CN102459268A - 二氮杂高金刚烷衍生物和其使用方法 - Google Patents

二氮杂高金刚烷衍生物和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二氮杂高金刚烷衍生物的化合物，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。

Description

二氮杂高金刚烷衍生物和其使用方法
技术领域
本发明涉及二氮杂高金刚烷(diazahomoadamantane)衍生物，包括这样的化合物的组合物，使用这样的化合物和组合物预防或治疗状况和病症的方法，这样的化合物的制备方法，和在这样的方法期间获得的中间体。
背景技术
烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)，属于配体门控离子通道(LGIC)的超家族，广泛分布于整个中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)中，并且门控阳离子流，受乙酰胆碱(ACh)控制。nAChR可以分为肌肉接头(NMJ)的烟碱样受体和神经元nAChR或神经元烟碱样受体(NNR)。NNR被理解为在调节CNS功能和释放许多神经传递介质中起重要作用，包括但不是必须限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。因此，烟碱样受体调节非常宽范围的生理作用，并且是治疗有关认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛和炎症、精神和感觉门控、情绪和情感等疾病的靶标。
许多NNR亚型存在于CNS和末梢区域中。每种亚型在调节整体生理功能方面具有不同作用。
典型地，NNR是由亚单元蛋白的五倍体组件(pentameric assembly)构成的离子通道。到目前为止已经报道了16种nAChR亚单元，其被确定为α2-α10、β1-β4、γ、δ和ε。在这些亚单元当中，9种亚单元，α2至α7以及β2至β4，主要存在于哺乳动物脑中。还存在许多功能不同的nAChR络合物，例如五种α7亚单元可以构成同质功能性五聚体形式的受体或者在α4β2和α3β4受体的情况下不同亚单元的组合可以络合在一起(参见例如, Vincler, M., et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11: 391-897; Paterson, D., et al., Prog. Neurobiol. 2000, 61: 75-111; Hogg, R.C., et al., Rev. Physiol., Biochem. Pharmacol., 2003, 147: 1-46; Gotti, C., et al., Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396)。这些亚单元提供各种同质和异质组合，其构成不同的受体亚型。
通常，所述NNR涉及各种认知功能，例如学习、记忆、注意力，由此涉及CNS疾病，即，阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)、tourette综合征、精神***症、双相型障碍、疼痛和烟草依赖(参见例如, Keller, J.J., et al., Behav. Brain Res., 2005, 162: 143-52; Gundish, D., Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15 (9): 1221-1239; De Luca, V., et al., Acta Psychiatr. Scand., 2006, 114: 211-5)。
同质α7受体与α4β2受体一起在人脑中是最丰富的烟碱样受体之一，它在海马、脑皮层、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中大量表达(参见例如, Broad, L. M., et al., Drugs of the Future, 2007, 32: 161-170)。
α7 NNR在CNS中的神经元信号作用也已经被积极地研究(参见例如, Couturier, S., et al., Neuron, 1990, 5: 847-56)。现已表明，在细胞损伤的实验性体外模型中，所述α7 NNR调节中间神经元兴奋性、调节刺激性和抑制性递质的释放、以及引起神经保护作用(参见例如, Alkondon, M., et al., Prog. Brain Res., 2004, 145: 109-20)。
生物物理学研究表明，当在异种表达***中表达时，由α7亚单元组成的离子通道迅速激活和脱敏，并且此外，与其它NNR组合相比，表现出相对更高的钙渗透性(参见例如, Dajas-Bailador, F., et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25: 317-24)。
NNR配体还与吸烟戒断、重量控制和作为潜在的镇痛药有关(参见例如, Balbani, A. P. S., et al, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13: 287-297; Gurwitz, D., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, 8: 747-760; Vincler, M., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14: 1191-1198; Bunnelle, W. H., et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13: 1003-1021; Decker, M. W., et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001, 10: 1819-1830; Vincler, M., et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11: 891-897)。
α7和α4β2 NNRs已经显示出在提高认知功能中起显著作用，包括学习、记忆和注意力的方面(Levin, E.D., J. Neurobiol. 2002, 53: 633-640)。例如，α7 NNR联系于与以下相关的状况和病症：注意力缺陷障碍，ADHD，AD，轻度认知缺损，老年性痴呆，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，AIDS痴呆，皮克病，以及与精神***症有关的认知缺陷(CDS)，连同其它全身性活性。α4β2受体亚型与注意力、认知、癫痫和疼痛控制有关(Paterson, D., et al., Prog. Neurobiol. 2000, 61: 75-111)。
某些化合物，如植物碱烟碱，与所有已知的nAChR亚型都发生相互作用，说明这种化合物的深远的生理作用。已知当给予烟碱时，可提高注意力和认知性能，减少焦虑，提高感觉门控，以及痛觉丧失和神经保护作用。这些作用通过烟碱的非选择性作用对各类烟碱样受体亚型进行调节。但是，公知烟碱也产生不利的结果，例如治疗剂量时的心血管和胃肠道问题，及其上瘾性质和急性毒性。因此，需要发现亚型选择性的化合物，其引起烟碱的有益作用，同时消除或减少副作用。
疼痛是疾病的最常见的症状和患者对医生最频繁的诉苦。疼痛通常分为：按持续时间(急性vs.慢性)，按强度(轻度，中度和重度)，和按类型(伤害性vs.神经性)。
伤害性疼痛是最众所周知类型的疼痛，是由在创伤位置处的伤害感受器所检测出的组织创伤所引起的。在创伤后，该位置变成进行性疼痛和触痛的源头。伤害性疼痛可以被经历为急剧(sharp)、缓和(dull)或疼痛(aching)。这种疼痛和触痛被认为是"急性"伤害性疼痛。随着愈合过程，这种疼痛和触痛逐渐减弱，并且当愈合完成时消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术程序(手术后疼痛)，烧伤，眼痛，炎症(由于感染或关节炎)和骨折。尽管可能没有永久的神经损伤，当疼痛延伸超过六个月时，"慢性"伤害性疼痛源于某些状况。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎，类风湿性关节炎，和肌骨胳状况(例如背痛)，癌痛等。
神经性疼痛由International Association for the Study of Pain定义为"在神经***中由原发性损害或功能障碍引发或引起的疼痛"。神经性疼痛可以是指末梢神经性疼痛，其由神经的损害所引起的，或者中枢神经性疼痛，其由脑，脑干，或脊髓的损害所引起。神经性疼痛与感受伤害刺激无关，尽管由脑作为疼痛最终感知的神经脉冲的通过在伤害性和神经性疼痛两者中是相同的。术语神经性疼痛包括各种各样的不同病源学的疼痛综合征。三种最常诊断的神经性性质的疼痛类型是糖尿病性神经病，癌症神经病，和HIV疼痛。另外，神经性疼痛在具有各种各样的其它病症的患者中被诊断出，所述其它病症包括纤维肌痛，三叉神经痛，后疱疹性神经痛，创伤神经痛，幻肢，头痛，以及许多其它不清楚或未明原因的病症。
疼痛是一种未满足的医学需要并且治疗这样的适应症的方法和可能性是不足的。尽管正进行持续努力来使用nAChR激动剂治疗疼痛，但是由与它们的使用有关(虽然程度不同)的副作用的范围可能限制了在疼痛中的实用效力。考虑到慢性疼痛的重要性和在其治疗中的局限性，将会有益的是识别治疗这样的病症的新方法，特别是以降低不利的神经节效应的方式，如在胃肠***处(例如呕吐)。将会特别有益的是识别出这样的化合物和组合物，其提供加宽烟碱样(nAChR)激动剂在疼痛中的治疗窗的机会。用于治疗其它中枢神经***疾病如认知和注意力缺陷的nAChR配体的效力提高也是令人期望的。
通过给予亚型选择性NNR配体，可以改变或调节对NNR的活性。所述配体可以表现出拮抗剂、激动剂、或部分激动剂性质，因此具有治疗各种认知障碍的潜能。
虽然在一定范围的烟碱样受体亚型，包括α4β2和α7 NNR上非选择性地表现出活性的化合物是已知的，但是提供与其他亚型相比，与含有α7的神经元NNR、α4β2 NNR或者α7和α4β2 NNR两者选择性地相互作用的化合物是有益的。
发明内容
本发明涉及二氮杂高金刚烷(diazahomoadamantane)衍生物，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物
Figure 849255DEST_PATH_IMAGE001
其中
X是CH2或C=O；
R是氢，Ar1，Ar2-Ar3，-(CH2)qAr3，-C(O)Ar3，-C(O)OAr3，-C(O)NR1R2，-C(O)-(CRxRy)q-Ar3，-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3，-C(O)-Ar2-Ar3，或(i)；
Figure 766395DEST_PATH_IMAGE002
Ar1，Ar2，和Ar3各自独立地是芳基或杂芳基；
A是芳基或杂芳基；
q是1，2，3，4，或5；
r和s独立地是0、1、2或3，其中r和s的和是2、3或4；
R1是氢或烷基；
R2是芳基，芳基烷基，杂芳基，或杂芳基烷基；
Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，氟，或卤代烷基；
其中每个芳基或杂芳基或在芳基烷基和杂芳基烷基基团上的芳基和杂芳基部分独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G1，-NO2，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-OC(O)R1a，-OC(O)N(Rb)(R3a)，-SR1a，-S(O)2R2a，-S(O)2N(Rb)(R3a)，-C(O)R1a，-C(O)OR1a，-C(O)N(Rb)(R3a)，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，-N(Ra)C(O)O(R1a)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-NO2，-(CR4aR5a)m-OR1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-SR1a，-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a，-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a，-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-G2，氰基烷基，和卤代烷基；其中
R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；
R2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；
R4a，R5a，R6a，和R7a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；
Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；
m和n，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5；
p，在每一次出现时，是1或2；
-O-(CR4aR5a)p-O-是连接到芳基或杂芳基的两个相邻碳原子的二价取代基；
G1，在每一次出现时，是杂环或环烷基，其中每个G1独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；
R1b和R3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；
R2b，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；和
R4b和R5b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；
G2，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，杂环，或环烷基，其中每一个G2独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；
或其药用可接受的盐，酰胺，酯或前药。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括本发明化合物。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与NNR活性，和更具体地说α7 NNR活性，α4β2 NNR活性，或α7 NNR活性和α4β2 NNR活性两者相关的状况和病症的治疗方案的一部分。
本发明的进一步的方面涉及调节α7 NNR活性，α4β2 NNR活性，或α7 NNR活性和α4β2 NNR活性两者的方法。该方法可用于在哺乳动物中治疗，预防，或治疗和预防与α7 NNR活性，α4β2 NNR活性，或α7 NNR活性和α4β2 NNR活性两者相关的状况和病症。更具体地说，所述方法可用于与下列相关的状况和病症：注意力缺陷障碍，ADHD，AD，帕金森病，Tourette综合征，精神***症，精神***症的认知缺乏(CDS)，轻度认知缺损，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，异常性疼痛(allodynia)，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，烧伤，背痛，眼疼痛，内脏疼痛，癌痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆过敏症，骨盆疼痛，手术后疼痛，中风后疼痛，月经痛，吸烟戒除，局部缺血，败血病，伤口愈合，和与糖尿病，连同其他全身性和神经免疫调节活性有关的其它并发症。
本发明提供用于诱发，提升或以其他方式促进疼痛减轻的方法和组合物。在一种实施方案中，本发明涉及在哺乳动物中，和特别地在人中，治疗或预防疼痛，包括伤害性疼痛和/或神经性疼痛的方法，其包括：(i) 给予烟碱样乙酰胆碱受体配体；和(ii) 以有效治疗疼痛的数量给予哺乳动物烟碱样乙酰胆碱受体亚型α4β2变构调节剂。更具体地说，本发明方法涉及治疗骨关节炎疼痛，包括给予需要治疗的受试者，治疗有效量的烟碱样乙酰胆碱受体亚型α4β2变构调节剂，或其盐，以及烟碱样乙酰胆碱受体配体，或其盐。
在本文中进一步描述了化合物，包括化合物的组合物，使用化合物的方法，和化合物的制备方法，以及这样的方法中获得的中间体。
详细说明
在另一方面中，本发明涉及组合物，其包括如上所述的具有式(I)的化合物和至少一种药用可接受的载体。
在又一个方面中，本发明涉及使用具有如上所述的式(I)的化合物，预防和治疗疾病状况的方法，如注意力缺陷障碍，ADHD，AD，帕金森病，Tourette综合征，精神***症，精神***症的认知缺乏(CDS)，轻度认知缺损，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，急性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，异常性疼痛(allodynia)，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，烧伤，背痛，眼疼痛，内脏疼痛，癌痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆过敏症，骨盆疼痛，手术后疼痛，中风后疼痛，月经痛，吸烟戒除，局部缺血，败血病，伤口愈合，和与糖尿病，连同其它全身性和神经免疫调节活性有关的其它并发症。
在又一个方面中，本发明涉及具有式(I)的化合物，如上所述，单独地或者与至少一种药用可接受的载体相结合地在制造用于预防或者治疗疾病状况的药物中的用途，所述疾病状况如注意力缺陷障碍，ADHD，AD，帕金森病，Tourette综合征，精神***症，精神***症的认知缺乏(CDS)，轻度认知缺损，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，急性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，异常性疼痛(allodynia)，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，烧伤，背痛，眼疼痛，内脏疼痛，癌痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆过敏症，骨盆疼痛，手术后疼痛，中风后疼痛，月经痛，吸烟戒除，局部缺血，败血病，伤口愈合，和与糖尿病，连同其它全身性和神经免疫调节活性有关的其它并发症。
在不同的实施方案中，本发明提供在任何取代基或在本发明化合物或本文中任何其它式中出现大于一次的至少一种变量。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。
尽管典型地也许认为星号用于表示受体的具体亚单元组成是不确定的，例如α3β4*表示包含α3和β4蛋白质以及其它亚单元的受体，但是术语α7，如本文中使用的，意图包括其中具体的亚单元组成是确定的和不确定的的受体。例如，如本文中使用的，α7包括同数的(α7)5受体和α7*受体，其表示含至少一个α7亚单位的nAChR。
a. 定义
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：
如本文中使用的术语"烯基"，是指含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。
术语"亚烯基(alkenylene)"是指衍生自2-10个碳原子的直或支链烃、含至少一个双键的二价基团。亚烯基(alkenylene)的代表性实例包括但不局限于-CH=CH-，-CH=CH2CH2-，和-CH=C(CH3)CH2-。
如本文中使用的术语"烷氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。
如本文中使用的术语"烷基"是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语"低级烷基"或"C1-6烷基"是指含1-6个碳原子的直或支链烃。术语"C1-3烷基"是指含1-3个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。
术语"亚烷基"是指衍生自1-10个碳原子的直或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文中使用的术语"炔基"是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。
如本文中使用的术语"芳基"是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环环系中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。本发明的芳基可以是未被取代的或被取代的。
如本文中使用的术语"芳基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不局限于苄基，2-苯乙基，3-苯丙基，和2-萘-2-基乙基。
如本文中使用的术语"氰基"是指-CN基团。
如本文中使用的术语"氰基烷基"是指通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不局限于氰基甲基，2-氰基乙基，和3-氰基丙基。
如本文中使用的术语"环烯基"是指含3-10个碳并且含至少一个碳-碳双键的单环或双环环系。单环环系的代表性实例包括但不局限于2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2,4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环环系例证为稠合至另一环如本文中限定的单环环烷基，如本文中限定的单环芳基环，如本文中限定的单环杂环或如本文中限定的单环杂芳基的单环环烯基环系。本发明的双环环系必须通过环烯基环中的可利用的碳原子连接到母体分子部分。双环环系的代表性实例包括但不局限于4,5-二氢-苯并[1,2,5]噁二唑，3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基，1,2,3,4,5,6-六氢-并环戊二烯基(pentalenyl)，1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢-并环戊二烯基(pentalenyl)。
如本文中使用的术语"环烷基"或"环烷烃"是指单环，双环，或三环环烷基。单环环烷基是含三至八个碳原子，零个杂原子和零个双链的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环环烷基是稠合至单环环烷基环的单环环烷基，或桥接的单环环系，其中单环环的两个非相邻的碳原子通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环环系的代表性实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基例证为稠合至单环环烷基的双环环烷基，或双环环烷基，其中所述环系的两个非相邻的碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环-环系的代表性实例包括但不局限于三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷(adamantane))。单环、双环和三环环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"卤代"或"卤素"是指Cl，Br，I，或F。
如本文中使用的术语"卤代烷氧基"是指通过如本文中限定的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中限定的至少一种卤素。氯甲氧基
如本文中使用的术语"卤代烷基"是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、和三氟丙基如3,3,3-三氟丙基。
如本文中使用的术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基或三环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五元环包含两个双键。五元环可以包含一个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选地一个氧或硫原子。六元环包含3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、***基、和三嗪基。双环杂芳基由以下组成：稠合至苯基的单环杂芳基，或稠合至单环环烷基的单环杂芳基，或稠合至单环环烯基的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合至单环杂环的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噻嗯基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基，噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基，和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。三环杂芳基由以下组成：稠合至苯基的双环杂芳基，或稠合至单环环烷基的双环杂芳基，或稠合至单环环烯基的双环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的双环杂芳基，或稠合至单环杂环的双环杂芳基。三环杂芳基的代表性实例包括但不局限于二苯并[b,d]噻吩基，9H-咔唑基，和菲啶。本发明的单环，双环和三环杂芳基的环氮和硫原子可以被氧化。被氧化的单环，双环和三环杂芳基的代表性实例包括但不局限于吡啶1-氧化物，异喹啉2-氧化物，和二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物，分别地。本发明的单环，双环和三环杂芳基可以是被取代或未被取代的并且通过所述环系中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。
如本文中使用的术语"杂芳基烷基"是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的杂芳基。
如本文中使用的术语"杂环"或"杂环的"是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八元环。三或四元环包含零或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五元环包含零或一个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元环包含零、一或两个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。七和八元环包含零、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)，氮杂环庚烷基(azepanyl)，氮杂环丙烷基(aziridinyl)，二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，1,3-二氧杂环己烷基(dioxanyl)，1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)，1,3-二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)，1,3-二硫杂环己烷基(dithianyl)，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，噻喃基，和三硫杂环己烷基。双环杂环是稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环，或桥接的单环杂环环系，其中所述环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不局限于苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并二氢吡喃基(chromanyl)，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，2,3-二氢-1H-吲哚基，异二氢氮茚基(isoindolinyl)，八氢环戊二烯并[c]吡咯基，八氢吡咯并吡啶基，和四氢异喹啉基。三环杂环例证为稠合至苯基的双环杂环，或稠合至单环环烷基的双环杂环，或稠合至单环环烯基的双环杂环，或稠合至单环杂环的双环杂环，或双环杂环，其中双环环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。三环杂环的实例包括但不限于，八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)，六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃，六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃，氮杂-金刚烷(admantane)(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)，和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)，1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷，1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-5-酮。单环、双环和三环杂环通过所述环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。
如本文中使用的术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。
如本文中使用的术语"硝基"是指-NO2基团。
如本文中使用的术语"氧代"表示=O基团。
如本文中使用的术语"疼痛"被理解是指伤害性疼痛和神经性疼痛，长期和急性疼痛，包括但不限于，骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛，眼痛，与肠炎有关的疼痛，与心肌炎有关的疼痛，与多发性硬化有关的疼痛，与神经炎有关的疼痛，与癌瘤和肉瘤有关的疼痛，与AIDS有关的疼痛，与化疗有关的疼痛，截肢术疼痛，三叉神经神经痛，头痛，如偏头痛头痛，或神经性疼痛，如带状疱疹后神经痛，创伤后疼痛和手术后疼痛。
如本文中使用的术语"药用可接受的盐，酯和酰胺"包括式(I)的化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，其在可靠的医学论断的范围内，适用于接触人和低等动物的组织，没有过度的毒性、刺激、***反应等，匹配以合理的效益/风险比，并且对于其预定用途来说是有效的。
术语"药用可接受的盐"是指在可靠的医学论断的范围内适用于与人和低等动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、***反应等并且匹配于合理的利益/风险比的那些盐。药用可接受的盐是本领域众所周知的。盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间原位制备或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应单独地制备。
代表性的酸加成盐包括但不局限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对-甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。
如本文中使用的术语"药用可接受的前药"或"前药"是指本发明化合物的前药，其在可靠的医学论断的范围内，适用于与人和低等动物的组织相接触，而没有过度的毒性、刺激、***反应等，匹配于合理的利益/风险比，并且对于它们预期的用途来说是有效的。
b. 化合物
如上所述，本发明化合物具有式(I)。
式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。
在一种实施方案中，X是C=O和R是氢。
在另一实施方案中，X是CH2和R是氢。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是Ar1。
在一种实施方案中，X是CH2和R是Ar1。
在另一实施方案中，X是CH2和R是Ar1，其中Ar1是5,5-二氧化(dioxido)二苯并[b,d]噻吩-3-基，苯基，吡啶基，噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻嗯基(benzothiophenyl)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，噁唑并吡啶基，或噻唑并吡啶基，其任选被0、1、2或3个烷基，卤代，氰基，烷氧基，卤代烷基，硝基，或吗啉代取代。
在进一步的实施方案中，X是CH2和R是Ar1，其中Ar1是5,5-二氧化(dioxido)二苯并[b,d]噻吩-3-基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基，其是任选地未被取代的或被以下取代的：1、2或3个烷基，卤代，氰基，烷氧基，或卤代烷基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是Ar2-Ar3。
在一种实施方案中，X是CH2和R是Ar2-Ar3。
在另一实施方案中，X是CH2，和R是Ar2-Ar3，其中Ar2是1,3,4-噁二唑基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，苯基，噻唑基，或1,3,4-噻二唑基；和Ar3是苯基，苯并噻嗯基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，噻吩基或噻吩基，呋喃基，吡唑基，苯并呋喃基，或吲唑基，其中Ar2和Ar3各自独立地任选被以下取代：0、1、2或3个烷基，卤代，氰基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-C(O)R1a，-N(Rb)(R3a)，或-N(Ra)C(O)R1a，其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；R4a和R5a，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基。
在进一步的实施方案中，X是CH2，和R是Ar2-Ar3，其中Ar2是1,3,4-噁二唑基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，噻二唑基，或噻唑基；和Ar3是苯基，苯并噻嗯基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基呋喃基，或吲哚基，其中Ar2是未被取代的和Ar3是未被取代的或被以下取代的：1、2或3个烷基，卤素，氰基，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-C(O)R1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；R4a和R5a，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是-C(O)-Ar2-Ar3。
在一种实施方案中，X是CH2和R是-C(O)-Ar2-Ar3。
在另一实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)-Ar2-Ar3，其中Ar2是1,3,4-噁二唑基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，苯基，噻唑基，或1,3,4-噻二唑基；和Ar3是苯基，苯并噻嗯基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，噻吩基或噻吩基，呋喃基，吡唑基，苯并呋喃基，或吲唑基，其中Ar2和Ar3各自独立地任选被以下取代：0、1、2或3个烷基，卤代，氰基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-C(O)R1a，-N(Rb)(R3a)，或-N(Ra)C(O)R1a，其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；R4a和R5a，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基。
在进一步的实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)-Ar2-Ar3，其中Ar2是吡唑基或噻二唑基；和Ar3是苯基，其中Ar2是未被取代的和Ar3是未被取代的或被以下取代的：1、2或3个烷基，卤素，氰基，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-C(O)R1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；R4a和R5a，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是-(CH2)qAr3。
在一种实施方案中，X是CH2，和R是-(CH2)qAr3。
在另一实施方案中，X是CH2，和R是-(CH2)qAr3，其中q是1，2，3，4或5，并且其中Ar3是苯基，吡啶基，噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻嗯基(benzothiophenyl)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，噁唑并吡啶基，或噻唑并吡啶基，其是任选地被以下取代的：0、1、2或3个烷基，卤代，氰基，烷氧基，卤代烷基，或硝基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是-C(O)Ar3。
在另一实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)Ar3，其中Ar3是苯基，吡啶基，噻唑基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻嗯基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，噁唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基或喹啉基，其是任选地被以下取代的：0、1、2或3个烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
在进一步的实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)Ar3，其中Ar3是苯基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基，呋喃基，吲哚基，噻吩基，吡嗪基，喹啉基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻嗯基，噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基或吲唑基，并且其中苯基或杂芳基是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是-C(O)OAr3。
在一种实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)OAr3，其中Ar3是苯基，吡啶基，噻唑基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并噻嗯基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，噁唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基或喹啉基，其是任选地被以下取代的：0、1、2或3个烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
在进一步的实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)OAr3，其中Ar3是苯基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基，呋喃基，吲哚基，噻吩基，吡嗪基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻嗯基，吡咯基，噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基或吲唑基，其中苯基或杂芳基是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是-C(O)NR1R2。
在一种实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)NR1R2。
在另一实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)NR1R2，其中R1是氢或烷基；和R2是芳基，芳基烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其中每个芳基或杂芳基或在芳基烷基和杂芳基烷基基团上的芳基和杂芳基部分独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，芳基烷基，卤素，氰基，-G1，-NO2，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-OC(O)R1a，-OC(O)N(Rb)(R3a)，-SR1a，-S(O)2R2a，-S(O)2N(Rb)(R3a)，-C(O)R1a，-C(O)OR1a，-C(O)N(Rb)(R3a)，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，-N(Ra)C(O)O(R1a)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-NO2，-(CR4aR5a)m-OR1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-SR1a，-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a，-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a，-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-G2，氰基烷基，和卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；R2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；R4a，R5a，R6a，和R7a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；m和n，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5；p，在每一次出现时，是1或2；-O-(CR4aR5a)p-O-是连接到芳基或杂芳基的两个相邻碳原子的二价取代基；G1，在每一次出现时，是杂环或环烷基，其中每个G1独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；R1b和R3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R2b，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；R4b和R5b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；和G2，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，杂环，或环烷基，其中每一个G2独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基。
在进一步的实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)NR1R2，其中R1是氢或烷基；和R2是芳基，芳基烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其中每个芳基或杂芳基或在芳基烷基和杂芳基烷基基团上的芳基和杂芳基部分独立地是未被取代的或是被1、2或3个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-C(O)R1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；和Rb是氢或烷基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是-C(O)-(CRxRy)q-Ar3或-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3。
在一种实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)-(CRxRy)q-Ar3或-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3。
在另一实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)-(CRxRy)q-Ar3或-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3，其中Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；q是1、2或3；Ar3是芳基或杂芳基；其中每个芳基或杂芳基独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，芳基烷基，卤素，氰基，-G1，-NO2，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-OC(O)R1a，-OC(O)N(Rb)(R3a)，-SR1a，-S(O)2R2a，-S(O)2N(Rb)(R3a)，-C(O)R1a，-C(O)OR1a，-C(O)N(Rb)(R3a)，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，-N(Ra)C(O)O(R1a)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-NO2，-(CR4aR5a)m-OR1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-SR1a，-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a，-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a，-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-G2，氰基烷基，和卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；R2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；R4a，R5a，R6a，和R7a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；m和n，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5；p，在每一次出现时，是1或2；-O-(CR4aR5a)p-O-是连接到芳基或杂芳基的两个相邻碳原子的二价取代基；G1，在每一次出现时，是杂环或环烷基，其中每个G1独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；R1b和R3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R2b，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；R4b和R5b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；和G2，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，杂环，或环烷基，其中每一个G2独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基。
在进一步的实施方案中，X是CH2，和R是-C(O)-(CRxRy)q-Ar3或-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3，其中Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；q是1或2；Ar3是苯基，萘基或噻吩基，其中苯基，萘基或噻吩基是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
在一种实施方案中，X是C=O，和R是(i)。
在一种实施方案中，X是CH2，和R是(i)。
在另一实施方案中，X是CH2，和R是(i)，其中Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；r和s独立地是0、1、2或3，其中r和s的和是2、3或4；A是芳基或杂芳基；其中每个芳基或杂芳基独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，芳基烷基，卤素，氰基，-G1，-NO2，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-OC(O)R1a，-OC(O)N(Rb)(R3a)，-SR1a，-S(O)2R2a，-S(O)2N(Rb)(R3a)，-C(O)R1a，-C(O)OR1a，-C(O)N(Rb)(R3a)，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，-N(Ra)C(O)O(R1a)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-NO2，-(CR4aR5a)m-OR1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-SR1a，-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a，-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a，-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-G2，氰基烷基，和卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；R2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2; R4a，R5a，R6a，和R7a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；m和n，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5；p，在每一次出现时，是1或2；-O-(CR4aR5a)p-O-是连接到芳基或杂芳基的两个相邻碳原子的二价取代基；G1，在每一次出现时，是杂环或环烷基，其中每个G1独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；R1b和R3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R2b，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；R4b和R5b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；和G2，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，杂环，或环烷基，其中每一个G2独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基。
在另一实施方案中，X是CH2，和R (i)，其中Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；r和s独立地是0、1或2，其中r和s的和是2或3；A是苯基，其中苯基，是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
在另一实施方案中，X是CH2，和R (i)，其中Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；r和s独立地是0、1或2，其中r和s的和是2或3；A是苯基，其中苯基，是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
在进一步的实施方案中，X是CH2，和R (i)，其中Rx和Ry各自是氢；r和s独立地是0、1或2，其中r和s的和是2或3；A是苯基，其中苯基，是未被取代的或被1、2或3个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
作为本发明一部分预期的化合物的特别的实施方案包括但不局限于：
4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5,5-二氧化(dioxido)二苯并[b,d]噻吩-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1-萘基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(吡啶-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(苯氧基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-[4-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]-N,N-二甲胺；
4-[(2-甲基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
3-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苄腈；
4-(2-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-[4-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺；
4-[(3-甲基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,5-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-苯基丙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-[3-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺；
4-(4-乙基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-{[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,4-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-苯基丁酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(4-乙氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-{4-[2-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)-2-氧代乙基]苯基}-N,N-二甲胺；
4-(2,3-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,5-二甲基-3-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(吡啶-3-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-甲基-2-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1H-吲哚-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(2-氟苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[4-(三氟甲基)苯甲酰]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,4-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,3-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(喹啉-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩-2-基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(3-甲氧苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
2-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯酚；
4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1H-吡咯-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1H-吲唑-3-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,4-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩-3-基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(4-氟-3-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-苯甲酰-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-{4-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}-N,N-二甲胺；
4-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-苯基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-呋喃基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-噻吩-3-基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,4'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-乙氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苄腈；
3-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苄腈；
4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2'-甲氧基-3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-{3-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙酰胺；
4-[5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6'-甲氧基-3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
1-{5-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙酮；
4-(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
1-{2-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙酮；
4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；或
4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中R是氢，其可用于制备式(I)的化合物，其中R是Ar1，Ar2-Ar3，-(CH2)qAr3，-C(O)Ar3，-C(O)OAr3，-C(O)NR1R2，-C(O)-(CRxRy)q-Ar3，-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3，-C(O)-Ar2-Ar3，或 (i)。
Figure 608449DEST_PATH_IMAGE003
作为本发明一部分预期的特别的实施方案包括但不局限于式(I)的化合物，例如：
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-5-酮或
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
本文中公开的化合物可以包含被不对称取代的碳或硫原子，并且因此可以以单个立体异构体(例如单个对映体或单个非对映体)，立体异构体的混合物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或其外消旋混合物存在和分离。单独的旋光形式的化合物可以例如通过由旋光原材料合成，通过手性合成，通过酶促拆分，通过生物转化，或通过色谱分离来制备。应将理解的是本发明包括任何外消旋，旋光，立体异构形式，或其各种比例的混合物，所述形式具有可用于调节NNR活性，特别地α7 NNR，α4β2 NNR，或α7和α4β2 NNR两者的性能。在本文中举例说明的存在于化学结构中的手性中心的立体化学没有规定的情况下，该化学结构意图包括含每个手性中心的任一立体异构体的化合物，和其混合物。
几何异构体可以存在于本发明化合物中。本发明预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
应将理解的是，本文中公开的化合物可以显示出互变异构现象。
在化合物的命名或化学式图中，在本说明书中的化合物可能仅仅由可能的互变、几何或立体异构形式之一表示。然而，应将理解的是，本发明包括任何互变、几何或立体异构形式及其混合物，并且不仅限于在化合物命名或化学式图中所采用的任何一种互变、几何或立体异构形式。
本发明还包括同位素标记化合物，其相同于式I中所述的那些，但一个或多个原子被具有不同于在自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替。适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例是氢，碳，氮，氧，磷，氟，和氯，分别地如但不限于2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。用重同位素如氘即2H的置换可以得到源于更大的代谢稳定性的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求并且，因此，在一些情况下可能是优选的。结合正电子发射同位素的化合物在用于确定受体的分布的医学成像和正电子发射断层摄影术(PET)研究中是有用的。可以并入式(I)的化合物的合适的正电子发射同位素是11C，13N，15O，和18F。式(I)的同位素标记化合物可以通常通过本领域技术人员已知的常规方法或者通过类似于随后的实施例和方案中所述的那些的方法(使用合适的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂)制备。可以使用本发明的放射性标记化合物作为标准样品来在结合分析如如下所述的分析中测定α7 NNR配体的有效性。
c. 生物学数据
为了确定本发明的代表性化合物作为α7 NNR配体的功效，根据[3H]-DPPB结合分析或者[3H]-甲基牛扁亭碱(MLA)结合分析评价本发明化合物。为了确定本发明的代表性化合物作为α4β2 NNR配体的功效，根据[3H]-野靛碱结合分析评价本发明化合物，其是如下所述进行的。
以下生物学数据的描述中已经使用的缩写是：BSA表示牛血清白蛋白；BSS表示平衡盐溶液；HPLC表示高效液相色谱；PEI表示聚(乙烯亚胺)溶液；Tris表示三(羟甲基)氨基甲烷；Tris-Cl表示三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐。
(i) [3H]-野靛碱结合
与α4β2 NNR亚型结合根据以下条件测定，其修改自Pabreza L.A., et al., Mol. Pharm. 1991, 39: 9-12中描述的程序。将来自去小脑的大鼠脑的膜富集级分(ABS Inc., Wilmington, DE)在4℃缓慢融化，洗涤，再悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)中。使含有100-200μg蛋白质和0.75nM [3H]-野靛碱(30 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的样品以500 μL的终体积在4℃培养75分钟。对七个对数稀释浓度(seven log dilution concentration)的每一个化合物进行测试，一式两份。在10 μM(-)-烟碱的存在下确定非特异性结合。用96-孔过滤装置(Packard Instruments, Meriden, CT)通过真空过滤至预湿的玻璃纤维过滤器板(Millipore, Bedford, MA)上，分离结合放射性，然后迅速用2mL冰冷的BSS缓冲液(120 mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)冲洗。将Packard MicroScint-20®闪烁合剂(40μL)加入各孔内，用Packard TopCount®仪器确定放射性。通过Microsoft Excel®软件的非线性回归确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程由IC50计算Ki值，其中Ki=IC50/(1+[配体]/KD)。
(ii) [3H]-甲基牛扁亭碱(MLA)结合
结合条件类似于[3H]-野靛碱结合的条件。将来自去小脑的大鼠脑的膜富集级分(ABS Inc., Wilmington, DE)在4℃缓慢融化，洗涤，再悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，和50mM Tris-Cl，pH7.4，22℃)中。使含100-200μg的蛋白质，5nM [3H]-MLA(25Ci/mmolPerkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)和0.1%牛血清白蛋白(BSA, Millipore, Bedford, MA)的样品以500μL的终体积在22℃培养60分钟。对七个对数稀释浓度的每一个化合物进行测试，一式两份。在10 μM MLA的存在下确定非特异性结合。用96-孔过滤装置(Packard Instruments, Meriden, CT)通过真空过滤至用2% BSA预湿的玻璃纤维过滤器板上，分离结合放射性，然后迅速用2 mL冰冷的BSS冲洗。将Packard MicroScint-20®闪烁合剂(40μL)加入各孔内，用Packard TopCount®仪器确定放射性。通过Microsoft Excel®软件的非线性回归确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程由IC50计算Ki值，其中Ki=IC50/(1+[配体]/KD)。
(iii) [3H]-DPPB结合
使用来自去小脑的大鼠脑或人皮质的膜富集级分(ABS Inc., Wilmington, DE)，如以下文献所述：Anderson, D.J.; et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008，324：179-187，其引入本文作为参考，测定了与α7 NNR亚型结合的[3H]-DPPB，[3H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓(azonia)-双环[2.2.1]庚烷碘化物。简要地，将颗粒物(pellets)在4°C融化、洗涤，用Polytron以7个一组再悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，和50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)中。使含100-200μg的蛋白质，和0.5nM [3H]-DPPB(62.8Ci/mmol；R46V, Abbott Labs)的七个对数稀释浓度的测试化合物以500μL的终体积在4℃培养75分钟，一式两份。在10 μM甲基牛扁亭碱的存在下确定非特异性结合。用Packard细胞收集器将结合放射性收集在用0.3%聚乙烯亚胺预浸渍的Millipore MultiScreen®收集板FB上，用2.5ml冰冷缓冲液洗涤，用Packard TopCount Microplate β计数器测定放射性。在Microsoft® Excel或Assay Explorer中通过非线性回归确定IC50值。使用使用Cheng-Prusoff方程由IC50计算Ki值，其中Ki=IC50/(1+[配体]/KD)并且示于表1中。根据如下所述的制备程序获得[3H]-DPPB。
Figure 3659DEST_PATH_IMAGE004
(iv) [甲基-3H]2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓(azonia)-双环[2.2.1]庚烷；碘化物制备
根据以下程序制备用于以上[3H]-DPPB结合分析的[甲基-3H]2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓(azonia)-双环[2.2.1]庚烷；碘化物。
步骤1：制备(S,S)-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
三乙胺(20ml)被添加到(S,S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(3.43g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)和3-氯-6-苯基哒嗪(3.30g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)/甲苯(50ml)的悬浮液并且在氮气下在100℃加热混合物7天。将深色的混合物冷却至室温，和通过过滤分离所得的沉淀物，用甲苯(15ml)洗涤并且在真空条件下干燥而得到标题化合物，灰白色固体。浓缩滤液和在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物，用乙酸乙酯洗脱，而得到另外的产物：MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+。
步骤2：制备(S,S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷
获自步骤1的产物(3.41g，9.7mmol)被溶解在甲酸(20ml)中并且用***(37wt%，1.0g，12.3mmol)处理。在100℃加热混合物1小时，并且将棕色溶液冷却至室温并且在真空条件下浓缩。在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(95:5:1)洗脱，而得到标题化合物：MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+。
步骤3：制备[3H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓(azonia)-双环[2.2.1]庚烷碘化物([3H]-DPPB)
将[3H]甲基碘/甲苯(250mCi/0.1mL，85ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals, Inc.)与获自步骤2的产物/二氯甲烷(0.788mg，2.96umol/0.45mL)溶液结合。小瓶盖上盖子并且使混合物在室温下反应过夜。加入甲醇，蒸发溶剂，得到42 mCi。在甲醇中吸收产物用于HPLC提纯。
步骤4：通过高效液相色谱(HPLC)的提纯
将约7mCi的[3H]-DPPB蒸干并且将残余物溶解在总计约4.5ml乙腈:水:三氟乙酸(15:85:0.1)中。使用Agilent HPLC***，每次注射约0.9 mL至Phenomenex® Luna® C18(2)柱(5微米，250mm×4.6mm ID)上。通过20分钟内的从10% B至20% B的梯度流动相洗脱[3H]-DPPB，其中流动相A=0.1%三氟乙酸/水，流动相B=0.1%三氟乙酸/乙腈，流速为约1 mL/min。用设置在275 nm的Agilent可变波长UV检测器获得峰值检测和色谱图。用Agilent级分收集器在约14分钟收集含[3H]-DPPB的级分。合并级分并且在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解在200 proof 乙醇(2ml)中而得到0.7mCi。
步骤5: 纯度和特异活性的确定
用Agilent 1100系列HPLC***分析[3H]-DPPB，该***由四级泵、自动取样器和光电二极管阵列UV检测器组成。使Packard Radiomatic A 500放射性检测器连接到HPLC***。对于放射性检测，用500 μL流动细胞和3:1比率的Ultima-Flo M闪烁合剂:HPLC流动相。使用Phenomenex® Luna® C18(2)柱(5微米，250mm×4.6mm ID)进行分析。流动相由以下梯度组成：以10% B开始，20分钟内达到20% B，接着1分钟内达到90% B，在90% B维持9分钟，其中流动相A=0.1%三氟乙酸/水，流动相B=0.1%三氟乙酸/乙腈。将流速设定在约1 mL/min，将UV检测设定在275 nm。
当通过[3H]-MLA分析进行测试时，本发明的优选化合物具有约0.01纳摩尔至约10微摩尔的Ki值，许多具有小于1微摩尔的Ki。其它优选的化合物表明，本发明化合物的[3H]-野靛碱结合值为约0.01纳摩尔-至少10微摩尔。其它优选化合物表明，本发明化合物的[3H]-DPPB结合值为约0.01纳摩尔-至少10微摩尔。最优选化合物对α7受体、或α4β2受体、或两者具有在0.01-1000nM范围内的结合亲和力。一些优选化合物显示出，相比于α4β2受体，更大的在α7受体处的效力。
本发明化合物是在α4β2、α7 NNR、或α4β2和α7 NNR两者处的配体，其通过改变受体或信号的活性来调节α4β2、α7 NNR、或α4β2和α7 NNR两者的功能。所述化合物可以是抑制受体基础活性的逆向激动剂，或完全阻滞受体-激活激动剂作用的拮抗剂。所述化合物还可以是部分激动剂，其部分阻断或部分激活α4β2、α7、或α4β2和α7 NNR受体，或者激活所述受体的激动剂。与α4β2、α7、或α4β2和α7受体两者的结合还触发涉及各种激酶和磷酸酯酶的关键信号过程和蛋白-蛋白相互作用，后者对记忆、细胞保护、基因转录和疾病改变的作用是重要的。
d. 使用化合物的方法
本发明的化合物和组合物可用于调节NNR效应，更具体地说α7 NNR、α4β2 NNR、或α7和α4β2 NNR两者。特别地，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防由α7 NNR、α4β2 NNR、或α7和 α4β2 NNR两者调节的疾病。典型地，这样的疾病可以通过在哺乳动物中选择性调节α7 NNR、α4β2 NNR、或α7和 α4β2 NNR两者来得到改善，优选通过给予本发明的化合物或组合物，所述本发明的化合物或组合物单独地或与一种或多种另外的药物试剂联合给药，例如作为治疗方案的一部分。
本发明方法的化合物，包括但不限于在实施例中指出的或具体命名的那些，可以调节NNR，并且通常具有对NNR的亲合力，更具体地说α7 NNR、α4β2 NNR或α7和α4β2 NNR两者。作为α7 NNR、α4β2 NNR、或α7和α4β2 NNR两者的配体，本发明的化合物可以是可用于治疗或预防许多α7 NNR、α4β2 NNR、或α7和α4β2 NNR两者介导的疾病或状况。
可以是可用于治疗或预防由α7、α4β2或α7和α4β2 NNR两者介导的疾病或状况的化合物的具体实例包括但不局限于，在本发明化合物部分中所述的化合物以及在实施例中所述的化合物。
例如，α7 NNR在增强认知功能中表现出显著的作用，包括学习、记忆和注意力方面(Levin, E.D., J. Neurobiol. 2002, 53: 633-640)。因而，α7配体适合于治疗与记忆和/或认知相关的状况和病症，包括，例如，注意力缺陷障碍，ADHD，AD，轻度认知缺损，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，和与唐氏综合征有关的痴呆，以及CDS。
此外，已经显示含α7的NNR涉及烟碱在体外(Jonnala, R. B., et al., J. Neurosci. Res. 2001, 66: 565-572)和体内(Shimohama, S. et al., Brain Res. 1998, 779: 359-363)的细胞保护作用。更具体地说，神经变性是几种进行性CNS疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、Lewy体痴呆以及创伤性脑损伤引起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海默氏病有关的β-淀粉样蛋白肽(amyloid peptide)引起α7 NNR的受损功能已被视为与疾病有关的认知缺乏的形成的关键因素(Liu, Q.-S., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4734-4739)。α7选择性配体可以影响神经保护途径，这导致tau蛋白的磷酸化作用降低，其过磷酸化(hyperphosphorylation)是在各种tau相关病理学如阿尔茨海默病和各种其它痴呆中神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)形成所需要的(Bitner et al., Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6)。已经显示α7 NNR的激活阻断这种神经毒性(Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276: 13541-13546)。因而，提高α7活性的选择性配体可弥补阿尔茨海默氏病及其它神经变性疾病的缺陷。
α7 NNR还涉及神经发育方面，如脑的神经发生(Falk, L. et al., Developmental Brain Research 2003, 142:151-160; Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (London) 2003, 547:169-179; Adams, C.E., et al., Developmental Brain Research 2002, 139:175-187)。因而，α7 NNR可以是可用于预防或治疗与神经发育受损有关的状况或病症，如精神***症。(Sawa A., Mol. Med. 2003, 9:3-9)。
在与注意缺陷伴多动障碍(ADHD)(一种以活动过强、注意力不集中和冲动行为的核心症状为特征的疾病)有关的临床前模型中，对α4β2 NNR具有高亲合力的一些化合物已经显示出改善注意力和认知性能。例如，ABT-418，一种α4β2 NNR的完全激动剂，在多种临床前认知模型中是有效的。在32名成人的对照临床试验中，显示出经皮给药的ABT-418在治疗通常ADHD，特别是注意力/认知缺乏中是有效的(Wilens, T.E.; et al., The American Journal of Psychiatry 1999, 156, 1931-1937)。同样，在中试阿尔茨海默病(pilot Alzheimer's disease)试验中，ABT-418表现出效力信号。在啮齿动物和灵长目动物模型中已经显示出ABT-089，α4β2选择性部分激动剂改善注意力、学习和记忆缺损。ABT-089和另一种α4β2激动剂，ispronicline在中试临床试验中已经显示出效力(Wilens, T.E., et al., Biological Psychiatry 2006, 59, 1065-1070. Geerts, H., Curr. Opin. Invest. Drugs 2006, 7, 60-69.)。除认知外，与α4β2 NNR相互作用的化合物如ABT-594等等在疼痛的临床前和诊断模型中也是有效的。因而，调节α7和α4β2活性二者的配体在疾病状态中具有广泛的治疗效力，所述疾病状态例如涉及认知和注意力缺损、疼痛、神经变性疾病等等的那些。
精神***症是一种复杂的疾病，特征在于感知、认知和情感异常。有大量证据提示α7 NNR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者(post-mortem patients)中测量到这些受体的缺乏(Sawa A., Mol. Med. 2003, 9:3-9; Leonard, S., Eur. J. Pharmacol. 2000, 393: 237-242)。感觉加工(门控)的缺乏是精神***症的标志之一。这些缺乏可由作用于α7 NNR的烟碱配体标化(Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 1998, 24: 189-202; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 1998, 136: 320-327)。最新研究已经表明，在感觉门控的DBA/2小鼠模型中，α4β2烟碱样受体刺激还促进烟碱的作用(Radek et al., Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55)。因此，α7和α7/α4β2配体证实在治疗精神***症中的潜能。
在脊髓中α7或α4β2 NNR种群调节与烟碱化合物镇痛作用有关的神经传递(Cordero-Erausquin, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:2803-2807)。α7 NNR或和α7/α4β2配体证实治疗疼痛状态的治疗潜能，所述疼痛状态包括急性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，异常性疼痛(allodynia)，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，烧伤，背痛，眼疼痛，内脏疼痛，癌痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆过敏症，骨盆疼痛，手术后疼痛，中风后疼痛，和月经痛。
本发明的化合物特别可用于治疗和预防影响记忆、认知、神经变性、神经发育和精神***症的状况或病症。
与精神***症有关的认知损伤(CDS)经常限制患者正常活动的能力，一种通过目前可利用的治疗(例如用非典型抗精神病药治疗)未充分治疗的症状(Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 2001 44: 477-501)。这样的认知缺损与烟碱样胆碱能***的功能障碍有关，特别是α7受体处活性降低(Friedman, J. I. et al., Biol. Psychiatry, 2002, 51: 349-357)。因此，在正在用非典型抗精神病药治疗的精神***症患者中，α7受体激活剂可提供用于增强认知功能的有用的治疗。因此，α7 NNR配体和一种或多种非典型抗精神病药的组合将提供改善的治疗效用。适宜的非典型抗精神病药的具体实例包括但不局限于，氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、quietapine、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、伊潘立酮(iloperidone)等。
本发明化合物可以单独给予，或者与一种或多种其它药物试剂联合给予(即共同给予)。联合治疗包括给予单一药物剂量制剂，其含有一种或多种本发明化合物以及一种或多种其它药物试剂，以及在其各自分开的药物剂量制剂中给予本发明化合物和每一其它药物试剂。例如，式(I)的化合物和一种或多种其它药物试剂，可以以具有固定比率的每一活性组分的单一口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式，共同给予患者；或每一(药物)试剂可以以分开的口服剂量制剂的形式给予。
当采用分开的剂量制剂时，本发明化合物和一种或多种其它药物试剂可以在基本上相同时间(例如同时)或在分别错开的时间(例如依次)给予。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得对特定患者、组成和给予方式有效实现期望的治疗响应的活性化合物的数量。选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的状况的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。然而，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。
当用于以上或其它治疗时，可应用纯形或者(当此类形式存在时)药用可接受的盐、酯、酰胺、前药或其前药的盐的形式的治疗有效量的本发明化合物之一。本发明化合物还可以以药物组合物的形式给予，所述药物组合物包含感兴趣的化合物以及一种或多种药用可接受的载体。短语“治疗有效量”的本发明化合物是指用于以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，应将理解的是本发明的化合物和组合物的总每日用法将在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的***速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。例如，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量的范围为约0.10ug/kg体重至约100mg/kg体重。更优选的剂量的范围可以为约0.10ug/kg体重至约10mg/kg体重。如果期望的话，对于给药来说，有效的日剂量可以被分成多剂量。因此，单次剂量组合物可包含这样的量或者其约数以便构成日剂量。
e. 药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其包括与一种或多种药用可接受的载体一起配制的本发明化合物，或其药用可接受的盐，酰胺，酯，前药，或前药的盐。
通过上文所述的方法鉴定的化合物可以作为唯一的药物试剂给予，或者与一种或多种其它药物试剂一起给予，其中所述联用不会引起无法接受的副作用。例如，本发明化合物可以与非典型抗精神病药联用。适宜的非典型抗精神病药的具体实例包括但不局限于，氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、quietapine、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、伊潘立酮(iloperidone)等。因此，本发明还包括含有治疗有效量的通过本文中所述的方法鉴定的化合物或其药用可接受的盐、前药或前药的盐、在上文所公开的一种或多种药物试剂以及一种或多种药用可接受的载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可以口服、直肠、肠道外、脑池内、***内、腹膜内、局部地(以通过粉末、软膏或滴剂的形式)、面颊或以口或鼻用喷雾剂的形式给予人及其他哺乳动物。药物组合物可以配制成固体、半固体或液体形式用于口服给予。
用于肠胃外注射的药物组合物包括药用可接受的无菌的含水或非含水的溶液、分散体、悬浮液或乳液和无菌的粉末，以便重构成无菌的可注射的溶液或分散体。合适的含水和非含水的载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，和其合适的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。组合物的合适的流动性可以例如通过利用涂层如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持需要的颗粒尺寸，和通过利用表面活性剂而被保持。
这些组合物还可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可能令人期望的是包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可以通过利用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶而实现。
有时候，为延长药物的作用，常常令人期望的是减缓由皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可以通过利用具有差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收率可取决于其溶解速度，这又可以取决于晶体尺寸和晶形。备选地，肠道外给予的药物形式可以通过在油赋形剂中使药物溶解或悬浮来给予。
悬浮液，除活性化合物之外，可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨(糖)醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶、和其混合物。
如果期望的话，并且为更加有效分布，本发明化合物可以被结合到缓释或靶向递送***，例如聚合物基体、脂质体和微球。它们可以被杀菌，例如，通过滤过细菌-保留过滤器，或者通过结合无菌的固体组合物形式的杀菌剂，其在即将使用前可以溶于无菌水或一些其它的无菌的可注射的介质。
可注射长效形式(injectable depot forms)通过将在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成该药物的微胶囊化的基质来制备。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂(depot injectable formulation)还通过将药物捕集在与身体组织相适合的脂质体或微乳剂中进行制备。
例如，可注射制剂可例如通过截留细菌的过滤器过滤，或者通过结合无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，后者可在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
可注射的制剂，例如，无菌可注射含水或含油悬浮液可以根据已知技术使用适宜的分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。该无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如一种在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、Ringer溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油(fixed oil)通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外，在可注射制剂的制备中使用脂肪酸例如油酸。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，一种或多种本发明的化合物混合以至少一种惰性的药用可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和水杨酸；b)粘合剂如羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)，蔗糖，和***胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土；和i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸酯钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以在使用乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇的软或硬填充明胶胶囊中被用作填料。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳如肠溶衣和在药用配制技术中众所周知的其它包衣来制备。它们可任选地包含遮光剂并且也可以是这样的组合物，其仅仅，或者优先地，在肠道的某一部分中，以延迟方式，释放(一种或多种)活性成分。可用于延迟释放活性剂的材料的实例可以包括聚合物和蜡。
直肠或***给予的组合物优选地是栓剂，其可以通过本发明化合物与合适的无刺激性的载体如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡(其在环境温度是固体但在体温下是液体并因此在直肠或***腔中融化并释放活性化合物)混合进行制备。
口服给予用的液体剂型包括药用可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨(糖)醇的脂肪酸酯，和其混合物。
除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
本发明化合物的局部或经皮给予的剂型包括膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将本发明的期望的化合物与药用可接受的载体以及可视情况需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂掺合在一起。眼用制剂、耳内滴剂、眼膏、粉剂和溶液也预期在本发明的范围内。
所述膏剂、糊剂、乳剂和凝胶剂可以含有，除本发明的活性化合物外，动物和植物脂肪、油类、蜡类(waxes)、石蜡(paraffins)、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
粉剂和喷雾剂，除本发明化合物外，包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。此外，喷雾剂可以含有常规的推进剂(propellants)，例如氯氟烃类化合物。
本发明化合物也可以以脂质体的形式给予。如本领域已知的，脂质体通常源自磷脂或其它脂质物质。脂质体由分散在水介质中的单或多层状的水合液晶形成。可以使用任何无毒性的、生理学可接受的和可代谢的能形成脂质体的脂质。脂质体形式的本发明组合物可以，除本发明的化合物外，包含稳定剂，防腐剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂，喷雾剂，膏剂和吸入剂。在无菌条件下，活性化合物混合以药用可接受的载体和任何需要的防腐剂，缓冲液或推进剂。如在本发明的范围内，还预期了眼用制剂、眼膏、粉末和溶液。本发明的水性液体组合物也是特别有用的。
本发明化合物可以以药用可接受的盐(源自无机或有机酸)的形式使用。
此外，碱性含氮基团(basic nitrogen-containing group)可以用这样的试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等季铵化。由此获得水或油溶性或分散性产物。
可以使用以便形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括这样的无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸和这样的有机酸，如苯磺酸，柠檬酸，葡糖酸，马来酸，草酸和琥珀酸。
碱加成盐可以在本发明的化合物的最终分离和提纯期间通过使含羧酸的部分与合适的碱如药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应而原位制备。药用可接受的盐包括但不局限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂，钠，钾，钙，镁，和铝盐等，和无毒性的季铵化的(quaternary)氨和胺阳离子，包括铵，四甲基铵，四乙基铵，甲基铵，二甲基铵，三甲基铵，三乙基铵，二乙基铵，乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其它典型的有机胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，和哌嗪。
本发明化合物可以以前药的形式存在。本发明的前药可以在体内迅速地转化为本发明的母体化合物，例如，通过血液中的水解。深入的讨论提供于以下文献中：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 和Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本发明还预期了药用可接受的化合物，其当被给予需要其的患者时，可以通过体内生物转化而转变为式(I)的化合物。
f. 通用合成
本发明意图包括当通过合成过程或通过代谢过程制备的本发明化合物。通过代谢过程的本发明化合物的制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。
式(I)的化合物的合成在方案1-5中举例说明。
Figure 818031DEST_PATH_IMAGE005
如方案1中概括的，通过如实施例1所述的在回流甲酸中用羟胺-O-磺酸处理，可以由式(1-1)的化合物(合成的说明可见于Becker, D.P.; Flynn, D.L. Synthesis, 1992, 1080-1082.)制备式(1-2)的化合物。化合物(1-2)然后可以在四氢呋喃中用氢化锂铝还原，最初在0℃并随后升温至回流，以生产化合物(1-3)，如实施例2所述。
Figure 702810DEST_PATH_IMAGE006
如方案2所述，式(2-1)，(2-2)，(2-3)，(2-4)，(2-5)，和(2-7)的化合物，其中A，Ar2，Ar3，Rx，Ry，q，r，和s是如发明内容中所描述的，可以由式(1-3)的化合物制备。利用为本领域技术人员所知的、将羧酸偶联至胺而形成酰胺的条件，用羧酸(Ar3CO2H，Ar3-Ar2-CO2H，Ar3-(CRxRy)q-CO2H，Ar3-O-(CRxRy)q-CO2H，或式(2-6)的羧酸)处理式(1-3)的化合物，将提供式(2-1)，(2-3)，(2-4)，(2-5)或(2-7)的化合物，其代表式(I)的化合物。为从羧酸和胺的混合物形成酰胺所知的条件的实例包括但不限于添加偶联试剂如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，EDAC)，1,-二环己基碳二亚胺(DCC)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。偶联试剂可以以固体、溶液或者以结合到固体载体树脂的试剂的形式添加。除偶联试剂外，助偶联试剂可以促进偶联反应。在偶联反应中常用的助偶联试剂包括但不限于4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAT)和1-羟基苯并***(HOBT)。偶联反应可以在溶剂如但不限于四氢呋喃，N,N,-二甲基甲酰胺，吡啶和乙酸乙酯中进行。反应可以在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。反应可以在环境温度或高温下进行。
备选地，典型地通过将羧酸悬浮在溶剂如二氯甲烷中并随后添加草酰氯和催化量的N,N,-二甲基甲酰胺，羧酸可以最初转化为酰基氯(Ar3C(O)Cl，Ar3-Ar2-C(O)Cl，Ar3-(CRxRy)q-C(O)Cl，Ar3-O-(CRxRy)q-C(O)Cl，或式(2-6)的羧酰氯(carboxylic acid chloride))。可以通过蒸发除去溶剂，并且将酰基氯再溶在吡啶中。在Hunig碱的存在下添加式(1-3)的化合物将提供式(2-1)，(2-3)，(2-4)，(2-5)或(2-7)的化合物，其代表式(I)的化合物。可以在环境温度或高温在从数小时到数天的期间内进行反应。
式(1-3)的化合物还可以转化为式(2-2)的化合物。因此，在胺碱如三乙基胺，二异丙基乙胺或吡啶或备选地无机碱如碳酸氢钠/水-二氧杂环己烷的存在下，在溶剂如N,N,-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，式(1-3)的化合物可以用氯甲酸酯(carbonochloridate)(Ar3OC(O)Cl)处理。式(2-2)的化合物代表式(I)的化合物。
Figure 32160DEST_PATH_IMAGE007
如方案3所述，式(3-1)的化合物，其中Ar1是如发明内容中所描述的，可以由化合物(1-3)制备。通过在甲苯(4ml)中混合三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)和外消旋2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘(BINAP)并且加热混合物到80℃15分钟至1小时，可以制备催化剂溶液。溶液被冷却，并随后可以添加化合物(1-3)和芳基溴或杂芳基溴(Ar1-Br)/甲苯。然后添加碱如碳酸铯，并且反应混合物用氮气吹扫并且被加热到80-85℃16-48小时而得到式(3-1)的化合物，其代表式(I)的化合物。
如方案4所述，在单步或两步过程中，化合物(1-3)可以转化为式(4-2)的化合物。化合物(1-3)/无水甲苯溶液可以用X1-Ar2-X2；其中Ar2是如发明内容中所描述的和X1和X2独立地是氯，溴，碘或三氟甲基磺酸根；催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物或乙酸钯(II)；配体如1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物或2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘；和碱如叔丁醇钠处理。混合物用氮气吹扫并随后加热到80-110℃8小时至24小时而得到式(4-1)的化合物。X1-Ar2-X2的实例是但不限于3,6-二氯哒嗪，3,5-二溴吡啶，或2,5-二溴噻唑。
式(4-1)的化合物然后可以在Suzuki反应条件下转化为式(4-2)的化合物。因此，式(4-1)的化合物可以用硼酸或环戊硼烷；其中每个R'是氢，烷基或与硼和氧原子合在一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；催化剂如二氯双(三苯膦)钯或[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物；配体如(2-联苯)二环己基膦或2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘；和碱如碳酸钠或碳酸钾在乙醇、二氧杂环己烷和水的混合物中处理，随后在微波反应器中加热至100-175℃5至30分钟而得到式(4-2)的化合物，其代表式(I)的化合物。
其它试剂适于Suzuki反应。反应典型地需要使用碱和催化剂。其它碱的实例包括但不限于碳酸钾，叔丁醇钾，碳酸铯，和氟化铯。催化剂的实例包括但不限于四(三苯膦)钯(0)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，和乙酸钯(II)。可以在溶剂如但不限于水，二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，乙醇，四氢呋喃等或其混合物中进行反应。可以在环境温度或高温在常规或微波加热的情况下进行反应。
化合物(1-3)可以与X1-Ar2-Ar3反应而在一步中得到式(4-2)的化合物。Ar2和Ar3是如发明内容中限定的和X1是氯，溴，碘或三氟甲基磺酸根。式X1-Ar2-Ar3的化合物是市售可得的或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在溶剂如甲苯或二氧杂环己烷中，化合物(1-3)和式X1-Ar2-Ar3的化合物可以与催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，配体如1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物，和碱如叔丁醇钠结合，加热到80-100℃6至48小时而得到式(4-2)的化合物，其代表式(I)的化合物。
Figure 899939DEST_PATH_IMAGE009
如方案4所述，式(5-2)的化合物可以由化合物(1-3)制备。式(5-1)的化合物具有如上所述的结构和其中X3是氯或-SCH3，Y1是O或S，Z1是CH或N，并且R"是氢，烷基，卤代，氰基，烷氧基，卤代烷基，或硝基。因此，在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，叔丁醇钠，叔丁醇钾，或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下在溶剂如水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，二***，二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，苯，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜中在50℃至150℃的温度，化合物(1-3)可以与式(5-1)的化合物反应而得到式(5-2)的化合物。备选地，在催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，配体如2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘，和碱如叔丁醇钠的存在下，在加热的溶剂如甲苯中，式(5-1)的化合物其中X3是氯可以与式(1-3)的化合物耦联而得到式(5-2)的化合物。通过常规方法或借助于微波辐射，可以实现加热。式(5-2)的化合物代表式(I)的化合物。
Figure 457085DEST_PATH_IMAGE010
如方案6所述，式(6-1)和(6-2)的化合物，其中R1和R2是如发明内容中所描述的，可以由化合物(1-3)制备。因此，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在任选地加热的溶剂如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，或N,N-二甲基乙酰胺中，化合物(1-3)可以与式ClC(O)NR1R2的化合物反应，而得到式(6-1)的化合物，其代表式(I)的化合物。
备选地，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在任选地加热的溶剂如氯仿或甲苯中，化合物(1-3)可以与式R2NCO的化合物反应，而得到式(6-2)的化合物，其代表式(I)的化合物。
如方案7所述，式(7-1)的化合物，其中q和Ar3是如发明内容中所描述的，可以由式(1-3)的化合物制备。用式Ar3-(CH2)q-1-CHO的醛还原胺化式(1-3)的化合物，得到式(7-1)的化合物，其代表式(I)的化合物。通过在氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在乙酸，甲醇，二氯甲烷，或1,2-二氯乙烷或其组合中将胺和醛合并，可以进行还原胺化。反应混合物可以任选地被加热，并且还原剂可以任选地连接到固体载体。
将会理解的是合成方案以及如实施例部分中举例说明的特定的实例是例证性的并且不应理解为限制本发明的范围，因为其是在所述权利要求中限定的。合成方法以及特定的实例的全部备选方案，变体和等同方案被包括在权利要求的范围内。
对于每一个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，溶剂，温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员进行选择。特定的程序在实施例部分中提供。反应可以以常规方式后处理，例如，通过从残余物中除去溶剂和根据通常本领域已知的方法如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱分离进一步提纯。除非另外说明，原材料和试剂是市售可得的或者可以使用化学文献中所述的方法由市售可得的材料由本领域技术人员来制备。
常规实验，包括合适的操控反应条件，试剂和合成路线的顺序，保护未必和反应条件相适合的任何化学官能度，和在方法的反应顺序中的合适点处的去保护，包括在本发明的范围之中。合适的保护基以及使用这样的合适的保护基用于保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其的实例可以见于：T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rded.), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全盘引入本文作为参考。合成本发明化合物可以通过类似于上文所述的合成方案中和具体的实施例中所述的那些的方法来实现。
原材料，如果不是市售可得的话，可以通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或类似于上述方案或描述于合成实施例部分中的程序的技术。
当需要本发明化合物的旋光体时，其可以通过下述方式获得：使用旋光原材料(例如通过合适的反应步骤的非对称性诱导来制备的)进行本文中所述的程序中的一种，或者使用标准程序(如色谱分离，重结晶或酶促拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以通过下述方式获得：使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一，或者使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。
g. 实施例
本发明的化合物和方法将通过参考下列实施例进行更好地理解，这些实施例意图作为本申请的范例并且不意图限制本申请的范围。
缩写：DCI表示解吸化学电离；HPLC表示高效液相色谱；TLC表示薄层色谱；和LC-MS表示液相色谱/质谱。
LC-MS：除非另有说明，使用以下方法之一获得LC-MS测量结果。
LC-MS方法A：Agilent 1200 HPLC/6100 SQ System，根据以下条件：流动相A=水(0.05%三氟乙酸)，B=乙腈(0.05%三氟乙酸)；梯度=5%-95% B，1.2分钟；流速=1.8mL/分钟；柱：XBridge，C18，3.5μm，50×4.6mm；烘箱温度：50℃。
LC-MS方法B：Agilent 1200 HPLC/6100 SQ System，根据以下条件：流动相A=水(0.1%氨)，B=乙腈；梯度=5%-95% B，1.2分钟；流速=1.8mL/分钟；柱：XBridge，C18，3.5μm，50×4.6mm；烘箱温度：50℃。
LC-MS方法C：Agilent 1200 HPLC/1956 SQ System，根据以下条件：流动相A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈(0.1%甲酸)；梯度=5%-95% B，1.2分钟；流速=1.8mL/分钟；柱：XBridge，C18，3.5μm，50×4.6mm；烘箱温度：50℃。
LC-MS方法D：Agilent 1200 HPLC/1956 SQ System，根据以下条件：流动相A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈(0.1%甲酸)；梯度=5%-95% B，1.7分钟；流速=2.3mL/分钟；柱：XBridge，C18，3.5μm，50×4.6mm；烘箱温度：50℃。
制备HPLC：除非另有说明，如下进行制备HPLC提纯，得到目标化合物[Gilson-GX281 HPLC***；柱：Shimadzu Shim-Pack PRC-ODS，20×250mm，15μm；流动相A=水(0.05%三氟乙酸)，B=乙腈，梯度：30-60%B，9分钟；流速30mL/分钟；检测波长214nm和254nm]。
一般方法A(酰胺形成)向羧酸(1.2当量)/N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中添加1-羟基苯并***(HOBt；1.0当量)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI；1.2当量)和N,N-二异丙基-N-乙胺(3.0当量)。30分钟后，添加实施例2的产物(80mg，1.0当量)并且在20-25℃搅拌反应混合物2天。在真空条件下浓缩反应混合物，和通过或者制备TLC或者制备HPLC提纯残余物，得到目标化合物。
一般方法B(溴吡啶Suzuki耦合)
向实施例65A的产物(80mg，1.0当量)/二氧杂环己烷-水(6:1，4mL)溶液中添加芳基或杂芳基硼酸(boronic acid)，碳酸钾(2当量)，和[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.1当量)。在80℃搅拌反应混合物过夜。反应混合物被浓缩，和通过或者制备TLC或者制备HPLC提纯残余物，得到目标化合物。
一般方法C(溴噻唑Suzuki耦合)\
向实施例105A的产物(100mg，0.318mmol；1.0当量)/二氧杂环己烷-水(6:1，4ml)溶液中添加芳基或杂芳基硼酸(boronic acid)(1.2当量)，碳酸钾(88mg，0.636mmol)，和[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(26mg，0.0318mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，和通过或者制备TLC或者制备HPLC提纯残余物。
实施例1
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-5-酮
实施例1A
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-5-酮
用滴加的羟胺-O-磺酸(2.24g，19.8mmol；Aldrich)/甲酸(7ml)溶液处理在室温下的氮杂金刚烷-4-酮(2.0g，13.2mmol；Synthesis 1992，1080)/甲酸(10ml)溶液。然后在回流下加热所得的混合物3.5小时。在将反应混合物冷却到室温后，在减压下除去溶剂，和所得的油用1N NaOH稀释和用氯仿(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。在硅胶(115g)上通过快速色谱法提纯粗制材料，用5-10%甲醇(含1%氢氧化铵)-氯仿洗脱，得到标题化合物：MS (DCI/NH3) m/z 167 (M+H)+, 184 (M+NH4)+。
实施例1B
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-5-酮4-甲基苯磺酸盐
在室温下，实施例1A的产物(0.25g，15mmol)被溶解在乙酸乙酯(12ml)和乙醇(1ml)中。添加对甲苯磺酸一水合物(0.29g，1.5mmol；Aldrich)/乙酸乙酯(2ml)溶液并且搅拌该混合物2小时。通过过滤收集所得的固体，顺序地用乙酸乙酯和醚洗涤，并且在110℃在高真空下干燥过夜，得到标题化合物：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.93 - 2.08 (m, 2 H) 2.18 - 2.34 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.83 (s, 1 H) 3.52 (t, J=13.1 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.85 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 167 (M+H)+, 184 (M+NH4)+。
实施例2
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
将实施例1A的产物(5.56g，35mmol)/四氢呋喃(100ml)溶液冷却到0℃并且在45分钟内用按份添加的氢化锂铝(1.67g，44mmol；Aldrich)处理。使所得的混合物逐渐升温到室温，然后在回流下加热1小时。此外将反应冷却到0℃并且通过小心添加硫酸钠十水合物(3.34g，10mmol；Aldrich)猝灭。在搅拌该混合物过夜后，将其过滤通过硅藻土的床，用过量的乙酸乙酯随后氯仿洗涤。浓缩滤液和合并的有机洗涤物，并且使所得的粗制材料滤过硅胶的短塞(100ml)，用4-12%甲醇(含1%氢氧化铵)-氯仿洗脱，收集全部级分，得到标题化合物：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (d, J=11.9 Hz, 3 H) 1.91 - 2.20 (m, 4 H) 2.56 - 2.96 (m, 4 H) 3.01 - 3.38 (m, 5 H); MS (DCI/NH3) m/z 153 (M+H)+。
实施例3
4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
实施例3A
4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷三氟乙酸盐
随着添加噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(0.26g，1.4mmol；Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935)和1-羟基苯并***(0.36g，2.6mmol；Aldrich)，在四氢呋喃(10ml)中搅拌实施例2的产物(0.20g，1.3mmol)。在搅拌5分钟后，添加N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC；0.30g，1.4mmol；Aldrich)，并且搅拌反应24小时。在真空条件下除去溶剂和由制备HPLC提纯产物[Waters Xterra RP18 30×100mm柱，5μm，流速40mL/min，5-50%梯度的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液]，得到标题化合物，相应三氟乙酸盐：MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+。
实施例3B
4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷富马酸盐
用富马酸/10%甲醇-醚的饱和溶液处理实施例3A的产物(0.11g，0.35mmol)/10%甲醇-醚(20ml)溶液直到沉淀开始形成。在搅拌另外的20分钟后，过滤混合物并且用乙酸乙酯冲洗固体，得到标题化合物：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.03 (d, J=14.9 Hz, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.31 (s, 1 H), 2.47 (s, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.68 - 3.75 (m, 4 H), 4.51 (s, 1 H), 6.75 (s, 3 H), 7.65 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+。
实施例4
4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
随着添加噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(0.168g，0.94mmol；美国专利5374635)和1-羟基苯并***(0.115g，0.85mmol；Aldrich)，在四氢呋喃(10ml)中搅拌实施例2的产物(0.13g，0.85mmol)。在搅拌5分钟后，添加N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC；0.194g，0.94mmol；Aldrich)，并且搅拌反应24小时。在真空条件下除去溶剂，并且由制备HPLC提纯产物[Waters Xterra RP18 30×100mm柱，5μm，流速40mL/min，5-50%梯度的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液]，得到标题化合物，相应三氟乙酸盐：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (s, 1 H), 1.92 (s, 2 H), 2.14 (d, J=3.1 Hz, 4 H), 3.09 (s, 1 H), 3.13 (s, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 3.44 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 4.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, J=8.5 Hz, 1 H), 8.30 - 8.36 (m, J=8.5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+。
实施例5
4-(5,5-二氧化(dioxido)二苯并[b,d]噻吩-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
通过在甲苯(4ml)中混合三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3；12mg，0.013mmol；Alfa)和外消旋2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘(BINAP；16mg，0.026mmol；Strem)和加热混合物到80℃15分钟制备催化剂溶液。溶液被冷却，并随后添加实施例2的产物(100mg，0.66mmol)和3-溴二苯并噻吩-5,5-二氧化物(640mg，3.2mmol；J. Heterocycl. Chem. 1969, 6, 517)/甲苯(5ml)。然后添加碳酸铯(0.32g，0.98mmol；Aldrich)，并且反应混合物用氮气吹扫并且被加热到80-85℃16小时。冷却至室温后，使混合物滤过硅藻土，并且由制备HPLC提纯产物[Waters® XTerra RP18 30×100mm柱，5μm，流速40mL/min，5-50%梯度的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液]，得到标题化合物，相应三氟乙酸盐：1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.93 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.79 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.97 (m, 1 H), 6.95 - 7.17 (m, 2 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.69 - 7.85 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+。
实施例6
4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
实施例6A
2-(苄基硫基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑
将5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-硫醇(3.1g，17.4mmol；Aldrich)/乙醇(30ml)的悬浮液冷却至0℃并且用二异丙基乙胺(3.1ml，17.4mmol；Aldrich)处理。悬浮液澄清。然后添加苄基溴(2.08ml，17.4mmol；Aldrich)，并且使混合物升温至室温。45分钟后，所得的沉淀物通过过滤收集并且干燥，得到标题化合物。
实施例6B
4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
在微波辐照下将实施例2的产物(0.25g，1.60mmol)，二异丙基乙胺(0.28ml，1.60mmol；Aldrich)，和实施例6A的产物(0.39g，1.45mmol)/二氯苯(4ml)溶液加热到220℃30分钟。冷却后，反应混合物用氯仿(10ml)稀释，顺序地用饱和碳酸氢钠，水，和盐水洗涤，和干燥(NaSO4)。在硅胶上通过快速色谱法提纯材料，用0-4%甲醇(含1%氢氧化铵)-氯仿洗脱，得到标题化合物：MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+。
实施例6C
4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷4-甲基苯磺酸盐
用对甲苯磺酸一水合物(0.18g，0.94mmol；Aldrich)/乙酸乙酯(3ml)溶液处理实施例6B的产物(0.28，0.94mmol)/乙酸乙酯(5ml)溶液。在搅拌过夜后，通过过滤收集所得的固体，用乙酸乙酯冲洗，和干燥，得到标题化合物：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.97 (dd, J=21.5, 13.7 Hz, 2 H), 2.28 - 2.44 (m, 6 H), 2.73 (s, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 3.48 - 3.61 (m, 2 H), 3.72 - 4.01 (m, 4 H), 4.87 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.47 - 7.61 (m, 3 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.93 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+。
实施例7
4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
实施例7A
4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
用3-氯-6-苯基哒嗪(0.20g，1.0mmol；Aldrich)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3；0.01g，0.013mmol；Alfa Aesar)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(0.017g，0.04mmol；Strem)，和叔丁醇钠(0.148g，1.32mmol)处理实施例2的产物(0.10g，0.66mmol)/无水甲苯(10ml)溶液。混合物用氮气吹扫并且被加热到90℃8小时。冷却至室温后，通过倾倒入5% NaHCO3水溶液使反应猝灭。混合物用氯仿(3×)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶上通过快速色谱法提纯粗产物，用2-10%甲醇(含1%氢氧化铵)-氯仿洗脱，得到标题化合物：MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+。
实施例7B
4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷4-甲基苯磺酸盐
用对甲苯磺酸一水合物(0.055g，0.029mmol；Aldrich)/乙酸乙酯(3ml)溶液处理实施例7A的产物(0.08g，0.26mmol)/乙酸乙酯(5ml)溶液。在搅拌过夜后，通过过滤收集所得的固体，用乙酸乙酯冲洗，和干燥，得到标题化合物：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.89 (s, 1 H), 1.94 (s, 1 H), 2.30 - 2.48 (m, 6 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 4 H), 5.75 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=9.3 Hz, 3 H), 7.39 - 7.53 (m, 3 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.88 - 7.98 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+。
实施例8
4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
实施例8A
4-(6-氯哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
用3,6-二氯哒嗪(0.71g，4.8mmol；Aldrich)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3；0.037g，0.04mmol；Alfa Aesar)，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(0.057g，0.12mmol；Strem)，和叔丁醇钠(0.45g，4.0mmol；Aldrich)处理实施例2的产物(0.30g，2.0mmol)/无水甲苯(10ml)溶液。混合物用氮气吹扫并且被加热到90℃8小时。冷却至室温后，通过倾倒入5% NaHCO3水溶液使反应猝灭。混合物用氯仿(3×)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。通过制备HPLC提纯粗产物[Waters 30×100 mm XBridge Prep C18，5um，40mL/min，5-95%梯度的乙腈/缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH10)]，得到标题化合物：MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+。
实施例8B
4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
微波-安全小瓶装上实施例8A的产物(0.060g，0.23mmol)，2-(苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.0825g，0.32mmol；Maybridge)，二氯双(三苯膦)钯(0.016g，0.023mmol；Aldrich)，(2-联苯)二环己基膦(0.0024g，0.0068mmol；Aldrich)，和3mL 1:1:1乙醇-二氧杂环己烷-1M碳酸钠溶液。在室温下搅拌该混合物5分钟，然后在微波反应器中在150℃(300W)加热10分钟。反应被过滤，浓缩，和在硅胶上通过快速色谱法提纯，用5-10%甲醇(含1%氢氧化铵)-氯仿洗脱，得到标题化合物：MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+。
实施例8C
4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷4-甲基苯磺酸盐
用对甲苯磺酸一水合物(0.033g，0.175mmol)/乙酸乙酯(3ml)溶液处理实施例8B的产物(0.060g，0.16mmol)/乙酸乙酯(5ml)溶液。在搅拌2小时后，通过过滤收集所得的固体，用乙酸乙酯冲洗，和干燥，得到标题化合物：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.93 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.31 - 2.51 (m, 7 H), 2.73 - 2.86 (m, 1 H), 3.40 - 3.63 (m, 4 H), 3.73 - 3.93 (m, 4 H), 5.61 - 5.77 (m, 1 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 3 H), 7.95 (s, 1 H), 8.06 (t, J=9.3 Hz, 2 H), 8.39 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+。
实施例9
4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-甲氧基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法 C (ESI+) m/z 287.0 (M+H)+, 停留时间 1.361 分钟。
实施例10
4-(1-萘基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和1-萘乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 321.0 (M+H)+, 停留时间 1.540分钟。
实施例11
4-(吡啶-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和吡啶-2-基甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 5.09-4.34 (m,1 H), 3.78-3.11 (m, 8 H), 2.63-2.42 (m, 1 H), 2.18-2.03 (m, 3 H), 1.85-1.66 (m, 2 H); LC-MS 方法B (ESI+) m/z 258.0 (M+H)+, 停留时间 1.459分钟。
实施例12
4-(苯氧基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和苯氧基乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法C (ESI+) m/z 287.0 (M+H)+, 停留时间 1.415分钟。
实施例13
4-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-氯苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法C (ESI+) m/z 291.0 (M+H)+, 停留时间 1.448分钟。
实施例14
N-[4-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]-N,N-二甲胺
根据一般方法A，由实施例2的产物和4-二甲基氨基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法C (ESI+) m/z 300.0 (M+H)+, 停留时间 1.430分钟。
实施例15
4-[(2-甲基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和(2-甲基苯基)乙酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (s, 1 H), 7.15 - 7.06 (m, 4 H), 5.15 - 3.46 (m, 7 H), 3.34 - 3.17 (m, 5 H), 2.66 - 1.98 (m, 5 H), 1.66 - 1.45 (m, 2 H); LC-MS 方法C (ESI+) m/z 285.0 (M+H)+, 停留时间 1.507分钟。
实施例16
3-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苄腈
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-氰基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 282.0 (M+H)+, 停留时间 1.344分钟。
实施例17
4-(2-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2-甲基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法C (ESI+) m/z 271.0 (M+H)+, 停留时间 1.419分钟。
实施例18
N-[4-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺
根据一般方法A，由实施例2的产物和4-乙酰氨基苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, 1 H), 7.46 - 7.43 (m, 2 H), 7.33 - 7.31 (m, 1 H), 7.27 - 7.22 (m, 1 H), 4.86 - 3.72 (m, 2 H), 3.68 - 3.24 (m, 2 H), 3.18 - 2.81 (m, 4 H), 2.31 - 2.17 (m, 5 H), 2.15 - 1.87 (m, 2 H),1.85 - 1.62 (m, 3 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 314.0 (M+H)+, 停留时间 1.059分钟。
实施例19
4-[(3-甲基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-甲基苯乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 285.0 (M+H)+, 停留时间 1.670分钟。
实施例20
4-(2,5-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2,5-二甲基苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07 - 6.99 (m, 3 H), 5.10 - 3.79 (m, 2 H), 3.49 - 3.01 (m, 3 H), 3.00 - 2.76 (m, 4 H), 2.34 - 2.22 (m, 8 H), 2.20 - 1.80 (m, 4 H); LC-MS 方法A (ESI+) m/z 285.0 (M+H)+, 停留时间 1.145分钟。
实施例21
4-(3-苯基丙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-苯基丙酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 285.0 (M+H)+, 停留时间 1.431分钟。
实施例22
N-[3-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-乙酰氨基苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (d, 1 H), 7.55 - 7.43 (m, 2 H), 7.32 - 7.31 (m, 1 H), 7.03 - 7.01 (m, 1 H), 4.82 - 3.79 (m, 2 H), 3.41 - 2.75 (m, 6 H), 2.67 - 1.80 (m, 6 H), 1.80 - 1.52 (m, 4 H); LC-MS 方法C (ESI+) m/z 314.0 (M+H)+, 停留时间 1.283分钟。
实施例23
4-(4-乙基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和4-乙基苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.14 (m, 4 H), 4.81 - 3.14 (m, 5 H), 2.92 - 2.58 (m, 6 H), 2.16-2.12 (m, 3 H), 1.75-1.70 (m, 3 H), 1.17 (t, 3 H); LC-MS 方法A (ESI+) m/z 285.0 (M+H)+, 停留时间 1.172分钟。
实施例24
4-{[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和(2-三氟甲基苯基)乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法C (ESI+) m/z 339.0 (M+H)+, 停留时间 1.590分钟。
实施例25
4-(2,4-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2,4-二甲基苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 - 6.99 (m, 3 H), 5.10 - 3.67 (m, 2 H), 3.37 - 3.05 (m, 3 H), 3.04 - 2.81 (m, 4 H), 2.32 - 2.19 (m, 7 H), 1.81 - 1.67 (m, 5 H); LC-MS 方法C (ESI+) m/z 285.0 (M+H)+, 停留时间 1.528分钟。
实施例26
4-(3-苯基丁酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-苯基丁酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 299.0 (M+H)+, 停留时间 1.494分钟。
实施例27
4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和1,2,3,4-四氢萘-2-基甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 311.0 (M+H)+, 停留时间 1.557分钟。
实施例28
4-(4-乙氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和4-乙氧基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 301.0 (M+H)+, 停留时间 1.406分钟。
实施例29
N-{4-[2-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)-2-氧代乙基]苯基}-N,N-二甲胺
根据一般方法A，由实施例2的产物和(4-二甲基氨基苯基)乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法A (ESI+) m/z 314.0 (M+H)+, 停留时间 0.861分钟。
实施例30
4-(2,3-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2,3-二氟苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 293.0 (M+H)+, 停留时间 1.326分钟。
实施例31
4-(3-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-甲基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 271.0 (M+H)+, 停留时间 1.355分钟。
实施例32
4-(2,5-二甲基-3-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2,5-二甲基-3-糠酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 289.0 (M+H)+, 停留时间 1.362分钟。
实施例33
4-(吡啶-3-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和吡啶-3-甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 258.0 (M+H)+, 停留时间 1.330分钟。
实施例34
4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和5-氯-2-氟苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 309.0 (M+H)+, 停留时间 1.397分钟。
实施例35
4-(3-甲基-2-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-甲基-2-糠酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 261.0 (M+H)+, 停留时间 1.274分钟。
实施例36
4-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 323.0 (M+H)+, 停留时间 1.307分钟。
实施例37
4-(1H-吲哚-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和1H-吲哚-5-基甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 296.0 (M+H)+, 停留时间 1.243分钟。
实施例38
4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3,5-二甲氧基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 317.0 (M+H)+, 停留时间 1.356分钟。
实施例39
4-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和4-甲基噻吩-2-基甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 - 6.99 (m, 2 H), 4.82 - 4.47 (d, 1 H), 3.91 - 3.78 (m, 2 H), 3.34 - 3.25 (m, 2 H), 3.08 - 2.85 (m, 4 H), 2.26 - 2.11 (m, 6 H), 1.87 - 1.65 (m, 3 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 277.0 (M+H)+, 停留时间 1.338分钟。
实施例40
4-[(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和(2,5-二甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 331.0 (M+H)+, 停留时间 1.391分钟。
实施例41
4-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和5-甲基噻吩-2-基甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 277.0 (M+H)+, 停留时间 1.340分钟。
实施例42
4-(2-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2-氟苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 275.0 (M+H)+, 停留时间 1.249分钟。
实施例43
4-[(2-氟苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和(2-氟苯基)乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 289.0 (M+H)+, 停留时间 1.362分钟。
实施例44
4-[4-(三氟甲基)苯甲酰]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和4-三氟甲基苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, 2 H), 7.52 - 7.44 (dd, 2 H), 4.90 - 3.82 (m, 2 H), 3.48 - 3.14 (m, 2 H), 3.00 - 2.82 (m, 4 H), 2.32 - 2.20 (m, 3 H), 1.80 - 1.17 (m, 4 H); LC-MS 方法B (ESI+) m/z 325.0 (M+H)+, 停留时间 1.711分钟。
实施例45
4-(3,4-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3,4-二氟苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1 H), 7.61 - 7.26 (m, 3 H), 4.99 - 3.101 (m, 10 H), 2.51 - 1.99 (m, 4 H), 1.82 - 1.62 (m, 2 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 293.0 (M+H)+, 停留时间 1.343分钟。
实施例46
4-(噻吩-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2-噻吩基甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.17 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.59 - 7.22 (m, 2 H), 5.00 - 3.22 (m, 11 H), 2.56 (s, 1 H), 2.23-2.20 (m, 3 H), 2.00 - 1.77 (m, 2 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 263.0 (M+H)+, 停留时间 1.204分钟。
实施例47
4-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和5-甲基吡嗪-2-基甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 273.0 (M+H)+, 停留时间 1.040分钟。
实施例48
4-(2,3-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2,3-二甲基苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1 H), 7.20 - 7.14 (m, 2 H), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 5.19 - 2.38 (m, 9 H), 2.26 - 1.82 (m, 9 H), 1.77 - 1.49 (m, 2 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 285.0 (M+H)+, 停留时间 1.403分钟。
实施例49
4-(喹啉-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和喹啉-2-甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 308.0 (M+H)+, 停留时间 1.351分钟。
实施例50
4-(噻吩-2-基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和噻吩-2-基乙酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.19 (m, 1 H), 6.96 - 6.88 (m, 2 H), 4.99 - 4.31 (m, 1 H), 3.95 - 3.93 (m, 2 H), 3.69 - 3.66 (m, 2 H), 3.29 - 3.25 (m, 2 H), 2.92 - 2.83 (m, 4 H), 2.17 - 2.11 (m, 3 H), 1.66 - 1.60 (m, 3 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 277.0 (M+H)+, 停留时间 1.281分钟。
实施例51
4-[(3-甲氧苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和(3-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 301.0 (M+H)+, 停留时间 1.370分钟。
实施例52
4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和1-甲基-1H-吡咯-2-基甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 260.0 (M+H)+, 停留时间 1.228分钟。
实施例53
2-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯酚
根据一般方法A，由实施例2的产物和2-羟基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 273.0 (M+H)+, 停留时间 1.153分钟。
实施例54
4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2-甲氧基烟酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 288.0 (M+H)+, 停留时间 1.135分钟。
实施例55
4-(1H-吡咯-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和1H-吡咯-2-基甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 245.0 (M+H)+, 停留时间 1.16分钟。
实施例56
4-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和3-氯-4-氟苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 309.0 (M+H)+, 停留时间 1.435分钟。
实施例57
4-(1H-吲唑-3-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和1H-吲唑-3-基甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.01 (br, 1 H), 0.91 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.06 - 4.92 (m, 1 H), 4.04 - 3.82 (m, 2 H), 3.46 - 2.88 (m, 6 H), 2.28 - 1.70 (m, 6 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 296.0 (M+H)+, 停留时间 1.314分钟。
实施例58
4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和5-氯-2-甲氧基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 321.0 (M+H)+, 停留时间 1.417分钟。
实施例59
4-(2,4-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2,4-二氟苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 293.0 (M+H)+, 停留时间 1.314分钟。
实施例60
4-(噻吩-3-基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和噻吩-3-基乙酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 277.0 (M+H)+, 停留时间 1.278分钟。
实施例61
4-(4-氟-3-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和4-氟-3-甲基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 289.0 (M+H)+, 停留时间 1.405分钟。
实施例62
4-(2-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2-糠酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 247.0 (M+H)+, 停留时间 1.081分钟。
实施例63
4-苯甲酰-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和苯甲酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 7.46 - 7.36 (m, 5 H), 5.03 - 4.18 (m, 1 H), 3.78 - 3.06 (m, 10 H), 2.62 - 2.42 (m, 1 H), 2.20 - 2.01 (m, 3 H), 1.81 - 1.61(m, 2 H); LC-MS 方法C (ESI+) m/z 257.0 (M+H)+, 停留时间 1.299分钟。
实施例64
4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法A，由实施例2的产物和2-甲氧基苯甲酸制备标题化合物：LC-MS 方法C (ESI+) m/z 287.0 (M+H)+, 停留时间 1.406分钟。
实施例65
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
实施例65A
4-(5-溴吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
向在氮气气氛下的实施例2的产物(2g，13.1mmol)/甲苯(50ml)溶液中添加3,5-二溴吡啶(6.15g，26.3mmol)，叔丁醇钠(2.5g，26.0mmol)，2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘(1.65g，26.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.2g，20.8mmol)。在回流下搅拌该混合物过夜。冷却后，在减压下浓缩反应混合物。在硅胶上通过色谱法提纯残余物(氯仿/甲醇=20/1)，得到标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.42 - 7.31 (m, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 5H), 2.83 - 2.72 (m, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.58 - 1.56 (m, 3H)。
实施例65B
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 354.0 (M+H)+, 停留时间 1.80分钟。
实施例66
4-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(benzodioxin)-6-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(benzodioxin)-6-基)硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 364.0 (M+H)+, 停留时间 1.30分钟。
实施例67
N-{4-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}-N,N-二甲胺
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-二甲基氨基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 6.80 (d, 2 H), 3.73 - 3.35 (m, 7 H), 3.06 - 3.03 (m, 8 H), 2.27 - 2.17 (m, 3 H), 2.04 - 1.79 (m, 3 H), 1.88 - 1.77 (m, 3 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 349.0 (M+H)+, 停留时间 1.24分钟。
实施例68
4-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 6.73 (s, 2 H), 4.1 (s, 1 H), 3.91 (s, 9H.), 3.73 - 3.37 (m, 5 H), 3.05 - 3.00 (m, 4 H), 2.27 - 2.17 (m, 5 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 396.0 (M+H)+, 停留时间 1.32分钟。
实施例69
4-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 325.0 (M+H)+, 停留时间 1.61分钟。
实施例70
4-[5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2,6-二甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+, 停留时间 1.34分钟。
实施例71
4-(5-苯基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和苯基硼酸制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm δppm 8.14 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.46 (t, 2 H), 7.39 (t, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 3.73 - 3.37 (m, 5 H), 3.05 - 2.97 (m, 3 H), 2.27 - 2.17 (m, 4 H), 1.88 - 1.77 (m, 3 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 306.0 (M+H)+, 停留时间 1.28分钟。
实施例72
4-[5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-甲基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 320.0 (M+H)+，停留时间 1.37分钟。
实施例73
4-[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-氟苯基硼酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 324.0 (M+H)+，停留时间 1.31分钟。
实施例74
4-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 336.0 (M+H)+, 停留时间 1.32分钟。
实施例75
4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-三氟甲基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 374.0 (M+H)+, 停留时间 1.47分钟。
实施例76
4-[5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-甲基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 320.0 (M+H)+, 停留时间 1.37分钟。
实施例77
4-[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-氟苯基硼酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 324.0 (M+H)+, 停留时间 1.31分钟。
实施例78
4-[5-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-甲氧苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 336.0 (M+H)+, 停留时间 1.32分钟。
实施例79
4-[5-(2-呋喃基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-呋喃基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 296.0 (M+H)+, 停留时间 1.72分钟。
实施例80
4-(5-噻吩-3-基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和噻吩-3-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 312.0 (M+H)+, 停留时间 1.25分钟。
实施例81
4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3,4-二甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 4.13 (s,1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.81 - 3.30 (m, 7 H), 3.09 - 2.95 (m, 4 H), 2.34 - 2.18 (m,3 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+, 停留时间 1.28分钟。
实施例82
4-(3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-吡啶基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 307.0 (M+H)+, 停留时间 1.54分钟。
实施例83
4-(3,4'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-吡啶基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 307.0 (M+H)+, 停留时间 1.54分钟。
实施例84
4-[5-(2-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-甲氧苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 336.0 (M+H)+, 停留时间 1.30分钟。
实施例85
4-[5-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2,5-二甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+, 停留时间 1.36分钟。
实施例86
4-[5-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2,4-二甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 366.0 (M+H)+, 停留时间 1.37分钟。
实施例87
4-[5-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-氟苯基硼酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 324.0 (M+H)+, 停留时间 1.30分钟。
实施例88
4-[5-(2-乙氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-乙氧苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 350.0 (M+H)+, 停留时间 1.40分钟。
实施例89
4-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苄腈
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-氰基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 331.0 (M+H)+, 停留时间 1.26分钟。
实施例90
3-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苄腈
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-氰基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 331.0 (M+H)+, 停留时间 1.27分钟。
实施例91
4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-三氟苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 374.0 (M+H)+, 停留时间 1.46分钟。
实施例92
4-[5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 350.0 (M+H)+, 停留时间 1.37分钟。
实施例93
4-(2'-甲氧基-3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 337.0 (M+H)+, 停留时间 1.24分钟。
实施例94
N-{3-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙酰胺
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3-乙酰氨基苯基硼酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 363.0 (M+H)+, 停留时间 1.21分钟。
实施例95
4-[5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3,5-二氟苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 342.0 (M+H)+, 停留时间 1.36分钟。
实施例96
4-(6'-甲氧基-3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-甲氧基吡啶-5-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 337.0 (M+H)+, 停留时间 1.23分钟。
实施例97
4-[5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-甲氧基-5-甲基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 350.0 (M+H)+, 停留时间 1.41分钟。
实施例98
4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 350.0 (M+H)+, 停留时间 1.42分钟。
实施例99
4-[5-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和3,4-二氟苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 336.0 (M+H)+, 停留时间 1.30分钟。
实施例100
1-{5-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙酮
根据一般方法B，由实施例65A的产物和5-乙酰基噻吩-2-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 354.0 (M+H)+, 停留时间 1.26分钟。
实施例101
4-(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和嘧啶-5-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法B (ESI+) m/z 308.0 (M+H)+, 停留时间 1.45分钟。
实施例102
1-{2-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙酮
根据一般方法B，由实施例65A的产物和2-乙酰苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 348.0 (M+H)+, 停留时间 1.26分钟。
实施例103
4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和1H-吲哚-5-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 344.0 (M+H)+, 停留时间 1.30分钟。
实施例104
4-[5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法B，由实施例65A的产物和1H-吲哚-4-基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 344.0 (M+H)+, 停留时间 1.27分钟。
实施例105
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
实施例105A
4-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
向在氮气下的实施例2的产物(1g，6.55mmol)/甲苯(50ml)溶液中添加2,5-二溴噻唑(3.18g，13.1mmol)，碳酸钾(1.80g，13.1mmol)，2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘(403mg，0.655mmol)和乙酸钯(II)(74mg，0.328mmol)。在回流下搅拌该混合物过夜。冷却后，反应混合物在减压下浓缩和在硅胶上通过色谱法提纯残余物(1:2石油醚-乙酸乙酯)，得到标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (s, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (q, 2H), 3.48-3.40 (q, 2H), 3.08 - 3.05 (m, 4H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 3H)。
实施例105B
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法C，由实施例105A的产物和4-甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (d, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.75-4.71 (m, 1 H), 3.64 - 3.59 (q, 2 H), 3.48-3.40 (q, 2 H), 3.08 - 3.05 (m, 4 H), 2.29 - 2.18 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 3 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 342.0 (M+H)+, 停留时间 1.44分钟。
实施例106
4-[5-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法C，由实施例105A的产物和4-甲基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 326.0 (M+H)+, 停留时间 1.54分钟。
实施例107
4-[5-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法C，由实施例105A的产物和3-甲基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 326.0 (M+H)+, 停留时间 1.55分钟。
实施例108
4-[5-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法C，由实施例105A的产物和3-氟苯基硼酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 330.0 (M+H)+, 停留时间 1.55分钟。
实施例109
4-[5-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法C，由实施例105A的产物和2,5-二甲氧基苯基硼酸(boronic acid)制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 372.0 (M+H)+, 停留时间 1.44分钟。
实施例110
4-[5-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
根据一般方法C，由实施例105A的产物和4-氟苯基硼酸制备标题化合物：LC-MS 方法D (ESI+) m/z 330.0 (M+H)+, 停留时间 1.51分钟。
实施例111
4-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
在85℃搅拌实施例2的产物(25mg，0.16mmol)，2,6-二氯-1,3-苯并噻唑(40mg，0.19mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg)，2,2'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1,1'-联萘(12mg)和叔丁醇钠(22mg，0.38mmol)/甲苯(7ml)的混合物过夜。在反应混合物在真空条件下浓缩后，由制备HPLC纯化残余物[流动相A=水(10mM NH4HCO3)，B=乙腈，梯度：30-60%B，9分钟)，得到标题化合物：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.63 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 4.64 (br, 1 H), 3.94 - 3.84 (m, 3 H), 3.78 - 3.66 (m, 5 H), 2.83 (s, 1 H), 2.39 - 2.31 (m,3 H), 2.02 - 1.87 (m, 2 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 320.0 (M+H)+, 停留时间 1.61分钟。
实施例112
4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
在85℃在微波辐照(Biotage Initiator™ Sixty EXP，375W最大值)下搅拌实施例2的产物(40mg，0.26mmol)和2,6-二氯-1,3-苯并噁唑(30mg，0.16mmol)/乙醇(6ml)的混合物45分钟。除去溶剂后，通过prep-TLC(CHCl3-CH3OH=20:1)提纯残余物，得到标题化合物：LC-MS 方法A (ESI+) m/z 304.0 (M+H)+, 停留时间 1.23分钟。
实施例113
4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷
在85℃在微波辐照(Biotage Initiator™ Sixty EXP，375W最大值)下搅拌实施例2的产物(35mg，0.23mmol)和2-氯-1,3-苯并噻唑(33mg，0.20mmol)/乙醇(6ml)的混合物45分钟。在浓缩反应混合物后，通过prep-TLC(CHCl3-CH3OH=20:1)提纯残余物，得到标题化合物：1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.96 (d, 2 H), 7.56 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 4.23 - 4.04 (m, 6 H), 3.6 - 3.0 (m, 3 H), 2.61 - 1.73 (m, 6 H); LC-MS 方法D (ESI+) m/z 286.0 (M+H)+, 停留时间 1.23分钟。
应当理解上述详细说明和所附实施例仅仅是说明性的并且不被认为对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同方案限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

Claims (22)

1.式(I)的化合物
Figure 2010800368013100001DEST_PATH_IMAGE001
其中
X是CH2或C=O；
R是氢，Ar1，Ar2-Ar3，-(CH2)qAr3，-C(O)Ar3，-C(O)OAr3，-C(O)NR1R2，-C(O)-(CRxRy)q-Ar3，-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3，-C(O)-Ar2-Ar3，或(i)；
Figure 257554DEST_PATH_IMAGE002
Ar1，Ar2，和Ar3各自独立地是芳基或杂芳基；
A是芳基或杂芳基；
q是1，2，3，4，或5；
r和s独立地是0、1、2或3，其中r和s的和是2、3或4；
R1是氢或烷基；
R2是芳基，芳基烷基，杂芳基，或杂芳基烷基；
Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，氟，或卤代烷基；
其中每个芳基或杂芳基或在芳基烷基和杂芳基烷基基团上的芳基和杂芳基部分独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G1，-NO2，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-OC(O)R1a，-OC(O)N(Rb)(R3a)，-SR1a，-S(O)2R2a，-S(O)2N(Rb)(R3a)，-C(O)R1a，-C(O)OR1a，-C(O)N(Rb)(R3a)，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，-N(Ra)C(O)O(R1a)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-NO2，-(CR4aR5a)m-OR1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a，-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-SR1a，-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a，-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a，-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)，-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)，-(CR4aR5a)m-G2，氰基烷基，和卤代烷基；其中
R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；
R2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G2，或-(CR6aR7a)n-G2；
R4a，R5a，R6a，和R7a，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；
Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；
m和n，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5；
p，在每一次出现时，是1或2；
-O-(CR4aR5a)p-O-是连接到芳基或杂芳基的两个相邻碳原子的二价取代基；
G1，在每一次出现时，是杂环或环烷基，其中每个G1独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；
R1b和R3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；
R2b，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；
R4b和R5b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；和
G2，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，杂环，或环烷基，其中每一个G2独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-NO2，-OR1b，-OC(O)R1b，-OC(O)N(Rb)(R3b)，-SR1b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(Rb)(R3b)，-C(O)R1b，-C(O)OR1b，-C(O)N(Rb)(R3b)，-N(Rb)(R3b)，-N(Ra)C(O)R1b，-N(Ra)C(O)O(R1b)，-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-NO2，-(CR4bR5b)m-OR1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)R1b，-(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-SR1b，-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b，-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b，-(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b)，-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)，氰基烷基，和卤代烷基；
或其药用可接受的盐，酰胺，酯或前药。
2.权利要求1的化合物，其中R是Ar1。
3.权利要求2的化合物，其中X是CH2，和Ar1是双环或三环杂芳基，其任选地在可氧化氮或硫上被氧化并且是未被取代的或被1、2或3个选自以下的取代基取代的：卤素或烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R是Ar2-Ar3或-C(O)-Ar2-Ar3。
5.权利要求4的化合物，其中
X是CH2；
Ar2是杂芳基，其选自噁二唑基，哒嗪基，吡唑基，吡啶基，噻二唑基或1,3-噻唑基；
Ar3是苯基或杂芳基，其中苯基或杂芳基是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-O-(CR4aR5a)p-O-，-C(O)R1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中
R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；
R4a和R5a，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；和
Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R是-C(O)Ar3或-C(O)OAr3。
7.权利要求6的化合物，其中
X是CH2；
Ar3是苯基或杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，噻吩基，苯并噻嗯基，吡嗪基，喹啉基，吡咯基，噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基或吲唑基，并且其中苯基或杂芳基是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中
R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和
Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R是-(CH2)qAr3。
9.权利要求1的化合物，其中R是-C(O)NR1R2。
10.权利要求1的化合物，其中R是-C(O)-(CRxRy)q-Ar3或-C(O)-(CRxRy)q-O-Ar3。
11.权利要求10的化合物，其中
X是CH2：
Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；
q是1或2；
Ar3是苯基，萘基或噻吩基，其中苯基，萘基或噻吩基是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，氰基，-OR1a，-N(Rb)(R3a)，-N(Ra)C(O)R1a，或卤代烷基；其中
R1a和R3a，在每一次出现时，各自独立地是烷基或卤代烷基；和
Rb是氢，烷基，或卤代烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R是(i)
。
13.权利要求12的化合物，其中
X是CH2；
A是苯基；
Rx和Ry，在每一次出现时，各自独立地是氢或烷基；和
r和s独立地是0、1或2，其中r和s的和是2或3。
14.权利要求1的化合物，其中R是氢。
15.权利要求14的化合物，其选自：
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-5-酮；和
1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷。
16.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5,5-二氧化二苯并[b,d]噻吩-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1-萘基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(吡啶-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(苯氧基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-氯苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-[4-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]-N,N-二甲胺；
4-[(2-甲基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
3-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苄腈；
4-(2-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-[4-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺；
4-[(3-甲基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,5-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-苯基丙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-[3-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯基]乙酰胺；
4-(4-乙基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-{[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,4-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-苯基丁酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(4-乙氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-{4-[2-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)-2-氧代乙基]苯基}-N,N-二甲胺；
4-(2,3-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,5-二甲基-3-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(吡啶-3-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-甲基-2-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1H-吲哚-5-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,5-二甲氧基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(2,5-二甲氧基苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(2-氟苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[4-(三氟甲基)苯甲酰]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,4-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,3-二甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(喹啉-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩-2-基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(3-甲氧苯基)乙酰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
2-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基羰基)苯酚；
4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1H-吡咯-2-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(1H-吲唑-3-基羰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2,4-二氟苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(噻吩-3-基乙酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(4-氟-3-甲基苯甲酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2-糠酰)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-苯甲酰-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(benzodioxin)-6-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-{4-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}-N,N-二甲胺；
4-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-苯基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-呋喃基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(5-噻吩-3-基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(3,4'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-甲氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-乙氧苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苄腈；
3-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苄腈；
4-{5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(2'-甲氧基-3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
N-{3-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙酰胺；
4-[5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6'-甲氧基-3,3'-联吡啶-5-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
1-{5-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙酮；
4-(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
1-{2-[5-(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙酮；
4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-[5-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；
4-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；和
4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷；或其药用可接受的盐，酰胺或前药。
17.用于治疗或预防由α7烟碱样乙酰胆碱受体、α4β2烟碱样乙酰胆碱受体或α7和α4β2烟碱样乙酰胆碱受体调节的状况、病症或缺乏的方法，其中该状况、病症或缺乏选自记忆障碍，认知障碍，神经变性，和神经发育障碍，其包括给予治疗有效量的权利要求16的化合物，或其药用可接受的盐，酰胺或前药。
18.治疗选自以下的病症的方法：轻度认知缺损，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，吸烟戒除，情感***性精神障碍，双相型和躁狂障碍，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，急性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，异常性疼痛，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，烧伤，背痛，眼疼痛，内脏疼痛，癌痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆过敏症，骨盆疼痛，手术后疼痛，中风后疼痛，和月经痛，所述方法包括以下的步骤：给予需要其的受试者权利要求16的化合物，或其药用可接受的盐，酰胺或前药。
19.治疗选自以下的病症的方法：注意力缺陷障碍，注意缺陷伴多动障碍(ADHD)，阿尔茨海默病(AD)，帕金森病，Tourette综合征，精神***症，和与精神***症有关的认知缺陷(CDS)，所述方法包括以下的步骤：给予需要其的受试者权利要求16的化合物，或其药用可接受的盐，酰胺或前药。
20.治疗选自以下的病症的方法：精神***症和与精神***症有关的认知缺陷(CDS)，或其组合，包括以下的步骤：给予需要其的受试者权利要求16的化合物，或其药用可接受的盐，酰胺或前药，和一种或多种非典型抗精神病药。
21.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求16的化合物，或其药用可接受的盐，酰胺或前药，以及一种或多种药用可接受的载体。
22.权利要求21的药物组合物，其进一步包括一种或多种非典型抗精神病药。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111971280A (zh) * 2018-02-08 2020-11-20 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究发展公司 杂芳基化合物、其药物组合物和其治疗用途

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8981102B2 (en) * 2010-08-20 2015-03-17 Research Triangle Institute Nicotinic receptor compounds
CN103087001A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 南京大学 香草酸的1，3，4-噁二唑衍生物及其制法和用途
WO2014165090A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds for the treatment of tuberculosis
RU2552649C1 (ru) * 2013-12-13 2015-06-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В. Ломоносова) Душистые 5-бензил-1,3-диазаадамантан-6-оны
WO2015103005A1 (en) * 2014-01-03 2015-07-09 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Amphiphilic amine compounds and their use as therapeutic agents and nanocarriers
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
RU2017145964A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Аксовант Сайенсиз Гмбх Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
JP2018523707A (ja) 2015-08-12 2018-08-23 アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物
KR20220100719A (ko) * 2015-12-10 2022-07-15 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료 또는 개선을 위한 조성물
WO2018226622A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
CA3067592A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
SG11202012674PA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Ptc Therapeutics Inc Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4557865A (en) * 1984-05-07 1985-12-10 Pennwalt Corporation Substituted 4-azatricyclo[4.3.1.13,8 ]undecane compounds
CA2348879A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Welfide Corporation Pyrrolidine compound and pharmaceutical use thereof
WO2008058096A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Abbott Laboratories Azaadamantane derivatives and their uses as nicotinic acetylcholine receptors ligands
WO2008118747A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Laboratories Amimomethyl azaadamantane derivatives and use thereof as selective modulators of the alpha7- neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nnrs)
WO2008118743A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Laboratories Acetamide and carboxamide derivatives of azaadamantane and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199800780T2 (xx) * 1995-11-02 1998-07-21 Neurosearch A/S Kayna�m�� tropan t�revleri, haz�rlan��lar� ve kullan�mlar�.
AU750566B2 (en) * 1998-08-18 2002-07-25 Ucb Muscarinic agonists and antagonists
WO2002100399A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
US20050065178A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
JP2007506723A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 非アミド性ノナン
TW200840569A (en) * 2007-03-13 2008-10-16 Targacept Inc Sub-type selective amides of diazabicycloalkanes
JP5566698B2 (ja) * 2007-03-23 2014-08-06 アッヴィ・インコーポレイテッド アザアダマンタンエステルおよびカーバメート誘導体ならびにそれらの使用方法
SG178557A1 (en) 2009-09-14 2012-03-29 Suven Life Sciences Ltd L -dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-ht4 receptor ligands

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4557865A (en) * 1984-05-07 1985-12-10 Pennwalt Corporation Substituted 4-azatricyclo[4.3.1.13,8 ]undecane compounds
CA2348879A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Welfide Corporation Pyrrolidine compound and pharmaceutical use thereof
CN1332726A (zh) * 1998-11-02 2002-01-23 卫福有限公司 吡咯烷化合物及其药物用途
WO2008058096A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Abbott Laboratories Azaadamantane derivatives and their uses as nicotinic acetylcholine receptors ligands
WO2008118747A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Laboratories Amimomethyl azaadamantane derivatives and use thereof as selective modulators of the alpha7- neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nnrs)
WO2008118743A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Laboratories Acetamide and carboxamide derivatives of azaadamantane and methods of use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111971280A (zh) * 2018-02-08 2020-11-20 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究发展公司 杂芳基化合物、其药物组合物和其治疗用途

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