 — R 3 — C 0— ⁇ ⁇ — include, for example, ⁇ — [2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyiminoacetyl] — D —Aranylamino, ⁇ — [2- (2-amino-4—thiazolyl) -1-2-methoxymininoacetyl] — D —Furgylglycylamino, 2 -— (2-amino-4-thiazolyl) 1-2 — [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -1-2-methoxyiminoacetamide] acetylamino, 2— (2—chloroacetamido 4-monothiazolyl) -1-2-methoxyiminoacetylamino, 2- (2-amino-4 1-thiazolyl) 1-methoxyethoxy
  • Rho 1,4-dihydro 4-oxopyridine 1-acetylamino, S-carboxyvinylthioacetylamino, 2- (2-aminomethylphenyl)
  • N—C—N H— Specific examples of the group represented by the formula> N—C—N H— include:
  • rubamoylamino methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, t-butylaminocarbonylamino, isobutylaminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, 2-methylphenylaminocarbonylamino, phenylaminocarbonylamino Nilaminocarbonylamino, 3-chlorophenylaminocarbonylamino, 4-12-trophenylaminocarbonylcarbonyl, 4-promophenylaminocarbonylamino, thiocarbamoylamino, methylaminothiocarbonylamino Ethylaminocarbonylamino, phenylaminothiocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, and 3-fluorophenylaminocarbonylamino.
  • R 2 1 - Examples of the group represented by NH-, e.g. Mechirua Mino, Echiruamino, Ariruami Roh, Kishiruamino cyclohexane, cyclohexane carboxylate Rumechiruamino, Benjiruamino, 4 one black port Benjiruamino, Fuweniru Amino, 2-imidazolylamino, 1-methyl-2-imidazolylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2-methoxyaminothiothioacetylamino, 1-benzyl-4,1-pyrimidine Diaminoamino, 2-acetyl-1-methylvinylamino and the like.
  • dimethylamino getylamino, dipropylamino, dibenzylamino, dicyclohexylamino, N-benzylamino N-methylamino, diarylamino, N-phenyl-1N-methylamino, pyrrolidinyl, pyridinyl, piperidinyl , Morpholinyl and the like.
  • alkylamino group represented by the formula R 25 —, ⁇ — include R 26
  • Examples include trimethylammonium, triethylammonium, tribenzylammonium, benzyldimethylammonium, methylpyrrolidinium, methylpiperidinium and the like.
  • Specific examples of the alkenylamino group represented by the formula ⁇ 2 2 > C N—
  • dimethylaminomethyleneamino 1-dimethylaminoethylideneamino, hexahidraw 1H-azepine-11-ylmethyleneamino, 11- (N-benzyl-N-methylamino) ethylideneamino, 4, dimethylaminobenzylideneamino, p-nitro) benzylideneamino, benzylideneamino and the like.
  • thioamino group represented by the formula R 29 — S On— NH— include, for example, benzenesulfonylamino, 4-methylbenzenesulfonylamino, 4-methoxybenzenesulfonylamino, 2, 4, 6—Trimethyl
  • Is for example, trimethylsilylamino, triethylsilylamino, t-butyldimethylsilylamino, t-butyldifuninylsilylamino, isop- ⁇ -dimethyldimethylsilylamino, triphenylsilylamino, triisopropylsilylamino, triisopropylsilylamino, tribenzylsilylamino
  • Examples include mino, (triphenylmethyl) dimethylsilylamino, 2,2,5,5-tetramethyl-2,5-disilylazacyclopentane. ⁇ 34 0 II
  • Examples include amino dimethyl phosphate, amino getyl phosphate, amino diphenyl phosphate, amino dibenzyl phosphate, and amino 4-diphenylphenyl phosphate.
  • R 3e —CO—CO—NH— examples include, for example, methoxyoxalylamino, ethoxyxalylamino, phenoxyoxalylamino, benzyloxalylamino, methyl Oxalylamino,
  • Formula - C 0- Specific examples of the group represented by N rather 3 3, such as di Mechiruami de, Jechiru - Ami de, Jipuropiruami de, Jibenjiruami de, di
  • reaction in the case of reacting is, for example, acylation, ureidation (H
  • acid halide for example, acid chloride, acid bromide and the like are used.
  • the acid anhydride examples include mixed anhydrides of monoalkyl carbonic acid mixed anhydrides, mixed acid anhydrides of aliphatic carboxylic acids (eg, diacid, piperic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.), and aromatic acids Mixed acid anhydrides composed of aromatic carboxylic acids (for example, benzoic acid and the like), symmetrical acid anhydrides and the like are used.
  • amide compound for example, a compound in which an acyl group is bonded to nitrogen in the ring, such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, and benzotriazole is used.
  • examples of the active ester include methyl ester, ethyl ester. Methoxymethyl ester, propargyl ester, 412 trophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methyl ester and the like.
  • esters such as silphenyl esters, esters with 1-hydroxyl 1H-2-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, and the like are used.
  • the active thioester for example, a thioester with a heterocyclic thiol such as 2-pyridylthiol, 2-benzthiazolylthiol or the like is used.
  • a thioester with a heterocyclic thiol such as 2-pyridylthiol, 2-benzthiazolylthiol or the like is used.
  • the various reactive derivatives as described above are appropriately selected depending on the type of the carboxylic acid.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base, and examples of the base used include aliphatic tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-n-butylamine, etc.),- Tertiary amines such as methylpiperidine, N-methylbi- ⁇ -lysine, hexyl dimethylamine, and ⁇ -methylperforin, such as di- ⁇ -butylamine, diisobutylamine, and dihexylamine.
  • aliphatic tertiary amines eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-n-butylamine, etc.
  • Tertiary amines such as methylpiperidine, N-methylbi- ⁇ -lysine, hexyl dimethylamine, and ⁇ -methylperforin, such as di- ⁇ -butylamine, diisobutylamine, and dihe
  • Dialkylamines such as pyridine; aromatic amines such as pyridine; lutidine and arcolidin; alkaline metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; A hydroxide or carbonate is used.
  • a carboxylic acid reactive derivative is usually used in an amount of about 1 mol per 1 mol of the compound (1), and it can be used in excess as long as the reaction is not hindered.
  • the amount of the base used varies depending on the starting compound (DI), the type of the reactive derivative of the carboxylic acid, and other reaction conditions, but is usually about 1 to 30 mol per 1 mol of the compound (IE). Moles, preferably about 1 to 10 moles. This reaction is usually performed in a solvent.
  • the solvent examples include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, propylene oxide, and butylene oxide; esters such as ethyl ethyl diformate and ethyl ethyl formate; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, and n-hexane, for example, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -Common organic solvents such as amides such as dimethylacetamide and nitriles such as acetonitrile, alone or in combination Used.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, propylene oxide, and butylene oxide
  • esters such as ethy
  • a liquid base can be used also as a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at about 150 ° C to 150 ° C, preferably about 130 ° C to 80 ° C.
  • the reaction is usually completed in tens of minutes to tens of hours depending on the starting material, base, reaction temperature and type of solvent used, but sometimes takes several tens of days.
  • R 19 , R 2 ° and Z have the same meaning as described above. This is carried out by reacting a substituted isothiocyanate or a substituted isothiocyanate containing a group represented by the formula (1).
  • the substituted isocyanate include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, vinyl isocyanate, p-bromophenocyanate, and the like.
  • the substituted isocyanate include methyl isothiocyanate, For example, phenylisothiocyanate is used.
  • the substituted isocyanate or substituted isothiocyanate is usually used per 1 mol of the compound (II), but it can be used in excess as long as the reaction is not hindered.
  • a solvent to be used for example, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl ethyl ester, chloroform, dichloromethane, toluene, and the like are used.
  • the reaction temperature is about 120 to 50 ° C, and the reaction time is usually about 10 minutes to 5 hours.
  • the reaction of bonding a group bonded via carbon to the amino group of compound (M) is described below as alkylation.
  • the alkylation of the compound (IE) can be produced by reacting the compound (EO) with an alkylating agent containing a group which binds to the nitrogen of the group R 1 via a carbon atom.
  • alkylating agent containing a group which binds to the nitrogen of the group R 1 via a carbon atom.
  • halogenated alkyl compounds such as propyl chloride, butyl chloride, benzyl chloride, butyl bromide, benzyl bromide, aryl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, and the like, for example, dimethyl sulfate, getyl sulfate, etc.
  • Dialkylsulfuric acid compounds such as methyl mesylate, ethyl mesylate, methyl tosylate, ethyl tosylate, and other substituted sulfonic acid ester compounds; alkyl dihalide compounds (eg, 1,5-dioctapentane, 1,4-dichlorobutane, etc.);
  • This reaction is usually performed in a solvent, Examples of the solvent used include water, methanol, ethanol, benzyl alcohol, benzene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the temperature of this reaction is about 20 ° C or less.
  • the reaction time is about 30 minutes to 50 hours at 200 ° C.
  • This reaction is carried out by changing the reaction conditions, for example, by changing the molar ratio between the compound ( ⁇ ) and the alkylating agent.
  • Compounds, tertiary amine compounds or quaternary amine compounds can be selectively produced, and different substitution groups can be introduced into nitrogen by carrying out the reaction stepwise.
  • the reaction for introducing a group bonded via carbon other than alkyl can also be performed in the same manner as described above.
  • the alkylation can also be carried out by combining the compound (IE) and a carbonyl compound in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent examples include lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium, sodium amalgam, a combination of zinc and an acid, and the like. It is also carried out by catalytic reduction using palladium, platinum, rhodium or the like as a catalyst.
  • amino group R 2 1 - NH- (imino amino group-substituted alkyl amino group, Arukirui Reaction to convert to a compound represented by amino group-substituted alkylamino or substituted guanidino group):
  • the conversion of an amino group into an imino-substituted alkylamino group or an alkylimino group-substituted alkylamino group is carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, acetone, acetonitrile, or water. It is carried out by reacting with imidoesters. Suitable imidoesters include, for example, methylformimidate, ethylformimidate, benzylformimidate, methylacetimidate, ethylacetimidate, methylphenylacetimidate, ethyl.
  • N-methylformimidate, methyl N-ethylformimidate, methyl N-isopropylformimidate, etc. are used.
  • the reaction temperature is around 0 ° to 25 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 6 hours.
  • the conversion reaction of the amino group to the guanidino group is carried out in a solvent such as water, dimethylformamide, hexamethylene phosphoroamide, for example, 0-alkyl or 0-arylpsoidurea or S-alkyl.
  • the reaction is carried out by reacting with S-arylpsouidothioureas.
  • Examples of the above pseudoureas include 0-methylpseuidourea, S-methylpsudourea, 0-2,4-dichlorophenylpseudourea, 0 ⁇ , ⁇ -trimethylpsudourea, and the like.
  • As the dothioureas, S- ⁇ -nitrotrophydosidourea and the like are used.
  • the reaction temperature is about 0 ° to about 40, and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • the alkenylation (imination) of the compound (1) can be carried out by dehydration condensation of the compound (II) with a carbonyl compound. This reaction can be carried out in a solvent or solvent that proceeds without solvent. Use acid or base as catalyst Sometimes used. Alternatively, the compound (II) and the carbonyl compound can be produced by ripening and refluxing in the presence of a dehydrating agent or by using a dehydrating apparatus such as Dean-Stark.
  • the solvent used in this reaction is, for example, benzene, toluene, dichloromethane, ethanol, etc., the reaction temperature is about 0 ° to 200 ° C., and the reaction time is about 1 hour to 20 hours. is there.
  • Examples of the acid used as the catalyst include benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, boron trifluoride, zinc chloride, and the like, and examples of the base include hydroxylated sodium and sodium carbonate.
  • Examples of the dehydrating agent used in this reaction include molecular sieve, silica gel, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous sodium sulfate.
  • the thiolation reaction of compound (IE) is usually carried out by reacting compound (H) with a compound of formula R 29 — SO n—
  • a halogenated thio compound eg, sulfonyl halide, sulfinyl halide, sulfonyl halide
  • a base e.g, a halogenated thio compound
  • the reaction is carried out in a solvent.
  • the solvent used in this reaction is, for example, water.
  • Examples include acetone, dioxane, dimethylformamide, benzene, tetrahydro sigma-furan, dichloromethane methane, or a mixed solvent thereof.
  • the base include organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine and methyl morpholine, and sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and carbonated carbonate.
  • An inorganic base is used. This reaction usually uses about 1 equivalent of a halogenated thio compound and about 1 to 10 equivalents of a base to the compound (III), and the reaction temperature is about 120 to 80 ° C. The time is between 15 minutes and 10 hours.
  • thioanhydride eg, toluene
  • halogenated thio compound e.g, toluene
  • It can also be performed by reacting with a thiolating reagent such as 2,4-triazolide.
  • R 30 formula R 31 ⁇ S i- or R 33 (wherein, R 3 ° one 33 has the same meaning as defined above.)
  • Such bases include, for example, pyridine, picoli
  • Organic bases such as phosphorus are exemplified.
  • the reaction is preferably performed in a solvent ',
  • solvent examples include acetone, dioxane, dimethylformamide,
  • Temperatures should be about 120 ° C to the boiling point of the solvent, or about 120 ° C to 8 ° C.
  • reaction time is about 15 minutes to 20 hours.
  • Chloride eg, dimethyl phosphoric acid chloride
  • Tilulinic acid lip diphenylphosphoric acid lip, dibenzylphosphoric acid lip
  • the reaction is carried out by reacting a base with an equivalent or an excess amount of a base in a solvent.
  • a base an organic base such as pyridine, picolin, triethylamine, N-methylmorpholine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, or the like is used.
  • the solvent for example, water, acetone, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is about 120 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is i5 minutes to i5 hours.
  • the meth- oxylation of compound (W) can be performed by the 6- or 7-position meth- oxylation method performed in the field of penicillin / cephalosporin.
  • the meth- oxylation of penicillin or cephalosporin is described, for example, by E. M. Gordon, R. B. Sykes, et al., "Chemistry and Biology of ⁇ -Lactam Antiiotics” Vol 1, 199. (1982).
  • the methoxylation reaction of a compound (VT0) is carried out by reacting compound (II) with a metal salt of methanol and a halogenating agent in the presence of methanol.
  • a metal salt of methanol lithium metal is used.
  • the halogenating agent include t-butylpipochloride, N-chlorsuccinimide, N-promosuccinimide, N-chloracetamide, and N-chloracetamide.
  • B Mouth acetoamide, N-chlorobenzenesulfonamide, chlorine, bromine, etc. are used.
  • This reaction is carried out in a solvent, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, and dimethylformamide.
  • the compound (W) is dissolved or suspended in the above-mentioned solvent, and an alkali metal of methanol, methanol and a halogenating agent are added and reacted.
  • the reaction proceeds at about 180 ° C to 30 ° C, and the reaction is stopped by making the reaction system acidic. Suitable acids for terminating the reaction include, for example, formic acid, acetic acid and trichloroacetic acid. After completion of the reaction, the excess halogenating agent is removed by treating it with a reducing agent such as sodium thiosulfate or a trialkyl ester of phosphorous acid.
  • Formylamination is performed by converting compound (VI) into a compound of the formula ⁇ i / — ⁇ ()
  • R 1 is a portion other than nitrogen in the organic residue (R) through nitrogen, and R 2 is as defined above.”
  • the nucleophilic derivative of formamide includes, for example, N-silyl, ⁇ -stannyl and ⁇ -phosphorylformamide derivatives, among which preferred ones are ⁇ , ⁇ -bis (trimethylsilyl) formamide
  • the formylamidation reaction is usually carried out in a solvent in an inert atmosphere such as nitrogen or argon.
  • the reaction temperature is about 100 ° C. to 12 ° C. (TC, preferably about 180 ° C. to 150 ° C .; the reaction time is about 10 minutes to 80 ° C.).
  • the time is preferably about 15 minutes to 2 hours, and the solvent used is preferably a non-protonic solvent, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and hexane.
  • Methyl phosphoramide or dioxane Formylamide group is formed by hydrolysis with acid or base, or treatment with metal ions such as mercury, silver, talium or copper, following the reaction.
  • the imine body is about 100 ° C. to 12 ° C. (TC, preferably about 180 ° C. to 150 ° C .; the reaction time is about 10 minutes to 80 ° C.).
  • the time is preferably about 15 minutes to 2 hours
  • the solvent used is preferably a non-protonic solvent, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and
  • (W) can be produced by a method similar to the method described in the above-mentioned (methoxylation) E. M. Gordon et al.
  • the reaction may be, for example, esterification or amidation. It is performed by subjecting it to a reaction or the like.
  • the esterification is performed, for example, by the following method.
  • Compound (V) is treated with a diazoalkane, for example, diazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldizomethane, etc., and a solvent, for example, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ethyl formate, acetonitrile, etc. at about 0 to reflux temperature. And react for about 2 minutes to 2 hours.
  • a diazoalkane for example, diazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldizomethane, etc.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ethyl formate, acetonitrile, etc.
  • the reaction is carried out at about 0 ° C to reflux temperature for about 15 minutes to 18 hours, and solvents such as chloroform, dic ⁇ ⁇ methane, and dichloroethane are used.
  • the acid anhydride of compound (V) obtained by reacting compound (V) with an acid chloride, for example, ethyl chloride and benzyl chloride, and an acid anhydride such as 3) And under the reaction conditions described in 3).
  • the anhydride can be obtained by reacting compound (V) with an acid chloride in a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane or the like at 25 ° C. to reflux temperature for about 15 minutes to 10 hours.
  • the amidation of carboxylic acid is carried out by converting compound (V) with an acid chloride, for example, ethyl chloroformate, benzyl chloroformate or acid anhydride, for example, anhydrous acid, trifluoroacetic anhydride and the like.
  • the reaction is carried out by synthesizing an acid anhydride and reacting with ammonia or a selected amine, for example, the above-mentioned alkyl, dialkyl, aralkyl or heterocyclic amide agent.
  • the above reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or the like at about 0 to about 15 minutes to 16 minutes at reflux temperature.
  • a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or the like at about 0 to about 15 minutes to 16 minutes at reflux temperature.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • a method for removing the protecting group a commonly used method such as a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, etc., is appropriately selected according to the type of the protecting group.
  • the acid varies depending on the type of the protecting group and other conditions.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid.
  • acid ion exchange resins and the like are used.
  • the base may be, for example, a hydroxide or carbonate of an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, depending on the type of the protecting group and other conditions.
  • Organic bases such as inorganic bases, metal alkoxides, organic amines, and quaternary ammonium salts, as well as basic ion exchange resins.
  • a solvent is used in the above method using an acid or a base, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used.
  • the force varies depending on the type of the protecting group and other conditions.
  • a metal such as tin or zinc or a metal compound such as chromium dichloride or chromium oxychloride and an organic compound such as a fumaric acid or propionic acid or hydrochloric acid.
  • a method using an acid such as an inorganic acid, a method of reducing in the presence of a metal catalyst for catalytic reduction, and the like.
  • the catalyst used in the method of catalytic reduction includes, for example, platinum wire, platinum sponge, Platinum catalysts such as platinum black, platinum oxide, and colloidal platinum; palladium sponge; palladium black; palladium oxide; palladium sulfate barium sulfate;
  • Palladium catalyst such as radium carbonate, palladium carbon, palladium silica gel, colloid palladium, reduced nickel, nickel oxide, Raney ipo Nickel. Nickel Urushibara.
  • a metal such as iron and chromium and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, phosphoric acid and propionic acid are used.
  • the reduction method is usually carried out in a solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol, and ethyl sulphate are frequently used.
  • water, acetone and the like are frequently used.
  • the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • the reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
  • the compound in which R 2 is a carboxyl group in the compound (I ′) is obtained by reacting the compound in which R 2 is a group derivable from a carboxyl group in the compound (I) with the same reaction as the above-described deprotection reaction. In some cases, it can be manufactured.
  • the target compound (I) thus obtained is isolated by a method known per se, for example, concentration. Liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, freeze-drying, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. It can be purified.
  • the target compound (I) has two asymmetric carbons in the basic skeleton, there are theoretically four kinds of stereoisomers, and each of these isomers and a mixture thereof are also included in the present invention.
  • the groups represented by R 1 and R 2 have an asymmetric carbon, stereoisomers are similarly produced, and the respective isomers and mixtures thereof are also included in the present invention. In the above reaction, these isomers are mixed
  • the respective isomers can be isolated by a conventional method such as various chromatography and recrystallization, if necessary.
  • the compound (I) of the present invention may act with a base to form a salt.
  • a base include inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, and ammonia, and organic bases such as pyridine, colizine, triethylamine, and triethanolamine.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is obtained in a free form, it may be formed into a salt using a conventional method, and the compound obtained as a salt may be converted into a free form using a conventional method. .
  • Compound (I) may form an inner salt, which is also included in the present invention.
  • stereoisomers of compound (I) can be used as a medicament alone or in a mixture.
  • the compound (I) thus obtained is useful as a medicine, and has an antibacterial activity against, for example, certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria.
  • Table 1 shows the antibacterial spectrum of representative compounds of compound (III) against various microorganisms.
  • Inoculum volume 1 0 8 CFU / ml
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention has an antibacterial activity against certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and has low toxicity, so that mammals infected with bacteria are caused.
  • Bacterial infections in animals eg, mice, rats, dogs, cows, pigs, humans
  • respiratory infections urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, enteric infections, obstetrics and gynecology Infections and surgical infections
  • the daily dose of compound (I) is about 2 to 10 OmgZKg, more preferably about 5 to 4 Otng / Kg as compound (I).
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent by a conventional means,
  • an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent for example, it can be administered orally in the form of tablets, granules, capsules, drops, etc., or it can be formed into injections by conventional means, for example, and compounded into sterile carriers manufactured by conventional means. It can be administered parenterally.
  • binders eg, hydroxypropylcellulose, hydroxy-methylpropyl cellulose, macrogol, etc.
  • disintegrants eg, starch, carboxymethylcellulose calcium
  • a glidant eg, lactose, starch, etc.
  • a lubricant eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • parenteral preparations such as isotonic agents (eg, glucose, D-solzitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, Butanol, methyl para-oxybenzoate, propyl para-oxybenzoate, etc.), buffers (eg, phosphate buffer, sodium formate buffer, etc.) can be appropriately compounded.
  • isotonic agents eg, glucose, D-solzitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • preservatives eg, benzyl alcohol, Butanol, methyl para-oxybenzoate, propyl para-oxybenzoate, etc.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium formate buffer, etc.
  • the antibiotic TAN-588 which is a raw material compound used in the method of the present invention, is obtained by culturing an antibiotic TAN-588-producing bacterium belonging to the genus Endobactor or Rhizobacta in a medium, and culturing the culture. It can be produced by producing and accumulating the antibiotic TAN-588, and collecting it.
  • the production bacteria include Empedobacter lactamgenus YK-258 strain and Lysobacter ⁇ Albus (Lysobacter albus) sp. Nov. YK-422 strain.
  • the microorganism is a foundation law
  • a para-nitrobenzyl group or a benzhydryl group is introduced into TAN-588 or a salt thereof to give a para-nitrobenzyl ester or benzhydryl ester, and the -ester is deacetylated to deacetyl of TAN-588.
  • a paracetyl benzyl ester or a benzhydryl derivative of the compound, and the ester group is eliminated to produce a deacetyl derivative of TAN-588.
  • CHP-20 Diaion CHP-20 (Mitsubishi Chemical Industries, Japan)
  • HP-20 Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemicals, Japan)
  • X AD—2 Amber Light X AD—2 (Roam & Haas, USA)
  • the entire volume of the culture was inoculated into the above medium in a tank of 50 J2 containing a medium 300 containing 0.05% of an antifoaming agent Actcol (manufactured by Takeda Pharmaceutical Company Limited, Japan). . Under the conditions of 50 5 / min and 200 rpm / min at V
  • the main culture was repeated twice, and the culture solution (230 J2) was adjusted to ⁇ 8, followed by filtration using 9 Kg of Hyph-mouth, super-one-cell (Jyons Manville, USA). After adjusting the filtrate (200 J2) to pH 6, Amberlite IRA—402 (C J2 type, 10 ⁇ , manufactured by Rohm and Haas, USA). The antibiotic was eluted with 2% saline, adjusted to an eluate (53 Jg) ⁇ pH 6, and then subjected to activated carbon chromatography (5, manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Japan). The antibiotic was eluted with 8% isobutanol, and the eluate (141 :) was concentrated under reduced pressure to 5 J2.
  • the concentrated solution was adjusted to pH 6 and extracted with a 2% tree ⁇ -octylmethylammonium chloride / dichloromethane solution (2.59 ⁇ 2).
  • the extract was treated with 1.6% aqueous sodium iodide (2.5 J2) to transfer the antibiotic to the aqueous layer.
  • the aqueous layer was concentrated, the concentrate was subjected to activated carbon chromatography (50 Oml), and eluted with 8% isobutanol.
  • the eluate was concentrated and lyophilized to obtain 1.4 ig of a crude powder. Dissolve the coarse powder (1.48) in water (100 ml), and dissolve the solution in QAE—Sephade, Sox A—
  • the molecular ion peaks by the S I MS method are as follows.
  • the main absorption (wave number) of the absorption spectrum by the bromide-repellent tablet is as follows.
  • a negative Coton effect is shown at 2 3 ⁇ 3 nm.
  • Stability Stable at pH 5 in aqueous solution, slightly unstable at pH 3 and 7, unstable at pH 9.
  • HP LC High Performance Liquid Chromatography (HP LC) (Carrier: YMCA-312, manufactured by Yamamura Chemical Laboratory, Japan, mobile phase: 4%, methanol / 0.01 M phosphate buffer (PH6.3) , 2ml / niin):
  • TAN-588 obtained above may be referred to as compound (R-1).
  • Benzophenone hydrazone 58.8 g, 1,1,3,3-tetramethylguanidine 42 ml and eodo 150 mg were dissolved in dichloromethane 500 ml. After cooling the mixture to 0 ° C. to 15 ° C., 74 g of m-chloroperbenzoic acid (70% purity) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 40 minutes. After washing the reaction solution with water, it was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain diphenyldiazomethane.
  • TAN-5883 lg was suspended in tetrahydrofuran, and the total amount of diphenyldiazomethane obtained above was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and added. After cooling the mixture to 0 ° C., 1.6 mL of 2N HCl was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2 NHC (10 ml) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The obtained solution was washed with water, concentrated, and ether was added to the residue to obtain 28 g of a white crystalline powder of TAN-588 benzhydryl ester (a mixture of type A and type B).
  • B-type compound (400 mg) and a mixture of A-type and B-type (476 mg) were obtained as colorless crystals.
  • the TAN-588 benzhydryl ester obtained above may be referred to as a compound (R-2).
  • TAN-588 benzhydryl ester (mixture of Form A and Form B) (26 g, 59IMO1) was suspended in dichloromethane and suspended in 2J2, and cooled to 120 ° C. To the mixture were added 49 ml of pyridine and 37.6 g of phosphorus pentachloride, and the mixture was stirred at 110 ° C. to 115 ° C. for 50 minutes. After the temperature was lowered to 130 ° C., 180 ml of methanol was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 1 hour.
  • the benzhydryl ester of the decetyl form of TAN-588 obtained above may be referred to as a compound (R-3).
  • 3400 3050, 2970, 1800, 1780, 1740, 1600, 1500, 1460, 1305, 1270, 1190, 1110, 1060, 980, 920, 880, 850, 750, 710, 650, 620, 605 cm one 1
  • Benzhydryl ester of a deacetyl group of TAN-588 (mixture of Form A and Form B) (396 mg) was suspended in 1 Oml of dichloromethane, and the suspension was cooled to 120. Cooled to C. Anisol 43 4 zl, trifluoroacetic acid 924; 1 plus 20. The mixture was stirred at ⁇ 10 ° C. for 40 minutes. The reaction solution Axis every mouth methane 2 8 0 ml was added, 0. 1 MH 3 P 0 4 - extracted with Na 2 HP 0 + solution (pH 7. 3) (4 2 Oml).
  • the extract was adjusted to pH 5.5, concentrated, passed through a column filled with Dia HP-20 (50-100 Omesh 100 ml), washed with water and eluted with 40% methanol water Fractionated. Fractions showing antibacterial activity were collected, concentrated, and lyophilized to obtain 143 mg of a white powder of a detanyl form of TAN-588 (mixture of type A and type B).
  • the main absorptions are as follows.
  • a negative Coton effect is shown at 233 ⁇ 3 nm.
  • HP L C Equipment, carrier, flow rate are the above-mentioned deacetyl-benzhydryl
  • the main absorption is as follows.
  • a negative Coton effect is shown at 238 ⁇ 3 nm.
  • TAN-588 benzhydryl ester (form B) 6557 mg was subjected to the same reaction and treatment as in Reference Example 3 to obtain a decetyl form of benzhydryl ester of TAN-588 (form B) 200 mg was obtained. 180 mg of the compound was dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran (1: 1), 90 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the aqueous layer was washed with getyl ether. The aqueous layer was concentrated and freeze-dried to obtain 77 mg of a powder of a deacetyl compound (B type) of TAN-588. .
  • the main absorption is as follows
  • a negative Coton effect is shown at 224 ⁇ 2 nm.
  • TAN-588 sodium salt 400 mg was dissolved in DMF (4 ml), and triethylamine (1001) and paranitrobenzil bromide (800 mg) were added. Stirred for hours. To the reaction solution was added 0.01 M phosphate buffer (pH & 0.3, ⁇ Oml), and the mixture was extracted twice with ethyl ethyl sylate (50 ml). After the extract was washed with water, the resulting oil was concentrated to a powder (507 mg) with ethyl acetate-petroleum benzine, and the TAN-588 paranite benzyl ester (type A) and TAN-1.5 A mixture of 88 paranit mouth benzyl esters (form B) was obtained.
  • TAN-588 paranitrobenzyl ester type A
  • TAN-588 paranitol benzyl ester type B
  • silica gel (Merck, West Germany)
  • silica gel (Merck, West Germany)
  • T L C T AN — 5 8 8 Same conditions as for paranitral benzyl ester (Type A)
  • compound (13a) which is the diphenyl methyl ester of title compound (13b) was obtained in the same manner as in Example 2 (a) (by chromatography using silylation gel, The stereoisomers for position 2, A and B, were isolated.). Then, the title compound (13b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b) using a mixture of both isomers A and B of the compound (13a).
  • Example 14 Using the compound a4a) obtained in Example 14, the compound was reacted with 4-pyridylmercaptan.
  • a compound (15a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (15b) was obtained.
  • the title compound (15b) was obtained in the same manner as in the above.
  • the reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the resulting compounds in Examples li to 15 are described below.
  • the crystals (mixture of forms A and B, lg) were subjected to chromatography on silica gel (50 g) and eluted and fractionated with a solvent system of ⁇ ⁇ form: methanol (30: 1).
  • the fraction eluted earlier was concentrated and crystallized to obtain the title compound (Type 16 of 16), and the title compound (Type 16 of Type 16) was obtained as a crystalline powder from the fraction eluted later.
  • the compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, pyridine and a mixed solution of acetic anhydride and formic acid were added, and the mixture was stirred. After washing the reaction solution with hydrochloric acid and a 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was dehydrated and concentrated, and ether was added to the residue to obtain a powder of compound (21a).
  • Example 22 (b) The compound (23a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b), and the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (b) to obtain a powder of the title compound (23b).
  • N-benzyloxycarbonylglycine (Z-glycine) and triethylamine are added to THF, and a liquid obtained by suspending compound (R-3) in THF is added to the solution, followed by stirring. did.
  • the reaction solution was treated in the same manner as in Example 2ia to obtain a compound (24a) crystal.
  • the compound (24a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b) and post-treated to obtain a powder of the title compound (24b).
  • the compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, and DMA and benzoyl chloride were added, followed by stirring.
  • the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (25a) crystal.
  • the compound (25a) was reacted in the same manner as in Example 22). After work-up, the product was subjected to column chromatography on Diaion HP-20, and the effective fraction was eluted with 40% aqueous methanol to give the title compound. A powder of (25 b) was obtained.
  • the compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, and DMA and nicotinic acid chloride were added, followed by stirring.
  • the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (27a) crystal.
  • Mouth lid (0.28ml) 1780,1675, 2.4-3.4 (4H, m), 4.1-5.5 (3H, DMA (0.8ml) 1190,1055
  • the compound (R-3) was dissolved in acetonitrile, and formaldehyde, sodium cyanoborohydride and acetic acid were added, followed by stirring. Water was added to the reaction solution, acetonitrile was distilled off, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 2% sodium bicarbonate and concentrated. THF was added to the concentrated solution, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The organic layer was concentrated, water was added to adjust the pH to 10 with dilute sodium hydroxide water, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated to obtain a powder of compound (32a). .
  • the compound (32a) was reacted in the same manner as in Example 25 (5) and post-treated to obtain a powder of the title compound (32b).
  • Example 5 The compound (5a) obtained in Example 5 was dissolved in THF, and while cooling with a dry ice / aceton bath, a methanol solution of t-butylhippolide and a methanol solution of lithium methoxide were added, followed by stirring for 5 minutes. Then, one drop of acetic acid was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium thiosulfate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain a compound (34a) which was a diphenylmethyl ester of the title compound (34b).
  • the compound (34a) was dissolved in THF, pH 7.0 buffer, palladium black and palladium oxide were added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream.
  • the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the aqueous layer was washed with ether. After concentration, the concentrate was subjected to column chromatography using XAD-2 and eluted with 10% ethanol. The eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain the title compound (34b) as a white powder.
  • the compound (R-3) is suspended in dichloromethane and stirred under ice-cooling, butylene oxide and 2-chloroacetado 4-thiazolyl 2- (4-2-trobenzoyloxycarbonylmethyloxyimino) An acid chloride was added and reacted for 1 hour. Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
  • Compound (I) or a salt thereof has excellent antibacterial activity and is used as an antibacterial agent or a therapeutic agent for bacterial infection.

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Abstract

Compounds represented by formula (I), (wherein R1 represents amino or an organic residue bound via a nitrogen atom, R2 represents carboxy or a group derived therefrom and X represents hydrogen, methoxy or formylamino, provided that, R2 does not represent p-nitrobenzyloxycarbonyl nor benzhydryloxycarbonyl when R1 is acetylamino or amino and X is hydrogen) and salts thereof have an excellent antibacterial effect, and are utilized as antibacterial agents.

Description

明 細 書  Specification
新規抗生物質誘導体，その製造法および用途  Novel antibiotic derivatives, their production methods and uses
技術分野 Technical field
本発明は、 優れた抗菌活性および^ーラクタマーゼ阻害活性を有する 新規な 2—（4—置換ァミ ノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）テ トラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フラ ンカルボン酸誘導体，その製造法 よびその用途に関するものである。  The present invention relates to a novel 2- (4-substituted amino-3-oxo-2-isoxazolidinyl) tetrahydro-5-oxo-12-furancarboxylic acid derivative having excellent antibacterial activity and ^ -lactamase inhibitory activity, It concerns the manufacturing method and its use.
背景技術 Background art
最近、 土壌より分離されたェンぺドバクター属およびリゾパクター属 に属する新菌種より、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活 性を示す新規抗生物質 T A N - 5 8 8 (以下、 「T A N - 5 8 8」と略称 することもある。 ）が採取された。 本発明者らは、 該抗生物質 T A N— 5 8 8の化学構造を解明する研究をしたところ、 抗生物質 T A N— 5 8 8は、 3—ォキソ一イソキサゾリ ン環の窒素原子にテトラヒ ドロー 5— ォキソ一 2—フランカ ボン酸が結合した特異な骨格を有していること が判明した。  Recently, a new antibiotic TAN-588 (hereinafter referred to as “TAN-88”) showing antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria from a new species belonging to the genus Endobacter and Rhizobacter isolated from soil. -5 8 8 ”.) Was collected. The present inventors have conducted studies to elucidate the chemical structure of the antibiotic TAN-588. As a result, the antibiotic TAN-588 was found to have tetrahydro 5-oxo at the nitrogen atom of the 3-oxo-isoxazoline ring. It was found that it had a unique skeleton to which 2-furancarbonic acid was bound.
従来、 3—ォキソ一イソキサゾリ ン環の窒素原子に 1 —メチル詐酸基 を導入した化合物の合成が報告されている（辻，山名，ヘテロサイクルス Heretofore, there have been reports of the synthesis of compounds in which a 1-methyl acid group is introduced at the nitrogen atom of a 3-oxo-isoxazoline ring (Tsuji, Yamana, Heterocycles
(H eterocyc les) ,第 8巻， 1 5 3頁， 1 9 7 7年）。 しかしながら、 該 1 一メチル酢酸基を導入した化合物の抗菌活性は認められないと報告され ている。 (Heterocyles), Vol. 8, p. 153, 197). However, it is reported that the compound into which the 1-methylacetic acid group is introduced has no antibacterial activity.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明者らは、 抗菌活性を示す抗生物質 T A N - 5 8 8の誘導体を合 成したところ、 該誘導体は優れた抗菌作用を有することを見い出し、 さ らに研究した結果、 本発明を完成した。  The present inventors have synthesized a derivative of the antibiotic TAN-588 exhibiting an antibacterial activity, found that the derivative has an excellent antibacterial activity, and as a result of further research, completed the present invention. .
本発明は、 （1 ) 一般式 -
Figure imgf000004_0001
. The present invention provides:
Figure imgf000004_0001
.
[式中、 R1はァミノまたは窒素を介する有機残基を、 R2はカルボキシ またはそれから誇導され得る基も、 Xは水素，メ トキシまたはホルミル アミノをそれぞれ示す。 ただし、 R 1がァセチルァミノ もしくはァミノ で Xが水素であるとき R2はパラニトロべンジルォキシカルボニルもし くはベンツヒ ドリルォキシ力ルボニルではない。 ]で表わされる化合物 またはその塩， [Wherein, R 1 represents an organic residue via an amino or nitrogen, R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom, and X represents hydrogen, methoxy or formylamino, respectively. However, when R 1 is acetylamino or amino and X is hydrogen, R 2 is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. Or a salt thereof,
C2) 一般式 C2) General formula
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
[式中、 R2および Xは前記と同意義を有する。 ]で表わされる化合物に. [Wherein, R 2 and X have the same meaning as described above. To the compound represented by
窒素を介する有機残基を形成する基を導入し得る化合物を反応させるこ とを特徵とする一般式 A general formula characterized by reacting a compound capable of introducing a group forming an organic residue via nitrogen.
(Π) (Π)
or  or
[式中、 は窒素を介する有機残基を示し、 Xおよび R2は前記と同 意義を有する。 ]で表わされる化合物の製造法， [Wherein, represents an organic residue via nitrogen, and X and R 2 have the same meanings as described above. Production method of the compound represented by
(3) 一般式 (3) General formula
OMPIOMPI
WIPO
Figure imgf000005_0001
o X、. WIPO
Figure imgf000005_0001
o X ,.
[式中、 R および Xは前記と同意義を有する。 ]で表わされる化合物に、 カルボキシの炭素原子または酸素原子と結合しカルボキンから誘導され 得る基を形成する基を導入し产得る化合物を反応させることを特徵とする o [Wherein, R and X have the same meaning as described above. Characterized by reacting the compound represented by the formula (I) with a compound capable of introducing a group capable of bonding to a carbon atom or an oxygen atom of carboxy to form a group derivable from carboquine.
一般式 General formula
、 ,
[式中、 R および Xは前記と同意義を有する。 はカルボキンから 誘導され得る基を示す。 ただし、' R1がァセチルァミノ もしくはァミノ で Xが水素であるとき、 R はパラニトロべンジルォキシカルボニル もしくはベンツヒ ドリルォキシカルボニルではない。 ]で表わされる化 合物の製造法， [Wherein, R and X have the same meaning as described above. Represents a group that can be derived from carboquine. However, when 'R 1 is acetylamino or amino and X is hydrogen, R is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. Production method of the compound represented by
(4) 一般式 ·  (4) General formula
R1- "0 R 1- "0
0 -、 =0 0-, = 0
V ひ  V
[式中、 R1はァミ ノまたは窒素を介する有機残基を、 R2はカルボキシ またはカルボキシから誘導され得る基をそれぞれ示す。 ]で表わされる 化合物をメ トキシ化反応またはホルミルアミ ノ化反応に付すことを特徵 とする一般式 R1ヤ 、o [In the formula, R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen, and R 2 represents carboxy or a group derivable from carboxy. Wherein the compound represented by the general formula is subjected to a methoxylation reaction or a formylamination reaction. R 1 ya, o
(\τ)  (\ τ)
ο  ο
R2 、 R 2 ,
[式中、 R および R2は前記と同意義を有する。 X' はメ トキシまたは ホルミルァミ ノを示す。，ノ r ]で表わされる化合物の製造法，および [Wherein, R and R 2 have the same meaning as described above. X 'represents methoxy or formylamino. , No r], a method for producing the compound represented by
(5) 化合物（I )を含有する抗菌剤である。 (5) An antibacterial agent containing the compound (I).
上記一般式中、 R1あるいは R で示される窒素を介する有機残基の 例としては、 たとえばァシルァミノ，炭素を介して置換されたァミノ，ァ ルケニルァミ ノ ，チオアミ ノ ，シリルアミ ノ ，リ ン酸ァミ ノ，式一 C 0— C 0 - N H -で表わされる基などが挙げられる。 In the above general formula, examples of the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R include, for example, acylamino, carbon-substituted amino, alkenylamino, thioamino, silylamino, phosphorylamino, and the like. And a group represented by C0—C0—NH—.
上記ァシルァミノにおけるァシルとしては、 従来知られているぺニシ リ ン誘導体の 6位ァミ ノ基に置換しているァシル基、 セファロスポリ ン 誘導体の 7位ァミノ基に置換しているァシル基等が挙げられる。  Examples of the acyl in the above acylamino include an acyl group substituted for a 6-amino group of a conventionally known penicillin derivative and an acyl group substituted for a 7-amino group of a cephalosporin derivative. Can be
該ァシルァミノ基の例としては、 たとえば式  Examples of the acylamino group include, for example,
R 3 - C 0 - N - R4 R 3 -C 0-N-R 4
[式中、 R3は水素，アルキル ·χ ，アルケニル 58 ，シク C2アルキル※ ，ァリー ル※ ，複素環' χ· ,アルコキシ ·χ· ，ァリールォキシ · を、 R :ま水素，アルキ Wherein, R 3 is hydrogen, alkyl · chi, alkenyl 58, consequent C2 alkyl ※, Ari Le ※, heterocyclic 'chi ·, alkoxy · chi ·, a Ariruokishi ·, R: or hydrogen, alkyl
ル※ ，ァシル《· を示し、 R+は R3と環を形成している場合を含む。 ]で表 わされる δ， Le ※, it indicates Ashiru "·, R + comprises a case forming a R 3 and ring. Δ,
R 5 - Η - C Η - C 0 - Ν Η - R6 R 5 -Η-C Η-C 0-Ν Η-R 6
[式中、 R5は水素、 アミノ酸残基《· 、 ァミノ基の保護基または式 R7— [Wherein, R 5 is hydrogen, an amino acid residue << ·, a protecting group for an amino group, or a compound represented by the formula R 7 —
(〇112)11—〇02)—（式中、 R7は複素環 ·· ，アルコキシ 58 またはアミ ノ 85 を、 ηは 0〜2の整数を、それぞれ表わす。 }で表わされる基を、 R6 (〇11 2 ) 11-〇02) — (wherein, R 7 represents a heterocycle, an alkoxy 58 or an amino 85 , and η represents an integer of 0 to 2.) R 6
' ：; MPI '、 i?d" はアルキル※ .ァリール · ，シクロアルケニルまたは複素環※ を、 Ζは、 0または Sをそれぞれ表わす。 ]で表わされる基，式 ':;MPI', i? D " Represents alkyl * .aryl ·, cycloalkenyl or heterocycle *, and Ζ represents 0 or S, respectively. Group represented by]
' R8- R9- C 0 - ΝΗ-'' R 8 -R 9 -C 0-ΝΗ-
[式中、 R8は式 R1Q— C— {式中、 R1Qはアルキル5 ^ 、 複素環 また [Wherein, R 8 is a group represented by the formula R 1Q — C— {where R 1Q is an alkyl 5 ^, a heterocyclic ring or
II  II
0-R11 0-R 11
はァリール ·χ· を、 R 11は水素，アルキル※ ，アルケニル《· ，ァリールカル ボニル · ，シクロアルキル※ ，複素環《· または式— R12—R13 (式中、 R12はアルキレン · ，シクロアルキレンまたはアルケニレンを、 R13は ァリール · ，カルボキシ' 55 またはそのエステルまたはモノまたはジアル キルアミ ドを、 それぞれ表わす。 ）で表わされる基を、 それぞれ表わす }で表わされる基を、 JI 3は化学結合または式— C 0— ΝΗ— CH— (式 中、 1¾1+はァルキル《' ，ァリール《· または複素環※ を表わす。 ）で表わさ れる基を、 それぞれ表わす。 ]で表わされる基， Is aryl, χ , and R 11 is hydrogen, alkyl *, alkenyl << ·, arylcarbonyl, cycloalkyl *, heterocycle << or a formula—R 12 —R 13 (where R 12 is alkylene, cyclo alkylene or alkenylene, R 13 is Ariru-, carboxy '55 or an ester or mono- or dialkyl Kiruami de, a group represented by represents respectively.), a group represented by represents respectively}, JI 3 is a chemical bond or Formula—C 0— ΝΗ—CH— (where 1¾1 + represents an aralkyl <<', an aryl << or a heterocycle *.), Respectively. A group represented by
式 . Expression.
R15 - CH - C O - ΝΗ R 15 -CH-CO-ΝΗ
R 18 R 18
[式中、 R 15はァリール※ ，複素環 χ· またはシクロアルケニルを、 R18は ヒ ドロキシ，カルボキシ，スルフ ァ乇ィル，スルホ，スルホォキシ，ァリー ル5 ^ -ォキシカルボニルまたはァシルォキシ ·χ· をそれぞれ示す。 ]で表わ される基， Wherein, R 15 is Ariru ※, heterocyclic chi · or cycloalkenyl, R 18 is heat Dorokishi, carboxy, Sulf §乇I le, sulfo, Suruhookishi, Ari Le 5 ^ - O alkoxycarbonyl or Ashiruokishi · chi · Are respectively shown. A group represented by
式 Expression
R17-R18- CH2- C O- H- [式中、 R17はアルキル《· ，シァノ ，ァリール※ ，ァリールォキシ《· ，アル ケニレン《· または複素環 · またはアミノ《'も、 R18は化学結合または一 S—を、 それぞれ示す。 ]で表わされる基， 式
Figure imgf000008_0001
R 17 -R 18 -CH 2 -C O-H- [wherein, R 17 is an alkyl <·, cyano, aryl *, aryloxy <·, alkenylene <· or heterocycle · or amino <′, and also R 18 Is a chemical bond or one S— is shown respectively. Group represented by]
Figure imgf000008_0001
[式中、 R 13および R 2°は、 同一または異なって、 水素，アルキル5 ^ ，ァ リール《· ，複素環《· ，シクロアルキルを、 Ζは 0または Sをそれぞれ示す。 [Wherein, R 13 and R 2 ° are the same or different and represent hydrogen, alkyl 5 ^, aryl <·, heterocycle <·, cycloalkyl, and Ζ represents 0 or S, respectively.
]で表わされる基がそれぞれ挙げられる。 ], Respectively.
なお、 本明細書における各基の説明中、 が付された基は、 置換基を 有していてもよい場合を示す。  In the description of each group in this specification, a group to which is attached indicates that the group may have a substituent.
また、 R8における式 R 10— C—は、 式 R 10— C—で表わされるシン The formula R 10 — C— in R 8 is a synth represented by the formula R 10 — C—
II Η  II Η
〇一 R 11 0 - R 11 〇 一 R 11 0-R 11
異性体と式 R 1 °— C—で表わされるアンチ異性体またはそれらの混合物 Isomers and anti-isomers of the formula R 1 ° —C— or mixtures thereof
!1  ! 1
Rl l- 0 R ll -0
を表わす。 Represents
上記 R1で示される窒素を介する有機残基の例としての炭素を介して 置換されたァミノの例としては、 たとえば式 Examples of an amino substituted via carbon as an example of an organic residue via nitrogen represented by R 1 above include, for example, a compound of the formula
R 21 - N H -R 21 -NH-
[式中、 R21はアルキル ·χ· ，ァリール 55 ，アルケニル または複素環 を 示す。 ]で表わされる基， [In the formula, R 21 is alkyl · chi ·, Ariru 55, alkenyl or heterocyclic ring. A group represented by
式 Ν-Expression Ν-
[式中、 R 22および R 23は同一または異なってアルキル《· ，ァリール ·χ· , アルケニル 56 をそれぞれ示し、 R22と R23とが隣接する窒素原子と共に 複素環を形成している場合を含む。 ：:で表わされる基， 式 Wherein, R 22 and R 23 are the same or different alkyl ",, Ariru-chi-, shows alkenyl 56 respectively, a case where the R 22 and R 23 form a heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom Including. Group represented by :: formula
R  R
R -
Figure imgf000009_0001
R-
Figure imgf000009_0001
R 26  R 26
[式中、 R2 + ,R25および R2Sは、 同一または異なって、 アルキル※ ，ァ リール ，アルケニル をそれぞれ示し、 R2 +と R25あるいは R28とが 隣接する窒素原子と共に複素環を形成している場合を含む。 〗で表わさ れる基がそれぞれ挙げられる。 [Wherein, R 2+ , R 25 and R 2S are the same or different and each represent alkyl *, aryl or alkenyl, and R 2+ and R 25 or R 28 form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom. Including the case where it is formed. Each of the groups represented by そ れ ぞ れ is exemplified.
上記 R 1で示される基の例としてのアルケニルァミ ノの例としては、 た とえば式 Examples of alkenylamino as an example of the group represented by R 1 include, for example,
R —  R —
R 28 > C = N こ式中、 R 27および R 28は同一または異なって、 水素，アルキル58 ，ァリ ール《· ，シクロアルキル，アミ ノ《· または複素環※ を示し、 R27および R 28が隣接する炭素原子と共にシクロアルキル※ または複素環《· を形成し ている場合を含む。 ]で表わされる基が挙げられる。 During R 28> C = N this expression, R 27 and R 28 the same or different and each represents hydrogen, alkyl 58, § Li Lumpur "-, cycloalkyl, amino" a-or heterocycle ※, R 27 and This includes the case where R 28 forms a cycloalkyl * or a heterocyclic ring with an adjacent carbon atom. ] The group represented by] is mentioned.
上記 R 1で示される基の例としてのチォアミノの例として、 たとえば 式 . Examples of thioamino as an example of the group represented by R 1 include, for example, a compound of the formula.
R29 - S On- Η-R 29 -S On- Η-
[式中、 R23はアルキル ·χ· またはァリール《· を、 ηは 0ないし 2 整数を それぞれ示す。 ]で表わされる基が挙げられる Q [Wherein, R 23 represents alkyl, χ , or aryl <<], and η represents an integer of 0 to 2. Q includes a group represented by
上記 R 1で示される基の例としてのシリルァミ ノの例としては、 たと えば式 Examples of silylamino as an example of the group represented by R 1 above include, for example,
OMPI WIPO R 30 OMPI WIPO R 30
R31— S i R 31 — S i
R 32 N  R 32 N
R33 R 33
[式中、 R3°,R3tおよび R32は、 同一または異なって、 アルキル《· また はァリール《· を示し、 これらが環状基を形成している場合を含む。 R33 は水素またはシリル《· を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。 [Wherein, R 3 °, R 3t and R 32 are the same or different and represent alkyl << or aryl >>, including the case where these form a cyclic group. R 33 represents hydrogen or silyl. ] The group represented by] is mentioned.
上記 R1で示される基の例としてのリ ン酸ァミノの例としては、 たと えば式 Examples of amino phosphinates as examples of groups represented by R 1 above include, for example,
0  0
R34 II R 34 II
>Ρ -ΝΗ- > Ρ -ΝΗ-
R35 R 35
[式中、 R34および R35は、 同一または異なって、 アルキル ·χ· ，ァリール 《· ，アルコキシ《· またはァリールォキシ《· を示し、 R3 と R35が複素環 55 を形成している場合を含む。 ]で表わされる基が挙げられる。 Wherein, R 34 and R 35, same or different, alkyl-chi-, Ariru "·, alkoxy" indicates, or Ariruokishi "·, if R 3 and R 35 form a heterocyclic ring 55 including. ] The group represented by] is mentioned.
上記 R1で示される基の例として、 式 As an example of the group represented by R 1 above,
R 36 - C O - C O - ΝΗ- [式中、 R 36は水素，アルキル《· ，アルコキシ※ ，ァリール《' ，ァリール《· ォキシ，複素環《· ，ァミノ《· を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。 上記式中、 R1あるいは R で示される窒素を介する有機残基は、 た とえば分子量 5 0 0までのものが好ましい。 R 36 -CO-CO-ΝΗ- [wherein, R 36 represents hydrogen, alkyl <<, alkoxy *, aryl <', aryl <oxy, heterocycle <<, or amino >>. ] The group represented by] is mentioned. In the above formula, the organic residue via nitrogen represented by R 1 or R is preferably, for example, one having a molecular weight of up to 500.
上記式中、 R2あるいは で示されるカルボキシから誘導され得る 基の例としては、 たとえば式 In the above formula, examples of the group derived from carboxy represented by R 2 or
- C 00 R37 -C 00 R 37
[式中、 R37はアルキル ，アルケニル《· ，ァリール ·χ· ，シクロアルキル， 複素環 · またはシリル《· を示す。 ]で表わされる基， 式 [In the formula, R 37 represents alkyl, alkenyl << ·, aryl · χ ·, cycloalkyl, heterocycle · or silyl << ·. A group represented by formula
3 8  3 8
- C 0 - < 3 9  -C 0-<3 9
[式中、 R 3 3および R 3 3は、 同一または異なって、 水素，アルキル※ ，ァ リール《· ，シクロアルキル《· ，ァルケニル※ または複素環《· を示し、 R 3 8 および R 3 3が隣接する窒素原子と共に複素環 * を形成している場合を含 む。 ]で表わされる基がそれぞれ挙げられる。 Wherein, R 3 3 and R 3 3 are the same or different and are hydrogen, alkyl ※, § reel "-, cycloalkyl", indicates Arukeniru ※ or heterocyclic "-, R 3 8 and R 3 3 Include a heterocyclic ring * with an adjacent nitrogen atom. ], Respectively.
上記式中、 R 2あ 3いば R 2' で示されるカルボキンから誘導され得る基 は、 たとえば分子量が 5 0 0までのものが好ましい。 In the above formula, the group may be derived from Karubokin represented by R 2 Ah 3 Iba R 2 'may, for example molecular weight is preferably up to 5 0 0.
上記式中、
Figure imgf000011_0001
におけるアル キルとしては、 たとえば炭素数 1〜 6のものが好ましく、 その例として はたとえばメチル，ェチル， 11—プロピル，ィソプロピル，η—プチル，イソ プチル， sec—プチル， t—ブチル， 1， 1 一ジメチルプロピル，ri—ペンチル， イソペンチル， n—へキシル，イソへキシルなどが挙げられる。 In the above formula,
Figure imgf000011_0001
The alkyl in the above is preferably, for example, one having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 11-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, 1, 1 Monodimethylpropyl, ri-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl and the like.
該アルキル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲン， ニトロ，ァミノ（アルキル，アルケニル，シク σアルキル，ァリールを置換 基として有していてもよい。 ：)，スルホ，シァノ ，ヒ ドロキシ，カルボキン， シクロアルキル，アルコキシ（ァミ ノ，ヒ ドロキシ，カルボキシノヽロゲン， ァリール，シクロアルキル，アルコキシを置換基として有していてもよい。 )，ァリール（ハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルキルァミ ノ，ァミノ，力. ルバモイル，スルホ，アルキルスルホニル，シァノ ，ヒ ドロキシ，カルボキ シ，ニト口，ァシルォキシ，ァラルキル才キシ，スルホォキシを置換基とし て有していてもよい。 ：)，上記のァリールと同様の置換基を有していても よいァリールカルボニル，上記のァリールと同様の置換基を有していて もよぃァリールォキシ，複素環（二トロ，ォキソ，ァリール，アルケニレン， ハロゲノアルキル，アルキルスルホニル，ァルキル，アルコキシ，アルキル ァミノ，ァミノ，ハロゲン，力ルバモイル，ヒ ドロキシ，シァノ，力ルボキシ， スルホを置換基として有していてもよい。 ：)，ァシル，ァシルォキシ，アル コキシ力ルボニル，アルコキシ力ルポニルォキシ，ァシルォキ.シーェトキ シ，ァラルキル（アルキル，アルコキシノヽロゲン，ァミノ，ヒ ドロキシ，二 トロ，シァノ，力ルバモイル，スルファモイルを置換基として有していて もよい。 ），ァラルキルォキシ（ァシルォキシ，アルキル，アルコキシノヽ口 ゲン.ァミノ，ヒ ドロキシ，ニトロ，シァノ，力ルバモイル，スルファモイル を置換基として有していてもよい。 ），アルキルスルホニル，アルキルス ルフィニル，ァリ一ルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ（シ ァノ，ハロゲン，カルボキシ，アルキルアミノ，ィミノ，力ルバモイルを置 換基として有していてもよい。 ），ァリールチオ.複素環基ーチォ（シァノ ， ヒ ドロキシ，ァミノ，アルキルァミノ，アルキル，ハロゲン，ォキソを置換 基として有していてもよい。 ），イミ ノメチルァミノ ，イミノエチルアミ ノ .シリル（アルキル，ァリールを置換基として有していてもよい。 ：)，ァ ルキルォキシカルボニル，ァリールカルボニル（ァシルォキシ，ハロゲン， ァミノ，ヒ ドロキ ，アルコキシ，スルファモイルを置換基として有して いてもよい。 ），フタルイミ ド，スクシンイミ ド，ジアルキルァミノ ，ジァ ルキルアミ ノカルボニル，ァリールカルボニルァミノ， ' Examples of the substituent which the alkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) may have as a substituent. :), sulfo, cyano, aryl Droxy, carboxine, cycloalkyl, alkoxy (amino, hydroxy, carboxynoperogen, aryl, cycloalkyl, alkoxy may be substituted), aryl (halogen, alkyl, alkoxy, alkylamino, May be substituted with rubamoyl, sulfo, alkylsulfonyl, cyano, hydroxy, carboxy, nitro, asiloxy, aralkyloxy, sulfoxy. :), similar to the above aryl. Arylcarbonyl optionally having substituents, aryl as defined above Have the same substituent groups Moyoi Ariruokishi, heterocyclic (two Toro, Okiso, Ariru, alkenylene, halogenoalkyl, alkylsulfonyl, Arukiru, alkoxy, alkyl It may have amino, amino, halogen, rubamoyl, hydroxy, cyano, ruboxy, or sulfo as a substituent. :), asil, asiloxy, alkoxyl carbonyl, alkoxyl propylonyloxy, ashyloxy. Schietoxy, aralkyl (alkyl, alkoxynoperogen, amino, hydroxy, nitro, cyano, alkamoyl, sulfamoyl) ), Aralkyloxy (alkyl, alkoxy, alkoxyamino, hydroxy, nitro, cyano, carbamoyl, sulfamoyl may be substituted)), alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, a Arylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio (may be substituted with cyano, halogen, carboxy, alkylamino, imino, or rubamoyl), arylthio.heterocyclic group-thio (cyano, hydroxy) Amino, alkylamino, alkyl, halogen, and oxo may be present as substituents.), Iminomethylamino, iminoethylaminosilyl (may have alkyl and aryl as substituents. :), α Alkyloxycarbonyl, arylcarbonyl (optionally having an alkoxy, halogen, amino, hydroxy, alkoxy, sulfamoyl substituent), phthalimid, succinimid, dialkylamino, dialkylaminocarbonyl, Arylcarbonylamino, '
^ 4 1 > =ぐ^；: (式中、 R 4。， R 4 1は、 同一または異なって、 水酸基，アミノ基を示す。 ）で示される基などが挙げられる。 ^ 4 1> = tool ^ ;: (wherein, R 4., R 4 1 are the same or different, a hydroxyl group, an amino group.) And the like group represented by the.
上記式中、 ！^，！^ ！^ ，！^ ^！^ ！^ ，！^ ！^ こぉけるシクロ アルキルあるいは形成しているシクロアルキルとしては、 炭素数 3 〜 8 のものが好ましく、 その例としてはたとえばシク口プロピル，シクロブ チル，シクロペンチル，シクロへキシル，シクロへプチル，シクロォクチル などが挙げられる。 該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハ ロゲン，ニトロ，ァミ ノ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ，カルボキシ，ォキソ などが挙げられる。 In the above formula,! ^ 、! ^! ^,! ^ ^! ^! ^,! ^! ^ The cycloalkyl or cycloalkyl formed preferably has 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Is mentioned. Examples of the substituent which the cycloalkyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, oxo and the like.
R 12で示されるシク口アルキレンとしては、 上記シクロアルキルがさ らにもう一つの結合手をもったものが挙げられる。 Examples of the cycloalkylene represented by R 12 include those in which the above cycloalkyl further has another bond.
上記式中、 RS.FT.R .R .R13- 17,R13-32,R3+一33で示される ァリール（aryl) ,ァリールカルボニル，ァリールォキシカルボニルまたは ァリールォキシにおけるァリールとしては、 たとえばフエニル，ナフチ ル，ビフヱニル，アンスリル，インデニルなどが挙げられる。 In the above formula, RS.FT.R .R .R 13- 17, R 13 - as Ariru in 32, Ariru represented by R 3+ one 33 (aryl), § reel carbonyl, § reel O alkoxycarbonyl or Ariruokishi is For example, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, indenyl and the like can be mentioned.
該ァリール基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲン， 二ドロ，シァノ，ァミ ノ（アルキル，アルケニル，シク口アルキル，ァリール を置換基として有していてもよい。 ：)，スルホ，ヒ ドロキシ，スルホォキシ， スルファモイル，アルキル（ァミ ノ，ハロゲン，，ヒ ドロキシ，シァノを置換. 基として有していてもよい。 ：)，アルコキシ，ァラルキルォキシ，アルキル スルホンアミ ド，メチレンジォキシ，アルキルスルホニル，アルキルスル ホニルァミ ノなどが挙げられる。 また、 シクロアルキルと縮合環（例、 テトラヒ ドロナフチル，ィンダニル，ァセナフチルなど）を形成していて もよい。  Examples of the substituent which the aryl group may have include, for example, halogen, nido, cyano, amino (alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl) as a substituent. :), Sulfo, hydroxy, sulfoxy, sulfamoyl, alkyl (amino, halogen, hydroxy, cyano may be substituted. :), alkoxy, aralkyloxy, alkyl sulfonamide, methylenedioxy, alkyl sulfonyl, Alkylsulfonylamino and the like. Further, a condensed ring (eg, tetrahydronaphthyl, indanyl, acenaphthyl, etc.) may be formed with cycloalkyl.
上記式中、 R3,R7,R3+一38で表わされるアルコキシとしては、 炭素 数 1〜 6のものが好ましく、 その例としては、 たとえばメ トキシ，エト キシ， n—プロボキシ， i一プロポキシ， n—ブトキシ， i一ブトキシ， t一ブト キシ， n—ペンチルォキシ， n—へキシルォキシなどが挙げられる。 In the above formulas, R 3, the alkoxy represented by R 7, R 3+ one 38 is preferably a carbon number from 1 to 6, and examples thereof, for example main butoxy, ethoxy alkoxy, n- Purobokishi, i one Examples include propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy.
該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ニトロ，ァミノ ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ，カルボキシ，ァリール，シ リル（アルキル，ァリール，ァラルキルを置換基として有していてもよい。 )などが挙げられる。 上記式中、 RS.R .R t2,R17，R21一28. R37一33で示されるアルケニ ルあるいはアルケニレンとしては、 たとえば炭素数 1〜4のものが好ま しく、 その例としてはたとえばメチレン，ビニル，ァリル（allyl),イソプ ロぺニル， 1一プロぺニル， 2—ブテニル， 1， 3—ブタジェニル，ェチリ デン，イソプロピリデン，プロぺニレン，ビニレン， 3—メチルー 3—ブテ ニルなどが挙げられる。 Examples of the substituent which the alkoxy group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, carboxy, aryl and silyl (alkyl, aryl and aralkyl as substituents). ) And the like. In the above formula, the alkenyl Le or alkenylene represented by RS.R .R t2, R 17, R 21 one 28. R 37 one 33, for example lay preferred are those of 1 to 4 carbon atoms, examples of which include e.g. Methylene, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1,3-butenyl, ethylidene, isopropylidene, propylenylene, vinylene, 3-methyl-3-butenyl And the like.
該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハ口ゲ ン，ニトロ，ァミノ，スルホ，シァノ，ヒ ドロキシ，カルポキシ，力ルバモイ ル.スルファモイル，ァリール（aryl),ァシルなどが挙げられる。  Examples of the substituent which the alkenyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, sulfo, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, aryl, and acyl. .
上記式中、 RS.RS.lT.R .R .R .R .R .R13-28'!^ 33 で示される複素環あるいはこれらの基が形成している複素環としては、 たとえば 1個の硫黄原子,窒素原子または酸素原子を含む 5〜 7員複素 環基， 2〜4値の窒素原子を含む 5〜6員複素環基， 1〜 2個の窒素原子 および 1個の硫黄原子または酸素原子を含む 5〜 6員複素環基が挙げら れ、 これらの複素環基は 2個以下の窒素原子を含む 6員環基，ベンゼン 環または 1個の硫黄原子を含む 5員環基と縮合していてもよい。 In the above formula, RS.RS.lT.R .R .R .R .R .R 13 -! 28 '^ as the heterocyclic ring heterocycle or these groups form shown at 33, for example, with one A 5- to 7-membered heterocyclic group containing a sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, a 5- to 6-membered heterocyclic group containing a 2- to 4-valued nitrogen atom, 1-2 nitrogen atoms and 1 sulfur atom or A 5- to 6-membered heterocyclic group containing an oxygen atom is mentioned, and these heterocyclic groups are a 6-membered ring group containing 2 or less nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring group containing one sulfur atom. It may be condensed.
上記の複素環基の具体例としては、 たとえば、 2—ピリジル， 3—ピ リジル， 4一ピリ ジル，ピリ ミ ジニル，ビラジニル，ピリダジニル，ピペラ ジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，ォキサ ゾリル，ィソキサゾリル，ピリ ド [ 2 , 3— d]ピリ ミ ジル，ベンゾピラニル， 1 , 8一ナフチリ ジル， 1 , 5—ナフチリ ジル， 1 , 6—ナフチリ ジル， 1 , 7—ナフチリ ジル， 2 , 7—ナフチリ ジル， 2 , 6—ナフチリ ジル，キノ リ ル，チエノ [ 2 , 3— 1)]ピリジル，テトラゾリル，チアジァゾリル，ォキサジ ァゾリル， トリアジニル，チェニル，ピロリル，フリル，ピロリジニル，イミ ダゾリジニル，ジチェタン，テトラヒ ド ビラニル，テトラヒ ドロフラニ ル，ベンゾチェ二ル，ピラニル，へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピニル，ィンド リル，イソインドリジニル，クロマニルなどが挙げられる。 Specific examples of the above heterocyclic group include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, birazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl. , Pyrido [2,3-d] pyrimidyl, benzopyranyl, 1,8-naphthyridyl, 1,5-naphthyridyl, 1,6-naphthyridyl, 1,7-naphthyridyl, 2,7-naphthyridyl , 2,6-Naphthyridyl, quinolyl, thieno [2,3-1]) pyridyl, tetrazolyl, thiaziazolyl, oxadizazolyl, triazinyl, chenyl, pyrrolyl, furyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dichetan, tetrahydroviranyl, tetrahidyl Drofuranil, Benzochenil, Pyranyl, HexahiDraw 1H-azepini , Indo Ryl, isoindolidinyl, chromanil and the like.
該複素環基が有していてもよい置換基としては、 たとえばァミノ（ァ シルノ、ロゲン置換アルキルァシル，フヱニル，アルキルを置換基として 有していてもよい。 ），ハロゲン，ニトロ，スルホ，シァノ，ヒ ドロキシ，力 ルポキシ，ォキソ，チォキソ， C 。アルキル（ァリールノヽロゲン，ァミノ， ヒ ドロキシ.アルキルスルホニル，ジアルキルァミ ノアルキルを置換基と して有していてもよい。 ），シク口アルキル，アルコキシ（ノヽロゲン，ヒ ド 口キンを置換基として有していてもよい。 ），炭素数 1〜4のァシル，ァ リール（ノヽロゲン，ニト口，アルキル，アルコキシ，ァミノ，スルホ，ヒ ドロ キシ，シァノを置換基として有していてもよい。 ：)，ォキソ，チォキソ，ァ ミ ノ酸残基一チォ（アミノ酸残基の例としては、 後述のそれらと同様の ものが挙げられる。 ），複素環（アルキル，アルコキシ，ハロゲン，二ト口 ， シァノ ，カルボキシ，ホルミル，アルキルスルホニルを置換基と、して有し ていてもよい。 ：) ，式 R 4。— C H = N - [式中、 R 4 Qは、 複素環（アルキル， アルコキン，ハロゲン'，ニトロ，シァノ，ヒ ドロキシ，カルボキシ，ホルミル， アルキルスルホニル）を置換基として有していてもよい。 ]で表わされる 基などが挙げられる。 Examples of the substituent that the heterocyclic group may have include, for example, amino (which may have a substituent such as acylno, logen-substituted alkylacyl, phenyl, or alkyl), halogen, nitro, sulfo, cyano, Hydroxy, Power Roxy, Oxo, Toxo, C. Alkyl (may have aryloxy, amino, hydroxy. Alkylsulfonyl, dialkylaminoalkyl as substituents), alkyl or cycloalkyl, alkoxy (having nitrogen or hydroquinone as substituents) ), C1 to C4 acyl and aryl (norogen, nitro, alkyl, alkoxy, amino, sulfo, hydroxy and cyano may be substituted as substituents. :) , Oxo, thioxo, amino acid residues, and the like (examples of amino acid residues include those similar to those described below), and heterocycles (alkyl, alkoxy, halogen, nitro, cyano, It may have carboxy, formyl, or alkylsulfonyl as a substituent. :), Formula R 4 . — CH = N— wherein R 4 Q may have a heterocyclic ring (alkyl, alkyne, halogen ', nitro, cyano, hydroxy, carboxy, formyl, alkylsulfonyl) as a substituent. ] And the like.
上記式中、 R 4で示されるァシルとしては、 たとえば R 3と環状になつ. てフタロイル，スクシ二ル，マレオイル，シ トラコノィル，ダルタリル，ァ ジボイルなどが挙げられる。 該ァシル基が有していてもよい置換基とし ては、 たとえばハロゲン，ニトロ，ァミノ，ヒ ド σキシ，スルホ，シァノ ，力 ルポキシなどが挙げられる。 In the above formula, examples of the acyl represented by R 4 include, for example, phthaloyl, succinyl, maleoyl, citraconoyl, daltharyl, and adiboyl which are cyclic with R 3 . Examples of the substituent which the acyl group may have include, for example, halogen, nitro, amino, hydroxy, sulfo, cyano, and alkoxy.
上記式中、 R 1 6で示されるァシルォキシにおけるァシルとしては、 た とえば炭素数 1〜4のものが好ましく、 その冽としてはたとえばホルミ ル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，イソプチリルなどが挙げられ、 そ の置換基としてはたとえばアルキル（ァミノ ，ハロゲン，シァノ ，アルコキ シ，カルボキン，ヒ ドロキシを置換基として有していてもよい。 ）などが 挙げられる。 In the above formula, the acyl in the acyloxy represented by R 16 is preferably, for example, those having 1 to 4 carbon atoms, and examples of the cool include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl and the like. Examples of the substituent of alkyl include alkyl (amino, halogen, cyano, and alkoxy). It may have carboxy, hydroxy, or hydroxy as a substituent. ).
上記式中、 R 5で示されるアミ ノ酸残基としては、 たとえばグリシル， ァラニルノ《リル，ロイシル，イソロイシル，セリル，スレオニル，システィ ニル，シスチル，メチォニル， 一または ーァスパラギル，な一またはァ 一グルタ ミル，リジル，アルギニル，フヱ二ルァラニル，フヱ二ルグリシル， チロシル，ヒスチジル， トリプトファニル，プロリルなどが挙げられる。 該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン.ヒ ドロキシ，スルホ.カルボキシ，シァノ，アルキルァミノ ，ァラルキル ォキシカルボニル，ァラルキル才キシ，グァニジノなどが挙げられる。 In the above formula, the amino acid residue represented by R 5, for example glycyl, Araniruno "Lil, leucyl, isoleucyl, seryl, threonyl, Shisuti alkenyl, Shisuchiru, Mechioniru, one or Asuparagiru, one or § one glutaminyl mill , Lysyl, arginyl, phenylalanyl, phenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptophanyl, prolyl. Examples of the substituent which the amino acid residue may have include halogen. Hydroxy, sulfo. Carboxy, cyano, alkylamino, aralkyloxycarbonyl, aralkyloxy and guanidino.
上記式中、 R 5で示されるァミノ基の保護基としては、 たとえば； 6— ラクタムおよびべプチ ド合成の分野でこの目的に用いられるものが便宜 に採用される。 たとえばフタロイル， 4—三トロベンゾィル， 4 - tert - ブチルベンゾィル， 4 一 tert -ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンスル ホニル， トルエンスルホニル等の芳香族ァシル基，たとえばホルミル，ァ セチル，プロピオニル，モノ ク口 σァセチル，ジク口ロアセチル， トリクロ ロアセチル，メタンスルホニル，エタンスルホニル， トリフルォロアセチ ル，マロニル，サクシ二ル等の脂肪族ァシル基，たとえば、 メ トキシカル ボニル，ェトキシカルボニル， tーブトキシカルボニル，ィソプロポキシ力 ルポニル， 2—シァノエトキンカルボニル， 2 , 2 , 2—トリクロロェトキ シ力ルボニル，ベンジルォキシカルボニル， 4一二トロベンジルォキシカ ルポニル， 4—メ トキシベンジルォキジカルボニル，ジフェニルメチルォ キシカルボニル，メ トキシメチルォキシカルボニル，ァセチルメチルォキ シ力ルボニル，ィソボルニルォキシカルポニル，フヱニルォキシカルボニ ル等のエステル化されたカルボキシル基，（へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピ ンー 1—ィル）メチレン等のメチレン基， 2—アミノー 2—カルボキシェ In the above formula, as the protecting group for the amino group represented by R 5 , for example, those used for this purpose in the field of 6-lactam and peptide synthesis are conveniently employed. For example, aromatic acyl groups such as phthaloyl, 4-tritrobenzoyl, 4-tert-butylbenzoyl, 4-tert-butylbenzenesulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, etc., for example, formyl, acetyl, propionyl, mono-sigma acetyl, dicyl Aliphatic acyl groups such as oral acetyl, trichloroacetyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoroacetyl, malonyl, succinyl, etc., for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isopropoxyl ruponyl, 2 —Cyanoethoxyquincarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 412-trobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxydicarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl Esterified carboxyl groups such as, methoxymethyloxycarbonyl, acetylmethyloxycarbonyl, isobobornyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, etc. (hexahydro 1H-azepi Methylene groups such as (n-1-yl) methylene, 2-amino-2-carboxy
, O PI チルスルホニル等のスルホニル基.さらに、 例えば、 トリチル， 2—二ト 口フヱニルチオ，ベンジリデン， 4—ニトロべンジリデン，ジもしくはト リアルキルシリル，ベンジル， 4—ニト口べンジル等のァシル基以外のァ ミノ基の保護基が挙げられる。 該保護基の選択は本発明においては特に 限定されるものではないが、 特にモノ ク口ロアセチル，ベンジルォキシ カルボニル， 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル， 4—ニトロべンジ ルォキシカルボニルが好ましい。 , O PI Sulfonyl groups such as tylsulfonyl and the like, and, for example, non-acyl groups such as trityl, 2-nitrophenylthio, benzylidene, 4-nitrobenzylidene, di- or trialkylsilyl, benzyl, and 4-nitrobenzyl. And a protecting group for a mino group. The choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention, but particularly preferred is monochloroacetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl.
上記式中、 R8,R15で表わされるシクロアルケニルとしては、 たとえ ばシク口へキセン，シク口へキサジェン，シク口ヘプテン，シクロペンテ ン，シクロォクテンなどが挙げられる。 In the above formula, examples of the cycloalkenyl represented by R 8 and R 15 include cyclohexene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclooctene and the like.
上記式中、 R13.R 16で示される置換基を有していてもよいカルボキ シ基における置換基としては、 たとえば、 アルキル（ハ□ゲン，シァ-ノ， ヒ ドロキシを置換基として有していてもよい。 ），ァリール（アルキル，ァ ルコキシ，ハロゲン，ヒ ドロキシ，ァシルォキン，スルホ，シァノ，スルファ モイルを置換基として有していてもよい。 ) , シ リル（アルキル，ァリール， ァラルキルを置換基として有していてもよい。 ），複素環（アミノ ，アルキ ルァミノ ，スルファモイル.力ルバモイル，ハロゲン，シァノ，ニトロを置 換基として有していてもよい。 ）などが挙げられる。 In the above formula, examples of the substituent in the optionally substituted carboxyl group represented by R 13 and R 16 include, for example, alkyl (having hydrogen, cyano, or hydroxy as a substituent). ), Aryl (alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloquin, sulfo, cyano, sulfamoyl may be substituted), silyl (alkyl, aryl, aralkyl substituted) And heterocyclic rings (amino, alkylamino, sulfamoyl, carbamoyl, halogen, cyano, and nitro may be substituted).
上記式中、 R7,R27,R28,R3eで示される置換基を有していてもよい ァミノにおける置換基としては、 たとえば、 アミ ジン，イミ ノメチル，ィ ミノ（ァリール置換）メチル，グァニジルカルボニル，複素環《· （前記の複 素環と同様の置換基を有していてもよい。 ：)，ィミノ（複素環置換）メチル， ァリールカルボニル，ヒ ドロキシアルキル，アルキルなどが挙げられる。 上記式中、 R 33，R 37で示される置換基を有していてもよいシリルに おける置換基としては、 たとえばアルキル，ァリール，ァラルキルなどが 挙げられる。 上記 R 3と R 4とが環状基を形成している場合の基としては、 たとえば、 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4一フエ二ルーィミダゾリ ジンなどが 挙げられる。 In the above formula, examples of the substituent in the amino which may have a substituent represented by R 7 , R 27 , R 28 and R 3e include, for example, amidine, iminomethyl, imino (aryl substituted) methyl, Guanidylcarbonyl, heterocycles (may have the same substituents as the above-mentioned complex rings. :), imino (heterocycle-substituted) methyl, arylcarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, etc. Is mentioned. In the above formula, examples of the substituent in the optionally substituted silyl represented by R 33 and R 37 include alkyl, aryl, aralkyl and the like. Examples of the group in the case where R 3 and R 4 form a cyclic group include 2,2-dimethyl-5-oxo-141-phenylimidazolidin and the like.
上記 R 3°，R 3 1 , R 3 2は、 R 3 3と環状基を形成してもよく、 その例とし てはたとえば、 2， 5—ジシリルァザシク口ペンチルなどが挙げられ、 これらはたとえばアルキル，ァリールなどの置換基を有していてもよい。 上記置換基としてのハロゲンとしては、 たとえば塩素，臭素，フッ素， ヨウ素が挙げられる。 The R 3 °, R 3 1, R 3 2 may form a R 3 3 and cyclic groups, in the examples For instance, 2, and 5 Jishiriruazashiku port pentyl and the like, which for example, alkyl , Aryl and the like. Examples of the halogen as the substituent include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
上記置換基の説明におけるアルキルとしては、 炭素数 1〜1 0、 さら に 1〜 6，あるいは 1〜4のものが好ましく、 その冽としてはたとえば、 メチル，ェチル，η—プロピル， i—プロピル， n—プチル， i一プチル， tーブ チル， sec—ブチル， n—ペンチル，イソペンチル， n—へキシル，イソへキシ ル.ヘプチル，ォクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。  Alkyl in the above description of the substituent is preferably an alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. n-butyl, i-butyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl.heptyl, octyl, nonyl, decyl.
シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 6のものが好ましく、 その例と してはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シク σへキシル などが挙げられる。  As the cycloalkyl, those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl and the like.
アルコキシとしては、 炭素数 1〜4のものが好ましく、 その例として は とえ.ばメ トキシ，ェトキシ， n—プロボキシ， i—プロポキシ，η—ブト キシ， i—ブトキシ， t一ブトキシなどが挙げられる。  As the alkoxy, one having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, η-butoxy, i-butoxy, and t-butoxy. Can be
ァリールとしては、 たとえばフヱニル，ナフチルなどが挙げられる。 複素環としては、 前記した R 3等で示される複素環と同様のものが挙げ られる。 Examples of aryl include phenyl and naphthyl. The heterocyclic, those similar to the heterocyclic ring represented by the R 3 and the like.
ァシルとしては、 炭素数 1〜 6さらに 1〜4のものが好ましく、 たと えばホルミル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，イソプチリル，バレリ ル，イソパレリル，ビバロイル，へキサノィルなどが挙げられる。  As the acyl, those having 1 to 6 carbon atoms and more preferably 1 to 4 carbon atoms are preferable, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isoparryl, vivaloyl, and hexanoyl.
ァラルキルとしてはたとえばべンジル，フヱネチル，フヱニループロピ ルなどが挙げられる。 Examples of aralkyl include benzyl, phenyl, and phenyl loop And the like.
アルケニルあるいはアルケニレンとしては、 前記した R 3等で示され るアルケニルと同様のものが挙げられる。 Examples of the alkenyl or alkenylene include the same as the alkenyl represented by R 3 described above.
アミノ酸残基としては、 前記した R 5で示されるアミノ酸残基と同様 のものが挙げられる。 The amino acid residues include the same amino acid residue represented by R 5 can be mentioned.
上記各基における置換基は、 1〜 3個であることが好ましい。  The number of substituents in each of the above groups is preferably 1 to 3.
上記のァシル基において、 式 R 3— C 0— N—で表わされるァシルァ In the above acyl group, an acylyl represented by the formula R 3 —C 0—N—
I ミノ基の具体例としては、 たとえば 3—（2 , 6 —ジクロ口フヱニル）一 5ーメチルイソキサゾ一ルー 4ーィルーカルボニルァミノ， 4一ェチル 一 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボニル 7ミノ， 3—フエ二ルー 5—メチルイソキサゾ一ルー 4ーィルーカルボニルァミノ ， 3—（ 2 —ク ロロフエニ レ）一 5ーメチルイソキサゾールー 4ーィルーカルボニルァ ミ ノ，.3—（2 —クロロー 6—フルオロフヱニル）一 5—メチルイソキサ ゾ一ルー 4ーィルーカルボニルァミノ，ニコチニルァミノ .ベンゾィルァ ミ ノ， 4一ブロモベンゾィルァミ ノ， 2， 6—ジメ トキシベンゾィルアミ ノ，ホルミルァミノ，ァセチルァミノ，プロピオニルァミ ノ，プチリルアミ ノ ，イソプチリルァミノ，ピバロイルァミノ，メ トキシカルボニルァミノ， ベンジルォキシカルボニルァミノ， 1一アミ ノーシクロへキシルカルボ ニルァミノ， 2—ァミノ一シク口へキシルカルボニルァミノ ， 3—ェトキ シナフ トイルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノー 4一チアゾリル）一 2 —ェチリ デンーァセチルァミ ノ， 2—（2 —アミノー 4一チアゾリル）一 2 —クロ ロメチレンーァセチルァミノ ，フタルイミ ド，スクシンイミ ド， 1 , 2—シ ク口へキサンジカルボキシミ ド， 2—（トリメチルシリル）エトキシカル ボニルァミノ， 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4ーフヱ二ルーィミダゾ リ ジン， 4一（力ルバモイルカルポキシメチレン）一 1 , 3—ジチエタンー 2—ィルーカルボニルアミノなどが挙げられる。 Specific examples of I mino groups include, for example, 3- (2,6-dichlorophenyl) -1-methylisoxazo-l-yl 4-ylcarbonylamino, 4-ethyl-12,3-dioxo-1-pipe Radinocarbonyl 7amino, 3-phenyl 5-methylisoxazolu-1-ylcarbonylamino, 3- (2-chlorophenyl) -1-methylisoxazole-4-ylcarbonylamino, .3- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -1-5-methylisoxazolu-4-ylcarbonylamino, nicotinylamino.benzoylamino, 4-bromobenzoylamino, 2,6-dimethoxybenzoyl Amino, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isoptyrylamino, pivaloylamino, methoxycarbonylamino, benzylo Cycarbonylamino, 1-aminocyclohexylcarbonylamino, 2-aminocyclohexylcarbonylamino, 3-ethoxycyclonaphthoylamino, 2- (2-amino4-thiazolyl) 1-2-ethylidene Cetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-chloromethylene-acetylamino, phthalimid, succinimid, 1,2-cyclohexandicarboxymid, 2- ( Trimethylsilyl) ethoxycarbonylamino, 2,2-dimethyl-5-oxo-1-phenylimidazolysine, 4- (l-bamoylcarboxymethylene) -1,3-dithiethane 2-ylcarbonylamino and the like.
式 R 5— N H— C H— C O— N H—で表わされるァシルァミノ基の具 ' R 8 Formula for the acylamino group represented by the formula R 5 — NH— CH— CO— NH— '' R 8
体例としては、 たとえば D —ァラニルァミノ，ベンジル N —力ルポべ ンゾキシー 7— D —グルタミルー D —ァラニルァミノ， D —フエニルダ リシルー D —ァラニルァミノ， N—カルボベンゾキシ一 D —ァラニルァ ミノ，Ν—力ルポベンゾキシ一 D —フエ二ルグリシルァミノ， D —ァラニ ル一 D —フヱニルダリシルアミノ，ァ— D —グルタミル一 D —ァラニル ァミノ， 2—（4ーェチル^" 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキ サミ ド）一 2—フヱニルァセチルァミノ， 2—（4ーシクロへキシルー 2 , 3ージォキソ一- 1ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2—フエニルァセチ ルァミ ノ， 2—（4ーェチルー 2 .， 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボ キサミ ド）一 2—（4ースルホキシフヱニル）ァセチルァミ ノ， Ν— ( 4— ェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボ二ル）一 D —ァラニル ァミノ， Ν— ( 4—ェチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボ二 ル）一 D —フエニルグリシルァミノ， 2—（ 2 —アミノー 4一チアゾリル） — 2—（4ーェチルー 2 , 3—ジォキソー 1ーピペラジノカルボキサミ ド） ァセチルァミノ， 2—（4ーヒ ドロキシー 6—メチルニコチンアミ ド）一 2 —フヱニルァセチルァミノ， 2—（4 —ヒ ドロキン一 6—メチルニコチ ンァミ ド）一 2—（4 —ヒ ドロキシフエニル）ァセチルァミノ， 2— { 5 , 8 —ジヒ ドロー 2—（4 一ホルミル一 1ーピペラジニル）一 5一ォキソピリ ド [ 2 , 3 - d]ピリ ミジン一 6—カルボキサミ ド }— 2 —フエニルァセチ ルァミノ， 2—（3 , 5—ジォキソ一 1 , 2 > 4—トリアジン一 6—カルボ キサミ ド）一 2—（4ーヒ ドロキシフエニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（3— フルフリデンアミノー 2—ォキソイミダゾリ ジン一 1一カルボキサミ ド） 一 2 —フエ二ルァセチルァミノ， 2—（クマリン一 3—カルボキサミ ド） 一 2—フエ二ルァセチルァミノ ， 2—（4ーヒ ドロキシー 7—メチルー 1 , 8—ナフチリデンー 3—カルボキサミ ド）一 2—フエニルァセチルアミ ノ； 2—（ 4ーヒ ドロキシー 7—トリフルォロメチルキノ リ ンー 3—カル ボキサミ ド）一 2—フエ二ルァセチルァミノ， N— [ 2— ( 2 —アミノー 4 一チアゾリル）ァセチル]— D —フエニルダリシルァミノ， 2 —（ 6—プロ モー 1 ーェチルー 1 , 4—ジヒ ドロー 4一才キソチエノ [ 2 , 3 — !)]ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ二ルァセチルァミノ ， 2—（4— ェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ 二ルァセチルァミノ ， 2—（4 一 n—ペンチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピ ペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ二ルァセチルァミノ， 2—（4— n— ォクチルー 2 , 3ージォキソー 1 ^"ピペラジノカルボキサミ ド）一 2ーチ ェニルァセチルァミ ノ， 2—（4ーシクロへキシル一 2 , 3—ジォキソー 1 ―ピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ二ルァセチルァミノ . 2— [ 4 — ( 2 —フヱニルェチル）一 2 , 3—ジォキソ一 1一ピぺラジノ力ルボキ サミ ド]一 2 —チェ二ルァセチルァミノ ， 2—（3 —メチルスルホニルー 2—ォキソィミダゾリ ジン一 1一カルボキサミ ド）一 2 —フヱニルァセ チルァミ ノ， 2—（ 3—フルフリデンアミ ノー 2—ォキソイミダゾリ ジン 一 1 —カルボキサミ ド）一 2— ( 4 —ヒ ドロキシフヱニル）ァセチルァミ ノ， 2—（4ーェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1 ―ピペラジノカルボキサミ ド）ー 2—（4—ベンジルォキシフェニル）ァセチルァミ ノ， 2—（4ーェ チルー 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2— ( 4— メ トキシフヱニル）ァセチルァミノ ， 2—（8 —ヒ ドロキシー 1 , 5—ナフ チリ ジン一 7—力ルポキサミ ド）一 2 —フヱ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミノー 4一チアゾリル）— 2—ホルムアミ ドアセチルァミノ， 2—（2 —アミノー 4一チアゾリル）一 2 —ァセタ ミ ドアセチルアミノ， 2 —フエ ニル一 2—ウレイ ドァセチルァミノ， 2—フヱニルー 2—スルホウレイ ドアミノ， 2—チェ二ルー 2—ウレイ ドァセチルァミノ， 2—アミノー 3 ースルファ乇ィルプロピオニルァミノ， 2—アミノー 2—（ 1 H—インド 一ルー 3—ィル）ァセチルァミノ， 2—アミノー 2—（3 —べンゾひ]チェ ニル）ァせチルァミノ， 2—アミノー 2—（2—ナフチル）ァセチルァミノ， D —フェニルグリシル， D— 2—アミノー（4 —ヒ ドロキシフェニル）ァ セチルァミ ノ， D— 2—アミ ノー 2—(Λ , 4 —シク口へキサジェニル）ァ セチルァミ ノ， D— 2—アミノー 2—（1 —シク口へキセニル）ァセチル ァミ ノ， D— 2—アミノー 2—（3 —クロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） ァセチルァミノ， 2—ヒ ドロキシメチルァミノー 2—フエニルァセチル ァミノ， 2—（ 1 ーシクロへキセニル）一 2—（4—ェチルー 2 , 3ージォ キソー 1ーピペラジノカルボキサミ ド)ァセチルァミ ノ，Ν— [ 2— ( 4— ェチルー 2 , 3—ジォキソー 1ーピペラジノカルボニル）]— D —スレオ ニルァミ ノ， 2—グァニルカルボキサミ ドー 2—フヱニルァセチルァミ ノ， 2—（4—ェチルー 2， 3—ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキサミ ドー 2—（3 , 4—ジヒ ドロキシフエニル）ァセチルァミ ノ， 2—（4一力 ルポキシー 5—イミダゾリルカルボキサミ ド）一 2—フヱニルァセチル ァミ ノ . 2—アミノー 2—（3 —メチルスルホンアミ ドフエニル）ァセチ ルァミノなどが挙げられる。 Examples of the body include, for example, D-alanylamino, benzyl N-caproluvoxy 7-D-glutamyl-D-aralanamino, D-phenylidylyl-D-aralanamino, N-carbobenzoxy-D-aralanamino, Ν-lipobenzoxy-D —Phenylglycylamino, D —Aranil D —Fanildaricylamino, D —Glutamyl D —Aranylamino, 2— (4-Ethyl ^ "2,3 Dioxo 1-Piperazinocarboxamide) 2-phenylacetylamino, 2- (4-cyclohexyl-2,3-dioxo-1--1-piperazinocarboxamide) -1-phenylphenylamino, 2- (4-ethyl-2-, 3-dioxo-1 2-piperazinocarboxamide) -1- (4-sulfoxyphenyl) acetylamino, Ν— (4-ethyl-2-, 3-dioxo) -1 -piperazinocarbonyl) -D-aranylamino, Ν-(4-ethyl2,3-dioxo- 1-piperazinocarbonyl)-D -phenylglycylamino, 2-(2- Amino-4 monothiazolyl) — 2— (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) acetylamino, 2- (4-hydroxy-6-methylnicotinamide) 1-2—phenylacetyla Mino, 2— (4—Hydroquinone 6-methylnicotinamide) -1 2- (4—Hydroxyphenyl) acetylamino, 2-—5,8—Dihydro 2— (4—Formyl—1-Piperazinyl) —1—5-Oxopyri De [2,3-d] pyrimidine-1-6-carboxamide} —2—phenylacetylamino, 2- (3,5-dioxo-1,2> 4—triazine-1-6-carboxamide) 2 -— (4 -Hydroxyphenyl) Sechiruami Bruno, 2- (3-furfurylidene den Amino-2-Okisoimidazori gin one 1 one Karubokisami de) Single 2 - phenylene Ruasechiruamino, 2- (coumarin one 3- Karubokisami de) 1- 2-phenylacetylamino, 2- (4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthylidene-3-carboxamide) 1-2-phenylacetylamino; 2- (4-hydroxy7-trifluoromethyl Quinoline-3-carboxamide) 1- 2-phenylacetylamino, N- [2- (2-amino-4-thiazolyl) acetyl] -D-phenyldaricylamino, 2— (6-promo 1-ethyl-1 , 4—Jihi draw 4 1-year-old xothieno [2,3 —!)] Pyridin-1—3-carboxamide-1—2-phenylacetylamino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1—11-piperazinocarbox Samido) 1 2 —Chenyl acetylamino, 2— (4 n-pentyl-2,3-dioxo 1-piperazinocarboxamide) 1 2 —Chenyl acetylamino, 2— (4-n-octyl 2,3ーDioxo- 1 ^ "piperazinocarboxamide) -1-2-Chenenylacetylamino, 2- (4-cyclohexyl-1,2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) 1-2-Chenylacetylamino 2— [4— (2—Phenylethyl) -1-2,3-dioxo-1-1-pyrazino-sulfin] -1 2-—Chenylacetylamino, 2- (3-methylsulfonyl-2-oxo-imidazolidin-1-11 Carboxamido) 1-2-Phenylacetylamino, 2- (3-furfuridenamine) 2-oxoimidazolidin-1-Carboxamide-2- (4-Hydroxyphenyl) acetylamino, 2- (4-ethyl-2-amino, 3-) Dioxo-1 -piperazinocarboxamide) -2- (4-benzyloxyphenyl) acetylamino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazi Carboxamide) 2- (4-Methoxyphenyl) acetylamino, 2- (8-Hydroxy-1,5-naphthylidine-1-7-Rolepoxamide) 1-2-Phenylacetylamino, 2- (2-amino- 4-Ithiazolyl) —2-formamidoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-acetamidoacetylamino, 2-phenyl-12-ureydoacetylamino, 2-phenyl-2-sulfourai 2-amino-2-sulfadylpropionylamino, 2-amino-2-sulfadylpropionylamino, 2-amino-2- (1H-indo-1-ru3-yl) acetylamino, 2-amino-2- (3 —Venzohi! Chenyl) acetylamino, 2-amino-2- (2-naphthyl) acetylamino, D —phenylglycyl, D—2-amino- (4 —hydroxyphenyl) acetylamino, D— 2-Amino 2- (Λ, 4 —Hexahexenyl) a cetylamino, D-2-amino-2- (1 —Hexahexenyl) acetylamino, D—2-amino-2- (3 — Chloro-4-hydroxyphenyl) acetylamino, 2-hydroxymethylamino 2-phenylphenylamino, 2- (1-cyclohexenyl) -1- (4-ethyl-2,3-dioxoxo 1-piperazine Carboxamido) acetylamino, Ν— [2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)] — D—Threonylamino, 2-guanylcarboxamido 2-phenylacetyla Mino, 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-11-piperazinocarboxamido) 2- (3,4-dihydroxyphenyl) acetylamino, 2- (4-lipoxy-5-imidazolylcarboxamide) 12-Phenylacetylamino. 2-Amino-2- (3-methylsulfonamidophenyl) acetylamino.
式 R 8— R 3— C 0—Ν Η—で表わされるァシルアミ ノ基の具体例とし ては、 たとえば、 Ν— [ 2— ( 2 —アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ ト キシイミノアセチル]— D —ァラニルァミノ， Ν— [ 2—（2 —アミノー 4 —チアゾリル）一 2—メ トキシィミノァセチル]— D —フヱ二ルグリ シル ァミノ， 2— ( 2 —アミノー 4一チアゾリル）一 2— [ 2— ( 2 —アミノー 4—チアゾリル）一 2—メ トキシイミノアセタミ ド]ァセチルァミノ， 2 — ( 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイミ ノアセ チルァミノ ， 2—（2 —アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィミノ Specific examples of the acylamino group represented by the formula R 8 — R 3 — C 0—Ν Η— include, for example, Ν— [2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyiminoacetyl] — D —Aranylamino, Ν— [2- (2-amino-4—thiazolyl) -1-2-methoxymininoacetyl] — D —Furgylglycylamino, 2 -— (2-amino-4-thiazolyl) 1-2 — [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -1-2-methoxyiminoacetamide] acetylamino, 2— (2—chloroacetamido 4-monothiazolyl) -1-2-methoxyiminoacetylamino, 2- (2-amino-4 1-thiazolyl) 1-methoxyethoxy
c ?r_ ァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—エ トキシィ ミ ノァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—イソプ ロボキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ .2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 c? r_ Acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-ethoxyminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-isoproboximiaminoacetylamino.2- (2 —Amino 4-thiazolyl)
2—ブトキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—(2—アミ ノー 4一チアゾリル） — 2—シクロプロピルメチルォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— (2—ァ ミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—ベンジルォキシィ ミ ノ アセチルアミ ノ ， 2 一（ 2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）— 2—ァリルォキシイ ミ ノ アセチルァ ミ ノ ， 2— (2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2— [(1 —メチルー 1一力 ルポキシェチル）ォキシィ ミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一 チアゾリル）— 2— [(1 —メチルー 1 ーメ トキシカルボニルェチル）ォキ シィ ミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—力 ルポキシメチルォキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2— (2—アミ -卜 4ーチ ァゾリル）一 2—カルボ'キシビニルォキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—カルボキシェチルォキシィ ミ ノ ァセ チルァミ ノ ， 2—（ 2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシカルボ ニルェチルォキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2— (2—アミ ノ ー 5—クロ口 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— (2—ァ ミ ノ ー 5—プロモー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァ ミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—ォキシイ ミ ノ アセチル ァミ ノ ， 2—チェ二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—フ リル 一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—（1 , 2 , 4—チアジアゾール 一 3—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—（ 1 , 2 , 4—チ アジアゾールー 5—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— U .3 , 4ーチアジアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2—（4 —ヒ ドロキシフヱニル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルアミ ノ ， 2—フエ 二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—フヱニルー 2—ォキシ 2-butoxyimino acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) — 2-cyclopropylmethyloxyimino acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-benzyloxyimi Acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-aryloxyimino-acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) 1-2-[(1-Methyl-1-yl lipoxicetyl ) Oxymino] acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-[(1-methyl-1-methoxycarbonylethyl) oxyminino] acetylamino, 2- (2-) Amino 4- (1-thiazolyl) -12-force propyloxymethyloxyminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2-carbo'xyvinyloxyminoacetylamino , 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2-carboxyethyloxyminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2-methoxycarbonylniruethylo Xyminaminoacetylamino, 2- (2-amino-5-chloro-1,4-thiazolyl) -1,2-methoxyiminoacetylamino, 2- (2-amino-5-promo-4-thiazolyl) 1-2-Methoxyimino acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-oxyiminoacetylamino, 2-Cheniro 2-methoxyiminoacetylamino, 2— Furyl-1-methoxyamino acetylamino, 2- (1,2,4-thiadiazole-13-yl) -12-methoxyiminoacetylamino, 2- (1,2,4-thiadiazole-5 —Ill) One 2—Methoxy Acetate Cilamino, 2-U.3,4-thiadiazolyl) -1-2-methoxyminoacetylamino, 2- (4-hydroxyphenyl) 1-2-methoxyiminoacetylamino, 2-phenyl-2-methoxyiminium Acetylamino, 2-phenyl-2-oxy
ΟΜΡΙ ィミノァセチルァミノ， 2— [4—(ァ一D—グルタミルォキシ）フエニル] 一 2—ォキシイミノアセチルァミノ， 2— [4— (3—アミ ノー 3—カル ボキシプロボキシ）フエニル]— 2—ォキシイミノアセチルァミノ， 2— チェ二ルー 2—ォキシイミノアセチルァミノ， 2— (5—アミノー 1 , 2 , 4ーチアジアゾールー 3—ィル）一 2—メ トキシイミノアセチルァミ ノ ， 2—（5—アミノーし 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—ェトキ シイミノアセチルァミ ノ， 2—（ 5—アミノー 1 , 2 , 4—チアジアゾール 一 3ーィル）一 2—カルボキシメチルォキシィミノァセチルァミノ， 2— (5—アミ ノー 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2— [(1 ーメチ ルー 1一カルボキシェチル）ォキシィミノ]ァセチルァミ ノ， 2—(2—ァ ミノー 4一チアゾリル）一 2— ( 2—アミノー 2—カルボキシ）ェチルォ キシイミノアセチルァミノ， 2— ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2— (ジ メチルアミ ドメチルォキシィミノ）ァセチルァミ ノ ， 2— (2—アミノー 4—チアゾリル）— 2— ( 3 , 4—ジァセトキシーベンゾィルォキシイミ ノ）ァセチルァミ ノ， 2— (2—アミノー 4一チアゾリル）一 2— (1 —力 ルポキシ一シクロプロピルォキシィミノ）ァセチルァミ ノ， 2—（2 —ァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—（ 1 一カルボキシーシクロブチルォキシィ ミノ）ァセチルァミノ， 2— (2—アミノー 4一チアゾリル）一 2— (2— ィミ ダゾリルメチルォキシィミノ）ァセチルァミノ， 2— (2—アミノー 一チアゾリル）一 2—(2—メチルー 4一二トロー 1一イミ ダゾリルェ チルォキシィミノ）ァセチルァミノ ， 2—（2—アミノー 4一チアゾリル） — 2— (3—ビラゾリルメチルォキシィミノ）ァセチルァミ ノ， 2— (2— アミノー 4一チアゾリル）一 2—（ 1 H—テトラゾールー 5—ィル一メチ ルォキシィミノ）ァセチルァミノ， 2—(2—アミ ノー 4一チアゾリル）一 2 - (2一ォキソ一 3—ピロリジニルォキシィミノ）ァセチルァミノ .2 — [2—(2—アミノー 2—カルボキシェチルチオ）]一 4—チアゾリルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—（2 —チォキソー 4一チアゾリ ジニル）一 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセチルアミ ノなどが挙げられる。 ΟΜΡΙ Iminoacetylamino, 2- [4- (α-D-glutamyloxy) phenyl] 1-2-oxyiminoacetylamino, 2- [4- (3-amino-3-carboxypropoxy) phenyl] — 2-Oxyiminoacetylamino, 2-Chelium 2-oxyiminoacetylamino, 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -1-2-methoxyiminoacetyl Amino, 2- (5-amino-2,4-thiadiazole-3-yl) -1-ethoxyethoxyiminoacetylamino, 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-13-yl) 1-2-carboxymethyloxymininoacetylamino, 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) 1-2-[(1-methyl-1-carboxyethyl) oxymino] Acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1- (2-a Minnow 2-carboxy) ethyloxyiminoacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -12- (dimethylamidomethyloxyimino) acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 — (3,4-Diacetoxy-benzoyloxyimino) acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2- (1—Rupoxy-cyclopropyloxyimino) acetylamino, 2 — (2-Amino 4-thiazolyl) -1-2- (1-carboxy-cyclobutyloxymino) acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2- (2-imidazolylmethyloxy) (Simino) acetylamino, 2- (2-amino-1-thiazolyl) -1- 2- (2-methyl-412-trough-11-imidazolyl-yloxyimino) acetylamino, 2- (2-amino-1-thiazole) Ryl) — 2— (3-Bilazolylmethyloxyimino) acetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1- (1H-tetrazole-5-yl-methyloxyimimino) acetylamino, 2— (2-Amino 4-thiazolyl) -1-2- (2-oxo-3-3-pyrrolidinyloxyimino) acetylamino .2 — [2- (2-Amino-2-carboxyethylthio)]-1-4-thiazolyl 2-Methoxyimino acetylamino, 2- (2-thioxo41-thiazolidinyl) -12-methoxyamino acetylamino, and the like.
式 R 1 5— C H— C 0— N H—で表わされるァシルァミ ノ基の具体例と Specific examples of the acylamino group represented by the formula R 15 — CH— C 0— NH—
R 1 S R 1 S
して、 たとえば 2—フェニルー 2—スルホアセチルァミ ノ ， 2—ヒ ドロ For example, 2-phenyl-2-sulfoacetylamino, 2-hydro
キシー 2—フエ二ルァセチルァミ ノ， 2—フエ二ルー 2 —スルファモイ Kissi 2—Fenrice Camino, 2-Fenrir 2—Sulfamoi
ルァセチルァミ ノ ， 2—カルボキシー 2—フエ二ルァセチ'ルァミ ノ ， 2— Lucaceamino, 2-carboxy-2-phenylamine
( 4 —ヒ ドロキシフヱニル）一 2一カルボキシァセチルァミ ノ ， 2—フエ (4-Hydroxyphenyl) -1-carboxyacetylamino, 2-Fe
ノキシカルボ二ルー 2—フヱニルァセチルァミ ノ ， 2—フヱ二ルー 2— Noxycarbone 2-phenylacetylamino, 2-phenyl 2-
ト リルォキシカルボ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（5 —ィンダニルォキシカ  Tolyloxycarbonyl acetylamino, 2- (5—Indaniloxyca
ルポニル）一 2一フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—ホルミルォキシ一 2—フエ 二ルァセチルァミ ノ ， 2—ァラニルォキシー 2—フェニルァセチルァミ Ruponyl) 1- 2-phenylacetylamino, 2-formyloxy 1- 2-phenylacetylamino, 2-alanyloxy 2-phenylacetylamino
ノ ， 2—カルボキシー 2—チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2 —メチルフエ ノキシカルボ二ル）一 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー No, 2-carboxy-2, 2-phenylacetylamino, 2- (2-methylphenoxycarbonyl) -1-2-Chenylacetylamino, 2- (2-amino
4一チアゾリル）— 2 —ヒ ドロキシァセチルァミ ノ ， 2— [ 4 一（2 —ア ミ ノ ー 2 —カルボキシェトキシカルボキサミ ド）フヱニル]一 2 —ヒ ドロキ シァセチルァミ ノ などが挙げられる。 4- (1-thiazolyl) —2—hydroxyacetylamino, 2 -— (4- (2-amino2-carboxyethoxycarboxamide) phenyl] -12—hydroxyacetylamino, and the like.
式 R 1 7— R 1 8— C H 2— C O— N H—で表わされるァシルアミ ノ基の Of the acylamino group represented by the formula R 17 — R 18 — CH 2 — CO— NH—
具体例としては、 たとえば、 シァノ アセチルァ ミ ノ ，フヱニルァセチル Specific examples include, for example, cyanoacetylamino, phenylacetyl
ァミ ノ ，フヱノキシァセチルァミ ノ ， ト リ フルォロメチルチオァセチルァ ミ ノ ，シァノメチルチオァセチルァミ ノ ，ジフルォロメチルチオァセチル ァミ ノ ， 1 H—テ トラゾリルー 1 ーァセチルァミ ノ ，チェ二ルァセチルァ ミ ノ ， 2— ( 2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）ァセチルァミ ノ ， 4一ピリ ジル チオアセチルァミ ノ ， 2—チェ二ルチオァセチルァミ ノ ， 3， 5 —ジクロ Amino, phenoxyacetylamino, trifluoromethylthioacetylamino, cyanomethylthioacetylamino, difluoromethylthioacetylamino, 1H-tetrazorilou 1 Acetylamino, chenylacetylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) acetylamino, 4-pyridylthioacetylamino, 2,2-thiothioacetylamino, 3,5-dichloro
ロー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソピリ ジン一 1 ーァセチルァミ ノ ， ; S— カルボキシビニルチオァセチルァ ミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ メチルフヱニル） Rho 1,4-dihydro 4-oxopyridine 1-acetylamino, S-carboxyvinylthioacetylamino, 2- (2-aminomethylphenyl)
OMPI OMPI
、 WIPOリ . ァセチルァミノ ， 2—クロロアセチルァミノ， 3—ァミ ノプロピオニルァ ミノ，（2 —アミノー 2—力ルポキシ）ェチルチオァセチルァミノ， 4ーァ ミクー 3—ヒ ドロキシブチリルァミノ， 2 —力ルポキシェチルチオァセ チルァミノ， 2—ベンジルォキシカルボニルァミノーァセチルァミノ， y5 一力ルバモイルー ーフルォロビニルチオァセチルアミ ノ， 2—( 1 —ィ ソプロピルアミ ノ一 1一イソプロピルイミノメチルチオ）ァセチルァミ ノ， 2— [ 1 —( 2 —ジメチルァミノェチル）一 1 H—テトラゾールー 5— ィルーチォ]ァセチルァミノ， 2—（1 —メチルー 1 , 3 , 5—トリァゾー ルー 2—ィル）ァセチルァミノ， 2—（4 —シァノー 3—ヒ ドロキシー 5 一イソチアゾリ一ルチオ）ァセチルァミノなどが挙げられる。 , WIPO Re. Acetylamino, 2-chloroacetylamino, 3-aminopropionylamino, (2-amino-2-carboxylic acid) ethylthioacetylamino, 4-amicu 3-hydroxybutyrylamino, 2- Ripoxyshetyl thioacetylamino, 2-benzyloxycarbonylaminoacetylamino, y5 rubamoyl-fluorovinylthioacetylamino, 2- (1-isopropylamino-1-1-1isopropyl Iminomethylthio) acetylamino, 2- [1-(2 -dimethylaminoethyl)-1 H-tetrazole-5-iruchio] acetylamino, 2- (1 -methyl- 1, 3, 5-triazolu-2-yl) Acetylamino, 2- (4-cyano-3-hydroxy-5-isothiazolylthio) acetylamino, and the like.
Z  Z
p 1 9 ||  p 1 9 ||
式 〉N— C— N H—で表わされる基の具体例としては、  Specific examples of the group represented by the formula> N—C—N H— include:
R 2 0 R 2 0
たとえば力ルバモイルァミノ，メチルァミ ノカルボニルァミノ，ェチルァ ミノカルボニルアミ ノ，t一ブチルアミノカルボニルアミノ，イソブチル ァミノカルボニルァミノ，ジメチルァミノカルボニルァミノ， 2—メチル フエニルァミノカルボニルァミノ，フヱニルァミノカルボニルァミノ， 3 ークロロフェニルァミノカルボニルァミノ ， 4一二トロフヱニルァミノ カルボニルァミノ， 4一プロモフヱニルァミノカルボニルァミノ，チォカ ルバモイルァミノ，メチルァミノチォカルボニルァミノ，ェチルァミ ノチ ォカルボニルァミノ，フヱニルァミノチォカルボニルァミノ，ジメチルァ ミノカルボニルァミ ノ， 3—フルォロフヱニルァミノカルボニルァミ ノ などが挙げられる。 For example, rubamoylamino, methylaminocarbonylamino, ethylaminocarbonylamino, t-butylaminocarbonylamino, isobutylaminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, 2-methylphenylaminocarbonylamino, phenylaminocarbonylamino Nilaminocarbonylamino, 3-chlorophenylaminocarbonylamino, 4-12-trophenylaminocarbonylcarbonyl, 4-promophenylaminocarbonylamino, thiocarbamoylamino, methylaminothiocarbonylamino Ethylaminocarbonylamino, phenylaminothiocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, and 3-fluorophenylaminocarbonylamino.
式 R 2 1— N H—で表わされる基の具体例としては、 たとえばメチルァ ミノ，ェチルァミノ，ァリルアミ ノ，シクロへキシルァミノ，シクロへキシ ルメチルァミノ，ベンジルァミノ， 4一クロ口ベンジルァミノ，フヱニル ァミ ノ ， 2—イ ミ ダゾリルァミ ノ ， 1ーメチルー 2—イ ミ ダゾリルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ーチオアセチ ルァミ ノ ， 1一べンジルー 4一ピリ ジニゥムアミ ノ ， 2—ァセチルー 1一 メチルビニルァミ ノなどが挙げられる。 式 223>N—で表わされるアルキルアミ ノ基の具体例としては、 Wherein R 2 1 - Examples of the group represented by NH-, e.g. Mechirua Mino, Echiruamino, Ariruami Roh, Kishiruamino cyclohexane, cyclohexane carboxylate Rumechiruamino, Benjiruamino, 4 one black port Benjiruamino, Fuweniru Amino, 2-imidazolylamino, 1-methyl-2-imidazolylamino, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -1-2-methoxyaminothiothioacetylamino, 1-benzyl-4,1-pyrimidine Diaminoamino, 2-acetyl-1-methylvinylamino and the like. Specific examples of the alkylamino amino group represented by the formula 2 23> N-,
ΪΧ  ΪΧ
たとえばジメチルァミ ノ ，ジェチルァミ ノ ，ジプロピルァミ ノ ，ジベンジ ルァミ ノ ，ジシクロへキシルァミ ノ ， N—べンジルー N—メチルァミ ノ ， ジァリルァミ ノ ， N—フエニル一 N—メチルァミ ノ ，ピロ リ ジニル，ピぺ リ ジニル，ピペラジニル，モルホリニルなどが挙げられる。 For example, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibenzylamino, dicyclohexylamino, N-benzylamino N-methylamino, diarylamino, N-phenyl-1N-methylamino, pyrrolidinyl, pyridinyl, piperidinyl , Morpholinyl and the like.
Rz + R z +
式 R 25— ,Ν—で表わされるアルキルアミ ノ基の具体例としては、 たと R26 Specific examples of the alkylamino group represented by the formula R 25 —, Ν— include R 26
えばト リメチルアンモニゥム， ト リェチルアンモニゥム， ト リベンジルァ ンモニゥム，ベンジルジメチルアンモニゥム，メチルピロリ ジニゥム，メ チルピペリ ジニゥムなどが挙げられる。 式^ 2„>C=N—で表わされるアルケニルアミ ノ基の具体例と して Examples include trimethylammonium, triethylammonium, tribenzylammonium, benzyldimethylammonium, methylpyrrolidinium, methylpiperidinium and the like. Specific examples of the alkenylamino group represented by the formula ^ 2 2 > C = N—
H  H
は、 たとえばジメチルアミ ノ メチレンァミ ノ ， 1ージメチルアミ ノエチ リデンァミ ノ ，へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 1一ィルメチレンアミ ノ ， 1一（N—ベンジルー N—メチルアミ ノ）ェチリデンアミ ノ ， 4ージメ チルアミ ノベンジリデンアミ ノ ，（p—ニトロ）ベンジリデンアミ ノ ，ベン ジリデンァミ ノ などが挙げられる。 Are, for example, dimethylaminomethyleneamino, 1-dimethylaminoethylideneamino, hexahidraw 1H-azepine-11-ylmethyleneamino, 11- (N-benzyl-N-methylamino) ethylideneamino, 4, dimethylaminobenzylideneamino, p-nitro) benzylideneamino, benzylideneamino and the like.
- 式 R29— S On— NH—で表わされるチォアミ ノ基の具体例としては、 たとえばベンゼンスルホニルァミ ノ ， 4ーメチルベンゼンスルホニルァ ミ ノ ， 4ーメ トキシベンゼンスルホニルァミ ノ ， 2 , 4 , 6—ト リメチルべ -Specific examples of the thioamino group represented by the formula R 29 — S On— NH— include, for example, benzenesulfonylamino, 4-methylbenzenesulfonylamino, 4-methoxybenzenesulfonylamino, 2, 4, 6—Trimethyl
O PI ンゼンスルホニルァミノ，ベンジルスルホニルァミノ， 4ーメチルベンジ ルスルホニルァミノ， トリフルォロメチルスルホニルァミノ，フエナシル スルホニルァミノ，メチルスルホニルァミノ，ェチルスルホニルァミノ， 4一フルォロベンゼンスルホニルァミノ，ベンゼンスルフィニルァミノ， 2—二ト口ベンゼンスルフィニルァミ ノ， 2 , 4—ジメチルベンゼンスル フィニルアミ ノ， 4—クロ口ベンゼンスルフィニルアミノ， 4—メ トキシ ベンゼンスルフィニルァミノ，フエ二ルチオァミノ， 2 , 4—ジニトロフエ 二ルチオァミノ， トリフヱニルメチルチオァミノ， 2—二トロー 4ーメ ト キシフヱ二ルチオアミノなどが挙げられる。 O PI Benzenesulfonylamino, benzylsulfonylamino, 4-methylbenzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, phenacylsulfonylamino, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, 4-fluorobenzenesulfonylamino , Benzenesulfinylamino, 2,2-dibenzobenzenesulfinylamino, 2,4-dimethylbenzenesulfinylamino, 4-chlorobenzenesulfinylamino, 4-methoxybenzenesulfinylamino, phenylthioamino, 2,, 4-dinitrophenylthioamino, triphenylmethylthioamino, 2-nitro-4-methoxyphenylthioamino, and the like.
R 3 1— - s i R 3 1—-s i
式 R32/ 〉N—で表わされるシリルアミノ基の具体例として As a specific example of the silylamino group represented by the formula R32 / > N—
R33 R 33
は、 たとえばトリメチルシリルアミノ， トリエチルシリルァミノ，tーブ チルジメチルシリルァミノ，t一プチルジフニニルシリルァミノ，イソプ σピルジメチルシリルァミノ， トリフエニルシリルァミノ， トリイソプロ ピルシリルァミノ， トリベンジルシリルァミ ノ，（トリフヱニルメチル）ジ メチルシリルアミノ， 2 , 2 , 5 , 5—テトラメチルー 2 , 5—ジシリルァ ザシクロペンタンなどが挙げられる。 ρ 34 0 II Is, for example, trimethylsilylamino, triethylsilylamino, t-butyldimethylsilylamino, t-butyldifuninylsilylamino, isop-σ-dimethyldimethylsilylamino, triphenylsilylamino, triisopropylsilylamino, triisopropylsilylamino, tribenzylsilylamino Examples include mino, (triphenylmethyl) dimethylsilylamino, 2,2,5,5-tetramethyl-2,5-disilylazacyclopentane. ρ 34 0 II
式 >Ρ—ΝΗ—で表わされる基の具体例としては、 たとえば  Specific examples of the group represented by the formula> Ρ—ΝΗ—
R35 R 35
ジメチルリ ン酸アミ ノ，ジェチルリ ン酸アミ ノ，ジフエ二ルリ ン酸アミノ， ジベンジルリ ン酸ァミノ，ジー 4ークロロフヱニルリ ン酸ァミ ノなどが 挙げられる。 Examples include amino dimethyl phosphate, amino getyl phosphate, amino diphenyl phosphate, amino dibenzyl phosphate, and amino 4-diphenylphenyl phosphate.
式 R3e— C O— CO— NH—で表わされる基の具体例としては、 たと えばメ トキシォキサリルァミノ，ェトキシォキサリルァミ ノ ，フエノキシ ォキサリルァミ ノ，ベンジルォキサリルァミノ ，メチルォキサリルァミノ ， Specific examples of the group represented by the formula R 3e —CO—CO—NH— include, for example, methoxyoxalylamino, ethoxyxalylamino, phenoxyoxalylamino, benzyloxalylamino, methyl Oxalylamino,
C ?て ェチルォキサリルァミ ノ ，ォキサモイルァミ ノ ，ベンジルァミ ノォキサリ ルァミ ノ ，チェニルォキサリルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 4一チアゾリルーォ キサリルアミ ノ ，ェチルアミ ノォキサリルァミ ノ などが挙げられる。 C? Ethyloxalylamino, oxamoylamino, benzylaminooxalylamino, chenyloxalylamino, 2-amino-4-1-thiazolyluoxalylamino, ethilaminoxoxalylamino, and the like.
式一 C 0 0 R 3 7で表わされる基の具体例としては、 たとえばメチルェ ステル，ェチルエステル， n—プロピルエステル，ィソプロピルエステル， t 一ブチルエステル， tーァミルエステル，ベンジルエステル， 4一ブロモベ ンジルエステル， 4一二トロベンジルエステル， 2—ニトロベンジルエス テル， 3， 5ージニト口べンジルエステル， 4ーメ トキシベンジルエステ ル，ベンズヒ ドリルエステル，フエナシルエステル， 4ーブロモーフェナ シルエステル，フヱニルエステル， 4—二 トロフヱニルエステル，メ トキ シメチルエステル，メ トキシエトキシメチルエステル，ェ トキシメチルェ ステル，ベンジルォキシメチルエステル，ァセ トキシメチルエステル，ピ バロィルォキシメチルエステル， 2—メチル ルホニルェチルエステル， 2— ト リメチルシリルェチルエステル，メチルチオメチルエステル， ト リ チルエステル， 2，2， 2— ト リ クロ口ェチルエステル， 2—ョー ドエチル エステル，シク口へキシルエステル，シク口ペンチルエステル，ァリルェ ステル，シンナミルエステル， 4一ピコ リルエステル， 2 —テ トラヒ ドロ ビラニルエステル， 2—テ トラヒ ドロフラニルエステル， ト リメチルシリ ルエステル， t—ブチルジメチルシリルエステル， t一プチルジフェニルシ リルエステル，ァセチルメチルエステル， 4一二 ト口べンゾィルメチルェ ステル， 4ーメ シルベンゾィルメチルエステル，フタルイ ミ ドメチルエス テル，プロピオニルォキシメチルエステル， 1 , 1 ージメチルプロピルェ ステル， 3—メチルー 3—ブテニルエステル，サク シンイ ミ ドメチルエス テル， 3 , δージー t一プチルー 4 ーヒ ドロキシベンジルエステル，メ シル メチルエステル，ベンゼンスルホニルメチルエステル，フヱニルチオメチ ルエステル，イ ミ ノ メチルアミ ノエチルエステル， 1一イ ミ ノエチルアミ MFI ノェチルエステル，ジメチルァミノェチルエステル，ピリジン一 1ーォキ Specific examples of the group represented by the formula one C 0 0 R 3 7, for example Mechirue ester, Echiruesuteru, n- propyl ester, I isopropyl ester, t one-butyl ester, t chromatography § mill ester, benzyl ester, 4 one Buromobe Njiruesuteru, 4 12-trobenzyl ester, 2-nitrobenzyl ester, 3,5-dinitrate benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, benzhydryl ester, phenacyl ester, 4-bromo-phenacyl ester, phenyl ester, 4-nitrotrophyl ester Nyl ester, methoxymethyl ester, methoxyethoxymethyl ester, ethoxymethyl ester, benzyloxymethyl ester, acetomethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 2-methylruphonylethyl ester, 2- Limethylsilyl ethyl ester, methylthiomethyl ester, trityl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, 2-iodoethyl ester, cyclohexyl ester, cyclopentyl ester, arylester, cinnamyl ester , 4-picolyl ester, 2-tetrahydroviranyl ester, 2-tetrahydrofuranyl ester, trimethylsilyl ester, t-butyldimethylsilyl ester, t-butyldiphenylsilyl ester, acetylmethyl ester, 412- Benzoyl methyl ester, 4-mesylbenzoyl methyl ester, phthalimid methyl ester, propionyloxymethyl ester, 1,1-dimethylpropyl ester, 3-methyl-3-butenyl ester, succinimidomethyl Scan ether, 3, [delta]-di t one Puchiru 4-hydroxycarboxylic benzyl ester, main sill methyl ester, benzenesulfonyl methyl ester, Fuweniruchiomechi glycol ester, Lee Mi Bruno Mechiruami Bruno ethyl ester, 1 unique Mi Noechiruami MFI Noethyl ester, dimethylaminoethyl ester, pyridine-1-oxo
シ ドー 2—メチルエステル，メチルスルフィニルメチルエステル，ビス一 Shadow 2-methyl ester, methyl sulfinyl methyl ester, bis-methyl ester
( 4'—メ トキシフエニル）メチルエステル， 2—シァノー 1 , 1 ージメチル (4'-Methoxyphenyl) methyl ester, 2-cyano 1,1-dimethyl
ェチルエステル， t—ブチルォキシカルボニルメチルエステル，ベンゾィ Ethyl ester, t-butyloxycarbonyl methyl ester, benzoy
ルアミノメチルエステル， 1 ーァセトキシェチルエステル， 1一イソプチ Aminomethylester, 1-acetoxityl ester, 1-isobutyl
リルォキシェチルエステル， 1 ーェトキシカルボニルォキシェチルエス Liloxchetyl ester, 1-ethoxycarbonyloxyshetyls
テル，フタライ ドエステル， 4一 t—ブチルベンジルエステル， 5—インダ Ter, phthalide ester, 4-t-butylbenzyl ester, 5-indane
ニルエステル， 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィ Nylester, 5-methyl-2-oxo-1,4-dioxolen 4-
ルメチルエステル， 5— t—プチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン Methyl ester, 5-t-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen
一 4一ィルメチルエステルなどが挙げられる。 式— C 0— Nく 3 3で表わされる基の具体例としては、 たとえばジ メチルアミ ド，ジェチル-アミ ド，ジプロピルアミ ド，ジベンジルアミ ド，ジ 141-methyl ester and the like. Formula - C 0- Specific examples of the group represented by N rather 3 3, such as di Mechiruami de, Jechiru - Ami de, Jipuropiruami de, Jibenjiruami de, di
シクロへキシルアミ ド， N—ベンジル一 N—メチルアミ ド，ジァリルアミ Cyclohexylamide, N-benzyl-N-methylamide, diallylamide
ド， N—フエニル一 N—メチルアミ ド，ピロリジンアミ ド，ピベリジンァ  , N-phenyl-1-N-methylamide, pyrrolidineamide, piberidine
ミ ド，ピぺラジンアミ ド，モルホリ ンアミ ド，カルボキシメチルアミ ド， 1  Mid, piperazine amide, morpholinamide, carboxymethyl amide, 1
一カルボキシェチルアミ ドなどが挙げられる。 Monocarboxyethylamide and the like.
化合物（IE )に寧素を介する有機残基を形成する基を導入し得る化合物  Compound capable of introducing a group forming an organic residue through Ningine into compound (IE)
を反応させる場合の反応'としては、 たとえば、 ァシル化，ウレイ ド化（チ The reaction in the case of reacting is, for example, acylation, ureidation (H
ォゥレイ ド化），アルキル化，アルケニル化，チォ化，シリル化，リ ン酸化反 Alkylation, alkenylation, thiolation, silylation, phosphorylation
応などが挙げられる。 And the like.
ァシル化 Acylation
ァミノ基のァシル化は溶媒中で、 原料化合物と、 基 R 1中のァシル基 Ashiru of Amino groups in a solvent, and the starting compound, Ashiru group in the radical R 1
を含むァシル化剤、 たとえばカルボン酸の反応性誘導体とを反応させる Reacting with an acylating agent containing, for example, a reactive derivative of a carboxylic acid
ことにより行なうことができる。 カルボン酸の反応性誘導体としては、 It can be done by doing. As reactive derivatives of carboxylic acids,
たとえば酸ハライ ド，酸無水物，アミ ド化合物，活性エステル，活性チォェ For example, acid halides, acid anhydrides, amide compounds, active esters, active
CMPICMPI
W WIPO , ステル等が用いられ、 このような反応性誘導体を具体的に述べると次の とおりである。 W WIPO, Stell or the like is used, and such a reactive derivative is specifically described as follows.
1 ) ' 酸ハライ ド：  1) 'Acid halide:
ここで酸ハライ ドとしては、 たとえば酸クロリ ド，酸ブロミ ド等が用 いられる。  Here, as the acid halide, for example, acid chloride, acid bromide and the like are used.
2 ) 酸無水物：  2) Acid anhydride:
ここで酸無水物としては、 たとえばモノ アルキル炭酸混合酸無水物， 脂肪族カルボン酸（たとえば、 舴酸、 ピパル酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 トリ クロル酢酸等）からなる混合酸無水物、 芳香族カルボン酸（たとえば、 安息香酸等）からなる混合酸無水物、 対称型酸無水物等が用いられる。 Examples of the acid anhydride include mixed anhydrides of monoalkyl carbonic acid mixed anhydrides, mixed acid anhydrides of aliphatic carboxylic acids (eg, diacid, piperic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.), and aromatic acids Mixed acid anhydrides composed of aromatic carboxylic acids (for example, benzoic acid and the like), symmetrical acid anhydrides and the like are used.
3 ) アミ ド化合物： 3) Amide compounds:
ここでアミ ド化合物としては、 たとえばピラゾール，イミ ダゾール， 4 一置換ィミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾトリァゾール等の環内 の窒素にァシル基が結合した化合物が用いられる。  Here, as the amide compound, for example, a compound in which an acyl group is bonded to nitrogen in the ring, such as pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, and benzotriazole is used.
4 ) 活性エステル：  4) Active ester:
ここで活性エステルとしては、 たとえばメチルエステル，ェチルエス テル.メ トキシメチルエステル，プロパルギルエステル， 4一二トロフエ ニルエステル， 2 , 4—ジニ トロフヱニルエステル， ト リ クロロフヱニル エステル，ペンタクロロフヱニルエステル，メ シルフヱニルエステル等の エステルの他、 1ーヒ ドロキシー 1 H— 2—ピリ ドン， N—ヒ ドロキシ サクシンイミ ド， N—ヒ ドロキシフタルイミ ド等とのエステル等が用い られる。  Here, examples of the active ester include methyl ester, ethyl ester. Methoxymethyl ester, propargyl ester, 412 trophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methyl ester and the like. In addition to esters such as silphenyl esters, esters with 1-hydroxyl 1H-2-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, and the like are used.
5 ) 活性チォエステル：  5) Active thioester:
ここで活性チォエステルとしては、 たとえば 2—ピリ ジルチオール， 2—ベンズチアゾリルチオール等の複素環チオール等とのチォエステル 等が用いられる。 以上のような各種反応性誘導体は、 力ルボン酸の種類によつて適宜選 択される。 Here, as the active thioester, for example, a thioester with a heterocyclic thiol such as 2-pyridylthiol, 2-benzthiazolylthiol or the like is used. The various reactive derivatives as described above are appropriately selected depending on the type of the carboxylic acid.
本反応において塩基の存在下実施される場合があり、 用いられる塩基 としては、 たとえば脂肪族第三級アミ ン（たとえばトリメチルァミ ン， ト リェチルァミ ン， トリプロピルァミ ン， トリ—n—ブチルアミ ンなど）、 -メチルピぺリジン， N—メチルビ σリ ジン，シク口へキシルジメチルァ ミ ン，Ν—メチル乇ルホリ ンなどの 3級ァミ ン，たとえばジー η—ブチル アミ ン，ジイソブチルアミ ン，ジシク口へキシルアミ ンなどのジァルキル ァミ ン，たとえばピリジン.ルチジン，アーコリ ジンなどの芳香族ァミ ン， たとえばリチウム,ナトリウム，カリゥムなどのアル力リ金属，たとえば カルシウム，マグネシゥムなどのアル力リ土類金属等の水酸化物または 炭酸塩などが用いられる。  The reaction may be carried out in the presence of a base, and examples of the base used include aliphatic tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri-n-butylamine, etc.),- Tertiary amines such as methylpiperidine, N-methylbi-σ-lysine, hexyl dimethylamine, and Ν-methylperforin, such as di-η-butylamine, diisobutylamine, and dihexylamine. Dialkylamines such as pyridine; aromatic amines such as pyridine; lutidine and arcolidin; alkaline metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; A hydroxide or carbonate is used.
本方法においては、 化合物（1 ) 1モルに対してカルボン酸の反応性誘 導体を通常約 1モル用いる力、 反応に支障のないかぎり過剰に用いるこ ともできる。 塩基を用いる場合塩基の使用量は、 用いられる原料化合物 (DI )、 カルボン酸の反応性誘導体の種類、 他の反応条件によって異なる が、 化合物（IE ) 1モルに対して通常約 1ないし 3 0モル、 好ましくは約 1 ないし 1 0モルである。 本反応は、 通常溶媒中で行なわれる。 該溶媒 としては、 たとえばジォキサン，テトラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル， ジイソプロピルエーテル，プロピレンォキシ ド，ブチレンォキシ ドなどの エーテル類、 たとえば舴酸ェチル，ギ酸ェチルなどのエステル類、 たと えばクロ口ホルム，ジクロロメタン， 1 ， 2—ジクロロエタン， 1 ， 1 , 1— トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類、 たとえばベンゼン， ト ルェン， n—へキサンなどの炭化水素類、 たとえば N , N—ジメチルホル ムアミ ド， Ν , Ν—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 たとえばァセ トニトリルなどの二トリル類など通常の有機溶媒が単独または混合して 用いられる。 また、 前述の塩基のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用す ることもできる。 反応温度は、 反応が進行するかぎり特に限定されない が、' 通常約一 5 0°Cないし 1 5 0°C好ましくは約一 3 0°Cないし 8 0°C で行なわれる。 用いられる原料、 塩基、 反応温度、 溶媒の種類により異 なるが、 通常数十分から数十時間で反応は終了するが、 ときに数十日間 を要することもある。 In this method, a carboxylic acid reactive derivative is usually used in an amount of about 1 mol per 1 mol of the compound (1), and it can be used in excess as long as the reaction is not hindered. When a base is used, the amount of the base used varies depending on the starting compound (DI), the type of the reactive derivative of the carboxylic acid, and other reaction conditions, but is usually about 1 to 30 mol per 1 mol of the compound (IE). Moles, preferably about 1 to 10 moles. This reaction is usually performed in a solvent. Examples of the solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, propylene oxide, and butylene oxide; esters such as ethyl ethyl diformate and ethyl ethyl formate; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, and n-hexane, for example, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν -Common organic solvents such as amides such as dimethylacetamide and nitriles such as acetonitrile, alone or in combination Used. Further, among the above-mentioned bases, a liquid base can be used also as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction is usually carried out at about 150 ° C to 150 ° C, preferably about 130 ° C to 80 ° C. The reaction is usually completed in tens of minutes to tens of hours depending on the starting material, base, reaction temperature and type of solvent used, but sometimes takes several tens of days.
ゥレイ ド化（チォゥレイ ド化） Replacing (changing)
ァミノ基のウレィ ド基あるいはチォゥレイ ド基への変換反応は溶媒 の存在下、 原料化合物に、 上記式^ 2Q>N— C(= Z)—基 (式中、 The conversion reaction of the amino group to a ureido group or a thiolide group is carried out by adding the above formula ^ 2Q > N—C (= Z) —group (in the formula,
R19,R2°および Zは前記と同意義を有する。 ）で表わされる基を含む置 換イソシァネー トあるいは置換イソチアシァネートを反応させることに よって行なわれる。 該置換イソシァネートとしては、 たとえば、 メチル イソシァネー ト，ェチルイソシァネー ト，フヱ二ルイソシァネー ト， p—ブ ロモフエ二ルイソシァネー トなどが、 置換ィソチアシァネー トとしては、 たとえば、 メチルイソチアシァネー ト，フヱニルイソチアシァネー トな どが用いられる。 本反応においては、 化合物（ΠΙ) 1モルに対して置換ィ ソシァネートあるいは置換イソチアシァネー トを通常約 1 ¾ル用いるが、 反応に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。 用いられる溶媒と しては、 たとえばテトラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル，き乍酸ェチル， クロ口ホルム，ジクロロメタン， トルェンなどが用いられる。 反応温度は . 約一 2 0てから 5 0°C付近、 反応時間は通常約 1 0分から 5時間程度で のる。 R 19 , R 2 ° and Z have the same meaning as described above. This is carried out by reacting a substituted isothiocyanate or a substituted isothiocyanate containing a group represented by the formula (1). Examples of the substituted isocyanate include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, vinyl isocyanate, p-bromophenocyanate, and the like. Examples of the substituted isocyanate include methyl isothiocyanate, For example, phenylisothiocyanate is used. In this reaction, about 1 mol of the substituted isocyanate or substituted isothiocyanate is usually used per 1 mol of the compound (II), but it can be used in excess as long as the reaction is not hindered. As a solvent to be used, for example, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl ethyl ester, chloroform, dichloromethane, toluene, and the like are used. The reaction temperature is about 120 to 50 ° C, and the reaction time is usually about 10 minutes to 5 hours.
アルキル化 Alkylation
化合物（M)のアミノ基に、 炭素を介して結合する基を結合させる反応 は、 以下に、 アルキル化として説明する。 化合物（IE )のアルキル化は、 化合物（EOに、 基 R 1の該窒素に炭素を 介して結合する基を含むアルキル化剤を作用させることにより製造する ことができる。 アルキル化剤としては、 例えばプロピルクロリ ド，プチ ルクロリ ド，ベンジルクロリ ド，ブチルブロ ミ ド，ベンジルブロ ミ ド，ァリ ルブロミ ド，メチルョウダイ ド，ェチルョウダイ ド，プロピルヨウダイ ド 等のハロゲン化アルキル化合物、 例えばジメチル硫酸，ジェチル硫酸等 のジアルキル硫酸化合物、 例えばメチルメシレート，ェチルメシレー ト， メチルトシレート，ェチルトシレート等の置換スルホン酸エステル化合 物，ジハロゲン化アルキル化合物（例、 1 , 5—ジク口ルペンタン， 1 , 4 ージクロルブタン等）等が用いられる。 本反応は通常溶媒中で行なわれ、 使用される溶媒としては、 水、 メタノール.エタノール，ベンジルアルコ ール，ベンゼン，ジメチルホルムアミ ド，テ トラヒ ドロフラン，ァセ トニ ト リル等があげられる。 本反応の温度は約 2 0 °Cないし 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約 3 0分から 5 0時間である。 本反応は反応条件，例えば化 合物（ΠΙ )とアルキル化剤とのモル比を変えることにより、 第二 ミン化 合物，第三アミ ン化合物あるいは第四アミ ン化合物を選択的に製造する ことができる。 また段階的に反応を行なうことにより、 窒素に異なる置 換基を導入することも可能である。 アルキル以外の炭素を介して結合す る基を導入する反応も、 上記と同様に行なうことができる。 The reaction of bonding a group bonded via carbon to the amino group of compound (M) is described below as alkylation. The alkylation of the compound (IE) can be produced by reacting the compound (EO) with an alkylating agent containing a group which binds to the nitrogen of the group R 1 via a carbon atom. For example, halogenated alkyl compounds such as propyl chloride, butyl chloride, benzyl chloride, butyl bromide, benzyl bromide, aryl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, and the like, for example, dimethyl sulfate, getyl sulfate, etc. Dialkylsulfuric acid compounds such as methyl mesylate, ethyl mesylate, methyl tosylate, ethyl tosylate, and other substituted sulfonic acid ester compounds; alkyl dihalide compounds (eg, 1,5-dioctapentane, 1,4-dichlorobutane, etc.); This reaction is usually performed in a solvent, Examples of the solvent used include water, methanol, ethanol, benzyl alcohol, benzene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc. The temperature of this reaction is about 20 ° C or less. The reaction time is about 30 minutes to 50 hours at 200 ° C. This reaction is carried out by changing the reaction conditions, for example, by changing the molar ratio between the compound (と) and the alkylating agent. Compounds, tertiary amine compounds or quaternary amine compounds can be selectively produced, and different substitution groups can be introduced into nitrogen by carrying out the reaction stepwise. The reaction for introducing a group bonded via carbon other than alkyl can also be performed in the same manner as described above.
又、 該アルキル化は、 化合物（IE )とカルボニル化合物とを還元剤の存 在下で結合させて行なうことも出来る。 本反応で用いられる還元剤とし ては、 水素化アルミニウムリチウム，水素化シァノホウ素ナトリゥム，水 素化ホウ素ナトリウム，ナトリウム，ナトリウムアマルガム，亜鉛.と酸と の組み合わせ等があげられる。 またパラジウム，白金，ロジウム等を触媒 とする接触還元によっても行なわれる。  The alkylation can also be carried out by combining the compound (IE) and a carbonyl compound in the presence of a reducing agent. Examples of the reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium, sodium amalgam, a combination of zinc and an acid, and the like. It is also carried out by catalytic reduction using palladium, platinum, rhodium or the like as a catalyst.
アミノ基を R 2 1— N H—(イミ ノ基置換アルキルアミノ基，アルキルィ ミノ基置換アルキルアミノあるいは置換グァニジノ基）で表わされる化 合物に変換する反応： The amino group R 2 1 - NH- (imino amino group-substituted alkyl amino group, Arukirui Reaction to convert to a compound represented by amino group-substituted alkylamino or substituted guanidino group):
アミノ基のィミ ノ基置換アルキルアミノ基、 アルキルィミノ基置換ァ ルキルァミノ基への変換反応は、 ジォキサン，テトラヒ ドロフラン，ジメ チルホルムアミ ド，クロ口ホルム，アセトン，ァセトニトリル，水などの溶 媒中、 たとえば、 イミ ドエステル類と反応させることによって行なわれ る。 適当なイミ ドエステル類としては、 たとえば、 メチルホルムイミデ ート，ェチルホルムイミデート，ベンジルホルムイミデート，メチルァセ トイミデート，ェチルァセトイミデー ト，メチルフヱニルァセトイミデー ト，ェチル N—メチルホルムイミデート，メチル N—ェチルホルムィ ミデート，メチル N—イソプロピルホルムィミデー トなどが用いられ る。 反応温度は 0 ° から 2 5 °C付近、 反応時間は通常 1から 6時間程度 である。 ァミノ基のグァニジノ基への変換反応は、 水，ジメチルホルム アミ ド，へキサメチレンホスホロアミ ドなどの溶媒中、 たとえば、 0— アルキルまたは、 0—ァリールプソイ ド尿素、 または、 S—アルキルま たは、 S—ァリールプソィ ドチォ尿素類と反応させることによって行な われる。 上記プソイ ド尿素類としては、 0—メチルプソイ ド尿素、 S— メチルプソィ ド尿素、 0— 2 , 4—ジクロロフヱニルプソィ ド尿素、 0 一 Ν , Ν— トリメチルプソィ ド尿素など、 上記プソィ ドチォ尿素類とし ては、 S— ρ—二トロフヱニルプソイ ドチォ尿素などが用いられる。 反 応温度は 0 ° から 4 0 付近、 反応時間は通常 1から 2 4時間程度であ る。  The conversion of an amino group into an imino-substituted alkylamino group or an alkylimino group-substituted alkylamino group is carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, acetone, acetonitrile, or water. It is carried out by reacting with imidoesters. Suitable imidoesters include, for example, methylformimidate, ethylformimidate, benzylformimidate, methylacetimidate, ethylacetimidate, methylphenylacetimidate, ethyl. N-methylformimidate, methyl N-ethylformimidate, methyl N-isopropylformimidate, etc. are used. The reaction temperature is around 0 ° to 25 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 6 hours. The conversion reaction of the amino group to the guanidino group is carried out in a solvent such as water, dimethylformamide, hexamethylene phosphoroamide, for example, 0-alkyl or 0-arylpsoidurea or S-alkyl. The reaction is carried out by reacting with S-arylpsouidothioureas. Examples of the above pseudoureas include 0-methylpseuidourea, S-methylpsudourea, 0-2,4-dichlorophenylpseudourea, 0 一, Ν-trimethylpsudourea, and the like. As the dothioureas, S-ρ-nitrotrophydosidourea and the like are used. The reaction temperature is about 0 ° to about 40, and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
アルケニル化（ィミ ノ化） Alkenylation (iminolation)
化合物（1 )のアルケニル化（ィミノ化）は、 化合物（ΠΙ )とカルボニル化 合物との脱水縮合により行なうことが出来る。 本反応は無溶媒でも進行 する力 、 溶媒中で行なうことも出来る。 酸あるいは塩基を触媒として使 用することもある。 また化合物（ΠΙ )とカルボニル化合物とを脱水剤の存 在下あるいはディーンスタークのような脱水装置を用い加熟還流して製 造する'ことも出来る。 本反応で使用される溶媒としては、 例えばべンゼ ン， トルエン，ジクロロメタン，ェタノール等であり、 反応温度は約 0 ° から 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約 1時間から 2 0時間である。 触媒と して用いられる酸としては、 例えばベンゼンスルホン酸，メタンスルホ ン酸，硫酸,三フッ化ホウ素，塩化亜鉛等があり、 塩基としては水酸化力 リゥム，炭酸ナトリゥムなどがあげられる。 本反応で用いられる脱水剤 としては、 モレキュラーシーブ.シリカゲル.無水硫酸マグネシゥム，無 水硫酸ナトリゥムなどが挙げられる。 The alkenylation (imination) of the compound (1) can be carried out by dehydration condensation of the compound (II) with a carbonyl compound. This reaction can be carried out in a solvent or solvent that proceeds without solvent. Use acid or base as catalyst Sometimes used. Alternatively, the compound (II) and the carbonyl compound can be produced by ripening and refluxing in the presence of a dehydrating agent or by using a dehydrating apparatus such as Dean-Stark. The solvent used in this reaction is, for example, benzene, toluene, dichloromethane, ethanol, etc., the reaction temperature is about 0 ° to 200 ° C., and the reaction time is about 1 hour to 20 hours. is there. Examples of the acid used as the catalyst include benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, boron trifluoride, zinc chloride, and the like, and examples of the base include hydroxylated sodium and sodium carbonate. Examples of the dehydrating agent used in this reaction include molecular sieve, silica gel, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous sodium sulfate.
チォ化 Zeoification
化合物（IE )のチォ化反応は、 通常、 化合物（H )と、 式 R 29— S O n— The thiolation reaction of compound (IE) is usually carried out by reacting compound (H) with a compound of formula R 29 — SO n—
(式中、 R 23および nは前記と同意義を有する， ）で表わされる基を含む ハロゲン化チォ化合物（例、 ハロゲン化スルホニル，ハロゲン化スルフィ ニル，ハロゲン化スルフヱニル）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させる ことにより行なわれる。 本反応で用いられる溶媒としては、 例えば水. (Wherein R 23 and n have the same meanings as described above), and a halogenated thio compound (eg, sulfonyl halide, sulfinyl halide, sulfonyl halide) in the presence of a base. The reaction is carried out in a solvent. The solvent used in this reaction is, for example, water.
ァセトン，ジォキサン，ジメチルホルムァミ ド，ベンゼン，テトラヒ ド σフ ラン，ジクロ口メタン，あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。 塩 基としては、 ピリ ジン，ピコリン， トリェチルアミ ン，ジイソプロピルェ チルァミ ン， Ν —メチルモルホリ ンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナ トリゥム，水酸化力リゥム，炭酸ナトリゥム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸力 リゥムなどの無機塩基が用いられる。 本反応は通常化合物（ΠΙ )に対しハ ロゲン化チォ化合物を約 1当量,塩基を約 1当量ないし 1 0当量使用し、 反応温度は約一 2 0 °Cないし 8 0 °Cであり、 反応時間は 1 5分ないし 1 0時間である。 Examples include acetone, dioxane, dimethylformamide, benzene, tetrahydro sigma-furan, dichloromethane methane, or a mixed solvent thereof. Examples of the base include organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, diisopropylethylamine and methyl morpholine, and sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and carbonated carbonate. An inorganic base is used. This reaction usually uses about 1 equivalent of a halogenated thio compound and about 1 to 10 equivalents of a base to the compound (III), and the reaction temperature is about 120 to 80 ° C. The time is between 15 minutes and 10 hours.
本反応はハロゲン化チォ化合物のかわりにチォ酸無水物（例、 トルェ  In this reaction, thioanhydride (eg, toluene) is used instead of halogenated thio compound.
M?rM? R
' ,ノ ンスルホン酸無水物. トリフルォ口メタンスルホン酸無水物など）を用い ', ノ Sulfonic anhydride) using trifluoromethane anhydride
ても行なわれる。 また例えば、 N—スルホ二ルー N—メチルピロリ ジニ It is also done. Also, for example, N-sulfonyl-N-methylpyrrolidini
ゥム， 'N—スルホ二ルイミダゾリ ドあるいは N—スルホニル— 1 H— 1 , Pum, 'N-sulfonylimidazolide or N-sulfonyl-1H-1
2 , 4—トリアゾリ ドなどのチォ化試薬と反応させることによつても行 It can also be performed by reacting with a thiolating reagent such as 2,4-triazolide.
なうことができる。 Can be.
シリル化 Silylation
化合物（DOのシリル化反応は、 通常、 化合物（ΠΙ)と、  The compound (Si silylation reaction of DO is usually performed by compound (ΠΙ)
R 30 式 R31^S i—あるいは R33 (式中、 R3°一33は前記と同意義を有する。 ） R 30 formula R 31 ^ S i- or R 33 (wherein, R 3 ° one 33 has the same meaning as defined above.)
R32 R 32
で表わされる基を含有するハロゲン化シリル化合物（例、 シリルク σリ A halogenated silyl compound containing a group represented by
ド化合物，シリルブロミ ド化合物）とも塩基の存在下に反応させることに  Compounds and silyl bromide compounds) in the presence of a base.
より行なうことができる。 該塩基としては、 たとえばピリジン，ピコリ More can be done. Such bases include, for example, pyridine, picoli
ン， トリェチルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン，Ν—メチルモルホ , Triethylamine, diisopropylethylamine, Ν-methylmorpho
リ ンなどの有機塩基が挙げられる。 反応は溶媒中で行なう'のが好ましく、 Organic bases such as phosphorus are exemplified. The reaction is preferably performed in a solvent ',
該溶媒としてはたとえばァセトン，ジォキサン，ジメチルホルムアミ ド， Examples of the solvent include acetone, dioxane, dimethylformamide,
ベンゼン，テトラヒ ドロフラン，ジクロロメタンなどが挙げられる。 反応 Examples include benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like. Reaction
温度は約一 2 0 °Cないし溶媒の沸点まで、 あるいは約一 2 0 Cないし 8 Temperatures should be about 120 ° C to the boiling point of the solvent, or about 120 ° C to 8 ° C.
0°Cであり、 反応時間は約 1 5分ないし 2 0時間である。  At 0 ° C, the reaction time is about 15 minutes to 20 hours.
リ ン酸化 Phosphorous oxidation
化合物（ )のリ ン酸化反応は、 通常化合物（ΠΙ)と約当量の  Phosphorylation of compound () is usually carried out in approximately equivalent amounts to compound (ΠΙ).
0  0
式 >P—（式中、 R3 R35は前記と同意義を有する。 ）で表わさ Formula> P— (wherein, R 3 R 35 has the same meaning as described above.)
R35 R 35
れる基を含有するリ ン酸クロリ ド（例えばジメチルリ ン酸クロリ ド，ジェ Chloride (eg, dimethyl phosphoric acid chloride,
チルリ ン酸ク口リ ド，ジフヱ二ルリ ン酸ク口リ ド，ジベンジルリ ン酸ク口 Tilulinic acid lip, diphenylphosphoric acid lip, dibenzylphosphoric acid lip
OMPI OMPI
j リ ドなど）とを約当量ないし過剰量の塩基と溶媒中で反応させるこどに より行なわれる。 塩基としてはピリ ジン，ピコリ ン， トリェチルァミ ン， N—メチルモルホリ ンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナトリウム，水 酸化力リゥム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸ナトリゥムなどの無機塩基など が用いられる。 溶媒としてはたとえば水，ァセトン，ァセトニトリル，ジ ォキサン，ジメチルホルムァミ ド，テトラヒ ドロフラン，ジクロロメタン など、 あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。 反応温度は約一 2 0 °C ないし 8 0 °Cであり、 反応時間は i 5分ないし i 5時間である。 j The reaction is carried out by reacting a base with an equivalent or an excess amount of a base in a solvent. As the base, an organic base such as pyridine, picolin, triethylamine, N-methylmorpholine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, or the like is used. As the solvent, for example, water, acetone, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature is about 120 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is i5 minutes to i5 hours.
メ トキシ化 Methoxylation
化合物（W)のメ トキシ化は、 ペニシリ ン.セファロスポリンの分野で 行なわれている、 6位あるいは 7位のメ トキシ化法を適用するこ.とがで きる。 ペニシリンあるいはセファロスポリ ンのメ トキシ化については、 たとえば E . M . G ordon, R . B . S ykesらにより " C hemistry and B iology of β - L actam A nt i iot ics" V ol 1 , . 199(1982) .  The meth- oxylation of compound (W) can be performed by the 6- or 7-position meth- oxylation method performed in the field of penicillin / cephalosporin. The meth- oxylation of penicillin or cephalosporin is described, for example, by E. M. Gordon, R. B. Sykes, et al., "Chemistry and Biology of β-Lactam Antiiotics" Vol 1, 199. (1982).
A cademic P ressに詳しく述べられており、 （ 1 )ジァゾ中間体，（ 2 )ァ シルイミ ン中間体，（3 )ケテンィミ ンおよび関連ィミ ン中間体，（4 )キノ ィ ドィミ ン中間体，（5 )スルフ ンィミ ン中間体，（6 )ェンィミ ン中間体、 等を経由する方法が記載されている。 これらのいずれの方法によっても、 目的化合物を製造することが可能であるが代表的なメ トキシ化の例とし て、 ァシルイミ ン中間体を経由する方法について詳しく説明する。 It is described in detail in Academic Press, (1) diazo intermediate, (2) acylimin intermediate, (3) ketimimin and related imine intermediate, (4) quinoidimine intermediate, A method via (5) sulfimine intermediate, (6) enimine intermediate, and the like is described. Although the target compound can be produced by any of these methods, a method via an acylimine intermediate will be described in detail as a typical example of methoxylation.
化合物（VT0のメ トキシ化反応は、 化合物（¾)をメタノールの存在下， メタノールの.アル力リ金属塩とハロゲン化剤とを作用させることにより 行なわれる。 メタノールのアルカリ金属塩としては、 リチウムメ トキシ ド，ナトリウムメ トキシ ド，カリウムメ トキシド等が用いられる。 またハ ロゲン化剤としては、 例えば t—プチルピポクロリ ド， N—クロルスクシ ンイミ ド， N—プロモスクシンイミ ド， N—クロルァセトアミ ド， N—ブ 口モアセトアミ ド， N—クロルベンゼンスルホンアミ ド，塩素，臭素など が用いられる。 本反 £は溶媒中で行なわれ、 溶媒としては、 例えばテト ラヒ ド '口フラン，ジォキサン，ジクロロメタン，クロ口ホルム，ァセトニト リル，メタノール，ジメチルホルムアミ ド等が使用される。 本反応は化合 物（W)を前記溶媒に溶解または懸蜀し、 これにメタノールのアルカリ金 属，メタノールおよびハロゲン化剤を加え反応させる。 この際化合物（VI) 1モルに対してメタノールは 1モル以上、 メタノールのアル力リ金属塩 は約 1 ないし 3 . 5モルノヽロゲン化剤は約 1 ないし 2モル加えて反応 させることが好ましい。 反応は約一 8 0 °Cないし 3 0 °Cで進行し、 反応 系内を酸性にすることにより反応が停止される。 反応停止のための適当 な酸としては、 例えばギ酸，酢酸. トリ クロル舴酸等が用いられる。 反応 終了後、 過剰のハロゲン化剤は、 例えばチォ硫酸ナトリウム，亜リ ン酸 の トリアルキルエステル等の還元剤で処理することにより除去される。 ホルミルアミノ化 The methoxylation reaction of a compound (VT0) is carried out by reacting compound (II) with a metal salt of methanol and a halogenating agent in the presence of methanol. As an alkali metal salt of methanol, lithium metal is used. Toxide, sodium methoxide, potassium methoxide, etc. Examples of the halogenating agent include t-butylpipochloride, N-chlorsuccinimide, N-promosuccinimide, N-chloracetamide, and N-chloracetamide. B Mouth acetoamide, N-chlorobenzenesulfonamide, chlorine, bromine, etc. are used. This reaction is carried out in a solvent, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, methanol, and dimethylformamide. In this reaction, the compound (W) is dissolved or suspended in the above-mentioned solvent, and an alkali metal of methanol, methanol and a halogenating agent are added and reacted. At this time, it is preferable to react by adding 1 mol or more of methanol to 1 mol of compound (VI), about 1 to 3.5 mol of methanol metal salt, and about 1 to 2 mol of methanolic agent. The reaction proceeds at about 180 ° C to 30 ° C, and the reaction is stopped by making the reaction system acidic. Suitable acids for terminating the reaction include, for example, formic acid, acetic acid and trichloroacetic acid. After completion of the reaction, the excess halogenating agent is removed by treating it with a reducing agent such as sodium thiosulfate or a trialkyl ester of phosphorous acid. Formyl amination
ホルミルアミ ノ化は、 化合物（VI)を式 ~i /— \ ( ）  Formylamination is performed by converting compound (VI) into a compound of the formula ~ i / — \ ()
0 ノ、=0  0 no, = 0
R 、Z  R, Z
[式中、 R 1" は窒素を介する有機残基（R ）における窒素以外の部分 を、 R 2は前記と同意義を有する。 ]で表わされるィミ ン体とし、 これに ホルムアミ ドの親核性誘導体を作用させることにより行なわれる。 ホル ムアミ ドの親核性誘導体としては、 たとえば N—シリル，Ν—スタニル および Ν—ホスホリルホルムアミ ド誘導体があげられ、 なかでも好適な ものは、 Ν , Ν—ビス（トリメチルシリル）ホルムアミ ドである。 該ホル ミルアミ ド化反応は通常、 溶媒中で、 窒素，アルゴン等の不活性雰囲気 [Wherein, R 1 "is a portion other than nitrogen in the organic residue (R) through nitrogen, and R 2 is as defined above." The nucleophilic derivative of formamide includes, for example, N-silyl, Ν-stannyl and Ν-phosphorylformamide derivatives, among which preferred ones are Ν , Ν-bis (trimethylsilyl) formamide The formylamidation reaction is usually carried out in a solvent in an inert atmosphere such as nitrogen or argon.
、 下で行なわれ、 反応温度は約一 1 0 0 °Cないし一 2 (TCであり、 好まし くは約一 8 0 °Cないし一 5 0てである。 反応時間は約 1 0分ないし 8時 間であり、 好ましくは約 1 5分ないし 2時間である。 使用される溶媒と しては好適には非プロ トン系溶媒であればよく、 例えばテトラヒ ドロフ ラン，ジメチルホルムアミ ド，へキサメチルホスホルアミ ドまたはジォキ サンである。 反応に引き続き、 酸あるいは塩基による加水分解、 もしく は水銀，銀，タリゥムあるいは銅のような金属イオンと処理することによ りホルミルアミ ド基を生成することができる。 なおイミ ン体 , The reaction temperature is about 100 ° C. to 12 ° C. (TC, preferably about 180 ° C. to 150 ° C .; the reaction time is about 10 minutes to 80 ° C.). The time is preferably about 15 minutes to 2 hours, and the solvent used is preferably a non-protonic solvent, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and hexane. Methyl phosphoramide or dioxane Formylamide group is formed by hydrolysis with acid or base, or treatment with metal ions such as mercury, silver, talium or copper, following the reaction. The imine body
(W )の製造は前記（メ トキシ化）の E . M . G ordonらの文献に記載の 方法と同様の方法で製造することができる。 (W) can be produced by a method similar to the method described in the above-mentioned (methoxylation) E. M. Gordon et al.
化合物（V )に、 カルボキンの炭素原子または酸素原子と結合し、 カル ボキシから誘導され得る基を形成する基を導入し得る化合物も反応させ る場合の反応としては、 たとえばエステル化またはアミ ド化反応などに 付すことにより行なわれる。  When the compound (V) is allowed to react with a compound capable of introducing a group capable of forming a group derivable from carboxy by bonding to a carbon atom or an oxygen atom of carboxine, the reaction may be, for example, esterification or amidation. It is performed by subjecting it to a reaction or the like.
カルボン酸のエステル化 Esterification of carboxylic acids
エステル化は、 たとえば次の方法により行なわれる。  The esterification is performed, for example, by the following method.
1 ) 化合物（V )をジァゾアルカン、 例えば、 ジァゾメタン，フヱニルジ ァゾメタン，ジフエ二ルジ 7ゾメタンなど、 と溶媒、 例えばテトラヒ ド 口フラン，ジォキサン，詐酸ェチル，ァセトニトリルなど、 の中で、 約 0 ないし還流温度で約 2分から 2時間反応させる。  1) Compound (V) is treated with a diazoalkane, for example, diazomethane, phenyldiazomethane, diphenyldizomethane, etc., and a solvent, for example, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ethyl formate, acetonitrile, etc. at about 0 to reflux temperature. And react for about 2 minutes to 2 hours.
2 ) 化合物（V )のアルカリ金属塩を活性化アルキルハライ ド、 例えば、 メチルョーダイ ド，ベンジルブ σミ ド， ρ—二トローべンジルブロミ ド， m 一フエノキシベンジルブロミ ド，p— t—ブチルベンジルブロミ ド，ピノく口 ィルォキジメチルグロリ ド，などと反応させる。 適当な反応条件は、 溶 媒、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド，ジメチルァセトアミ ドまたはへキ サメチルホスホルアミ ドなどを使用し、 約 0 。Cないし 6 0 °Cで、 約 2分  2) Activating the alkali metal salt of compound (V) with an alkyl halide such as methyl chloride, benzyl sigmide, ρ-ditrobenzyl bromide, m-phenoxybenzyl bromide, p-t-butyl React with benzyl bromide, pinochiro dimethyl chloride, etc. Appropriate reaction conditions are about 0, using a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide. About 2 minutes at C to 60 ° C
OMPI から 4時間反応させる。 この反応液中にトリエチルアミ ンなどを共存さ せても反応の進行には差しつかえない。 OMPI And react for 4 hours. Even if triethylamine and the like coexist in this reaction solution, it does not matter to the progress of the reaction.
3 ) '化合物（V )をアルコール、 例えば、 メタノール，エタノール，ベン ジルアルコールなどと反応させる。 この反応は、 カルポジイミ ド縮合剤、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドなどの存在下で行なわれる。  3) 'React compound (V) with an alcohol such as methanol, ethanol, benzyl alcohol and the like. This reaction is carried out in the presence of a carbodiimide condensing agent, such as dicyclohexyl carbodiimide.
約 0 °Cないし還流温度で、 約 1 5分ないし 1 8時間行ない、 溶媒として はクロ口ホルム，ジク σ σメタン，ジクロロェタンなどが用いられる。 The reaction is carried out at about 0 ° C to reflux temperature for about 15 minutes to 18 hours, and solvents such as chloroform, dic σ σ methane, and dichloroethane are used.
4 ) 化合物（V )を酸ク口リ ド、 たとえば、 ェチルクロ口ホーメ一ト，ベ ンジルクロ口ホーメートなどと反応させて得られた化合物（V )の酸無水 物をアルコール、 例えば、 3 )に挙げたものと、 3 )に記載の反応条件下 で反応させる。 この無水物は化合物（V )を酸クロリ ドと、 溶媒、 例えば、 テトラヒ ドロフラン，ジクロロメタン，など 中で 2 5 °Cないし還流温度 で、 約 1 5分ないし 1 0時間反応させることにより得られる。  4) The acid anhydride of compound (V) obtained by reacting compound (V) with an acid chloride, for example, ethyl chloride and benzyl chloride, and an acid anhydride such as 3) And under the reaction conditions described in 3). The anhydride can be obtained by reacting compound (V) with an acid chloride in a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane or the like at 25 ° C. to reflux temperature for about 15 minutes to 10 hours.
5 ) 化合物（V )をシリル化剤たとえばトリメチルシリルクロリ ド， t一  5) Compound (V) is converted to a silylating agent such as trimethylsilyl chloride,
ブチルージメチルシリルクロリ ドと トリェチルアミ ンなどとの共存化、 溶媒たとえばジクロロメタン，クロ口ホルム，テトラヒ ド σフランなどの 中で約 0 °Cないし還流温度で約 1 5分ないし 1 6時間反応させる。 Coexistence of butyl-dimethylsilyl chloride and triethylamine, etc., and reaction in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, etc. at about 0 ° C to reflux temperature for about 15 minutes to 16 hours.
カルボン酸のァミ ド化 Amidation of carboxylic acids
カルボン酸のアミ ド化は、 化合物（V )を酸クロリ ド、 たとえば、 ェチ ルクロロホーメー ト，ベンジルクロ口ホーメー トまたは酸無水物、 たと えば無水詐酸，無水トリフルォロ酢酸などで化合物（V )の酸無水物を合 成し、 アンモニア又は選んだァミ ン、 例えば、 前記のアルキル一，ジァ ルキルー，ァラルキル一又は複素環ァミ ン剤とを反応させることにより 行なわれる。  The amidation of carboxylic acid is carried out by converting compound (V) with an acid chloride, for example, ethyl chloroformate, benzyl chloroformate or acid anhydride, for example, anhydrous acid, trifluoroacetic anhydride and the like. The reaction is carried out by synthesizing an acid anhydride and reacting with ammonia or a selected amine, for example, the above-mentioned alkyl, dialkyl, aralkyl or heterocyclic amide agent.
上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン，テトラヒ ドロフラン，ジメチ ルホルムアミ ドなどの中で約 0てないし還流温度で約 1 5分ないし 1 6  The above reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or the like at about 0 to about 15 minutes to 16 minutes at reflux temperature.
OMPI 時間反応させることにより行なわれる。 OMPI The reaction is carried out for a time.
脱保護化反応 Deprotection reaction
かく して得られる目的物（ I )が保護基を有する場合には、 必要に応じ てその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法として は、 その保護基の種類に応じて、 酸による方法、 塩基による方法、 ヒ ド ラジンによる方法、 還元による方法等の常用の方法を適宜選択して行な うことができる。 ここで酸による方法の場合には、 保護基の種類その他 の条件によって異なるカ 、 酸として例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機 酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォ口 乍酸、 プロピオン酸等の有機酸の他、 酸 性イオン交換樹脂等が使用される。 塩基による方法の場合には、 保護基 の種類その他の条件によって異なるが、 塩基として例えばナトリウム， 力リゥム等のアル力リ金属もしくはカルシウム，マグネシゥム等のアル カリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩等の無機塩基、 金属アルコキサイ ド顏、 有機アミ ン類、 第四級アンモニゥム塩等の有機塩基の他、 塩基性イオン 交換樹脂等が使用される。 上記酸または塩基による方法の場合において 溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が使用され ることが多い。  When the target product (I) thus obtained has a protecting group, the protecting group can be removed as necessary. As a method for removing the protecting group, a commonly used method such as a method using an acid, a method using a base, a method using hydrazine, a method using reduction, etc., is appropriately selected according to the type of the protecting group. Can be. Here, in the case of the method using an acid, the acid varies depending on the type of the protecting group and other conditions. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid. In addition to acids, acid ion exchange resins and the like are used. In the case of the method using a base, the base may be, for example, a hydroxide or carbonate of an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, depending on the type of the protecting group and other conditions. Organic bases such as inorganic bases, metal alkoxides, organic amines, and quaternary ammonium salts, as well as basic ion exchange resins. When a solvent is used in the above method using an acid or a base, a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is often used.
還元による方法による場合には、 保護基の種類その他の条件により異 なる力 例えばスズ、 亜鉛等の金属あるいは 2塩化クロム，舴酸クロム 等の金属化合物と、 詐酸.プロピオン酸、 塩酸等の有機および無機酸等 の酸を使用する方法、 接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法等が 用いられ、 ここで接触還元による方法で使用される触媒としては、 例え ば白金線，白金海綿，白金黒，酸化白金，コロイ ド白金等の白金触媒、 バラ ジゥム海綿，パラジウム黒，酸化パラジウム.パラジウム硫酸バリゥムノ、。  In the case of the reduction method, the force varies depending on the type of the protecting group and other conditions. For example, a metal such as tin or zinc or a metal compound such as chromium dichloride or chromium oxychloride and an organic compound such as a fumaric acid or propionic acid or hydrochloric acid. And a method using an acid such as an inorganic acid, a method of reducing in the presence of a metal catalyst for catalytic reduction, and the like. Here, the catalyst used in the method of catalytic reduction includes, for example, platinum wire, platinum sponge, Platinum catalysts such as platinum black, platinum oxide, and colloidal platinum; palladium sponge; palladium black; palladium oxide; palladium sulfate barium sulfate;
ラジゥム炭酸バリ ゥム，パラジウム炭素，パラジゥムシリカゲル，コロイ ドパラジウム等のパラジウム触媒、 還元ニッケル，酸化ニッケル，ラネー ipo ニッケル.漆原ニッケル等が挙げられる。 また金属と酸による還元方法 の場合においては鉄，クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸，昨酸， プ ΰピオン酸等の有機酸が使用される。 還元による方法は通常溶媒中で 行なわれ、 例えば接蝕還元による方法においてはメタノール，ェタノ一 ル，プロピルアルコール，ィソプロピルアルコール等のアルコール類、 詐 酸ェチル等が繁用される。 また金属と酸による方法においては水，ァセ トン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用するこ ともできる。 Palladium catalyst such as radium carbonate, palladium carbon, palladium silica gel, colloid palladium, reduced nickel, nickel oxide, Raney ipo Nickel. Nickel Urushibara. In the case of a reduction method using a metal and an acid, a metal such as iron and chromium and an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as formic acid, phosphoric acid and propionic acid are used. The reduction method is usually carried out in a solvent. For example, in the method by corrosion reduction, alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol, and ethyl sulphate are frequently used. In the method using a metal and an acid, water, acetone and the like are frequently used. However, when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法における反応温度は、 通常冷却下ないし加温程度で行なわれる。  The reaction temperature in the method using an acid, the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
また、 上記式（I )において R 1がァミ ノである化合物は、 化合物（ I ) ' において R 1がアミノ以外の窒素を介する有機残基である化合物を、 前 記した脱保護化反応と同様の反応を行なうことにより、 製造できる場合 がある。 Further, compounds wherein R 1 is § Mi Roh in formula (I) above, compounds wherein R 1 is an organic residue via a nitrogen other than amino in compound (I) ', the deprotection reactions noted before In some cases, it can be produced by conducting the same reaction.
さらに、 化合物（ I ')において R 2がカルボキシル基である化合物は、 化合物（ I )において R 2がカルボキシル基から誘導され得る基である化 合物を、 前記した脱保護化反応と同様の反応を行なうことにより、 製造 できる場合がある。 · Further, the compound in which R 2 is a carboxyl group in the compound (I ′) is obtained by reacting the compound in which R 2 is a group derivable from a carboxyl group in the compound (I) with the same reaction as the above-described deprotection reaction. In some cases, it can be manufactured. ·
かく して得られる目的化合物（I )は、 自体公知の手段たとえば濃縮. 液性変換，転溶，溶媒抽出，凍锆乾燥，結晶化，再結晶，分留，クロマトグラ フィ一などにより単離精製することができる。  The target compound (I) thus obtained is isolated by a method known per se, for example, concentration. Liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, freeze-drying, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc. It can be purified.
目的化合物（I )は基本骨格中に 2個の不斉炭素があるため理論上 4種 類の立体異性体が存在するがそれらの各異性体，およびそれらの混合物 も本発明に含まれる。 また R 1および R 2で示される基に不斉炭素を有す る場合も同様に立体異性体を生ずるが、 それらの各異性体，およびそれ らの混合物も本発明に含まれる。 前記の反応でこれらの異性体が混在し て生成する場合には必要に応じて、 それぞれの異性体を種々のクロマト グラフィー，再結晶等の常法により単離することができる。 Since the target compound (I) has two asymmetric carbons in the basic skeleton, there are theoretically four kinds of stereoisomers, and each of these isomers and a mixture thereof are also included in the present invention. In the case where the groups represented by R 1 and R 2 have an asymmetric carbon, stereoisomers are similarly produced, and the respective isomers and mixtures thereof are also included in the present invention. In the above reaction, these isomers are mixed In the case where the isomers are produced, the respective isomers can be isolated by a conventional method such as various chromatography and recrystallization, if necessary.
本発明の化合物（I )は、 塩基と作用して塩を形成するこどがあり得る。 該塩基としてはたとえばナトリウム,カリウム，リチウム，カルシウム，マ グネシゥム，アンモニアなどの無機塩基，たとえばピリジン，コリ ジン， ト リエチルアミ ン，トリエタノールアミ ンなどの有機塩基などが挙げられ る。  The compound (I) of the present invention may act with a base to form a salt. Examples of the base include inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, and ammonia, and organic bases such as pyridine, colizine, triethylamine, and triethanolamine.
本発明の化合物（I )が遊離形で得られた場合にこれを常套手段を用い て塩を形成させてもよく、 また、 塩として得られたものを常套手段を用 いて遊離形としてもよい。  When the compound (I) of the present invention is obtained in a free form, it may be formed into a salt using a conventional method, and the compound obtained as a salt may be converted into a free form using a conventional method. .
また化合物（I )は分子内塩を形成する場合もあり、 その場合も本発明 に含まれる。  Compound (I) may form an inner salt, which is also included in the present invention.
化合物（I )の立体異性体はそれぞれ単独で、 あるいは混合物のいずれ の状態でも医薬として使用することができる。  The stereoisomers of compound (I) can be used as a medicament alone or in a mixture.
このようにして得られる化合物（I )は医薬として有用であり、 たとえ ばある種のグラム陽性菌，グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。  The compound (I) thus obtained is useful as a medicine, and has an antibacterial activity against, for example, certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria.
次に化合物（I )の生物学的性状について述べる。 化合物（Ί )のうちの 代表的な化合物の各種微生物に対する抗菌スぺク トルは第 1表に示すと おりである。  Next, the biological properties of compound (I) will be described. Table 1 shows the antibacterial spectrum of representative compounds of compound (III) against various microorganisms.
OMPI 第 1 表 OMPI Table 1
最小生育阻止濃度'  Minimum growth inhibitory concentration '
試 験 菌 化合物' ^  Test bacterial compound '^
21b 6 lc lb 28c -4 スタフイ ロコッカス · オーレ 6.25 1.56 12.5 12.5 3.18 100 ウス FM 209P  21b 6 lc lb 28c -4 Staffi Lococcus aure 6.25 1.56 12.5 12.5 3.18 100 us FM 209P
エッ シェ リ ヒァ · コ リ 25 25 1.56 3.13 >100 >100Escherichia Kori 25 25 1.56 3.13> 100> 100
NIHJ JC-2 NIHJ JC-2
ク レブシエーラ ' ニューモニ 50 50 0.78 1.56 100 >100 ェ D T Klebsiella '' Numoni 50 50 0.78 1.56 100> 100 ° D T
シユー ド乇ナス · エアルギノ >100 >100 50 >100 〉100 >100 ーサ IF0 3455 Pseudodonus aerugino> 100> 100 50> 100〉 100> 100 osa IF0 3455
' 培地： T rypticase soy agar '' Medium: T rypticase soy agar
接種菌量： 1 08CFU/mlInoculum volume: 1 0 8 CFU / ml
' χ· ： 化合物番号は、 実施例でいうそれらを示す。 化合物（R— 4)は、 参考例 4で得られたそれを示す。 ' χ ·: Compound numbers indicate those mentioned in the examples. The compound (R-4) shows that obtained in Reference Example 4.
本発明の化合物（ I )において、 R1=— NHCOH,R2 =— COONa および X =Hである実施例 2 1 (b)で得られた化合物をマウスに 400m gZKgとなる量を皮下投与しても死亡例を認めなかった。 したがって、 本発明の化合物（I )またはその塩は低毒性と考えられる。 In the compound (I) of the present invention, R 1 = —NHCOH, R 2 = —COONa and X = H, and the compound obtained in Example 21 (b) was subcutaneously administered to a mouse in an amount of 400 mg ZKg. No deaths were noted. Therefore, the compound (I) of the present invention or a salt thereof is considered to have low toxicity.
このように、 本発明の化合物（I )またはその塩は、 ある種のグラム陽 性菌，グラム陰性菌に対し抗菌力を示し、 その上毒性も低いので、 細菌 による感染をひきおこされた哺乳動物（例、 マウス，ラッ ト，犬，牛，豚，人） の細菌感染症（例、 呼吸器感染症，***症，化膿性疾患，胆道感染性， 腸内感染症，産婦人科感染症，外科感染症）の治療に細菌感染症治療剤あ 一 一 As described above, the compound (I) or a salt thereof of the present invention has an antibacterial activity against certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and has low toxicity, so that mammals infected with bacteria are caused. Bacterial infections in animals (eg, mice, rats, dogs, cows, pigs, humans) (eg, respiratory infections, urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, enteric infections, obstetrics and gynecology Infections and surgical infections) for the treatment of bacterial infections. One one
るいは抗菌剤として用いることができる。 Or it can be used as an antibacterial agent.
化合物（I )の 1 日投与量は、 化合物（I )として約 2〜 1 0 OmgZKg さらに好ましくは約 5〜4 Otng/Kgとなる量である。  The daily dose of compound (I) is about 2 to 10 OmgZKg, more preferably about 5 to 4 Otng / Kg as compound (I).
化合物（I )を投与するには、 化合物（I )またはその薬理学的に許容さ れ得る塩を常套手段によって、 適宜の薬理的に許容される担体，賦形剤， 希釈剤と混合し、 たとえば錠剤，顆粒剤，カプセル剤， ドロップ剤などの 剤型にして経口的に投与することができ、 または常套手段によってたと えば注射剤に成型し、 常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合 し非経口的に投与することができる。  To administer compound (I), compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent by a conventional means, For example, it can be administered orally in the form of tablets, granules, capsules, drops, etc., or it can be formed into injections by conventional means, for example, and compounded into sterile carriers manufactured by conventional means. It can be administered parenterally.
上記経口製剤、 例えば錠剤を製造する際には、 結合剤（例、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース，ヒ ド σキシプロピルメチルセルロース，マクロゴ 一ルなど），崩壞剤（例、 デンプン，カルポキシメチルセルロースカルシゥ ムなど），陚形剤 (例、 乳糖，デンプ など），滑沢剤（例、 ステアリ ン酸マ グネシゥム，タルクなど）などを適宜配合することができる。  When producing the above oral preparations, for example, tablets, binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxy-methylpropyl cellulose, macrogol, etc.), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose calcium) ), A glidant (eg, lactose, starch, etc.), a lubricant (eg, magnesium stearate, talc, etc.) can be added as appropriate.
また、 非経口製剤、'たとえば注射剤を製造する際には、 等張化剤（例、 ブドウ糖， D—ソルゼトール， D—マンニトール，塩化ナトリウムなど）， 防腐剤（例、 ベンジルアルコール，ク口口ブタノール，パラォキシ安息香 酸メチル，パラォキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤（例、 リ ン酸塩緩衝 液，詐酸ナトリウム緩衝液など）などを適宜配合することができる。  In addition, parenteral preparations such as isotonic agents (eg, glucose, D-solzitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, Butanol, methyl para-oxybenzoate, propyl para-oxybenzoate, etc.), buffers (eg, phosphate buffer, sodium formate buffer, etc.) can be appropriately compounded.
本発明方法において用いられる原料化合物である抗生物質 TAN - 5 8 8は、 ェンぺドバクタ一属またはリゾバクター属に属する抗生物質 T AN- 5 8 8生産菌を培地に培養し、 培養物中に抗生物質 TAN— 5 8 8を生成蓄積せしめ、 これを採取することにより製造することができる。 該生産菌としては、 ェンぺドバクタ一 · ラクタムゲヌス（Empedobacter lactamgenus) YK- 2 5 8株，リゾパクター ♦ アルブス（L ysobacter albus)sp. nov. Y K— 4 2 2株が挙げられる。 該微生物は、 財団法  The antibiotic TAN-588, which is a raw material compound used in the method of the present invention, is obtained by culturing an antibiotic TAN-588-producing bacterium belonging to the genus Endobactor or Rhizobacta in a medium, and culturing the culture. It can be produced by producing and accumulating the antibiotic TAN-588, and collecting it. The production bacteria include Empedobacter lactamgenus YK-258 strain and Lysobacter ♦ Albus (Lysobacter albus) sp. Nov. YK-422 strain. The microorganism is a foundation law
O PI V 人発酵研究所（I F O，日本国大阪府大阪市淀川区十三本町 2丁目 1 7番 8 5号）および日本国通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所（FR I，'日本国茨城県筑波郡谷田部町東 1丁目 1番 3号）に、 下記のとおり寄 託されている。 O PI V Institute of Human Fermentation (IFO, 2-177-85, Jusanhoncho, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Japan) and Research Institute of Microbial Technology (FRI, 'Ibaraki, Japan) It has been deposited as follows at 1-3-1-3, Higashiyatabe-cho, Tsukuba-gun.
Figure imgf000047_0001
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TAN— 5 8 8またはその塩にパラ二トロベンジル基もしくはベンツ ヒ ドリル基を導入しパラ二ト口べンジルエステル体もしくはベンツヒ ド リルエステル体とし、 該-エステル体を脱ァセチル化し TAN— 5 8 8の デァセチル体のパラ二ト口べンジルエステル体もしくはベンツヒ ドリル 体とし、 さらにこれらのエステル基を離脱させることにより、 TAN— 5 8 8のデァセチル体を製造することができる。 A para-nitrobenzyl group or a benzhydryl group is introduced into TAN-588 or a salt thereof to give a para-nitrobenzyl ester or benzhydryl ester, and the -ester is deacetylated to deacetyl of TAN-588. A paracetyl benzyl ester or a benzhydryl derivative of the compound, and the ester group is eliminated to produce a deacetyl derivative of TAN-588.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の内容を説明す るが、 これによつて本発明が限定されるものではない。 パーセントは、 特にことわりのないかぎり重量/容量％を示す。  Next, the content of the present invention will be described in more detail by reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto. Percentages are by weight / volume unless otherwise specified.
用いられる樹脂のうち、 略号で示されるものは、 以下に示すとおりの ものである。  Among the resins used, those indicated by abbreviations are as shown below.
CHP— 20:ダイヤイオン CHP— 20(三菱化成工業株式会社製，日本） HP—20:ダイヤイオン HP - 20(三菱化成工業株式会社製，日本） X AD— 2：アンバーライ ト X AD— 2(ローム ' アンド 'ハース社製，米 国） CHP-20: Diaion CHP-20 (Mitsubishi Chemical Industries, Japan) HP-20: Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemicals, Japan) X AD—2: Amber Light X AD—2 (Roam & Haas, USA)
また、 実施例において用いられる略号は、 次の各意義を有する。  The abbreviations used in the examples have the following meanings.
rt ： 室温  rt: room temperature
ん ： 時間  H: time
Me ： メチル  Me: methyl
Ac ： ァセチル  Ac: acetyl
参考例 1 Reference example 1
(1 ) 栄養寒天斜面上に生育させたェンぺドパクター · ラクタムゲヌス • YK- 2 5 8 CI F O 1 3 2 2 , F ERM P - 7 5 5 8 )の菌株を、 グルコース 2 % .ソルブル ·スターチ 3 %，生大豆粉 1 % ,ポリペプトン（大 五栄養化学株式会社製，日本） 0. 5 %,食塩 0. 3 %を含有する水溶液（p H 7. 0)に沈降性炭酸カルシウム 0. 5 %を添加した培地 5 0 0 mlを 含む 22 容坂ロフラスコに接種して、 2 4てで 4 8時間往復振盪培養し た。 この培養液全量を上記培地に消泡剤ァク トコール（武田薬品工業株 式会社製，日本） 0. 0 5 %を添加した培地 3 05 を含む容量 5 0 J2 のタ ンクに接種し、 24。Cで通気量 5 0 ί /分， 2 0 0回転/分の条件下で (1) A strain of Endpactor lactamgenus grown on a nutrient agar slope • YK-258 CIFO 132 2, F ERM P- 7558) was replaced with 2% glucose, solvable starch. Precipitable calcium carbonate 0.5 in an aqueous solution (pH 7.0) containing 3%, raw soybean flour 1%, polypeptone (manufactured by Daigo Kunitachi Chemical Co., Ltd., Japan) 0.5% and salt 0.3%. The medium was inoculated into a 22-year-old flask containing 500 ml of a medium supplemented with 5%, and cultured with reciprocating shaking at 24 to 48 hours. The entire volume of the culture was inoculated into the above medium in a tank of 50 J2 containing a medium 300 containing 0.05% of an antifoaming agent Actcol (manufactured by Takeda Pharmaceutical Company Limited, Japan). . Under the conditions of 50 5 / min and 200 rpm / min at V
4 8時間培養した。 この培養液 6 J2 をデキストリン 3 %，生大豆粉 1 .Culture was performed for 48 hours. This culture 6 J2 was mixed with dextrin 3%, raw soybean powder 1.
5 %，コーン · グルテン · ミールし 5 %,ポリペプトン 0. 2 %,チォ 硫酸ナトリウム 0. 1 %を含有する水溶液（ρΗ 6. 5)にァク トコール 0. 0 5 %を添加した培地 1 2 0 含む容量 2 0 02 のタンクに接種し、 1 てで通気量 2 0 0 J2 /分， 1 5 0回転/分の条件下で 6 6時間培養 し 7 Medium containing 5%, corn, gluten, meal, 5%, polypeptone 0.2%, sodium thiosulfate 0.1% in aqueous solution (ρΗ6.5), and supplementation with 0,05% of actcol 1 2 0 Inoculate a tank with a capacity of 2002 including 1 and incubate for 6 hours under the conditions of aeration rate of 200 J2 / min and 150 rpm / min.
本培養を 2回く り返し、 培養液（2 3 0 J2 )を ΡΗ 8に調整後、 ハイフ 口 ·スーパ一 · セル（ジヨンズ ·マンビル社製，米国） 9 Kgを用いてろ過 した。 ろ液（2 0 0 J2 )を pH 6に調整後アンバーライ ト I RA— 4 0 2 (C J2 型， 1 0 β ,ローム · アン ド · ハース社製，米国）のカラムクロマ トグラ フィ一に付した。 抗生物質を 2 %食塩水で溶出し、 溶出液（5 3 Jg )^p H 6に調整後活性炭クロマトグラフィー（5 ，武田薬品工業株式会社製. 日本）に付した。 抗生物質を 8 %イソブタノールで溶出し、 溶出液（1 4 1 ：)を減圧下 5 J2 まで濃縮した。 濃縮液を pH 6に調整後 2 %トリー η— ォクチルメチルアンモニゥムクロリ ド /ジクロロメタ ン溶液（ 2. 59. Χ 2)で抽出した。 抽出液を 1 . 6 %ヨウ化ナトリウム水（2. 5 J2 )で 処理し、 抗生物質を水層に転溶させた。 水層を濃縮し、 濃縮液を活性炭 のクロマ トグラフィ ー（5 0 Oml)に付し、 8 %イソブタノ一ルで溶出し た。 溶出液を濃縮後、 凍結乾燥して、 粗粉末 1 . 4 i gを得た。 粗粉末（1 . 48)を水（1 0 0 ml)に溶かし、 溶解液を Q A E—セフアデ、ソ クス A—The main culture was repeated twice, and the culture solution (230 J2) was adjusted to ΡΗ8, followed by filtration using 9 Kg of Hyph-mouth, super-one-cell (Jyons Manville, USA). After adjusting the filtrate (200 J2) to pH 6, Amberlite IRA—402 (C J2 type, 10 β, manufactured by Rohm and Haas, USA). The antibiotic was eluted with 2% saline, adjusted to an eluate (53 Jg) ^ pH 6, and then subjected to activated carbon chromatography (5, manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Japan). The antibiotic was eluted with 8% isobutanol, and the eluate (141 :) was concentrated under reduced pressure to 5 J2. The concentrated solution was adjusted to pH 6 and extracted with a 2% tree η-octylmethylammonium chloride / dichloromethane solution (2.59Χ2). The extract was treated with 1.6% aqueous sodium iodide (2.5 J2) to transfer the antibiotic to the aqueous layer. The aqueous layer was concentrated, the concentrate was subjected to activated carbon chromatography (50 Oml), and eluted with 8% isobutanol. The eluate was concentrated and lyophilized to obtain 1.4 ig of a crude powder. Dissolve the coarse powder (1.48) in water (100 ml), and dissolve the solution in QAE—Sephade, Sox A—
2 5 (CJg 型，フアルマシャ社製，スゥエーデン） 2 0 0 mlのカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 0. 0 3 M食塩水で溶出分画した。 分画区分を集 め（6 0 0 ml),pH 5. 1 に調整後活性炭クロマトグラフィ一で脱塩し、 溶出液を濃縮後、 凍結乾燥し、 粉末（3 8 4 mg)を得た。 この粉末を、 水 に溶解させ担体として YMC— Pack S H- 3 4 3 (山村化学研究所製， 日本）を用いた分取用高速液体クロマ トグラフィ ーに付し、 0. 0 1 M リ ン酸緩衝液（PH 6. 3)で溶出した。 抗生物質を含む画分を集め、 活 性炭クロマ トグラフィ ーで脱塩し、 溶出液を濃縮，凍結乾燥し、 T AN 一 5 8 8ナトリゥム塩の白色粉末（1 4 1 mg)を得た。 25 (CJg type, manufactured by Fuarmasha, Sweden) The column was subjected to 200 ml column chromatography, and eluted and fractionated with 0.03 M saline. The fractions were collected (600 ml), adjusted to pH 5.1, desalted by activated carbon chromatography, and the eluate was concentrated and lyophilized to obtain a powder (384 mg). This powder was dissolved in water and subjected to preparative high-performance liquid chromatography using YMC—Pack SH-343 (Yamamura Chemical Laboratory, Japan) as a carrier. Elution was carried out with an acid buffer (PH 6.3). Fractions containing antibiotics were collected, desalted by activated charcoal chromatography, and the eluate was concentrated and freeze-dried to obtain a white powder of TAN-158 sodium salt (141 mg).
上記で得られた T AN - 5 8 8ナトリゥム塩（A型および B型の平衡 混合物）の物理化学的性状をつぎに示す。  The physicochemical properties of the TAN-588 sodium salt (equilibrium mixture of type A and type B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 比旋光度： [び] 3 — 19.0° ±10° (C-0.5,水中） 2) Specific rotation: [Bi] 3 — 19.0 ° ± 10 ° (C-0.5, underwater)
3 ) 構成元素が C , H , N , 0および Naからなる元素分圻値（％)：五酸化 3) Elemental composition of C, H, N, 0 and Na (%): pentoxide
OMPI リン上 4 0 °Cで 6時間乾燥した資料 OMPI Material dried at 40 ° C for 6 hours on phosphorus
実 測 値 計 算 値58 Measured value Calculated value 58
' C , 38.5±2.0 C , 39.61  '' C, 38.5 ± 2.0 C, 39.61
H, 4·5±1.0 H, 3.99  H, 4.5 ± 1.0 H, 3.99
N, 9·1±1.5 N, 9.24  N, 9.1 ± 1.5 N, 9.24
0 , 39.58  0, 39.58
Na, 6.9±1.5 Na, 7.58  Na, 6.9 ± 1.5 Na, 7.58
(《' 0 . 5モルの付着水を含むとして計算） (<< 'calculated as including 0.5 mole of attached water)
) 水分含量： 3. 0 ± 1. 5 % (熱天秤法）) Moisture content: 3.0 ± 1.5% (thermal balance method)
) S I MS法による分子イオンピークは次のとおりである。 The molecular ion peaks by the S I MS method are as follows.
m/z 611(2M十 Na)+ ， 317(M + Na)+ , 295( +Η)+ ') 分子式：m / z 611 (2M + Na) +, 317 (M + Na) + , 295 (+ Η) + ') Molecular formula:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
) 紫外部吸収（UV)スペク トル（水中）： え 2 1 6 (E = 1 3 0 '肩）) Ultraviolet absorption (UV) spectrum (in water): E2 16 (E = 130 'shoulder)
) 赤外部吸収（I R)スぺク トル（KBr法）： ) Infrared absorption (IR) spectrum (KBr method):
臭化力リゥム錠による吸収スぺク トルの主な吸収（波数）は次のと おりである。  The main absorption (wave number) of the absorption spectrum by the bromide-repellent tablet is as follows.
3450, 1780， 1730, 1660, 1550, 1385., 1320, 1290, 1260, 1200, 1120, 1040, 980, 910, 810, 770, 690, 600, 540cm"1) 13C—核磁気共鳴（NMR)スぺク トル（1 0 O MHz，重水中）：下記 のシグナルが認められる。 3450, 1780, 1730, 1660, 1550, 1385., 1320, 1290, 1260, 1200, 1120, 1040, 980, 910, 810, 770, 690, 600, 540cm " 1 ) 13 C—nuclear magnetic resonance (NMR) Spectrum (10 O MHz, heavy water): The following signals are observed.
182.02(s), 177.30(s), 173.79(s), 173.30(s), 173.25 (s),  182.02 (s), 177.30 (s), 173.79 (s), 173.30 (s), 173.25 (s),
172.58(s), 96.97(s), 96.92(s), 74.27(t), 72.63(t),  172.58 (s), 96.97 (s), 96.92 (s), 74.27 (t), 72.63 (t),
55.57(d), 55.34(d), 31.92(t), 31.08(t), 30.98(t),  55.57 (d), 55.34 (d), 31.92 (t), 31.08 (t), 30.98 (t),
OMPI 24.58(q),PPm (ただし、 s ； singlet, d ； doublet, t ； triplet, q ； quartet) OMPI 24.58 (q), PPm (however, s; singlet, d; doublet, t; triplet, q; quartet)
円二色性（CD)スぺク トル（水中）：  Circular dichroism (CD) spectrum (underwater):
2 3 2 ± 3 nmに negativeのコッ トン効果を示す。 A negative Coton effect is shown at 2 3 ± 3 nm.
) 溶解性： ) Solubility:
可溶；水，ジメチルスルホキシ ド  Soluble; water, dimethyl sulfoxide
難溶；詐酸ェチル，クロロホルム，ジェチルエーテル。 Poorly soluble; ethyl acetate, chloroform, getyl ether.
) 呈色反応： ) Color reaction:
陽性；ニンヒ ドリ ン反応  Positive; ninhydrin reaction
陰性；グレイグ · リーバック，坂口.エールリ ッヒノく一トン， ドラ  Negative; Greig Leebach, Sakaguchi. Ehrlich Kuiton, Dora
一ゲンドルフ反応 Gendorf reaction
) アミ ノ酸分析： 6 N—塩酸中、 2 0時間， 1 0 5°Cで加水分解する ) Amino acid analysis: Hydrolysis in 10 N hydrochloric acid for 20 hours at 105 ° C
と既知アミ ノ酸としてセリ ンが検出される。 And serine as a known amino acid.
) 安定性：水溶液中 ph5では安定、 pH 3および 7ではやや不安定、 p H 9では不安定。) Stability: Stable at pH 5 in aqueous solution, slightly unstable at pH 3 and 7, unstable at pH 9.
) 薄層クロマ トグラフィ ー（T L C) (セルロース f,東京化成工業株式 ) Thin layer chromatography (TLC) (Cellulose f, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
会社製、 日本）  Company made, Japan)
Figure imgf000051_0001
) 酸性，中性，塩基性の区別'.中性物質
Figure imgf000051_0001
) Distinguishing between acidic, neutral and basic
) 高速液体クロマ トグラフィ ー（HP L C) (担体： Y M C A -312, 山村化学研究所製，日本，移動層：4 %，メタノ ール/ 0. 0 1 M憐 酸緩衝液（PH 6. 3), 2ml/niin): ) High Performance Liquid Chromatography (HP LC) (Carrier: YMCA-312, manufactured by Yamamura Chemical Laboratory, Japan, mobile phase: 4%, methanol / 0.01 M phosphate buffer (PH6.3) , 2ml / niin):
ΟΜΡί Rt= 4. 3および 4. 8 (min) ΟΜΡί Rt = 4.3 and 4.8 (min)
(2) リゾパクター ' アルプス sp. nov. YK— 4 2 2 (I F 0 1 4 3 84.FERM P - 7 9 3 8 )を用いて上記（ 1 )と同様の方法で培養， 精製することにより、 抗生物質 TAN— 5 8 8ナトリゥム塩（6 2 0 g)(A 型および B型の平衡混合物）が得られた。 (2) By culturing and purifying using the lysopactor 'Alps sp. Nov. YK-422 (IF 0143384. The antibiotic TAN-588 sodium salt (620 g) (equilibrium mixture of type A and type B) was obtained.
なお、 後述の実施例において、 上記で得られた TAN— 5 8 8を化合 物（R— 1 )と称することもある。  In the examples described later, TAN-588 obtained above may be referred to as compound (R-1).
参考例 2 Reference example 2
ベンゾフエノ ンヒ ドラゾン 5 8. 8 g, 1 , 1 , 3 , 3—テトラメチルグ ァニジン 4 2 ml ,ョード 1 5 0 mgをジク Dロメタン 5 0 0 mlにとかした。 混合液を 0 °C〜一 5てに冷却後 m—クロ口過安息香酸（ 7 0 %純度） 74 g を加え、 0°Cで 4 0分間攪拌した。 反応液を水洗後、 硫酸ナトリウムで 脱水し、 溶媒を留去し、 ジフヱニルジァゾメタンを得た。  Benzophenone hydrazone 58.8 g, 1,1,3,3-tetramethylguanidine 42 ml and eodo 150 mg were dissolved in dichloromethane 500 ml. After cooling the mixture to 0 ° C. to 15 ° C., 74 g of m-chloroperbenzoic acid (70% purity) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 40 minutes. After washing the reaction solution with water, it was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain diphenyldiazomethane.
TAN— 5 8 8 3 l gをテトラヒ ドロフランに懸濁し、 上記で得ら れたジフヱニルジァゾメタン全量をテトラ七 ドロフラン 1 5 0mlに溶か して加えた。 混合液を 0°Cに冷却後、 2 NHC1, 6 0mlを滴下し、 室温 で 1時間攪拌した。 2 NHC1, 1 0mlを加え、 さらに 1時間攪拌後、 ジ クロロメタンを 3Γ加えた。 得られた溶液を水洗後、 濃縮し、 残留物に エーテルを加え、 TAN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（A型および B型の混合物）の白色結晶性粉末 2 8gが得られた。  TAN-5883 lg was suspended in tetrahydrofuran, and the total amount of diphenyldiazomethane obtained above was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and added. After cooling the mixture to 0 ° C., 1.6 mL of 2N HCl was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2 NHC (10 ml) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The obtained solution was washed with water, concentrated, and ether was added to the residue to obtain 28 g of a white crystalline powder of TAN-588 benzhydryl ester (a mixture of type A and type B).
上記混合物（1 . 8 g)をシリカゲル（1 8 0 ml)のカラムクロマ トグラ フィ一に付し、 クロ口ホルム：メタノール（9 7 :3)の溶媒系で溶岀した。 B型の化合物が先に溶出し、 A型の化合物が後で溶出した。 各分画を濃 縮すると T AN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステルの A型化合物  The above mixture (1.8 g) was applied to a column chromatography on silica gel (180 ml), and dissolved in a solvent system of chloroform: methanol (97: 3). Compound of Form B eluted first and Compound of Form A eluted later. When each fraction is concentrated, TAN-588 A-type compound of benzhydryl ester
(4 3 3 mg),B型化合物（4 0 0 mg)および A型および B型の混合物（4 7 6 mg)が無色結晶として得られた。 なお、 後述の実施例において、 上記で得られた TAN— 5 8 8ベンツ ヒ ドリルエステルを化合物（R— 2)と称することもある。 (433 mg), B-type compound (400 mg) and a mixture of A-type and B-type (476 mg) were obtained as colorless crystals. In the examples described below, the TAN-588 benzhydryl ester obtained above may be referred to as a compound (R-2).
上記で.得られた T A N— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（ A型おょぴ B型の混合物）の物理化学的性状をつぎに示す。  The physicochemical properties of the TAN—588-benzhydryl ester (mixture of type A and type B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：無色結晶  1) Appearance: colorless crystal
2) 融点： 1 5 3〜 1 5 5 °C (分解点）  2) Melting point: 150-155 ° C (decomposition point)
3) 比旋光度： [び ] +9.2° ±5° (C =0.52, CHC13中） 3) Specific rotation: [Beauty] + 9.2 ° ± 5 ° ( C = 0.52, in CHC1 3)
4) 分子量： m/z 43 8 (M+ )(E I— MS法） 4) Molecular weight: m / z 438 (M +) (EI-MS method)
5) 元素分折値：  5) Element analysis value:
計算値： C , 63.01; H.5.06; N,6.39; 0 ,25.54  Calculated: C, 63.01; H. 5.06; N, 6.39; 0, 25.54.
実測値： C.62.83; H.5.32; N.6.28  Found: C.62.83; H.5.32; N.6.28
6) 分子式： C23H22N207 6) Molecular formula: C 23 H 22 N 2 07
7 ) UVスペク トル：メタノ ール中 、 Amax ZSOiSnn Ej1 ^ = 285± 50,肩）および 7) UV spectrum: In methanol, Amax ZSOiSnn Ej 1 ^ = 285 ± 50, shoulder) and
1 し III  1 then III
250 -260nm(E =28 ±10，肩:） 250 -260nm (E = 28 ± 10, shoulder :)
8) I Rスペク トル： KBr法 8) IR spectrum: KBr method
3380, 3080, 3050, 2960, 1800, 1780, 1750, 1705, 1690, 3380, 3080, 3050, 2960, 1800, 1780, 1750, 1705, 1690,
1600, 1590, 1540， 1500, 1460, 1380, 1310, 1280, 1190,1600, 1590, 1540, 1500, 1460, 1380, 1310, 1280, 1190,
1110, 1060, 980, 920, 880, 750, 710, 700, 650,1110, 1060, 980, 920, 880, 750, 710, 700, 650,
630, 610, 570, 550, 470 cm-1 630, 610, 570, 550, 470 cm -1
9) — NMRスペク トル： 9 0 MHz, CD Cl3中，（ ppm J (Hz), 1.97(3H,s), 2.1-3.5(4H,m), 3.8-4.2(lH,m) , .5-5.1(2H, m) , 6.1-6.4(iH,b), 6.97(lH,s), 7.3-7.4(10H, m) 9) - NMR spectrum: 9 0 MHz, in CD Cl 3, (ppm J ( Hz), 1.97 (3H, s), 2.1-3.5 (4H, m), 3.8-4.2 (lH, m), .5 -5.1 (2H, m), 6.1-6.4 (iH, b), 6.97 (lH, s), 7.3-7.4 (10H, m)
(m: multiplet, b： broad, H: protonをそれぞれ示す 0 ) 10) TL C：後述の A型のそれと同じ条件 (m: multiplet, b: broad, H: proton, each 0 ) 10) TL C: Same condition as that of type A described later
Rf値， 0.58および 0.65  Rf values, 0.58 and 0.65
11) 酸性，中性，塩基性の区別：中性物質  11) Distinguishing between acidic, neutral and basic: neutral substances
上記で得られた TAN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（ A型）および TAN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（B型）の物理化学的性状をつぎ に示す。  The physicochemical properties of TAN-588 benzhydryl ester (type A) and TAN-588 benzhydryl ester (type B) obtained above are shown below.
A型化合物 Type A compound
1 ) 外観：無色結晶  1) Appearance: colorless crystal
2) 融点： 97〜； L35°C (徐々に発泡，分解）  2) Melting point: 97 ~; L35 ° C (gradual foaming, decomposition)
3) 比旋光度： [ ] +44.2。 ±10° (C = 0.505, CHC13中） 3) Specific rotation: [] +44.2. ± 10 ° (C = 0.505, CHC13 in 3 )
4) 分子量： E I —MS法による分子イオンピーク 4) Molecular weight: molecular ion peak by EI-MS method
m/z 4 3 8 (M+) m / z 4 3 8 (M + )
5) 元素分析値.：  5) Elemental analysis:
計算値： G, 63.01; H,5.06; N.6.39; 0 ,25.54  Calculated: G, 63.01; H, 5.06; N.6.39; 0, 25.54
実測値： C , 62.62; H.5.06; N ,6.32  Found: C, 62.62; H.5.06; N, 6.32.
6) 分子式： C23H22N207 6) Molecular formula: C 23 H 22 N 2 0 7
7) UVスペク トル：（メタノ ール中） λ χ 220±2nm(E ^ = 290±50,肩） ' ' · および 250—7) UV spectrum: (in methanol) λ χ 220 ± 2 nm (E ^ = 290 ± 50, shoulder) '' · and 250-
Figure imgf000054_0001
肩）
Figure imgf000054_0001
shoulder)
8) I Rスぺク トル： KBr法 8) IR spectrum: KBr method
3380, 3080, 3050, 1800, 1780, 1760, 1685, 1540, 1500, 1450, 1380, 1310, 1280， 1190， 1110, 1050, 980, 920, 880, 750, 710, 650, 610, 550 cm"1 3380, 3080, 3050, 1800, 1780, 1760, 1685, 1540, 1500, 1450, 1380, 1310, 1280, 1190, 1110, 1050, 980, 920, 880, 750, 710, 650, 610, 550 cm " 1
9) 核磁気共鳴 H— NMR)スペク トル： 1 0 0 MHz, CD Cl3, d8— DMS 0混液中、 < ppm J (Hz) 9) Nuclear magnetic resonance (H-NMR) spectrum: 100 MHz, CD Cl 3 , d 8 — in DMS 0 mixture, <ppm J (Hz)
1.98(3H,s), 2.2-3.4(4H,m), 4.10(1H, dd, J = 8, 10) , 4.4-5.0(2H, ' m), 6.93(lH,s), 7.3-7.5(10H,m), 8.27(lH,d, J = 7) 1.98 (3H, s), 2.2-3.4 (4H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8, 10), 4.4-5.0 (2H, 'm), 6.93 (lH, s), 7.3-7.5 ( 10H, m), 8.27 (lH, d, J = 7)
0) 薄層クロマトグラフィー（T L C):  0) Thin layer chromatography (TLC):
担体，シリカゲル（メルク社製，***），  Carrier, silica gel (Merck, West Germany),
展開溶媒，舴酸ェチル  Developing solvent, ethyl acetate
Rf値， 0. 5 8  Rf value, 0.58
11) 酸性，中性，塩基性の区別'.中性物質  11) Distinguishing between acidic, neutral and basic 'neutral substances
B型化合物 Type B compound
1 ) 外観：無色結晶  1) Appearance: colorless crystal
2) 融点： 157 - 160°C (分解点）  2) Melting point: 157-160 ° C (decomposition point)
3) 比旋光度：[α] 1 —28,8° ±10。 （C =0.5, CHC13中） 3) Specific rotation: [α] 1 -28,8 ° ± 10. (C = 0.5, CHC13 in 3 )
4 ) 分子量： fli/z 438(M )(E I — MS法）  4) Molecular weight: fli / z 438 (M) (EI-MS method)
5) 元素分忻値：  5) Elemental Xin value:
計算値： C , 63.01; H.5.06; .6.39; 0 ,25.54  Calculated: C, 63.01; H.5.06; .6.39; 0, 25.54
実測値： C, 63.11; Η,δ.13; NJ.30  Found: C, 63.11; Η, δ.13; NJ.30
6 ) 分子式： C23H22N207 6) Molecular formula: C 23 H 22 N 2 0 7
7) UVスペク トル：メタノ ール中 λ 220 ± 2 (Ε = ±5。,肩） および 250—
Figure imgf000055_0001
肩） 7) UV spectrum: λ 220 ± 2 ( Ε = ± 5., Shoulder) and 250— in methanol
Figure imgf000055_0001
shoulder)
8) I Rスペク トル： KBr法 8) IR spectrum: KBr method
3400, 3080, 3050, 1815， 1780, 1735, 1705, 1540,  3400, 3080, 3050, 1815, 1780, 1735, 1705, 1540,
1460, 1380, 1290, 1265, 1190, 1060, 980, 920,  1460, 1380, 1290, 1265, 1190, 1060, 980, 920,
880, 760, 715, 610, 550 cm"1 880, 760, 715, 610, 550 cm " 1
O PI 9) — NMRスペク トル： 1 0 QMHz.CD Cl3中 δ ppin J (Hz) O PI 9) — NMR spectrum: 10 QMHz. Δ ppin J (Hz) in CD Cl 3
• 1.98(3H,s), 2.2-2.3(4H,m), 4.03(lH,dd, J = 8,10), 4.6-5.2(2H, m), 6.32(lH,d,J = 5)) 6.96(lH,s), 7.2-7.5(10H,m) • 1.98 (3H, s), 2.2-2.3 (4H, m), 4.03 (lH, dd, J = 8,10), 4.6-5.2 (2H, m), 6.32 (lH, d, J = 5) ) 6.96 (lH, s), 7.2-7.5 (10H, m)
10) TL C :(A型の場合と同じ条件）  10) TL C: (Same conditions as for type A)
Rf値， 0. 6 5  Rf value, 0.65
11) 酸性，中性,塩基性の区別：中性物質  11) Distinguishing between acidic, neutral and basic: neutral substances
参考例 3 Reference example 3
TAN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（A型および B型の混合物） 2 6 g(5 9IMO1)をジクロロメタンし 2J2 に懸濁させ、 一 2 0°Cに冷却 した。 ピリジン 4 9ml, 5塩化リ ン 3 7. 6 gを加え一 1 0 ° 〜一 1 5 °C で 5 0分間攪拌した。 一 3 0°Cまで温度を下げた後メタノール 1 8 0 ml を加え、 一 5° ' ^一 1 5°Cで 3 0分間攪拌し、 さらに室温で 1時間攪拌 した。 1 N H C 1 3 0 0 mlを加え室温で 4 5分間攪拌後、 反応液に 5 0 %リ ン酸ナトリウム 1 0 0ml, 2 NaO H(ca 5 0 0 ml)を加え、 水層の PHも 8. 0に調整した。 ジクロロメタン層と水層を分け、 水層 をさらにジクロロメタン（6 0 0 ml)で抽出し、 有機層を合わせ、 濃縮後、 残留物にエー.テルを加えて ·Τ AN— 5 8 8のデァセチル体のベンツヒ ド リルエステル（A型および B型の混合物）の粉末 1 7. 9gを得た。  TAN-588 benzhydryl ester (mixture of Form A and Form B) (26 g, 59IMO1) was suspended in dichloromethane and suspended in 2J2, and cooled to 120 ° C. To the mixture were added 49 ml of pyridine and 37.6 g of phosphorus pentachloride, and the mixture was stirred at 110 ° C. to 115 ° C. for 50 minutes. After the temperature was lowered to 130 ° C., 180 ml of methanol was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 1 hour. 1 Add 300 ml of NHC and stir at room temperature for 45 minutes.Add 100 ml of 50% sodium phosphate and 500 ml of 2NaOH to the reaction mixture. Adjusted to 0. The dichloromethane layer and the aqueous layer were separated, and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (600 ml). The organic layers were combined, concentrated, and ether was added to the residue. 17.9 g of a powder of benzhydryl ester (a mixture of Form A and Form B) was obtained.
なお、 後述の実施例において、 上記で得られた TAN— 5 8 8のデァ セチル体のベンツヒ ドリルエステルを化合物（R— 3)と称することもあ る。  In the examples described below, the benzhydryl ester of the decetyl form of TAN-588 obtained above may be referred to as a compound (R-3).
上記でえられた T AN— 5 8 8のデァセチル体のベンツヒ ドリルエス テル（A型および B型の場合）の物理化学的性状を以下に示す。  The physicochemical properties of the benzhydryl ester of TAN-588 obtained above (in the case of type A and type B) are shown below.
1 ) 外観：白色粉末 ) 比旋光度： [α]1) Appearance: white powder ) Specific rotation: [α]
Figure imgf000057_0001
0.5, CHC13中) ) 分子量： m/z 396(M+)(E I—MS法）
Figure imgf000057_0001
0.5, CHC1 3)) molecular weight: m / z 396 (M + ) (EI-MS method)
) . 元素分折値： ). Elemental analysis values:
計算値： C，63.63; H.5.09; N.7.07; 0,24.22  Calculated: C, 63.63; H.5.09; N.7.07; 0,24.22
実測値： C, 63.63: H.5.05; N.7.02 Found: C, 63.63: H.5.05; N.7.02
) 分子式： C 21H2。N2Oe ) Molecular formula: C 21 H 2 . N 2 O e
) UVスペク トル：メタノ ール中 λ max 220 【 ±―2 L· um(E」 336±50,) UV spectrum: λmax 220 in methanol [± -2 Lum (E) 336 ± 50,
Figure imgf000057_0002
肩）
Figure imgf000057_0002
shoulder)
250 -260nm(E}^ =32±10，肩） ) I Rスペク トル： KB r法 250 -260nm (E} ^ = 32 ± 10, shoulder)) IR spectrum: KB r method
3400, 3050, 2970, 1800, 1780, 1740, 1600, 1500, 1460, 1305, 1270, 1190, 1110, 1060, 980, 920, 880, 850, 750, 710, 650, 620, 605 cm一1 3400, 3050, 2970, 1800, 1780, 1740, 1600, 1500, 1460, 1305, 1270, 1190, 1110, 1060, 980, 920, 880, 850, 750, 710, 650, 620, 605 cm one 1
) — NMRスぺク トル： 9 0 MHz, CD Cl3中 ) — NMR spectrum: 90 MHz, in CD Cl 3
δ ppm J (Hz) ,  δ ppm J (Hz),
2.2-3.5(4H,m), 3.7 -4.0(2H( m) , 4. -4.6(lH,m) , 6.97(lH,s), 7.2-7.4(10H,m) 2.2-3.5 (4H, m), 3.7 -4.0 (2H ( m), 4.-4.6 (lH, m), 6.97 (lH, s), 7.2-7.4 (10H, m)
) 高速液体クロマ トグラフィ ー（HP L C): ) High Performance Liquid Chromatography (HP LC):
機器， Model 6000 A/660/440(ウォーターズ社製、米国） 担体， YMC - Pack A - 312(山村化学研究所製，日本） 移動相， 65%メタノ ール /0.01Mリン酸緩衝液（PH6.3) 流速， 2 ml/min, Rt: 5. 3および 5. 6 min Instrument, Model 6000 A / 660/440 (Waters, USA) Carrier, YMC-Pack A-312 (Yamamura Chemical Laboratory, Japan) Mobile phase, 65% methanol / 0.01M phosphate buffer (PH6) .3) Flow rate, 2 ml / min, Rt: 5.3 and 5.6 min
) 呈色反応： ) Color reaction:
陽性， ニンヒ ドリ ン  Positive, ninhydrin
陰性， 塩化第二鉄 11) 酸性，中性,塩基性の区別：塩基性物質 Negative, ferric chloride 11) Distinguishing between acidic, neutral and basic: basic substances
参考例 4 Reference example 4
TAN- 5 8 8のデァセチル体のベンツヒドリルエステル（A型およ ぴ B型の混合物） 3 9 6 mgをジクロロメタン 1 Omlに懸蜀させ、 一 2 0 。Cに冷却した。 ァニソール 43 4 zl，トリフルォロ詐酸 9 24 ; 1を加 え一 2 0。 〜一 1 0 °Cで 4 0分間攪拌した。 反応液にジク口口メタン 2 8 0 mlを加え、 0. 1 M H3P 04— Na2HP 0+溶液（pH 7. 3 )(4 2 Oml)で抽出した。 抽出液を PH 5. 5に調整後、 濃縮し、 ダイヤィォ ン HP— 2 0 (5 0— 1 0 Omesh 1 0 0 ml)を充填したカラムを通過さ せ、 水洗後 4 0 %メタノール水で溶出分画した。 抗菌性を示す分画を集 め濃縮後、 凍結乾燥して TAN— 5 8 8のデァセチル体 (A型および B 型の混合物）の白色粉末 1 43mgを得た。 Benzhydryl ester of a deacetyl group of TAN-588 (mixture of Form A and Form B) (396 mg) was suspended in 1 Oml of dichloromethane, and the suspension was cooled to 120. Cooled to C. Anisol 43 4 zl, trifluoroacetic acid 924; 1 plus 20. The mixture was stirred at 一 10 ° C. for 40 minutes. The reaction solution Axis every mouth methane 2 8 0 ml was added, 0. 1 MH 3 P 0 4 - extracted with Na 2 HP 0 + solution (pH 7. 3) (4 2 Oml). The extract was adjusted to pH 5.5, concentrated, passed through a column filled with Dia HP-20 (50-100 Omesh 100 ml), washed with water and eluted with 40% methanol water Fractionated. Fractions showing antibacterial activity were collected, concentrated, and lyophilized to obtain 143 mg of a white powder of a detanyl form of TAN-588 (mixture of type A and type B).
上記で得られた TAN— 5 8 8のデァセチル体（A型および B型の混 合物）の物理化学的性状をつぎに示す。  The physicochemical properties of the deacetyl derivative of TAN-588 (mixture of type A and type B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 比旋光度： [a]2 D 5 —11° ±5° (C=0.i.水中） 2) Specific rotation: [a] 2 D 5 —11 ° ± 5 ° (C = 0.i. In water)
3) 分子量： m/z 231(M + H)+ (FD - MS法） 3) Molecular weight: m / z 231 (M + H) + (FD-MS method)
4) 元素分折値：  4) Element analysis value:
実 測 値 計 算 値※  Measured value Calculated value *
C , 40.42 C , 40.17  C, 40.42 C, 40.17
H, 4.36 H, 4.64  H, 4.36 H, 4.64
N, 11.65 N, 11.71  N, 11.65 N, 11.71
0, 43.48  0, 43.48
( 付着水0. 5モルを含むとして計算）  (Calculated as including 0.5 mol of attached water)
5 ) 分子式： C 8 H！。 N 208 ( 0. 5 H20) 5) Molecular formula: C 8 H! . N 2 0 8 (0.5 H 2 0)
Ο ΡΣ Ο ΡΣ
W1PO 6) UVスぺク トル：水中 λ 221±2nm(E1 1ffl =154±20) W1PO 6) UV spectrum: in water λ 221 ± 2n m (E 1 1ffl = 154 ± 20)
7) I Rスぺク トル： KB r法 7) IR spectrum: KB r method
主な吸収はつぎのとおりである。  The main absorptions are as follows.
3450, 3220, 2960, 2900, 1800, 1760, 1740, 1670, 1580,  3450, 3220, 2960, 2900, 1800, 1760, 1740, 1670, 1580,
1420, 1390, 1370, 1310, 1250, 1200, 1120, 1050, 1030,  1420, 1390, 1370, 1310, 1250, 1200, 1120, 1050, 1030,
980, 950, 920, 810, 770, 720, 690, 610, 540 cm-1 980, 950, 920, 810, 770, 720, 690, 610, 540 cm -1
8) tH— NMRスペク トル： 4 0 0 MHz,D2O中、 下記のシグナルが 8) tH—NMR spectrum: 400 MHz, in D 2 O, the following signals
認められる。 ppm J (Hz)  Is recognized. ppm J (Hz)
2.52(lH,m), 2.27(1Η,ι), 2.91(lH,tn)( 3.08(1H, m) , 4.35(1H, m) , 2.52 (lH, m), 2.27 (1Η, ι), 2.91 (lH, tn) ( 3.08 (1H, m), 4.35 (1H, m),
4.56(lH,m), 4.80(lH,m)  4.56 (lH, m), 4.80 (lH, m)
9 ) 円二色性（CD)スペク トル：水中 9) Circular dichroism (CD) spectrum: underwater
233±3nmに negativeのコ ヅ ト ン効果を示す。  A negative Coton effect is shown at 233 ± 3 nm.
10) 溶解性  10) Solubility
可溶：水  Soluble: water
難溶：ジメチルスルホキシ ド，舴酸ェチル，ジェチルエーテル  Poorly soluble: dimethyl sulfoxide, ethyl ester, getyl ether
11) HP L C：機器，担体，流速は前述のデァセチル体のベンツヒ ドリル  11) HP L C: Equipment, carrier, flow rate are the above-mentioned deacetyl-benzhydryl
エステル（A型および B型の混合物）条件と同じ。  Same as ester (mixture of type A and type B) conditions.
移動相， 0.01Mリ ン酸緩衝液（pH 6. 3)  Mobile phase, 0.01M phosphate buffer (pH 6.3)
Rt: 3. 1および 3. 3 min  Rt: 3.1 and 3.3 min
12) 呈色反応  12) Color reaction
陽性：ニンヒ ドリ ン，ョー ド  Positive: ninhydrin, anode
陰性：塩化第二鉄  Negative: ferric chloride
13) 酸性，中性，塩基性の区別：両性物質  13) Acidic, neutral and basic: amphoteric
参考例 5 E¾Reference Example 5 E¾
O PI O PI
J TAN— 5 8 8のデァセチル体（A型および B型 1 ： iの混合物）の白 色粉末 1 0 Omgを水にとかし、 7°Cで 1夜放置すると、 無色結晶が折出 した。 折出結晶をろ取すると、 TAN— 5 8 8のデァセチル体（A型） 4 0 mgが得られた。 J When 10 mg of a white powder of a tansyl derivative of TAN-588 (mixture of A and B 1: 1: i) was dissolved in water and allowed to stand at 7 ° C. overnight, colorless crystals precipitated. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 40 mg of a deacetyl form (form A) of TAN-588.
上記で得られた TAN— 5 8 8のデァセチル体（A型）の結晶の物理化 学的性状を以下に示す。  The physicochemical properties of the crystal of the deacetyl derivative (form A) of TAN-588 obtained above are shown below.
1 ) 外観：無色結晶  1) Appearance: colorless crystal
2) 融点： 177— 181°C (分解点）  2) Melting point: 177-181 ° C (decomposition point)
3) 比旋光度： [ ] 5 +124° ±20° (C=0.1,水中） 3) Specific rotation: [] 5 + 124 ° ± 20 ° (C = 0.1, underwater)
4) 分子量： m/z 231(M+H)+ (FD - MS法） 4) Molecular weight: m / z 231 (M + H) + (FD-MS method)
5) 元素分折値：  5) Element analysis value:
実 測 値 計 算 値  Measured value Calculated value
C , 41.57 C , 41.75  C, 41.57 C, 41.75
H, 4.39 H, 4.38  H, 4.39 H, 4.38
N, 12.11 , 12.17  N, 12.11, 12.17
0, 41.71  0, 41.71
6) 分子式： CsH^NzC  6) Molecular formula: CsH ^ NzC
7 ) U Vスぺク トル：水中 λ 221±2η,(Ε^ =151±20)  7) UV spectrum: Underwater λ 221 ± 2η, (Ε ^ = 151 ± 20)
8 ) I Rスペク トル： KB r法 8) IR spectrum: KB r method
主な吸収はつぎの通り。  The main absorption is as follows.
3450, 3220, 2950, 2900, 1800, 1735, 1660, 1580,  3450, 3220, 2950, 2900, 1800, 1735, 1660, 1580,
1440, 1420, 1400, 1360, 1340, 1310, 1280, 1200,  1440, 1420, 1400, 1360, 1340, 1310, 1280, 1200,
1160, 1110, 1050, 1025, 980, 940, 920, 810,  1160, 1110, 1050, 1025, 980, 940, 920, 810,
770, 710, 690, 600, 540 cm—1 770, 710, 690, 600, 540 cm— 1
、 1PO 9 ) 1H— NMRスペク トル： 400MHz, D 20中、 下記のシグナルが認 められる。 <5 ppm J (Hz) , 1PO 9) 1 H-NMR spectrum: 400 MHz, the following signal is observed in D 20 . <5 ppm J (Hz)
' 2.52(lH,m), 2.72(lH,m), 2.91(lH,m), 3.08(lH,m), 4.34(lH,m), 4.55(lH,m), 4.78(lH,m)  '' 2.52 (lH, m), 2.72 (lH, m), 2.91 (lH, m), 3.08 (lH, m), 4.34 (lH, m), 4.55 (lH, m), 4.78 (lH, m)
10) C Dスぺク トル：水中  10) CD spectrum: Underwater
238±3nmに negativeのコ ッ トン効果を示す。  A negative Coton effect is shown at 238 ± 3 nm.
11) 溶解性：  11) Solubility:
可溶:水  Soluble: water
難溶：ジメチルスルホキシ ド，詐酸ェチル，ク口口フオルム，ジェチ ルエーテル  Poorly soluble: dimethylsulfoxide, ethyl sulphate, mouth mouth form, ethyl ether
12) HPL C :条件は前述の A型と B型との混合物の場合と同じ  12) HPL C: Conditions are the same as for the mixture of type A and type B described above.
- Rt, 3. 3 min  -Rt, 3.3 min
13) 酸性，中性，塩基性の区別：両性物質 -.  13) Acidic, neutral and basic: amphoteric-.
参考例 6 . Reference example 6.
TAN— 5 8 8ベンツヒ ドリルエステル（B型） 6 5 7 mgを参考例 3と 同様の反応および処理を行い、 T AN— 5 8 8のデァセチル体のベンツ ヒ ドリルエステル（B型） 2 0 0 mgを得た。 該化合物 1 8 0 mgをテ トラヒ ド σフラン水（1 : 1 ) 1 8 mlにとかし、 1 0%パラジウム一炭素 9 0 mg を加え、 水素気流中攪拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を濃縮し、 ジェチル エーテルで水層を洗滌後、 水層を濃縮、 凍锆乾燥し、 TAN - 5 8 8の デァセチル体（B型）の粉末 7 7mgを得た。  TAN-588 benzhydryl ester (form B) 6557 mg was subjected to the same reaction and treatment as in Reference Example 3 to obtain a decetyl form of benzhydryl ester of TAN-588 (form B) 200 mg was obtained. 180 mg of the compound was dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran (1: 1), 90 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the aqueous layer was washed with getyl ether. The aqueous layer was concentrated and freeze-dried to obtain 77 mg of a powder of a deacetyl compound (B type) of TAN-588. .
上記で得られた T AN— 5 8 8のデァセチル体（B型）の粉末の物理化 学的性状を以下に示す。  The physicochemical properties of the powder of the TAN-588 deacetyl form (form B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 分子量： m/z 231(Μ^-Η)+ (FD— MS法） 2) Molecular weight: m / z 231 (Μ ^ -Η) + (FD-MS method)
3) 元素分圻値： 実 測 値 計 算 値 85 3) Element value: Measured value calculated value 85
C , 40.98 C , 40.17  C, 40.98 C, 40.17
' H, 4.88 H, 4.64  '' H, 4.88 H, 4.64
N, 12.17 N, 11.71  N, 12.17 N, 11.71
0， 43.48  0, 43.48
0. 5モルの付着水を含むとして計算） (Calculated as including 0.5 mol of attached water)
) 分子式： CaHioNsOe) Molecular formula: CaHioNsOe
) UVスぺク トル：水中 λ 221±2nffl(E1 1m =133±20) ) I Rスペク トル： KB r法 ) UV spectrum: Underwater λ 221 ± 2n ffl (E 1 1m = 133 ± 20)) IR spectrum: KBr method
主な吸収は次のとおり  The main absorption is as follows
3440, 2980, 1800, 1760, 1670, 1570, 1520, 1390, 1290, 1250, 1190, 1090, 1050, 990, 920, 810, 760, 720, 690 cm"1 3440, 2980, 1800, 1760, 1670, 1570, 1520, 1390, 1290, 1250, 1190, 1090, 1050, 990, 920, 810, 760, 720, 690 cm " 1
) — NMRスぺク トル： 400MHz, D20中、 下記のシグナルが認 められる。 5ppm J (Hz) ) - NMR spectrum: 400 MHz, in D 2 0, the following signal is Me certification. 5ppm J (Hz)
2.52(lH, ), 2.72(lH,m), 2.90(1Η,(η), 3.08(lH,m),  2.52 (lH,), 2.72 (lH, m), 2.90 (1Η, (η), 3.08 (lH, m),
4. (iH,m), 4.68(lH,m)> 4.86(lH,m)4. (iH, m), 4.68 (lH, m) > 4.86 (lH, m)
) CDスぺク トル：水中 ) CD spectrum: Underwater
224±2nmに negativeのコッ トン効果を示す。 A negative Coton effect is shown at 224 ± 2 nm.
) 溶解性： ' ) Solubility: '
可溶：水  Soluble: water
難溶：ジメチルスルホキシ ド，舴酸ェチル，ク口口フオルム，ジェチ ルエーテル Poorly soluble: dimethylsulfoxide, ethyl ester, potassium mouth form, ethyl ether
) HP L C：条件は前述の A型と B型との混合物と同じ ) HP L C: Conditions are the same as for the mixture of type A and type B
OMPI Rt, 3. 1 min OMPI Rt, 3.1 min
11) 酸性，中性，塩基性の区別：両性物質 11) Acidic, neutral and basic: amphoteric
参考例 7 Reference Example 7
TAN— 5 8 8ナトリウム塩（4 0 0 mg)を D M F (4 ml)に溶解し、 ト リエチルアミ ン（ 1 0 0 1) ,パラニトロべンジルブロ ミ ド（ 8 0 0 mg)を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に 0. 0 1 Mリ ン酸緩衝液（pH & . 3 , δ Oml)を加え胙酸ェチル（5 0ml)で 2回抽出した。 抽出液を水洗後、 濃縮して得られた油状物を詐酸ェチルー石油ベンジンで粉末（5 0 7 mg) にし、 TAN— 5 8 8パラ二ト口べンジルエステル（A型）および T AN 一 5 8 8パラニト口べンジルエステル（B型）の混合物を得た。 得られた 粉末を移動相として 乍酸ェチル：メタノ一ル= 1 9 : 1を用いてセフアデッ クス LH— 2 0のカラムクロマトグラフィーに付し、 TAN— 5 8 8パ ラニトロべンジルエステル（A型）（ 1 0 5mg)，T AN— 5 8 8パラニト 口べンジルエステル（B型）（6 7 tng)および両者の混合物（2 8 Omg)を得 た。  TAN-588 sodium salt (400 mg) was dissolved in DMF (4 ml), and triethylamine (1001) and paranitrobenzil bromide (800 mg) were added. Stirred for hours. To the reaction solution was added 0.01 M phosphate buffer (pH & 0.3, δOml), and the mixture was extracted twice with ethyl ethyl sylate (50 ml). After the extract was washed with water, the resulting oil was concentrated to a powder (507 mg) with ethyl acetate-petroleum benzine, and the TAN-588 paranite benzyl ester (type A) and TAN-1.5 A mixture of 88 paranit mouth benzyl esters (form B) was obtained. The resulting powder was subjected to column chromatography on Sephadex LH-20 using ethyl acetate: methanol = 19: 1 as a mobile phase, to give TAN-588 paranitrobenzyl ester (type A). (105 mg) and TAN-588 paranitol benzyl ester (type B) (67 tng) and a mixture of both (28 Omg) were obtained.
上記で得られた TAN— 5 8 8のパラ二ト口べンジルエステル（ 型お よび B型の混合物）の物理化学的性状をつぎに示す。 The physicochemical properties of the para-n-butene benzyl ester of TAN-588 (mixture of type and type B) obtained above are shown below.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 比旋光度： [a]2 D 3+16.3° ±5° (C= 0.485, CHC13中） 2) Specific rotation: [a] 2 D 3 + 16.3 ° ± 5 ° (C = 0.485, in CHC1 3)
3) 分子量： 407(S I MS法による） 3) Molecular weight: 407 (by SMS method)
4) 元素分圻値：  4) Element value:
計算値： C, 50.13; H.4.21; ,10.32; 0 ,35.35  Calculated: C, 50.13; H.4.21;, 10.32; 0,35.35
実測値： C, 50.26; H.4.32; .10.31  Found: C, 50.26; H.4.32; .10.31
5) 分子式： C17H17N303 5) Molecular formula: C 17 H 17 N 3 0 3
6) UVスぺク トル：え6) UV spectrum:
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
ΟΜΡΙ 214± 2(278±20,肩) ΟΜΡΙ 214 ± 2 (278 ± 20, shoulder)
7 ) I Rスペク トル： KB r法  7) IR spectrum: KB r method
' 3400, 3080, 2960, 1805, 1760, 1680., 1610, 1520,  '' 3400, 3080, 2960, 1805, 1760, 1680., 1610, 1520,
1450, 1380, 1350, 1270, 1180, 1105, 1050， 1015, 970, 905, 850, 740, 690, 600, 540cm"1 1450, 1380, 1350, 1270, 1180, 1105, 1050, 1015, 970, 905, 850, 740, 690, 600, 540cm " 1
8) — NMRスペク トル： 90MHz, CD Cl3中 <5 ppm J (Hz) 2.05(3H,s). 2.3-3.3(4H,ni), 4.10(iH,m), 4.5-5. l(2H,m) , 5.35 (2H,s), 6.25aH，d，like)， 7.55(2H,dd, like), 8.27(2H,d, like) 9 ) T L C : .. 8) - NMR spectrum: 90 MHz, CD Cl in 3 <5 ppm J (Hz) 2.05 (3H, s) 2.3-3.3 (4H, ni), 4.10 (iH, m), 4.5-5 l (2H , m), 5.35 (2H, s), 6.25aH, d, like), 7.55 (2H, dd, like), 8.27 (2H, d, like) 9) TLC:
担体：シリカゲル（メルク社製 .***）  Carrier: silica gel (Merck, West Germany)
展開溶媒：クロロホルム：メタノ ル（19:1)  Developing solvent: chloroform: methanol (19: 1)
Rf値， 0.25および 0.32  Rf value, 0.25 and 0.32
10) 酸性，中性.塩基性の区別：中性物質 10) Acidic, neutral or basic: neutral substance
上記で得られた TAN— 5 8 8パラニト口べンジルエステル（A型）の 物理化学的性状を以卞に示す。  The physicochemical properties of the TAN-588 benzonitrile benzyl ester (type A) obtained above are shown below in Byon.
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 比旋光度： [ひ]2 D 0+97.3° ±15。 （C=0,48, CHC13中） 2) Specific rotation: [Hi] 2 D 0 + 97.3 ° ± 15. (C = 0,48, CHC13 in 3 )
3) 分子量： 407(S I MS法による） 3) Molecular weight: 407 (by SMS method)
4 ) 元素分圻値：  4) Elemental Ki value:
計算値： C ,50.13; H.4.21; , 10.32; 0 ,35.35  Calculated: C, 50.13; H.4.21;, 10.32; 0, 35.35
実測値： C ,50.20; H.4.22; N.10.13  Found: C, 50.20; H.4.22; N.10.13
5) 分子式： C 1?H17N303 5) Molecular formula: C 1? H 17 N 3 0 3
6) UVスぺク トル：6) UV spectrum:
Figure imgf000064_0001
262±2nm(280±30),
Figure imgf000064_0001
262 ± 2nm (280 ± 30),
2U±2M(276±30,肩) 2U ± 2M (276 ± 30, shoulder)
7) 13C— NMRスぺク トル：（lOOMHz, C D C 13) 7) 13 C-NMR spectrum: (lOOMHz, CDC 1 3)
OMPI 173.70(s), 171.53(s), 170.72(s), 165.09(s), 148.06(s), OMPI 173.70 (s), 171.53 (s), 170.72 (s), 165.09 (s), 148.06 (s),
141.38(s), 128.86(d), 123.91(d), 91.82(s), 71.60(t),  141.38 (s), 128.86 (d), 123.91 (d), 91.82 (s), 71.60 (t),
' 67.29(t), 53.00(d), 29.09(t), 27.49(t), 22.64(q)ppm.  '67.29 (t), 53.00 (d), 29.09 (t), 27.49 (t), 22.64 (q) ppm.
8) I Rスぺク トル： KBr法 8) IR spectrum: KBr method
3400, 3080, 2950, 1805, 1775, 1760, 1680, 1610,  3400, 3080, 2950, 1805, 1775, 1760, 1680, 1610,
1530, 1450, 1380, 1350, 1300, 1275, 1190, 1105,  1530, 1450, 1380, 1350, 1300, 1275, 1190, 1105,
1060, 1020, 980, 910， 850, 740, 700, 600, 540cm"1 1060, 1020, 980, 910, 850, 740, 700, 600, 540cm " 1
9 ) Tし C : 9) T then C:
担体：シリカゲル（メルク社製，***）  Carrier: silica gel (Merck, West Germany)
展開溶媒：クロ口ホルム：メタノ ール（19:1)  Developing solvent: Cloth form: Methanol (19: 1)
Rf値， 0.25  Rf value, 0.25
10) 酸性，中性，塩基性の区別：中性物質 10) Distinguishing between acidic, neutral and basic: neutral substances
上記で得られた TAN— 5 8 8パラ二ト口べンジルエステル（B型）の 物理化学的性状をつぎに示す。 '  The physicochemical properties of the obtained TAN-588 benzyl benzyl ester (Type B) are shown below. '
1 ) 外観：白色粉末  1) Appearance: white powder
2) 比旋光度： [a]2 D 0— 64.5° ±15° (C =0.50, C H C 13中） 2) Specific rotation: [a] 2 D 0 - 64.5 ° ± 15 ° (C = 0.50, in CHC 1 3)
3) 分子量： 407(S I MS法による） 3) Molecular weight: 407 (by SMS method)
4) 元素分圻値：  4) Element value:
計算値： C ,5Q. : H.4.21; N ,10.32; 0 ,35.35  Calculated value: C, 5Q.: H.4.21; N, 10.32; 0, 35.35
実測値： C，50.10; H.4.21; N, 10.15  Found: C, 50.10; H.4.21; N, 10.15
5) 分子式： C17H17N303 5) Molecular formula: C 17 H 17 N 3 03
6 ) UVスペク トル： λ'ϊ η(Ε ） = 262±2nm(282±30), 6) UV spectrum: λ'ϊ η (Ε) = 262 ± 2nm (282 ± 30),
214±2nm(280士 30,肩） 214 ± 2nm (280, 30, shoulder)
7 ) 13C— NMRスぺク トル：（iOOMHz, CD Cl3) 7) 13 C-NMR spectrum: (iOOMHz, CD Cl 3)
173.59(s), 170.86(s), 170.61(s), 165.06(s), 148.12(s), ヽ 141.24(s), 128.96(d), 123.96(d), 91.69(s), 74.S0(t), 67.39(t), 51.94(d), 29.11(t), 27.38(t), 22.67(q) . ppm. 173.59 (s), 170.86 (s), 170.61 (s), 165.06 (s), 148.12 (s), ヽ 141.24 (s), 128.96 (d), 123.96 (d), 91.69 (s), 74.S0 (t), 67.39 (t), 51.94 (d), 29.11 (t), 27.38 (t), 22.67 (q ) .ppm.
) I Rスペク トル： KB r法 ) IR spectrum: KB r method
3400, 3090, 2950, 1805, 1760, 1680, 1610, 1530, 1450, 1380, 1355, 1270, 1180, 1105, 1055, 1015, 965, 910, 855, 740, 695, 600, 540cm"1 3400, 3090, 2950, 1805, 1760, 1680, 1610, 1530, 1450, 1380, 1355, 1270, 1180, 1105, 1055, 1015, 965, 910, 855, 740, 695, 600, 540cm " 1
) T L C :T AN— 5 8 8パラニト口べンジルエステル（A型）の場合 と同一条件 ) T L C: T AN — 5 8 8 Same conditions as for paranitral benzyl ester (Type A)
Rf値， 0.32 Rf value, 0.32
) 酸性，中性，塩基性の区別：中性物質 ) Distinguishing between acidic, neutral and basic: neutral substances
実施例 1 . Example 1
(4S)-2- {4-[(Z)- 2 -（2-ァミ ノ -4-チアゾリル）- 2- (メ トキシィ ミ ノ）ァセタ ミ ド] - 3-ォキソ -2-ィソキサゾリジニル }テトラヒ ドロ - 5-ォキソ -2-フランカルボン 酸ナトリウム塩 [化合物（ic)]の製造：  (4S) -2- {4-[(Z) -2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (methoxymino) acetamide] -3-oxo-2-isoxazo Production of lysinyl} tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (ic)]:
(a) (4S)_2- - [(Z)- 2- (2-クロ σァセトアミ ド- 4-チアゾリル）- 2 - (メ トキシ ィ ミ ノ）ァセタ ミ ド]- 3 -ォキソ -2 -ィソキサゾリ ジニル }テ トラヒ ドロ -5 -ォキソ -2-フランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（la)]の製造： 参考例 3で得られた（4S)- 2-[4-アミノ -3-ォキソ -2-イソキサゾリ ジニル]テト ラヒ ドロ -5-ォキソ -2-フランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [以下、化合 物（R- 3)と称する。]を氷冷下、（Z)-2-クロロアセタ ミ ド- 4-チアゾリル- 2-メ トキ シィミ ノ S乍酸， 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾ-ル（H0BT)およびジシク口へキシル カルポジイミ ド（DCC)のジメチルホルムアミ ド（DMF)溶液中に加え 1時間攪はん した。 反応液に胙酸ェチルを加え、圻出した沈澱をろ去し、ろ液を炭酸水素ナト リゥム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 ついで溶媒を 留去し、残留物をシリカゲルを用いるク口マトグラフィ -に付し、酢酸ェチル -へ キサン（2： 1)で溶出し化合物（la)が無色泡伏物として得られた。  (a) (4S) _2--[(Z)-2- (2-Chloro-acetamide-4- thiazolyl) -2-(methoxyimino) acetamide] -3- 3-oxo-2-isoxazoli Preparation of dinyl} tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (la)]: (4S) -2- [4-amino-3-oxo obtained in Reference Example 3 2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [hereinafter, referred to as compound (R-3). ] Under ice-cooling, (Z) -2-Chloroacetamido-4-thiazolyl-2-methoxyimino S-acid, 1-hydroxybenzotriazole (H0BT) and dihexyl hexyl carposimid (DCC) in dimethylformamide (DMF) solution and stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added ethyl ethyl carbonate, and the resulting precipitate was filtered off. The filtrate was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to gel chromatography using silica gel, and eluted with ethyl acetate-hexane (2: 1) to obtain the compound (la) as a colorless foam.
(b) (4S)-2-i4-[(Z)-2-(2-7ミ ノ -4-チアゾリル） -2- (メ トキシィ ミ ノ）ァセタ ミ ド]- 3-ォキソ -2-ィソキサゾリ ジニル }テトラヒ ドロ二 5-ォキソ -2-フランカル ボン酸ジフエニルメチルエステル [化合物（lb)]の製造：  (b) (4S) -2-i4-[(Z) -2- (2-7mino-4-thiazolyl) -2- (methoxymino) acetamido] -3-oxo-2-isoxazoly Preparation of dinyl} tetrahydrodi-5-oxo-2-furancarbonic acid diphenylmethyl ester [compound (lb)]:
上記で得られた化合物（la)をテトラヒ ドロフラン（THF)と水の混液に溶解し、 N -メチルジチォカルパミ ン酸ナトリゥムを少量づっ加え、室温で 1時間攪はんし た。 THFを留去し、残留物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去後、残留物をシリカゲルを用いる クロマ トグラフィ -に付し、酉乍酸ェチルで溶出すると、化合物（lb)が無色泡状物 として得られた。  The compound (la) obtained above was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (THF) and water, sodium N-methyldithiocarbamate was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. THF was distilled off, the residue was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate to give compound (lb) as a colorless foam.
(c) 題記化合物（lc)の製造： 化合物（lb)のジクロロメタン溶液に窒素雰囲気下、-10て〜- 15°Cでァニソ -ル と トリフルォロ酢酸を加え、 5.5時間攙はんした。反応液を冷却下炭酸水素ナト リゥム（220mg)を含む PH7.0リ ン酸緩衝液（8ml)中に注ぎ、水層を分取した。有機 層は PH7Jリン酸緩衝液（4ml)で抽出した。水層は合わせ、ジクロロメタンで洗 浄後、'减圧下に濃縮した。濃縮液は HP- 20を用いるクロマ トグラフィ - に付し、水 で溶出し、溶出液を凍結乾燥すると、題記化合物 （lc)が無色粉末として得られ た。 (c) Preparation of the title compound (lc): Under a nitrogen atmosphere, anisol and trifluoroacetic acid were added to a dichloromethane solution of the compound (lb) at −10 to −15 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 5.5 hours. The reaction solution was poured into a pH 7.0 phosphate buffer (8 ml) containing sodium hydrogen carbonate (220 mg) under cooling, and the aqueous layer was separated. The organic layer was extracted with PH7J phosphate buffer (4 ml). The aqueous layers were combined, washed with dichloromethane, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to chromatography using HP-20, eluted with water, and the eluate was lyophilized to give the title compound (lc) as a colorless powder.
実施例 2  Example 2
(43)-2-{4-[0-2-(4-ェチル-2，3-ジォキソ - 1-ピペラジノカルボキサミ ド） - 2- フェニルァセタ ミ ド] _3_ォキソ -2-ィソキサゾリ ジニル }テトラヒ ドロ -5-ォキ ソ -2-フランカルボン酸ナトリウム塩〔化合物（2b)〕の製造：  (43) -2- {4- [0-2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamide) -2-phenylacetamide] _3_oxo-2-isoxazolidinyl} Production of tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (2b)]:
(a)題記—化合物（2h)のジフエニルエステルである化合物（2a)の製造：  (a) Title—Production of compound (2a), which is a diphenyl ester of compound (2h):
実施例 1(a)の製造方法と同様にして、化合物（R-3)をァシル化して、題記化合物 (2b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（2a)を得た。 .  Compound (R-3) was acylated in the same manner as in the production method of Example 1 (a) to give compound (2a) which is the diphenylmethyl ester of the title compound (2b). .
(b)題記化合物（2b)の製造:'  (b) Preparation of the title compound (2b):
前記で得た化合物（ 2 a )を T H F ( 10 m 1 )および p H 6.86緩衝液（ 5 m 1 )に溶解後 5 %パ ラジゥム一炭素（Ulmg)を加え、氷冷下水素気流中で 20分間攙はんした。触媒を ろ去し、ろ液中の THFを減圧留去した。残留液を酢酸ェチルで洗浄し、水層を減圧 濃縮後 XAD- 2のカラムクロマトグラフィ一に付し、 20%ェタノ一ルで溶出した。 溶出液は减圧濃縮後、凍結乾燥すると題記化合物（2b)が無色粉末として得られ た。  The compound (2a) obtained above was dissolved in THF (10 ml) and pH 6.86 buffer (5 ml), and 5% para-carbon (Ulmg) was added. Mix for a minute. The catalyst was removed by filtration, and THF in the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residual solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and then subjected to XAD-2 column chromatography, eluting with 20% ethanol. The eluate was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (2b) as a colorless powder.
実施例 3  Example 3
(4S)-2- {4- [D-2- (3-メチルスルホニル- 2-ォキソィミダゾリジン- 1-カルボキ サミ ド） -2-フヱニルァセタミ ド] -3-ォキソ -2-イソキサゾリジニル }テトラヒ ド σ -5-ォキソ -2 -フランカルボン酸ナトリウム塩〔化合物（3b)〕の製造：  (4S) -2- {4- [D-2- (3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-carboxamide) -2-phenylacetamide] -3-oxo-2-isoxa Preparation of zolidinyl} tetrahydr σ-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (3b)]:
実施例 1(a)の方法と同様にして、化合物（R- 3)をァシル化して題記化合物（3b) ^ In the same manner as in Example 1 (a), compound (R-3) was acylated to give the title compound (3b) ^
OMPI のジフヱニルメチルエステルである化合物（3a)を得た。ついで実施例 2の方法と 同様にして、題記化合物（3b)を得た。 OMPI The compound (3a) which is a diphenylmethyl ester of was obtained. Then, the title compound (3b) was obtained in the same manner as in Example 2.
実施例' 4  Example '4
(4S)- 2-{4-[D- 2-(3-フルフリデンアミノ -2-ォキソィミダゾリジン- 1-カルボ キサミ ド）- 2-フヱニルァセタ ミ ド]- 3-ォキソ -2-イソキサゾリジニル }テトラヒ ドロ - 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリゥム塩〔化合物 （4b)〕の製造： 実施例 1(a)の方法と同様にして、化合物（R- 3)をァシル化して、題記化合物（4b) のジフヱニルメチルエステルである化合物（4a)を得た。ついで実施例 2の方法と 同様にして、題記化合物（4b)を得た。  (4S)-2- {4- [D- 2- (3-furfuridenamino-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide) -2-phenylacetamide] -3-oxo-2- Production of isoxazolidinyl} tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [compound (4b)]: Compound (R-3) was converted to an acyl compound in the same manner as in Example 1 (a). To give the compound (4a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (4b). Then, the title compound (4b) was obtained in the same manner as in Example 2.
実施例 5  Example 5
(4S)- 2-〔 4- (2-チェニルァセタ ミ ド）- 3-ォキソ -2-ィソキサゾリ ジニル〕テ トラヒ ドロ -5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリウム塩〔化合物（5b)〕の製造 化合物（R- 3)のジク σ σメタン溶液中に氷冷下、ジメチルホルムァミ ドおよび 2 -チォフェン酢酸クロリ ドを加え 10分間、ついで室温で 20分間攪はんした。 反応 液に詐酸ェチルを加え、有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液、水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にェ-テルを加え ると、題記化合物（5b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（5a)が無色粉 末として得られた。 ついで化合物（5a)を実施例 Kc)の方法と同様にして、題記 化合物（5b)を得た。  (4S) -Production of 2- [4- (2-Chenylacetamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (5b)] Compound Dimethylformamide and 2-thiopheneacetic chloride were added to a solution of (R-3) in dic σ σ methane under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes and then at room temperature for 20 minutes. Ethyl acid was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ether was added to the residue to obtain compound (5a), which is a diphenylmethyl ester of the title compound (5b), as a colorless powder. Then, the title compound (5b) was obtained by treating the compound (5a) in the same manner as in Example Kc).
実施例 6  Example 6
(4S)- 2- [4 -(2-シァノァセタミ ド）- 3-ォキソ -2-ィソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロ - 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリウム塩〔化合物（6b)〕の製造： 化 合物（R- 3)を用い、実施例 1(a)と同様の方法で題記化合物（6b)のジフエニルメチ ルエステルである化合物（6a)を得、ついで 実施例 2 ）の方法と同様にして、題 記化合物（6b)を得た。 実施例 7 Production of (4S)-2- [4- (2-cyanoacetamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (6b)]: Compound Using the compound (R-3), a compound (6a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (6b) was obtained in the same manner as in Example 1 (a), and then the title compound was obtained in the same manner as in Example 2). The title compound (6b) was obtained. Example 7
(4S) -2一 {4-[(1Η) -テトラゾリルァセタミ ド] -3 -ォキソ -2 -イソキサゾリ ジ二 ル}テトラヒ ドロ - 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（7 b)の 製造： .  (4S) -2- {4-[(1Η) -tetrazolylacetamide] -3-oxo-2 -isoxazolidinyl} tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [compound ( 7b) Production:.
化合物（R-3)を用い、実施例 1(a)と同様の方法で題記化合物（7¾)のジフエニル メチルエステルである化合物（7a)を得，ついで実施例 2(b)の方法と同様にして、 題記化合物（7b)を得た。  Using compound (R-3), compound (7a), which is the diphenyl methyl ester of title compound (7¾), was obtained in the same manner as in Example 1 (a), and then processed in the same manner as in Example 2 (b). Thus, the title compound (7b) was obtained.
実施例 8  Example 8
(4S)- 2-〔 4-(2,6-ジメ トキシベンズアミ ド）- 3-ォキソ -2-イソキサゾリ ジニル〕 テトラヒ ドロ - 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリゥム塩〔化合物（8b)〕の製 造：  (4S) -2- [4- (2,6-Dimethoxybenzamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (8b)] Construction:
実施例 5および実施例 2(b)の方法と同様にして、題記化合物（8b)のジフエニル メチルエステルである化合物（8a)および題記化合物（8b)をそれぞれ得た。  In the same manner as in Example 5 and Example 2 (b), compound (8a) and title compound (8b), which are diphenyl methyl esters of title compound (8b), were obtained, respectively.
実施例 9  Example 9
(4S)- 2- [4- (5-メチル -3-フエニル -2-イソキサゾリ ン -4-カルボキサミ ド） -3- ォキソ -2-ィソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロ- 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナ トリウム塩〔化合物（9b)〕の製造：  (4S)-2- [4- (5-Methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid Production of sodium salt [compound (9b)]:
化合物（R- 3)を用い、実施例 5と同様の方法で題記化合物（9b)のジフ ニルメ チルエステルである化合物（9a)を得、ついで実施例 2(b)の方法と同様にして、題 記化合物（9b)を得た。  Using compound (R-3), compound (9a), which is the diphenylmethyl ester of title compound (9b), was obtained in the same manner as in Example 5, and then the title compound was obtained in the same manner as in Example 2 (b). The title compound (9b) was obtained.
実施例 10  Example 10
(4S)-2- [4- (2-ェトキシナフタレニル- 1-カルボキサミ ド）- 3-ォキソ -2-ィソ キサゾリ ジニル]テトラヒ ドロ -5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリゥム塩〔化 合物（10b)〕の製造：  (4S) -2- [4- (2-Ethoxynaphthalenyl-1-carboxamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylate sodium salt Of compound (10b)]:
化合物 (R-3)を用い、実施例 5と同様の方法で題記化合物（10b)のジフエニルメ チルエステルである化合物（10a)を得、ついで実施例 2(b)の方法と同様にして、  Using compound (R-3), compound (10a), which is a diphenylmethyl ester of title compound (10b), was obtained in the same manner as in Example 5, and then treated in the same manner as in Example 2 (b).
OMPI 題記化合物（101))を得た。 OMPI The title compound (101)) was obtained.
以下に、実施例 1〜10における反応条件、収量、生成化合物の物理化学的性状を 挙げる。 ' .  The reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the resulting compounds in Examples 1 to 10 are described below. '.
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
O PI
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O PI
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Figure imgf000076_0001
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XAD-277フム C20% C5H,s) 〔溶媒： D20) XAD-277 Hum C20% C5H, s) (Solvent: D 20 )
エタノール)  (Ethanol)
凍結乾燥  freeze drying
H2/5%Pd-C(134mg) 3420, 1780, 1.53(3H,t, J = 7Hz),2.43-3.42H 2 /5% Pd-C (134mg) 3420, 1780, 1.53 (3H, t, J = 7Hz), 2.43-3.42
THF-buffer(pH7.0) 134- 1730, 1650, (4H,m),4.34-4.72(lH(in))4.48THF-buffer (pH7.0) 134-1730, 1650, (4H, m), 4.34-4.72 (lH ( in) ) 4.48
10b |0°C , lh 1590 , lb20 , C2H, q, J = 7.15Hz) , .8D-5.17 10b | 0 ° C, lh 1590, lb20, C2H, q, J = 7.15Hz), .8D-5.17
|XAD-カラム（20% 1380,1250, (1Η,ι),5.35-5.58(1Η,ηι),  | XAD-column (20% 1380,1250, (1Η, ι), 5.35-5.58 (1Η, ηι),
エタノール） 1190 7.58-8.31(6H,m) (溶媒： D20) Ethanol) 1190 7.58-8.31 (6H, m) (Solvent: D 20 )
I 凍結乾燥  I Lyophilization
実施例 11  Example 11
(4S)- 2-〔 4-(2-シァノメチルチオァセタ ミ ド） -3-ォキソ -2-ィソキサゾリ ジニル〕テトラヒ ドロ - 5-ォキソ Λ-つランカルボン酸ナトリウム塩〔化合物  (4S)-2- [4- (2-cyanomethylthioacetamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo di-sodium carboxylate sodium salt [compound
(lib)〕の製造： (lib)] Production:
化合物（R- 3)を用い、実施例 5と同様の方法で題記化合物（lib)のジフエニル メチルエステルである化合物（1 la)を得、ついで実施例 1 (c)の方法と同様にし て、題記化合物（Ub)を得た。  Using the compound (R-3), a compound (1 la) which is a diphenyl methyl ester of the title compound (lib) was obtained in the same manner as in Example 5, and then in the same manner as in Example 1 (c), The title compound (Ub) was obtained.
実施例 12  Example 12
(4S)-2-C 4- (2-ジフルォロメチルチオァセタ ミ ド）- 3-ォキソ -2-ィソキサ ゾリ ジニル〕テトラヒ ドロ- 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリウム塩〔化 合物 2b)〕の製造：  (4S) -2-C 4- (2-Difluoromethylthioacetamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylate sodium salt [Compound 2b)] Production:
化合物（R- 3)を用い、実施例 5と同様の方法で題記化合物（12b)のジフエニル メチルエステルである化合物（12a)を得、ついで実施例 i (c)の方法と同様にし て、題記化合物（ b)を得た。  Using compound (R-3), compound (12a), which is the diphenyl methyl ester of title compound (12b), was obtained in the same manner as in Example 5, and then the title compound was obtained in the same manner as in Example i (c). Compound (b) was obtained.
実施例 13  Example 13
(4S)-2-{4- C (ί -2-(4-シク口へキシル -2, 3-ジォキソ - ピペラジノカル ボキサミ ド- 2-フヱニルァセタ ミ ド〕 - 3-ォキソ -2-イソキサゾリ ジニル }テト  (4S) -2- {4-C (ί-2- (4-cyclohexyl-2,3-dioxo-piperazinocarboxamido-2-phenylacetamide) -3-oxo-2-isoxazolidinyl} tet
Ο ΡΙ ラヒ ドロ - 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリウム塩〔化合物（13b)〕 の製 造： Ο ΡΙ Preparation of lahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [compound (13b)]:
化合物 ά- 3)を用い、実施例 2(a)と同様の方法で題記化合物（13b)のジフエ ニルメチルエステルである化合物（13a)を得た（シリ力ゲルを用いるクロマ ト グラフィ一により、 2位に関する立体異性体、 Aおよび Bを単離した。）。ついで化 合物（13a)の Aおよび Bの両異性体の混合物を用いて、実施例 2(b)と同様の方法 により、題記化合物（13b)を得た。  Using compound ά-3), compound (13a), which is the diphenyl methyl ester of title compound (13b), was obtained in the same manner as in Example 2 (a) (by chromatography using silylation gel, The stereoisomers for position 2, A and B, were isolated.). Then, the title compound (13b) was obtained in the same manner as in Example 2 (b) using a mixture of both isomers A and B of the compound (13a).
実施例 14  Example 14
(4S)-2- (4-クロロァセタ ミ ド -3-ォキソ -2-ィソキサゾリジニル）テトラヒ ドロ- 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナ ト リ ウム塩〔化合物（14b)〕 の製造： 化合物（R- 3)のジクロ σメ'タン溶液中に、 -10°C〜- 20°Cで冷却下、 プロピレ ンォキシ ドを加え、ついでクロルァセチルクロリ ドを滴下し、同温度で 1時間 撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)に注加し、有機層を分 液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 残留物をシリ力ゲルを用いるカラムク口マトグラフィ一に付し、ジク口ロメ タン：舴酸ェチル：へキサン（1:1:1)で溶出すると、題記化合物（141 のジフヱ ニルメチルエステルである化合物（14a)が結晶として得られた。  Production of sodium salt of (4S) -2- (4-chloroacetamido-3-oxo-2-isoxazolidinyl) tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylate [Compound (14b)] : To a solution of compound (R-3) in dichloro sigma-methane, propylenoxide was added under cooling at -10 ° C to -20 ° C, and then chloracetyl chloride was added dropwise. Stirred for hours. The reaction solution was poured into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (10 ml), the organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using a silica gel. The residue was eluted with dichloromethane / ethyl acetate / hexane (1: 1: 1) to give the title compound (141 difluorobenzene). Compound (14a), which is a benzyl methyl ester, was obtained as crystals.
つい ¾化合物（14a)を実施例 1(c)の方法と同様にして脱保護反応を行うと、 題記化合物（14b)が得られた。  Then, the compound (14a) was subjected to a deprotection reaction in the same manner as in Example 1 (c) to give the title compound (14b).
実施例 15 、  Example 15,
(4S)-2-{4-C 2-(4-ピリジルチオ）ァセタミ ド〕 -3-ォキソ -2-ィソキサゾリ ジニル }テトラヒ ドロ - 5-ォキソ -2-フランカルボン酸ナトリウム塩〔化合物（1 5b)〕の製造：  (4S) -2- {4-C 2- (4-pyridylthio) acetamide] -3-oxo-2-isoxazolidinyl} tetrahydro-5-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [compound (15b) 〕Manufacturing of:
実施例 14で得られた化合物 a4a)を用い、 4-ピリジルメルカプタンと反応さ ti:、まず題記化合物（15b)のジフエニルメチルエステル体である化合物（15a) を得、ついで実施例（lc)と同様の方法により題記化合物（15b)を得た。 以下に、実施例 li〜15における反応条件、収量、生成化合物の物理化学的性状 を挙げる。Using the compound a4a) obtained in Example 14, the compound was reacted with 4-pyridylmercaptan. Ti: First, a compound (15a) which is a diphenylmethyl ester of the title compound (15b) was obtained. The title compound (15b) was obtained in the same manner as in the above. The reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the resulting compounds in Examples li to 15 are described below.
Figure imgf000079_0001
DMF (5ml), rt,3h → 1520,1175,
Figure imgf000079_0001
DMF (5ml), rt, 3h → 1520,1175,
a 舴 ェチル抽出 A.64 700 a Demethyl extraction A.64 700
シリ力ゲルクロマト B.92 B 3300,2940, B 0.9- 1.9(10H,m),  Shiri gel chromatography B.92 B 3300,2940, B 0.9- 1.9 (10H, m),
(へキサン一酢酸 A+B 1800,1760, 2.0-3.3(4H,m),3.2- ェチル = 1:3) 113 1720,1680, 3.5(2H,m),3.7-4.0  (Hexane monoacetic acid A + B 1800,1760, 2.0-3.3 (4H, m), 3.2-ethyl = 1: 3) 113 1720,1680, 3.5 (2H, m), 3.7-4.0
1510,1175, (2H,m)(4.38(lH,t,1510,1175, (2H, m) ( 4.38 (lH, t,
700 J = 8Hz),4.6-5.0(lfl 700 J = 8Hz), 4.6-5.0 (lfl
,m),5.48(lH, i, J = , m), 5.48 (lH, i, J =
6Hz)，6.88(lH,s),6Hz), 6.88 (lH, s),
7.0- 7.5(15H,m),7,77.0- 7.5 (15H, m), 7,7
4ClH,d,J = 7Hz),9.7 4ClH, d, J = 7Hz), 9.7
原料カルボン酸 3500,3450, (de-DMSO) Raw material carboxylic acid 3500,3450, (de-DMSO)
ク口リ K(208mg), 1795,1785 2.6-3.3(4H,m),4.12 propyleneoxideCamU , 100→ 1670,1525, Kokuri K (208mg), 1795,1785 2.6-3.3 (4H, m), 4.12 propyleneoxideCamU, 100 → 1670,1525,
a CH2Cl2(40ml)， 750 1180,1050, 6.90(lH,s),7.3-7.5(10a CH 2 Cl 2 (40ml), 750 1180,1050, 6.90 (lH, s), 7.3-7.5 (10
-10°C〜- 20°C,lh 740,700 H,(n),8.gi(lH,d, J = '7.5 酢酸ェチル抽出 Hz) -10 ° C ~ -20 ° C, lh 740,700 H, (n), 8.gi (lH, d, J = '7.5 ethyl acetate extraction Hz)
シリ力ゲルク口マト  Seri force gelk mouth mat
(CH2C12:酢酸ェチル:  (CH2C12: ethyl acetate:
へキサン =1:1:1)  Hexane = 1: 1: 1)
4-pyridyl mercaptan 3350,1770, (CDCU)  4-pyridyl mercaptan 3350,1770, (CDCU)
1 (56.4fng), 1740,1680, 2.12-3.22(4H,m),3.38  1 (56.4fng), 1740,1680, 2.12-3.22 (4H, m), 3.38
I NaH (19.2mg), 200→ 1570,1520, -4.09(l.DH,m),4.69(2H I NaH (19.2mg), 200 → 1570,1520, -4.09 (l.DH, m), 4.69 (2H
! Tar (lOOmg), 163 1180,1050 ,s),4. 6-4.93(1.5H,(n) ! T ar (lOOmg), 163 1180,1050, s), 4.6-4.93 (1.5H, (n)
, OMH , OMH
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
/ O PI -, Wiio / O PI-, Wiio
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
- 8ト -8 to
iCHP-20 カラム（水） 765,680  iCHP-20 column (water) 765,680
凍結乾燥  freeze drying
CF3COOH(0.228ml) 3420,1780, I (D20) CF 3 COOH (0.228ml) 3420,1780, I (D 20 )
anisol (0.113ml) 1730,1660, !2.41-3.42(4H,m),4.22(2H,s)(bCH2Cl2(10ml) 135- 1585,1540, |4.15-4. SOClH.m)^.73-5.02 -10°C~-15°C, 3h 1380,1190 |(1Η.ιη),δ.12-δ.48(1Η,ι),7.59 anisol (0.113ml) 1730,1660, 2.41-3.42 ( 4H, m), 4.22 (2H, s)! (bCH 2 Cl 2 (10ml) 135- 1585,1540, |. 4.15-4 SOClH.m) ^. 73-5.02 -10 ° C ~ -15 ° C, 3h 1380,1190 | (1Η.ιη), δ.12-δ.48 (1Η, ι), 7.59
2  Two
XAD-2 カラム（水） (2H)m),8.61(2H)m) XAD-2 column (water) (2H ) m), 8.61 (2H ) m)
凍結乾燥 freeze drying
実施例 1 6 Example 16
(4 S)— 2— [4—ァセチルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸メチルエス テル [化合物（1 6)]の製造：  Preparation of (4S) —2- [4-acetylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] tetrahydromethyl 5-oxo-1-furancarboxylate [Compound (16)]:
参考例 1で得られた（4 S)— 2— [4ーァセチルアミノー 3—ォキソ 一 2—イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカ ルボン酸ナトリウム [以下、 化合物（R— 1 )と略称する。 ]を DMF中に とかし、 ヨウ化メチルを加え、 遮光下、 室温で 5時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 濃縮液に水 5 0 mlを加え、 ジクロロメタン 2 0 mlで抽出した。 抽出液を濃縮し、 残留物を酢酸ェチルーエーテルから結晶化し、 結晶（1 . 3 6g)を得た。 結晶（A型および B型の混合物， l g)をシリカゲル（5 0 g)のクロマトダラフィ一に付し、 ク σ σホルム:メタノール（3 0 : 1 ) の溶媒系で溶出分画した。 先に溶出した画分を濃縮，結晶化し、 題記化 合物（1 6の Β型）を得、 後に溶出した画分から題記化合物（1 6の Α型） を結晶状粉末として得た。  (4S) -2- [4-Acetylamino-3-oxo-12-isoxazolidinyl] tetrahydro obtained in Reference Example 1 Sodium 5-oxo-1-furancarbonate [hereinafter referred to as compound (R-1 ). Was dissolved in DMF, methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under light shielding. The reaction mixture was concentrated, 50 ml of water was added to the concentrate, and the mixture was extracted with 20 ml of dichloromethane. The extract was concentrated, and the residue was crystallized from ethyl acetate-ether to give crystals (1.36 g). The crystals (mixture of forms A and B, lg) were subjected to chromatography on silica gel (50 g) and eluted and fractionated with a solvent system of σ σ form: methanol (30: 1). The fraction eluted earlier was concentrated and crystallized to obtain the title compound (Type 16 of 16), and the title compound (Type 16 of Type 16) was obtained as a crystalline powder from the fraction eluted later.
実施例 1 7 Example 17
(4 S)— 2— [4ーァセチルアミ ノー 3 ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ビバロイル ォキシメチルエステル [化合物（1 7)]の製造：  Preparation of (4S) —2- [4-acetylamino 3-oxo-l- 2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-l-furancarboxylic acid bivaloyloxymethyl ester [Compound (17)]:
化合物（R _ 1 )を DMFにとかし、 クロ口メチルビバレートを加え、 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル 1 5 0mlで抽出し、 抽出液を 濃縮し、 濃縮残留物を石油ベンジンから粉末化し、 得られた粉末 4 1 0 mgをセフアデックス LH— 2 0 (5 0 OnU)のクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル：メタノール（1 9： 1 )の溶媒系で溶出した。 各画分から題記 化合物（1 7の B型）および化合物（1 7の A型）をそれぞれ結晶として得 実施例 1 8 The compound (R — 1) was dissolved in DMF, and methyl methylvalerate was added thereto, followed by stirring. Water was added to the reaction solution, extracted with 150 ml of ethyl acetate, the extract was concentrated, the concentrated residue was triturated from petroleum benzene, and 410 mg of the obtained powder was separated into Sephadex LH-200 (50%). OnU), and eluted with a solvent system of ethyl acetate: methanol (19: 1). The title compound (form 17 B) and compound (form 17 A) were obtained as crystals from each fraction. Example 18
(4 S)— 2— [4ーァセチルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジ ル]テ ト.ラヒ ドロー 5—才キソ一 2—フランカルボン酸 3 , 5ージニ トロべンジルエステル [化合物（1 8)]の製造：  (4S) —2— [4-Acetylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidyl] tete.lahi draw 5-year-old oxo-1-furancarboxylic acid 3,5-dinitrobenzyl ester [Compound (1 8)] Manufacturing:
化合物（R— 1 )を D M Fにとかし、 3 , 5—ジニ トロべンジルクロ リ ドを加え、 攪拌した。 反応液に水を加え、 舴酸ェチルで抽出し、 抽出液 を濃縮し、 残留物を石油ベンジンから粉末化した。 得られた粉末 6 2 4 mgをアセ ト ン一へキサンから結晶化し、 化合物（1 8の A型）の結晶を得 た。 母液を同一溶媒から結晶化し、 題記化合物（1 8の B型）の結晶を得 The compound (R-1) was dissolved in DMF, 3,5-dinitrobenzyl chloride was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the extract was concentrated, and the residue was triturated from petroleum benzene. The resulting powder (624 mg) was crystallized from acetone-hexane to obtain crystals of the compound (18-A type). The mother liquor was crystallized from the same solvent to give the title compound (form 18 B)
V V
実施例 1 9 Example 19
(4 S)— 2— [4—ァセチルアミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テ トラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 p—プロモフェ, ナシルエステル [化合物（1 9)]の製造：  (4 S) — 2- [4-Acetylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahi draw 5-oxo-1-furancarboxylic acid p-promofe, nasyl ester [Compound (19)]
化合物（R— 1 )を011?にとかし、 p—プロ乇フヱナシルブロ ミ ドを 加え、 攪拌した。 反応液に水を加え、 舴酸ェチルで抽出し、 抽出液を濃 縮し、 残留物に石油ベンジンを加え、 粉末 4 1 Omgを得た。 この粉末を セフアデッ クス L H— 2 0 (5 0 0 ml)のクロマ トグラフィ ーに付し、 酢 酸ェチル：メタノ一ル（1 9： 1：)の溶媒系で溶出分画した。 先に溶出した 画分から題記化合物（1 9の B型）の粉末が、 後から溶出した画分から化 合物（1 9の A型）の粉末が、 中間の溶出画分から化合物（1 9の A型お よび B型混合物）の粉末が得られた。  Compound (R-1) was dissolved in 011 ?, p-propanacil bromide was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the extract was concentrated, and petroleum benzene was added to the residue to obtain 41 Omg of powder. This powder was subjected to chromatography on Sephadex L H—20 (500 ml), and fractionated by elution with a solvent system of ethyl acetate: methanol (19: 1: 1). The powder of the title compound (form B of 19) was eluted from the fraction eluted earlier, the compound (form A of form 19) was eluted from the fraction eluted later, and the compound (form A of type 19) was eluted from the middle eluted fraction. A mixture of type B and type B) was obtained.
実施例 2 0 Example 20
(4 S)— 2— [4ーァセチルアミ ノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テ トラヒ ドロ一 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 p—ブロモベ ンジルエステル [化合物（2 0)]の製造： 化合物（R— 1 )を DMFにとかし、 トリェチルアミ ンおよび p—プロ モベンジルブロミ ドを加え、 攪拌した。 反応液に 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 (pH 6. 3) 1 0 0mlを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を濃縮し、 残留物にクロ σホルムと石油ベンジンを加え、 粉末化し、 粉末 5 6 2mg を得た。 この粉末をセフアデックス LH— 2 0のカラムクロマトグラフィ 一に付し、 舴酸ェチル：メタノール（1 9： 1 )で溶出した。 先に溶出した 画分から題記化合物（2 0の B型）の結晶，後で溶出した画分から化合物（2 0の A型）の結晶および中間の溶出液から化合物（2 0の A型および B型 の混合物）の粉末を得た。 Preparation of (4S) —2- [4-acetylamino 3--3-oxo-1-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-1-furancarboxylic acid p-bromobenzyl ester [compound (20)]: The compound (R-1) was dissolved in DMF, and triethylamine and p-bromobenzyl bromide were added, followed by stirring. To the reaction mixture was added 100 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 6.3), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated, and chromium-form and petroleum benzine were added to the residue, and the mixture was pulverized to obtain 562 mg of powder. This powder was subjected to column chromatography on Sephadex LH-20 and eluted with ethyl acetate: methanol (19: 1). Crystals of the title compound (form B of 20) from the fraction eluted earlier, crystals of the compound (form A of 20) from the fraction eluted later and compounds (form A and B of form 20) from the intermediate eluate Was obtained.
以下に、 実施例 1 6〜2 0における反応条件.収量，生成化合物の物理 化学的性伏を挙げる。 The reaction conditions, yield, and physicochemical properties of the resulting compound in Examples 16 to 20 are described below.
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
S9卜 ε 8 ΟΑλ_ S9 ε 8 ΟΑλ_
Figure imgf000088_0001
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詐酸ェチル抽出 Hz)J.23(iH,d, J = 8Hz), クロ口ホルム-石 7.27(lH,d,J = 8Hz),7.53(2H, 油べンジンで粉末 d,J = 8Hz) J.23 (iH, d, J = 8Hz), Cloth form-stone 7.27 (lH, d, J = 8Hz), 7.53 (2H, powder with oil benzene d, J = 8Hz)
化 Conversion
OMH 実施例 2 1 OMH Example 2 1
(4 S)— 2— [4一ホルミルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ナトリウム 塩 [化合物（2 1 b)]の製造：  Preparation of (4S) —2- [4-formylamino-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] tetrahydro sodium 5-oxo-2-furancarboxylate [Compound (21b)]:
(a) (4 S)— 2— [4一ホルミルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ジフエ二 ルメチルエステル [化合物（2 l a)]の製造：  (a) Production of (4 S) — 2-[[4-formylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-dioxo-2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (2la)] :
化合物（R— 3 )をジクロ口メタンにとかし、 ピリ ジンと無水酢酸ーギ 酸混液を加え、 攪拌した。 反応液を Ν—塩酸および 2 %炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗滌後、 有機層を脱水，濃縮し、 残留物にエーテルを加え、 化合物（2 1 a)の粉末を得た。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, pyridine and a mixed solution of acetic anhydride and formic acid were added, and the mixture was stirred. After washing the reaction solution with hydrochloric acid and a 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was dehydrated and concentrated, and ether was added to the residue to obtain a powder of compound (21a).
(b) 題記化合物（2 1 b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (21b):
1 ひ％パラジウム一炭素を THFに懸蜀し、 化合物（2 l a)を加え、 水素ガス中攪拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を濃縮し、 濃縮残留物に水を 加え、 PH 6に調整した。 水層をエーテルで洗滌後、 活性炭のクロマト グラフィ一に付した。 8 %イソーブタノール/ 0. 0 2 Nアンモニア水 の溶媒系で溶出，分画した。 溶出画分を濃縮，残留物にァセトンを加え、 粉末化し題記化合物（2 l b)の粉末を得た。  1% palladium-carbon was suspended in THF, the compound (2 la) was added, and the mixture was stirred in hydrogen gas. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated, and water was added to the concentrated residue to adjust the pH to 6. The aqueous layer was washed with ether and subjected to activated carbon chromatography. The fraction was eluted and fractionated with a solvent system of 8% isobutanol / 0.02N aqueous ammonia. The eluted fraction was concentrated, and the residue was mixed with acetone to give a powder, which gave the title compound (2 lb) as a powder.
実施例 2 2 Example 22
(4 S)— 2— [4— n—プチリルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ナトリウ ム塩 [化合物（2 2b)]の製造：  Preparation of (4S) —2- [4-n-butyrylamino-3-oxo-l-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-l-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (22b)]:
(a) (4 S)— 2— [4—n—プチリルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキ サゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソー 2—フランカルボン酸ジフエ ニルメチルエステル [化合物（2 2 a)]の製造：  (a) Preparation of (4 S) — 2— [4-n-Ptyrylamino-3-oxo-1 2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (22 a)]:
化合物（R— 3)をジクロ口メタンに懸蜀し、 \T,N—ジメチルァセト アミ ド（DMA)および II一プチリルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液 を実施例 2 1 (a)と同様に処理し、 化合物（2 2 a)の粉末を得た。 The compound (R-3) is suspended in dichloromethane, and the T , N-dimethylacetate is added. Amide (DMA) and II monobutylyl chloride were added and stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a powder of the compound (22a).
(b) 題記化合物（2 2b)の製造： (b) Preparation of the title compound (22b):
1 0%パラジウム一炭素を THFと 0. 1 Mリン酸緩衝液（pH 7. 0) に懸蜀し、 化合物（2 2a)を加え、 水素ガス中攪拌した。 触媒をろ去後、 THFを留去し、 水層をェ一テルで洗滌，水層をダイアイオン HP - 2 0のカラムクロマトグラフィーに付した。 水で溶出し、 有効画分を濃縮、 凍結乾燥して題記化合物（2 2 t の粉末を得た。  10% palladium-carbon was suspended in THF and 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0), compound (22a) was added, and the mixture was stirred in hydrogen gas. After removing the catalyst by filtration, THF was distilled off, the aqueous layer was washed with ether, and the aqueous layer was subjected to column chromatography on Diaion HP-20. Eluted with water, concentrated the effective fraction, and lyophilized to give the title compound (22 t powder).
実施例 2 3 Example 23
(4 S)— 2— [4—メ トキシカルボニルァミノー 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 ナトリゥム塩 [化合物（23 b)]の製造：  Preparation of (4S) —2- [4-Methoxycarbonylamine 3-oxo-l-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-l-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (23b)]:
(a) (4 S)— 2— [4ーメ トキシカルポニルァミ ノー 3—ォキソ一 2— イソキサゾリジニル]テトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（2 3 a)]の製造：  (a) (4S) —2— [4-Methoxycarbonylamino 3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-1-difurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (2 3 a)] Production:
化合物（R— 3)を THFにとかし、 トリエチルアミ ンおよびクロ口炭 酸メチルを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処理し、 化合物（2 3 a)の粉末を得た。  Compound (R-3) was dissolved in THF, triethylamine and methyl methyl carbonate were added, and the mixture was stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a powder of the compound (23a).
(b) 題記化合物（2 3b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (23b):
化合物（2 3 a)を実施例 2 2 (b)と同様に反応し、 反応液を実施例 2 1 (b)と同様に処理して、 題記化合物（2 3 b)の粉末を得た。  The compound (23a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b), and the reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (b) to obtain a powder of the title compound (23b).
実施例 24 Example 24
(4 S)— 2— [4—(N—ベンジルォキシカルボニル）ーグリシルァミ ノー 3—才キソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ — 2—フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（24 b)]の製造：  (4 S) — 2- [4- (N-Benzyloxycarbonyl) -glycylamino 3- 3-oxo-1-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-sodium 2-furancarboxylate [Compound (24b)] Manufacturing of:
(a) ( 4 S )— 2— Γ 4一（N—べンジルォキシカルボニル）一グリ シルァ (a) (4 S) — 2— Γ4- (N-benzyloxycarbonyl) -glycyl
O PI ミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキ ソー 2—フランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（24 a)] の製造： . O PI Production of minnow 3-oxo-1-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (24a)]:
THF中に、 クロ口炭酸メチル. N—ベンジルォキシカルボニルグリ シン（Z—グリシン）およびトリェチルアミ ンを加え、 該溶液中に化合物 (R— 3)を THFに懸蜀させた液を加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 i aと同様に処理し、 化合物（24 a)の結晶を得た。  N-benzyloxycarbonylglycine (Z-glycine) and triethylamine are added to THF, and a liquid obtained by suspending compound (R-3) in THF is added to the solution, followed by stirring. did. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 2ia to obtain a compound (24a) crystal.
(b) 題記化合物（24 b)の製造： (b) Preparation of the title compound (24 b):
化合物（24a)を実施例 2 2 (b)と同様に反応し、 後処理を行い、 題記 化合物（24b)の粉末を得た。  The compound (24a) was reacted in the same manner as in Example 22 (b) and post-treated to obtain a powder of the title compound (24b).
実删 2 5 Actual 2 5
(4 S)— 2— [4一べンゾィルァミ ノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ナトリウ ム塩 [化合物（2 5b)]の製造：  Preparation of (4S) —2— [4-benzoylamino 3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-1-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (25b)]:
(a) (4 S)— 2—[4—ベンゾィルアミ ノー 3—ォキソ一 2—イソキサ ゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ジフエ ニルメチルエステル [化合物（2 5 a)]の製造：  (a) (4S) —Preparation of 2- [4-benzoylamino 3- 3-oxo-l-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-l-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (25a)]:
化合物（R— 3)をジクロ口メタンに溶解し、 DMAおよびベンゾィル クロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処理し、 化合物（2 5 a)の結晶を得た。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, and DMA and benzoyl chloride were added, followed by stirring. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (25a) crystal.
0 題記化合物（2 5b)の製造： Preparation of the title compound (25b):
化合物（2 5 a)を実施例 2 2 ）と同様に反応し、 後処理後、 ダイアイ オン HP— 2 0のカラムクロマトグラフィーに付し、 4 0%メタノール 水で有効区分を溶出し、 題記化合物（2 5 b)の粉末を得た。  The compound (25a) was reacted in the same manner as in Example 22). After work-up, the product was subjected to column chromatography on Diaion HP-20, and the effective fraction was eluted with 40% aqueous methanol to give the title compound. A powder of (25 b) was obtained.
実施例 2 6 Example 26
(4 S)— 2— [4一フエ二ルァセチルァミノー 3—ォキソ一 2—イソ  (4 S) —2— [4-phenylacetylamine 3-oxo-1 2-iso
O PI キサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ナ トリゥム塩 [化合物（2 6 b)]の製造： O PI [Xazolidinyl] tetrahydro 5-sodium-2-furancarboxylic acid sodium salt [Compound (26b)]:
(a) (4 S)— 2— [4—フエニルァセチルアミノー 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 ジフヱニルメチルエステル [化合物（2 6 a)]の製造：  (a) (4S) —2— [4-Phenylacetylamino-3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-1-2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (26a )]Manufacturing of:
化合物（R— 3)をジクロロメタンに溶解し、 DMAおよびフヱニルァ セチルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処 理し、 化合物（2 6 a)の結晶を得た。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, DMA and phenylacetyl chloride were added, and the mixture was stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (26a) crystal.
(b) 題記化合物（2 61))の製造：  (b) Preparation of the title compound (261)):
化合物（2 6a)を実施例 2 δ (b)と同様に反応し、 後処理を行い題記化 合物（2 6 b)の扮末を得た。  The compound (26a) was reacted in the same manner as in Example 2δ (b), and was subjected to post-treatment to obtain a title compound (26b).
実施例 2 7 Example 2 7
(4 S)— 2— [4一ニコチニルアミ ンー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル]テトラヒ ドロー 5 才キソ一 2—フランカルボン酸ナトリウ ム塩 [化合物（2 7 b)]の製造：  Preparation of (4S) —2- [4-Nicotinylamin-3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-year-old sodium oxo-2-furancarboxylate [Compound (27b)]:
(a) (4 S)— 2— [4—ニコチニルアミ ノー 3—ォキソ一 2—イソキサ ゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5 ォキソ一 2—フランカルボン酸ジフエ ニルメチルエステル [化合物（2 7 a)]の製造：  (a) (4 S) — 2 -— [4-Nicotinylamino 3-oxo-l-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-l-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (27a)] production:
化合物（R— 3)をジクロ口メタンに溶解し、 DM Aおよび塩酸ニコチ ン酸クロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 1 (a)と同様に処理 し、 化合物（2 7 a)の結晶を得た。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, and DMA and nicotinic acid chloride were added, followed by stirring. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a compound (27a) crystal.
(b) 題記化合物（2 7 b)の製造：  (b) Preparation of the title compound (27b):
化合物（2 7 a)を実施例 2 2と同様に反応，後処理を行い題記化合物（2 7 b)の粉末を得た。  The compound (27a) was reacted and post-treated in the same manner as in Example 22 to obtain a powder of the title compound (27b).
実施例 2 8 . Example 28.
(4 S)— 2— [4—フエノキシァセチルアミノー 3—ォキソ一 2—ィ ソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 ビバロイルォキシメチルエステル [化合物（2 8 c)]の製造： (4 S) —2— [4-phenoxyacetylamino-3-oxo-1— Preparation of [Soxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-2-furancarboxylic acid bivaloyloxymethyl ester [Compound (28c)]:
(a) (4 S)— 2— [4一フエノキシァセチルァミノ一 3—ォキソ一 2— ィソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（2 8 a)]の製造：  (a) (4S) —2— [4-phenoxyacetylamino-3-3-oxo1-2-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo1-2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (28a)] Production:
化合物（R— 3)をジクロ口メタンに溶解し、 DM Aおよびフエノキシ ァセチルクロリ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 i (a)と同様に 処理し、 化合物（2 8 a)の結晶を得た。  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, methane and phenoxyacetyl chloride were added, and the mixture was stirred. The reaction solution was treated in the same manner as in Example 2i (a) to obtain a compound (28a) crystal.
(b) (4 S)— 2— [4一フエノキシァセチルァミノ一 3—ォキソ一 2— イソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸ナトリウム塩 [化合物（2 8 b)]の製造：  (b) (4S) —2— [4-phenoxyacetylamino-1-3-oxo-1-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-so-oxo-2-furancarboxylic acid sodium salt [compound (28 b)] Production:
化合物（2 8 a)を実施例 2 5ひ）と同様に反応，後処理を行い、 題記化 合物（2 8b)の粉末を得た。 '  The compound (28a) was reacted and post-treated in the same manner as in Example 25h) to obtain a powder of the title compound (28b). '
(c) 題記化合物（2 8c)の製造：  (c) Preparation of the title compound (28c):
化合物（2 8 b)を D'MFにとかし、 クロロメチルピバレー トを加え、 攙拌した。 反応液に水を加え、 砟酸ェチルで抽出し，抽出液を濃縮，残留 物にへキサンを加え、 デカント（2回）し、 さらに石油ベンジンでデカン ト（2回）した。 残留物を真空ポンプで乾燥し，題記化合物（2 8c)を得た。 実施例 2 9  Compound (28b) was dissolved in D'MF, chloromethyl pivalate was added, and the mixture was stirred. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated, hexane was added to the residue, decanted (twice), and decanted with petroleum benzene (twice). The residue was dried with a vacuum pump to give the title compound (28c). Example 2 9
(4 S)— 2— [4— (P— トルエンスルホニル）ァミ ノー 3—ォキソ一 2 一イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボ ン酸ナトリゥム塩 [化合物（2 9 b)]の製造：  (4 S) — 2- [4- (P-toluenesulfonyl) amino 3-oxo-l-l-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-soxo-l-furancarbonate sodium salt [Compound (29b)] Manufacturing:
(a) (4 S)— 2— [4一 p— トルエンスルホニルァミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカル ボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（2 9 a)]の製造：  (a) (4S) —2— [4-p—toluenesulfonylamino 3-oxo1-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-1-difurancarbonic acid diphenylmethyl ester [compound (29 a )]Manufacturing of:
化合物（R— 3)をピリジンにとかし、 p—トルエンスルホニルク口リ ドを加え攪拌した。 反応液にジクロ σメタンと水を加え、 有機層を希塩 酸および希炭酸水素ナトリウム水で洗滌後、 抽出液を濃縮，残留物にェ 一テルを加え、 化合物（2 9a)の粉末を得た。 Compound (R-3) is dissolved in pyridine and p-toluenesulfonyl And stirred. Dichloromethane and water were added to the reaction solution, and the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and dilute aqueous sodium hydrogen carbonate. The extract was concentrated, and ether was added to the residue to obtain a powder of compound (29a). Was.
(b) 題記化合物（2 9b)の製造： (b) Preparation of the title compound (29b):
化合物（2 9a)を実施例 2 5 (b)と同様に反応、 後処理を行い、 題記化 合物（2 9 b)の粉末を得た。  The compound (29a) was reacted and worked up in the same manner as in Example 25 (b), to give a powder of the title compound (29b).
実施例 3 0 Example 30
(4 S)— 2— [4—(p—ブロモベンゾィル）ァミノー 3—ォキソ一 2— ィソキサゾリジニル]テトラヒ ドロ一 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 0 a)]の製造：  (4S) —2— [4- (p-Bromobenzoyl) amino 3-oxo-1-isoxazolidinyl] tetrahydro-5-oxo-1-difurancarboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (30 a)] Production:
化合物（R— 3)をジクロ口メタンに溶解し、 DM Aおよび p—ブロ乇 ベンゾイルク口リ ドを加え、 攪拌した。 反応液を実施例 2 5 (b)と同様 に後処理を行い、 化合物（3 Oa)の粗物質 528nigを得た。 本品をシリカゲ ルのクロマトグラフィー（5 Og)に付し、 舴酸ェチル：へキサン（2 : 3) の溶媒系で溶出した。 溶出液を濃縮し，題記化合物（3 Oa)の結晶を得た。 実施例 3 1  The compound (R-3) was dissolved in dichloromethane, and DMA and p-benzobenzoyl chloride were added thereto, followed by stirring. The reaction solution was subjected to post-treatment in the same manner as in Example 25 (b) to obtain 528nig of a crude compound (3Oa). The product was chromatographed on silica gel (5 Og) and eluted with a solvent system of ethyl acetate: hexane (2: 3). The eluate was concentrated to give the title compound (3 Oa) as crystals. Example 3 1
(4 S)— 2一 [4—(N—べンジルォキシカルボ二ルー D—ァラニル） アミ ノー 3 '—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テトラヒ ドロー 5—才 キソー 2—フランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 1 a)] の製造：  (4S) —21- [4- (N-benzyloxycarbonyl-D-aranyl) amino 3'-oxo-l-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-year-old xo 2-diphenylcarboxylate Production of methyl ester [Compound (31a)]:
クロロ炭酸メチルの THF溶液に N—ベンジルォキシカルボ二ルー D ーァラニンおよびトリェチルアミ ンを加えた。 該溶液中に化合物（R— 3)を THFに溶解した液を徐々に加え、 攪拌した。 後処理を実施例 2 1 (a)と同様に行ない、 題記化合物（3 1 a)の粉末を得た。  To a THF solution of methyl chlorocarbonate was added N-benzyloxycarbonyl-D-alanine and triethylamine. A solution obtained by dissolving the compound (R-3) in THF was gradually added to the solution, followed by stirring. Post-treatment was carried out in the same manner as in Example 21 (a) to obtain a powder of the title compound (31a).
以下に、 実施例 2 1〜3 1における反応条件，収量，生成化合物の物理 化学的性状も挙げる。  The reaction conditions, yields, and physicochemical properties of the produced compounds in Examples 21 to 31 are also described below.
O PI O PI
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
- 10°C〜- 5°C，2h each0.5H,d,J = 7Hz),7.00(l 酢酸ェチル油出， H,s)， 7.36(15H,m) -10 ° C to -5 ° C, 2h each0.5H, d, J = 7Hz), 7.00 (l ethyl acetate oil, H, s), 7.36 (15H, m)
エーテルで粉末化 Powdered with ether
a(原料カルボン酸ク 800 3420,1810: (d8-DMSO)(90MHz) a (raw carboxylic acid 800 3420,1810: (d 8 -DMSO) (90MHz)
口リ ド（0.28ml) 1780,1675, 2.4-3.4(4H,m),4.1-5.5(3H, DMA(0.8ml) 1190,1055  Mouth lid (0.28ml) 1780,1675, 2.4-3.4 (4H, m), 4.1-5.5 (3H, DMA (0.8ml) 1190,1055
5 m),6.95(lH,s),7.2-7.7(13H, CH2Cl2(20ml) m)(7.90(2H,m),9.i2(lH,d> J rt , 30min = 8Hz) 5 m), 6.95 (lH, s), 7.2-7.7 (13H, CH 2 Cl 2 (20ml) m) (7.90 (2H, m), 9.i2 (lH, d> J rt, 30min = 8Hz)
CH2C12抽出， CH 2 C1 2 extraction,
エーテルで粉末化 Powdered with ether
a|原料カルボン酸ク 800 3430,1805, (de-DMSO) (90MHz) a | Carboxylic acid 800 3430,1805, (de-DMSO) (90MHz)
口リ ド（0.26ml) (sh),1775, 2.3-3.4(4H,m),3.50(2H)s), DMA(0.64ml) 694 1685,1185, 3.7-4.3(lH,ra),4.4-5.2(2HI j CH2Cl2(20ml) 1050 fn),6.90(iH>s),7.1-7.6(15H, i rt,30min m),8.77(lH,d(J = 7Hz) ； CH2C 抽出， Mouth lid (0.26ml) (sh), 1775, 2.3-3.4 (4H, m), 3.50 (2H ) s), DMA (0.64ml) 694 1685,1185, 3.7-4.3 (lH, ra), 4.4- 5.2 (2H I j CH 2 Cl 2 (20 ml) 1050 fn), 6.90 (iH > s), 7.1-7.6 (15H, i rt, 30 min m), 8.77 (lH, d ( J = 7 Hz); CH 2 C Extraction,
i  i
Iエーテルで粉末化 Powdered with ether
a|原料カルボン酸ク 800 3400,1810, (de-DMSO) (90MHz) a | Carboxylic acid 800 3400,1810, (de-DMSO) (90MHz)
口リ (356mg) 1780,1750, 2.3-3.5(4H,m),4.0-5.5(3H, DMA(0.8ml) 762 1680,1190, m),6.95(lH,b))7.2-7.7(HHI CH2C"(20ml) 1060 m),8.28(lH,dt,J = 8l2Hz)) rt, 30πιίη 8.76(lH,d(J = 4Hz),9.09(lH, CH2C 抽出, b),9.35(lH,d,J = 7Hz) ！ エーテルで粉末化Mouth (356mg) 1780,1750, 2.3-3.5 (4H, m), 4.0-5.5 (3H, DMA (0.8ml) 762 1680,1190, m), 6.95 (lH, b) ) 7.2-7.7 (HH I CH 2 C '' (20 ml) 1060 m), 8.28 (lH, dt, J = 8 l 2 Hz) ) rt, 30πιίη 8.76 (lH, d ( J = 4 Hz), 9.09 (lH, CH 2 C extraction, b), 9.35 (lH, d, J = 7Hz)！ Powdered with ether
aj原料カルボン酸ク 1200 3400,1815, (de-DMSO) (90MHz) aj Raw carboxylic acid 1200 3400,1815, (de-DMSO) (90MHz)
' 口リ ド（0.62mi) 1775,1700, 2.3-3.3(4H,m),3.9-5.3(3H, '' Mouth lid (0.62mi) 1775,1700, 2.3-3.3 (4H, m), 3.9-5.3 (3H,
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
サン Sun
Figure imgf000099_0001
f
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f
h- h-
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-66- 900/t^df/lDd rsz.eo/98 O 実施例 3 2 -66- 900 / t ^ df / lDd rsz.eo / 98 O Example 3 2
(4 S)— 2— [4—ジメチルァミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル]テト.ラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 [化合物（3 2 b)]の製造:  (4 S) — 2 -— [4-Dimethylamine 3-oxo-1 2-isoxazolidinyl] tetra.rahido Draw 5-oxo-1-furancarboxylic acid [Compound (32b)]:
(a) (4 S)— 2— [4一ジメチルァミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾ リ ジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ジフエ二 ルメチルエステル [化合物（3 2 a)]の製造：  (a) (4 S) — 2 -— [4-dimethylamino 3-oxo-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5-oxo-12-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound (32a)] Manufacturing of:
化合物（R— 3)をァセトニトリルに溶解し、 ホルムアルデヒ ド，シァ ノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を加え、 攪拌した。 反応液中に水 を加え、 ァセトニトリルを留去し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を 2 %炭酸水素ナトリウムで洗滌後、 濃縮した。 濃縮液に THFを加 え、 2 N塩酸を加え、 常温で一夜攪拌した。 有機層を濃縮し、 水を加え て希水酸化ナトリゥム水で pH 1 0に調整し、 水層を詐酸ェチルで抽出 し、 抽出液を濃縮し、 化合物（3 2 a)の粉末を得た。  The compound (R-3) was dissolved in acetonitrile, and formaldehyde, sodium cyanoborohydride and acetic acid were added, followed by stirring. Water was added to the reaction solution, acetonitrile was distilled off, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 2% sodium bicarbonate and concentrated. THF was added to the concentrated solution, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The organic layer was concentrated, water was added to adjust the pH to 10 with dilute sodium hydroxide water, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated to obtain a powder of compound (32a). .
） 題記化合物（3 2b)の製造：  Preparation of the title compound (32b):
化合物（3 2a)を実施例 2 5ひ）と同様に反応し、 後処理を行い、 題記 化合物（3 2b)の粉末を得た。  The compound (32a) was reacted in the same manner as in Example 25 (5) and post-treated to obtain a powder of the title compound (32b).
以下に、 実施例 3 2における反応条件，収量，生成化合物の物理化学的 性状を挙げる。 The reaction conditions, yield, and physicochemical properties of the resulting compound in Example 32 are described below.
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
OMPI 実施例 3 3 OMPI Example 3 3
(4 S)— 2— [4— 2—（2—アミノー 4一チアゾリルァセタミ ド）— 3二ォキソ一 2—イソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2 一フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（3 3c)]の製造：  (4S) —2— [4—2— (2-Amino-4-thiazolylacetamide) —3oxo-1-2-isoxazolidinyl] tetrahydro 5—oxo1-2 sodium monofurancarboxylate Preparation of Salt [Compound (33c)]:
(a) (4 S)— 2— [4— 2—（2 _クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル ァセタミ ド）一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5 一ォキソ一 2—フランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 3a)]の製造： (a) (4 S) — 2— [4—2— (2 chloroacetamido 4-1-thiazolyl acetamide) -1 3-oxo-1 2-isoxazolidinyl] tetrahydr-5 5-oxo-1-furancarboxylic acid Production of diphenylmethyl ester [Compound (33a)]:
化合物（R— 3)を実施例 5の方法と同様にして化合物（3 3 a)を得た。 ひ） （4 S)— 2— [4— 2—（2—ァミノ一 4一チアゾリルァセタミ ド） 一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル]テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合物（3 3 b)]の製 造：  Compound (R-3) was obtained in the same manner as in Example 5 for compound (R-3). H) (4 S) — 2— [4—2— (2-amino-1-41-thiazolylacetamide) -1,3-oxo-1,2-isoxazolidinyl] tetrahydr-5-oxo-1,2-furan Preparation of carboxylic acid diphenylmethyl ester [compound (33b)]:
前記で得られた化合物（33 a)を実施例 1 (b)と同様にして、 化合物（3 3 b)を得た。  Compound (33b) was obtained in the same manner as in Example 1 (b) using compound (33a) obtained above.
(c) 題記化合物（3 3c)の製造：  (c) Preparation of the title compound (33c):
前記で得られた化合物（3 3 b)を実施例 1 (c)と同様にして、 題記化合 物（33 c)を得た。  The title compound (33c) was obtained in the same manner as in Example 1 (c), using the compound (33b) obtained above.
以下に、 実施例 33における反応条件，収量，生成化合物の物理化学的 性状を挙げる。
Figure imgf000105_0001
The reaction conditions, yield, and physicochemical properties of the resulting compound in Example 33 are described below.
Figure imgf000105_0001
実施例 3 4 Example 3 4
2— [ 4—メ トキシー 4一（2—チェニルァセタ ミ ド）一 3—ォキソ一  2— [4—Methoxy 41 (2-Chenyl acetamide) 1—3-oxo
2ニイソキサゾリジニル] -テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカル ボン酸ナトリゥム塩 [化合物（3 4 b)]の製造：  2-Niisoxazolidinyl] -tetrahydro 5-sodium 2-furancarbonate sodium salt [Compound (34b)]:
実施例 5で得られた化合物（ 5 a)を T H Fに溶解し、 ドライアイス一 ァセトン浴冷却下、 t一プチルヒポク口リ ドおよびリチウムメ トキシ ド のメタノール溶液を加えて 5分間攪拌した。 ついで酢酸 1滴を加えた後、 酢酸ェチルで希釈し、 有機層をチォ硫酸ソーダ水溶液,飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留 物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 題記化合物 ( 3 4 b)のジフヱニルメチルエステルである化合物（3 4 a)を得た。 つ いで化合物（3 4 a)を T H Fに溶解し、 pH 7 . 0緩衝液，パラジウム一 ブラックおよび酸化パラ.ジゥムを加え、 水素気流中で攪拌した。 触媒を ろ去し、 ろ液を減.圧濃縮後、 水層をエーテルで洗浄した。 ついで濃縮後、 濃縮液を X A D— 2を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 1 0 % エタノールで溶出した。 溶出液は減圧濃縮後、 凍結乾燥すると題記化合 物（3 4 b)が 白色粉末として得られた。  The compound (5a) obtained in Example 5 was dissolved in THF, and while cooling with a dry ice / aceton bath, a methanol solution of t-butylhippolide and a methanol solution of lithium methoxide were added, followed by stirring for 5 minutes. Then, one drop of acetic acid was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium thiosulfate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain a compound (34a) which was a diphenylmethyl ester of the title compound (34b). Next, the compound (34a) was dissolved in THF, pH 7.0 buffer, palladium black and palladium oxide were added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the aqueous layer was washed with ether. After concentration, the concentrate was subjected to column chromatography using XAD-2 and eluted with 10% ethanol. The eluate was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to obtain the title compound (34b) as a white powder.
実施例 3 δ Example 3 δ
( 4 S )— 2—（4 一 [( Ζ )— 2—（2—アミノー 4一チアゾリル）一 2— (カルボキシメチルォキシィミノ）ァセタ ミ ド]— 3 —ォキソ一 2—イソ キサゾリ ジニル }テトラヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸ジ ナト リゥム塩！:化合物（3 5 ]の製造：  (4S) —2— (4-[([))-2- (2-amino-4-thiazolyl) -12- (carboxymethyloxyimino) acetamide] —3-oxo-1-2-isoxazolidinyl } Tetrahydr-5-oxo-1-furancarboxylic acid sodium salt !: Preparation of compound (35):
(a) 、（4 S )— 2—（4 — [( Z )— 2—( 2 —クロロアセタミ ドー 4一チア ゾリル）— 2— ( 4 二ト口べンジルォキシカルボニルメチルォキシィミ ノ）ァセタミ ド]— 3 —ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }テトラヒ ドロ 一 5一ォキソ一 2—フランカルボン酸ジフヱニルメチルエステル [化合  (a), (4S) —2— (4 — [(Z) —2— (2—chloroacetamido 4-thiazolyl) —2— (4 benzoyloxycarbonylmethyloxyminino ) Acetamide] — 3-oxo-l-isoxazolidinyl} tetrahydro-l-l-oxo-l- 2-furancarboxylic acid diphenylmethyl ester [Compound
；；■■-! 物（3 5a)]の製造： ;; ■■-! Production (35a)]:
化合物（R— 3)を.ジク σロメタンに懸篛させ、 氷冷攪拌下、 ブチレン ォキシ ドおよび 2—クロロアセタ ドー 4一チアゾリルー 2—（ 4—二 トロべンジルォキシカルボニルメチルォキシィミノ）詐酸ク口リ ド塩酸 塩を加え 1時間反応させた。 酢酸ェチルを加え、 有機層を炭酸水素ナト リゥム水溶液，食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。  The compound (R-3) is suspended in dichloromethane and stirred under ice-cooling, butylene oxide and 2-chloroacetado 4-thiazolyl 2- (4-2-trobenzoyloxycarbonylmethyloxyimino) An acid chloride was added and reacted for 1 hour. Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
溶液を減圧留去すると化合物（3 5-a)が泡状物として得られた。  The solution was distilled off under reduced pressure to obtain the compound (35-a) as a foam.
(b) (4 S)— 2— {4一 [(Z)— 2—(2—アミ ノー 4一チアゾリル）一  (b) (4 S) — 2— {4 — [(Z) — 2— (2—amino-4 thiazolyl)
2—（ 4一二トロべンジルォキシカルボニルメチルォキシィミノ）ァセタ ミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル }テトラヒ ドロー 5—ォキ ソー 2—フランカルボン酸ジフ -ニルメチルエステル [化合物（3 5 b)] の製造：  2-((412-trobenzoyloxycarbonylmethyloxyimino) acetamide] -1-3-oxo-2-isoxazolidinyl} tetrahydro 5-oxo 2-difuranylfuranic acid methyl ester [ Preparation of Compound (35b)]:
前記で得た化合物（3 5 a)を、 実施例 i (b)の方法と同様にして、 化合 物（3 5 b)を得た。  Compound (35b) was obtained in the same manner as in Example i (b) using compound (35a) obtained above.
-(c) (4 S)— 2— {4一 [(Z)— 2—（2—ァミ ノ一 4一チアゾリル）一  -(c) (4 S) — 2— {4—1 ((Z) — 2— (2—amino 4-1-thiazolyl) 1
2—（ 4一二トロべンジルォキシカルボニルメチルォキシィミノ）ァセタ ミ ド]一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル }テトラヒ ドロー 5—ォキ ソー 2—フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（3 5 c)]の製造： 、 前記で得た化合物（3 5 b)を、 実施例 1 (c)の方法と同様にして、 化合 物（3 5c)を得た。  2-((4-12-trobenzoyloxycarbonylmethyloxyimino) acetamide] -1-3-oxo-2-isoxazolidinyl} tetrahydro-5-oxo 2-sodium furanate [compound (3 Production of 5c)]: The compound (35c) was obtained in the same manner as in Example 1 (c) using the compound (35b) obtained above.
(d) 題記化合物（3 5d)の製造：  (d) Preparation of the title compound (35d):
前記で得た化合物（3 5c)を、 実施例 2 (b)の方法と同様にして、 題記 化合物（3 5d)を得た。 、  The title compound (35d) was obtained from the compound (35c) obtained above in the same manner as in Example 2 (b). ,
- 以下に、 実施例 3 4，3 5における反応条件、 収量、 生成化合物の物 理化学的性状を挙げる。  -The reaction conditions, yields, and physical and chemical properties of the resulting compounds in Examples 34 and 35 are described below.
OMPI
Figure imgf000108_0001
OMPI
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
実施例 3 6 Example 3 6
下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する  Using the following ingredients, manufacture tablets by conventional means
実施例 1で得られた化合物（1 c) 3 0 0 mg  300 mg of the compound (1c) obtained in Example 1
コーン · スターチ 5 0 mg  Cornstarch 50 mg
ラク トース 2 8 mg  Lactose 2 8 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース L 2 0 mg  Hydroxypropylcellulose L 20 mg
マグネシウム · ステアレー ト 2 mg  Magnesium stearate 2 mg
4 0 0 mg  400 mg
( 1錠あたり）  (Per tablet)
成人一人あたり一日 4〜 8綻を毎食後（一日 3回）服用する。  For adults, take 4 to 8 capsules a day after each meal (three times a day).
実施例 3 7 Example 3 7
下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する。  Tablets are prepared by conventional means using the following ingredients.
実施例 3 5で得られた化合物（3 o d) 3 0 0 mg  Compound (3od) obtained in Example 35 (300 mg)
コーン · スターチ 5 0 mg  Cornstarch 50 mg
ラク トース ' 2 8 mg  Lactose '28 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース L 2 O mg  Hydroxypropylcellulose L 2 O mg
マグネシウム · ステアレー ト 2 mg  Magnesium stearate 2 mg
- 4 0 0 mg  -400 mg
( 1錠あたり）  (Per tablet)
成人一人あたり一日 4〜 8錠を毎食後（一日 3回）服用する。  Take 4 to 8 tablets daily for each adult after each meal (three times daily).
産業上の利用可能性 Industrial applicability
化合物（ I )またはその塩は、 優れた抗菌作用を有し、 抗菌剤あるいは 細菌感染症治療剤として利用される。  Compound (I) or a salt thereof has excellent antibacterial activity and is used as an antibacterial agent or a therapeutic agent for bacterial infection.

Claims

請 求 の 範 囲  The scope of the claims
-般式  -General formula
'Ό 'Ό
~~ N ； 、  ~~ N;,
0 、、く .--=0  0, ...
- R2 -R 2
[式中、 R1はァミノまたは窒素を介する有機残基を、 R2はカルボキシ Wherein R 1 is an organic residue via amino or nitrogen, R 2 is carboxy
またはそれから誘導され得る基を、 Xは水素，メ トキシまたはホルミ ル Or a group derivable therefrom, wherein X is hydrogen, methoxy or formyl
アミノをそれぞれ示す。 ただし、 R1がァセチルァミ ノ もしくはァミ ノ Amino is shown respectively. Where R 1 is acetylamino or amino
で Xが水素であるとき R2はパラ二ト口べンジルォキシカルボニルもし And when X is hydrogen, R 2 is p-nitrobenzyloxycarbonyl
くはベンツヒ ドリルォキシカルボニルではない。 ]で表される化合物ま It is not Benzhydryloxycarbonyl. Compounds represented by
たはその塩。 -Or its salt. -
2. 一般式 2. General formula
X  X
Ό  Ό
,=0 式中、 R2':まカルボキシまたはそれから誘導され得る基を、 X':ま水素， , = 0 wherein R 2 ′: also carboxy or a group derivable therefrom, X ′: also hydrogen,
メ トキシまたはホルミルアミノをそれぞれ示す。 ]で表わされる化合物 Indicate methoxy or formylamino, respectively. Compound represented by]
に、 窒素を介する有機残基を形成する基を導入し得る化合物を反応させ To a compound capable of introducing a group forming an organic residue via nitrogen.
ることを特徵とする一般式 General formula
X X
Ό  Ό
0 ,=0 0, = 0
R2 ·。"  R2 ·. "
〔式中、 R は窒素を介する有機残基を示し、 Xおよび R2':ま前記と同 Wherein R represents an organic residue via nitrogen, X and R 2 ′:
：」 ^-t-<¾£^S OMPI W 意義を有する。 ]で表わされる化合物の製造法 c : "^ -T- <¾ £ ^ S OMPI W It has significance. Method c for producing a compound represented by the formula
3. 一般式  3. General formula
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001
[式中、 R1は窒素を介する有機残基を、 Xは水素，メ トキシまたはホル ミルアミノをそれぞれ示す。 ]で表わされる化合物に、 カルボキシの炭 素原子または酸素原子と桔合しカルボキシから誘導され得る基を形成す る基を導入し得る化合物を反応させることを特徵とする一般式 [Wherein, R 1 represents an organic residue via nitrogen, and X represents hydrogen, methoxy or formylamino, respectively. And a compound capable of introducing a group that combines with a carbon atom or an oxygen atom of carboxy to form a group that can be derived from carboxy.
X X
、0  , 0
、 - N  , -N
0  0
R2/ R 2 /
·=式中、 R1および Xは前記と同意義を有する。 R2/ はカルボキシから 誘導され得る基を示す。 ただし、 R1がァセチルァミ ノ もしくはァミ ノ で Xが水素であるとき、 R2/ はパラニトロべンジルォキシカルボニル · = Wherein R 1 and X have the same meaning as described above. R 2 / represents a group which can be derived from carboxy. However, when R 1 is acetylamino or amino and X is hydrogen, R 2 / is paranitrobenzyloxycarbonyl
'もしくはベンツヒ ドリルォキシカルボニルではない。 ]で表わされる化 合物の製造法。 'Or not Benzhydryloxycarbonyl. A method for producing a compound represented by the formula:
4. 一般式 4. General formula
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000112_0002
[式中、 R1はァミノまたは窒素を介する有機残基を、 R2はカルボキシ またはそれから誘導され得る基をそれぞれ示す。 ]で表わされる化合物 をメ トキシ化反応またはホルミルアミノ化反応に付すことを特徵とする 一般式 [Wherein, R 1 represents an amino residue or an organic residue via nitrogen, and R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom. Compound represented by] Which is subjected to a methoxylation reaction or a formyl amination reaction
VΛ ν. VΛ ν.
Ό  Ό
R2 R 2
[式中、 R 1および R 2は前記と同意義を有する。 U はメ トキシまたは ホルミルアミ ノを示す。 ]で表わされる化合物の製造法。 [Wherein, R 1 and R 2 have the same meaning as described above. U represents methoxy or formylamino. A method for producing a compound represented by the formula:
5. 一般式 5. General formula
~~ ' ノ \ ~~ 'ノ \
0 、 -=0  0,-= 0
- R2 " -R 2 "
[式中、 R 1はァミノまたは窒素を介する有機残基を、 R 2はカルボキシ またはそれから誘導され得る基を、 Xは水素，メ トキシまたはホルミル アミ ノをそれぞれ示す。 ただし、 R 1がァセチルァミ ノ もしくはァミ ノ で Xが水素であるとき R 2はパラニトロべンジルォキシカルボニルもし くはベンツヒ ドリルォキシカルボニルではない。 ]で表わされる化合物 またはその塩を含有する抗菌剤。 [Wherein, R 1 represents an organic residue via amino or nitrogen, R 2 represents carboxy or a group derivable therefrom, and X represents hydrogen, methoxy or formyl amino, respectively. However, when R 1 is acetylamino or amino and X is hydrogen, R 2 is not paranitrobenzyloxycarbonyl or benzhydryloxycarbonyl. ] An antibacterial agent containing a compound represented by the formula or a salt thereof.
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