CN102432627A

CN102432627A - 生产对硝基苄基青霉素g亚砜酯的方法

Info

Publication number: CN102432627A
Application number: CN201110276299XA
Authority: CN
Inventors: 李珣珣; 赵可贵; 赵鑫峰; 咸娟; 葛大伟
Original assignee: JIANGSU JIUJIUJIU TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JIANGSU JIUJIUJIU TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-09-19
Filing date: 2011-09-19
Publication date: 2012-05-02

Abstract

本发明公开了一种生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，包括将青霉素G分散于溶剂二氯甲烷中，将酯化剂对硝基苄溴溶解于二氯甲烷中，得酯化剂溶液；向含青霉素G的二氯甲烷中滴加酯化剂溶液，反应得到酯化产品；向酯化产品中加入氧化剂进行氧化反应，制得产品，并真空回收部分溶剂；氧化剂采用过氧乙酸和双氧水，且先加过氧乙酸，后加双氧水。本发明方法简单、易操作，采用先加过氧乙酸后滴加双氧水的氧化模式，促使前步生成的乙酸在双氧水存在条件下自氧化成过氧乙酸继续发挥作用，节省了部分工业成本。

Description

生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法

技术领域

本发明涉及一种生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法。

背景技术

随着医药工业的迅猛发展，头孢类抗生素已经成为了广泛使用的高效药物，而7-ACCA是近年来最重要的半合成类头孢菌素抗生素中间体之一。7-ACCA生产技术中主要有两种原料，一种是青霉素G，另外一种是青霉素V。以青霉素V作为起始原料收率相对以青霉素G为原料而言较高。但是生产成本同样更高。青霉素G成本更低，更容易获得，因此大部分制造7－ACCA的工艺都是以青霉素G为原料。从青霉素G开始有两条路线，分别是盐野义路线和礼来路线，两者都要经过酯化和氧化步骤。

酯化是经典的羧酸保护反应之一，在以青霉素G为原料的合成头孢中间体的过程中羧酸保护是必须技术之一。而苄基酯在保护中拥有不惧酸碱等独特优势，得到了广泛的应用。

酯化的加料方法一般是采用固体直接投加，但是对硝基苄溴的刺激性极强，固体直接投加难免不会造成粉尘，对工作现场的环境造成一定的影响，本发明采用溶液投加方式不仅保证了生产现场的环境中没有刺激性粉尘，还为物料的均匀性提供了保证。

酯化步骤的副产物往往是采用过滤方法加以除去。为了减少粘附在副产品上的物料损失，不得不增加洗料溶剂的消耗，同时还需要增加过滤装置。即使如此在过滤过程中仍旧会有2～4％的盐过滤不彻底，在后续的氧化过程中形成卤素单质，影响氧化产物的颜色，而且有用元素损失较多，污染较重。本发明采用水洗方式，不仅不需要过滤装置，还可以减少洗料带来的物料和溶剂损失，最主要的是将生成的盐从物料中分离得更加彻底，对后续的氧化过程不造成影响。将分离得到的水溶液用于溶解5,5－二甲基海因，通入氯气和碱，得到溴氯海因。这样就可以将副产物中昂贵的溴元素充分利用，得到的母液经过多效蒸发浓缩得到钾盐，作为肥料，而水回用于洗涤酯化副产物，整个过程实现零三废。

氧化则是为了打开噻唑环而增加的一个过程，为了方便的断开C-S键，将S原子接上氧，形成亚砜形式更加有利于打开碳－硫键。氧化剂一般有双氧水、过氧乙酸、高锰酸钾等。这些氧化剂在工业上都有使用，比如7-ADCA采用过氧乙酸作为氧化剂形成青霉素亚砜，GCLE则使用双氧水，舒巴坦则使用高锰酸钾。成本上过氧乙酸价格高于双氧水，但是单独使用双氧水时往往需要加入很多的催化剂，效果往往还不尽如人意。

发明内容

本发明的目的在于提供一种方法简单、易操作，成本低的生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法。

本发明的技术解决方案是：

一种生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，其特征是：包括下列步骤：

（1）将青霉素G分散于溶剂二氯甲烷中，青霉素G质量浓度为4～23％；

（2）将酯化剂对硝基苄溴溶解于二氯甲烷中，得酯化剂溶液；

（3）向步骤（1）得到的含青霉素G的二氯甲烷中滴加步骤（2）得到的酯化剂溶液，反应得到酯化产品；

（4）向酯化产品中加入氧化剂进行氧化反应，制得产品，并真空回收部分溶剂；氧化剂采用过氧乙酸和双氧水，且先加过氧乙酸，后加双氧水。

酯化剂对硝基苄溴的质量浓度为3%～6%。

步骤（3）酯化反应结束时，通过加反应液体积20～50％的水溶解酯化副产物，并通过分相分离副产物水溶液。

氧化剂双氧水和过氧乙酸两者质量比例为1：2～4：1；氧化剂的质量浓度为10～35％。

氧化反应温度为－15～＋20℃。

步骤（4）回收溶剂真空度为0.06Mpa。

本发明方法简单、易操作，采用先加过氧乙酸后滴加双氧水的氧化模式，促使前步生成的乙酸在双氧水存在条件下自氧化成过氧乙酸继续发挥作用，节省了部分工业成本。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

实施例1：

一种生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，包括下列步骤：

（1）将青霉素G分散于溶剂二氯甲烷中，使青霉素G质量浓度为4～23％（例4%、8%、10%、23%）；

（2）将酯化剂对硝基苄溴溶解于二氯甲烷中，得酯化剂溶液，酯化剂溶液中酯化剂对硝基苄溴的质量浓度为3%～6%（例3%、5%、6%）；

（3）向步骤（1）得到的含青霉素G的二氯甲烷中滴加步骤（2）得到的酯化剂溶液，反应直到液谱跟踪发现原料青霉素检测不出，再加反应液体积20～50％的水溶解酯化副产物，静置分相，得到上层水相A，下层有机相B含酯化产品；上层水相A，送到溴氯海因车间，投加二甲基海因、氢氧化钾及氯气制备溴氯海因。或向水相中加入二氯甲烷，充分萃取后，将二氯甲烷混入下层有机相。

（4）向有机相B中加入氧化剂进行氧化反应，制得产品，并真空回收部分溶剂，真空度为0.06Mpa；氧化剂采用过氧乙酸和双氧水，且先加过氧乙酸，后加双氧水。氧化剂双氧水和过氧乙酸两者质量比例为1：2～4：1（例1:2、3:1、4:1）；氧化剂的质量浓度为10～35％(例10%、20%、30%、35%)。氧化反应温度为－15～＋20℃（例-15℃、0℃、15℃、20℃）。

实施例2：

（1）向反应釜中投加含有青霉素G钾盐37.25g（0.1mol）的二氯甲烷450ml，开启搅拌，向反应釜内滴加浓度为5.2％的对硝基苄溴的二氯甲烷溶液420ml，维持室温搅拌，直到液谱跟踪发现原料青霉素检测不出，加水220ml搅拌，静置分相，得到上层水相A，下层有机相B。

（2）将得到的上层水相A，送到溴氯海因车间，投加二甲基海因、氢氧化钾及氯气制备溴氯海因。

（3）将得到的下层有机相B，搅拌下降温到0℃，滴加30％质量浓度过氧乙酸60～65ml，滴加过程中，控制温度不超过5℃，滴加结束，升温到7～9℃，开始分阶段滴加30％质量浓度双氧水，整个滴加过程时间不小于4小时，控制温度不超过15℃，直到液谱跟踪反应液中无青霉素酯，结束反应，抽滤出产品，烘干，最终得到类白色产品，纯度为99.5％，质量47.28g。氧化剂双氧水和过氧乙酸两者质量比例为1：2～4：1（例1:2、3:1、4:1）。抽滤后得到的母液加入四口瓶中，抽真空到真空度为0.06Mpa，微微加热，蒸出其中的溶剂二氯甲烷，回收二氯甲烷830ml，溶剂回收率95.4 %。

实施例3：

将实施例2中的步骤（2）替换为：取上层水相A，向水相A中加入25ml二氯甲烷，充分萃取后，将二氯甲烷混入下层有机相。其余同实施例2，得到类白色产品，纯度为99.5％，质量47.87g。再将抽滤后得到的母液进行减压蒸馏（真空度为0.06Mpa），回收得到二氯甲烷840ml，溶剂回收率93.8％。

Claims

1. 一种生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，其特征是：包括下列步骤：

2. 根据权利要求1所述的生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，其特征是：酯化剂对硝基苄溴的质量浓度为3%～6%。

3. 根据权利要求1所述的生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，其特征是：步骤（3）酯化反应结束时，通过加反应液体积20～50％的水溶解酯化副产物，并通过分相分离副产物水溶液。

4. 根据权利要求1、2或3所述的生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，其特征是：氧化剂双氧水和过氧乙酸两者质量比例为1：2～4：1；氧化剂的质量浓度为10～35％。

5. 根据权利要求1、2或3所述的生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，其特征是：氧化反应温度为－15～＋20℃。

6. 根据权利要求1、2或3所述的生产对硝基苄基青霉素G亚砜酯的方法，其特征是：步骤（4）回收溶剂真空度为0.06Mpa。