CN102421754B - 丙烯酰胺类衍生物及其制备药物的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的丙烯酰胺类衍生物、其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有所述丙烯酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物，所述药物可用于治疗与酪氨酸激酶特别是Bcr-Abl相关的疾病，包括增生性疾病如癌症及炎症疾病等。

Description

丙烯酰胺类衍生物及其制备药物的用途
技术领域
本发明涉及一类丙烯酰胺类衍生物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，与酪氨酸激酶特别是Bcr-Abl有关的疾病。
背景技术
蛋氨酸激酶通常被分成酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶两大类。
在蛋白激酶中，人们普遍认为酪氨酸蛋白激酶在许多细胞功能中起着非常重要的作用，特别是参与细胞信号的传递。大量的研究结果证明酪氨酸蛋白激酶在细胞的增生、癌变和***过程中扮演着不可缺少的重要角色。
酪氨酸蛋白激酶分为受体类和非受体类两大类别，受体类酪氨酸蛋白激酶通常由细胞外，贯穿细胞细胞膜和细胞内三部分组成，而非受体类酪氨酸蛋白激酶则完全在细胞内。
已有约20个家族的受体类酪氨酸蛋白激酶被发现，其中，HER亚族包括EGFR、HER2、HER3、HER4，与这一亚族的受体结合的配基，包括表皮生长因子，TGF-β、HB-EGF等，另一亚族是与胰岛素受体相关的酪氨酸蛋白激酶，包括INS-R、IGF-IR、和IR-R。PDGF亚族则由PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-kit和FLK-II组成。还有一类FLK亚族，包括KDR、FLK-1、FLK-4、Flt-1。由于结构和功能上的相似性，人们通常将PDGF和FLK两类亚族归划在一起。
非细胞类酪氨酸蛋白激酶也具有多种亚族，如`Abl、Src、Frk、Btk、Csk、在ZAP-70等。每个亚族还可进一步分成不同的亚亚族。例如，Src是最大的亚族之一，它包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk，该亚族被广泛认为与肿瘤形成密切相关。
酪氨酸蛋白激酶如Abl的活性增强与血液中慢性粒细胞白血病(CML)直接相关，在研究CML的发病机制过程中，Nowell等于1960年报告在美国费城(Philadelphia)的2例CML患者细胞中第一次发现了异常的小型染色体，命名为Ph1染色体，现称Ph染色体。随着分子生物学进展，Ph染色体的分子特征及其在发病中作用也日渐明确，是由9号和22号染色体发生易位引起的，9号染色体长臂末端(q34)的原癌基因c-ABL断裂，并与22号染色体长臂末端(q11)断裂点类簇集区(M-BCR基因)发生融合形成。c-ABL原癌基因长230kb，正常编码一个145kD的具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，具有调节生长因子受体(集落刺激因子受体、血小板源性生长因子、上皮生长因子)表达的作用。9号染色体的断裂点通常发生于c-ABL基因第2个外显子的5/端。第2个外显子及其后面序列易位至22号染色体一个功能未明的断裂点(BCR基因)簇集区，拼接成一个新的融合基因(Bcr-Abl基因)，后者翻译出一种Bcr-Abl融合蛋白质产物P210(Bcr-Abl蛋白)，其分子量为210kD。P210与c-ABL编码的P145相比，具有异常的酪氨酸激酶活性。有关研究已证实，CML的发病与Bcr-Abl融合基因密切相关，其翻译产物Bcr-Abl蛋白能够促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。Bcr-Abl蛋白(P210)自磷酸化后，为Grb-2，SHC，CRKL等一系列衔接蛋白分子提供结合位点，从而激活RAS(MAPK)信号途径或JAK/STAT信号途径，上调核内基因c-myc，bcl-2，c-fos等的表达，这些信号途径的异常使骨髓前体细胞发生癌变，异常增值，分化，且凋亡受到抑制。由此可见，Bcr-Abl融合基因及其嵌合转录体的存在是CML一个极为重要的致病因素和非常明确的预后标记，也可以说，Bcr-Abl基因是攻克CML的重要靶基因。
伊马替尼(STI571)是诺华公司的酪氨酸激酶特异性抑制剂，伊马替尼通过占据Bcr-Abl融合蛋白的ATP结合位点抑制Bcr-Abl蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使Bcr-Abl阳性细胞的增生受抑制或者凋亡。近年研究发现，伊马替尼不仅抑制Bcr-Abl激酶的活性，也能抑制干细胞因子受体(KIT)、血小板源生长因子受体A(PDGFR-A)和血小板源生长因子受体B(PDGFR-B)的酪氨酸激酶活性，因而也被用于胃肠道间质瘤等肿瘤的治疗。
然而，随着该药临床应用的推广，越来越多的病例出现对伊马替尼的耐药，伊马替尼的耐药机制有多种，包括：①Bcr-Abl基因突变；②CML细胞Bcr-Abl蛋白过度表达超过了伊马替尼竞争性结合能力；③细胞内伊马替尼浓度减低可能与肿瘤细胞膜上糖蛋白(P-gP)的表达水平增加有关系。实际上，50％以上耐药是因为Bcr-Abl融合蛋白的某个或多个氨基酸突变，导致伊马替尼不能与融合蛋白的ATP结合位点结合。研制新型结构的酪氨酸蛋白激酶抑制剂是克服现有药物耐药性的有效途径之一。
发明内容
本发明提供了一种丙烯酰胺类衍生物，其为选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗癌作用。这类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有Abl、P38β、PDGF-R、C-Kit等。当然，也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
本发明的目的是提供新丙烯酰胺类衍生物及其盐类或它们的溶剂化物。
本发明的另一个目的是提供该衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有该衍生物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供该衍生物的用途。
具体地说，本发明提供了一种丙烯酰胺类衍生物，其具有式I结构，
Figure GPA00001284691700031
式(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化合物
其中：
R1为C1-C4烷基，优选地，为甲基；
X为CH或N；
Q为CH或N；
Y为甲酰胺基
Figure GPA00001284691700041
胺甲酰基或脲基
Figure GPA00001284691700043
Rx、Ry分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂环基、非杂环基；除氢或卤素外，这些基团可进一步被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基、杂环基任意取代；这些取代基还可再被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂环基、非杂环基；这里，所述的杂环基可选自五元或六元的杂环基，该杂环基含有一个以上杂原子，所述杂原子可选自氧、氮或硫，该杂环基是芳香性或非芳香性，非限定性实例包括哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基，或者吡啶基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、或嘧啶基等；所述的非杂环基可选自五元或六元的非杂环基，而且该非杂环基是芳香性或非芳香性，例如，苯等；
优选地，本发明提供了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
Figure GPA00001284691700044
式II
其中R1、R2、R3、Rx、Ry、X、Q如式(I)结构所述。
更具体地，本发明提供了下列具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-氯-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3，5-双-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-(三氟甲基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((二乙氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-3，5-双-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氯苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-((3-溴-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-((3-氯-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-((3-溴-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺。
优选地，本发明提供了具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
Figure GPA00001284691700081
式III
其中R1、R2、R3、Rx、Ry、X、Q如式(I)结构所述。
更优选地，本发明提供了下列具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2，6-二甲基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-((3-(哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-三氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺。
优选地，本发明提供了下列具有式(IV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
Figure GPA00001284691700111
式IV
其中R1、R2、R3、Rx、Ry、X、Q如式(I)结构所述。
更优选地，本发明提供了具有式(IV)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
N-(5-(3-(3-三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(2-甲基-5-(3-(5-(甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(5-溴-2-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺。
在本发明的实施方案中，本发明的化合物如无特别指明应包括其顺式结构、反式结构及其混合物。
在本发明所提供的实施方案中，本发明的化合物如含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备丙烯酰胺类衍生物的盐。
常见酸盐有有机酸盐、无机酸盐等。通常，比较常用的有机酸盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磺酸盐(例如樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等)等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。
例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。
式(I)化合物由式(V)化合物与式(VI)化合物合成(路线1所示)：
路线1
更具体地说，对于式(II)化合物，采用下列路线(路线2所示)合成：
路线2
对于式(III)化合物，采用下列路线(路线3或路线4所示)合成：
Figure GPA00001284691700133
路线3
Figure GPA00001284691700141
路线4
对于(IV)化合物，采用路线5所示路线合成：
Figure GPA00001284691700142
路线5
第三方面，本发明提供利用本发明丙烯酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物为活性成分的药物。在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
第四方面，本发明提供用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，与酪氨酸激酶特别是Bcr-Abl有关的疾病。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对K562具有抗增值抑制作用，可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、血癌或实体瘤的药物中。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围
实施例1.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基苯甲酰胺的合成(化合物1)
步骤1.3-吡啶-3-丙烯酰氯盐酸盐的合成
Figure GPA00001284691700151
将5.0g3-吡啶-3-丙烯酸加入到30ml无水二氯甲烷中，形成悬浮液，向溶液中滴加0.5ml三乙胺，冰浴下慢慢滴加6ml草酰氯，控制温度不高于5℃，滴毕，继续冰浴反应30min，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕，减压浓缩，得到白色固体，置于室温1小时，直接进行下一步。
步骤2.N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-吡啶丙烯酰胺的合成
Figure GPA00001284691700152
将10.2g步骤1产物加入到250ml无水二氯甲烷中，形成悬浮液，冰浴下慢慢滴加60ml 2-甲基-5-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(21ml，可过量)的二氯甲烷溶液，控制温度不高于5℃，滴毕，继续冰浴反应30min，转至室温反应3小时，溶液变为黄色澄清溶液，TLC显示反应完毕；加入碳酸钾溶液(10％)，有固体析出，抽滤，滤饼用水冲洗，干燥得到淡黄色粉末状固体。
步骤3.N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-吡啶丙烯酰胺的合成
Figure GPA00001284691700161
将8.6g步骤2产物加入到200ml乙醇：水(v/v＝3/1)中，再向溶液中加入13.6g铁粉和5.0g氯化铵，加毕，加热至70℃反应30分钟，TLC显示反应结束；抽滤，滤饼用热的乙醇反复冲洗，滤液减压浓缩，得到黄色固体，往固体中加入20ml碳酸钾溶液(10％)，搅拌，静置，抽滤，干燥得到固体。
步骤4.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001284691700162
将0.25g步骤3产物加入到25ml二氯甲烷中，再向溶液中滴加0.2ml三乙胺，冰浴下慢慢滴加4-甲基苯甲酰氯(0.5g)的二氯甲烷溶液10ml，控制温度不超过5℃，滴毕，继续冰浴反应30分钟，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕；加入碳酸钾溶液(10％)，有固体析出，抽滤，水洗，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得到固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.22(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.09(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ7.49-7.64(m，3H)，δ7.88(d，2H)，δ8.05(t，2H)，δ8.59(d，1H)，δ8.83(s，1H)，δ9.61(s，1H)，δ10.18(s，1H)。
实施例2.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物2)
Figure GPA00001284691700163
合成步骤参考实施例1.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ7.10(d，1H)，δ7.21(d，1H)，δ7.36(t，2H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.55(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ8.02-8.06(m，4H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(s，1H)，δ9.59(s，1H)，δ10.26(s，1H)。
实施例3.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺(化合物3)
Figure GPA00001284691700171
合成步骤参考实施例1.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.20-7.25(m，2H)，δ7.43-7.50(m，3H)，δ7.62(d，1H)，δ7.74(q，1H)，δ7.97(s，1H)，δ8.06(d，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.65(s，1H)，δ10.45(s，1H)。
实施例4.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺(化合物4)
合成步骤参考实施例1.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.22(s，3H)，δ7.10(d，1H)，δ7.21(d，1H)，δ7.46-7.49(m，2H)，δ7.55(dd，1H)，δ7.624(t，2H)，δ7.77(dd，1H)，δ7.97(s，1H)，δ8.06(d，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.67(s，1H)，δ10.57(s，1H)。
实施例5.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3，5-双-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物5)
Figure GPA00001284691700173
合成步骤参考实施例1
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ7.13(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.55(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ7.98(s，1H)，δ8.06(d，1H)，δ8.30(s，1H)，δ8.59(dd，2H)，δ8.63(s，1H)，δ8.84(d，1H)δ9.63(s，1H)，δ10.67(s，1H)。
实施例6.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物6)
合成步骤参考实施例1
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.24(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.23(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.58(dd，1H)，δ7.78(t，1H)，δ7.97(d，1H)，δ8.06(d，2H)，δ8.28(t，2H)，δ8.58(dd，1H)，δ9.62(s，1H)，δ10.50(s，1H)。
实施例7.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-(三氟甲基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物7)
Figure GPA00001284691700182
合成步骤参考实施例1
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.22(d，1H)，δ7.50(dd，1H)，δ7.57(dd，1H)，δ7.64(t，1H)，δ8.05(t，2H)，δ8.16(d，1H)，δ8.25(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.61(s，1H)，δ1043(s，1H)。
实施例8.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-氯-4-甲基苯甲酰胺(化合物8)
合成步骤参考实施例1
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ2.41(s，3H)，δ7.10(d，1H)，δ7.21(d，1H)，δ7.47-7.51(m，3H)，δ7.63(d，1H)，δ7.86(dd，1H)，δ8.03-8.07(m，3H)，δ8.58(dd，1H)，δ8.84(s，1H)，δ9.61(s，1H)，δ10.30(s，1H)。
实施例9.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物9)
Figure GPA00001284691700191
合成步骤参考实施例1
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.223(s，3H)，δ7.08(d，1H)，δ7.21(d，1H)，δ7.42-7.49(m，2H)，δ7.60-7.70(m，2H)，δ7.77-7.81(m，2H)，δ7.94(s，1H)，δ8.05(d，1H)，δ8.58(dd，1H)，δ8.82(d，1H)，δ9.60(s，1H)，δ10.55(s，1H)。
实施例10.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物10)
Figure GPA00001284691700192
合成步骤参考实施例1
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ7.12(d，1H)，δ7.19(d，1H)，δ7.49(dd.1H)，δ7.54(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ7.89-8.19(m，5H)，δ8.58(dd，1H)，δ8.34(d，1H)，δ9.65(s，1H)，δ10.55(s，1H)。
实施例11.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物11)
Figure GPA00001284691700193
参考实施例1合成N-(3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺；将0.4g N-(3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺加入到20ml干燥DMF中，加入1.0ml三乙胺，冰浴下慢慢滴加N-甲基哌嗪0.5ml，滴毕，继续冰浴反应2小时，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕，减压浓缩溶剂，残留物过硅胶柱，氯仿∶甲醇1∶1洗脱，洗脱液浓缩，析晶，得到白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ2.24(t，4H)，δ2.50(m，7H)，δ3.53(s，2H)，δ7.09(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ7.42-7.64(m，5H)，δ7.91(d，2H)，δ8.04(t，2H)，δ8.58(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.58(s，1H)，δ10.20(s，1H)。
实施例12.N-(4-甲基-3-(3-吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物12)
Figure GPA00001284691700201
合成步骤参考实施例11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ0.88-0.89(d，6H)，δ1.50(t，2H)，δ2.22(s，3H)，δ2.6(m，4H)，δ3.38(m，3H)，δ7.09(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ7.41-7.56(m，4H)，δ7.62(d，1H)，δ7.90(d，2H)，δ8.04(t，2H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.58(s，1H)，δ10.20(s，1H)。
实施例13.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物13)
合成步骤参考实施例11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ0.97(t，3H)，δ1.20(q，2H)，δ2.23-2.50(m，11H)，δ3.52(s，2H)，δ7.10(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ7.42-7.56(m，4H)，δ7.62(d，1H)，δ7.91(d，2H)，δ8.04(t，2H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.59(s，1H)，δ10.15(s，1H)。
实施例14.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物14)
Figure GPA00001284691700211
合成步骤参考实施例11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.40-1.51(m，6H)，δ2.22-2.51(m，7H)，δ3.49(s，2H)，δ7.10(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ7.42-7.64(m，5H)，δ7.90(d，1H)，δ8.05(t，3H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.62(s，1H)，δ10.22(s，1H)。
实施例15.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺(化合物15)
Figure GPA00001284691700212
合成步骤参考实施例11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.22(s，3H)，δ2.41(t，4H)，δ3.54-3.59(m，6H)，δ7.09(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ7.44-7.56(m，4H)，δ7.62(d，1H)，δ7.92(d，2H)，δ8.04(t，2H)，δ8.58(dd，1H)，8.83(d，1H)，δ9.58(s，1H)，δ10.20(s，1H)。
实施例16.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物16)
Figure GPA00001284691700213
合成步骤参考实施例11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.70-1.73(m，1H)，δ2.23-2.25(d，6H)，δ2.49-2.67(m，8H)，δ3.67(s，2H)，δ7.07-7.21(q，2H)，δ7.44-7.64(m，5H)，δ7.89-8.06(m，4H)，δ8.58-8.59(dd，1H)，δ8.83-8.83(d，1H)，δ9.58(s，1H)，δ10.19(s，1H)。
实施例17.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((二乙氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物17)
Figure GPA00001284691700221
合成步骤参考实施例11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.25(t，6H)，δ2.24(s，3H)，δ3.08(m，4H)，δ4.39(s，2H)，δ7.12(d，1H)，δ7.22(d，1H)，δ7.48-7.74(m，5H)，δ8.06(d，3H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.63(s，1H)，δ10.00(s，1H)，δ10.36(s，1H)。
实施例18.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物18)
Figure GPA00001284691700222
合成步骤参考实施例11.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.22(s，3H)，δ2.35-2.50(m，10H)，δ3.33-3.52(m，4H)，δ7.10(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ7.42-7.56(m，5H)，δ7.62(d，1H)，δ7.91(d，2H)，δ8.04(t，2H)，δ8.58(d，1H)，δ8.83(s，1H)，δ9.62(s，1H)，δ10.19(s，1H)。
实施例19.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物19)
Figure GPA00001284691700223
步骤1.4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成
将1.0g 4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸酸溶于适量乙酸异丙酯中，搅拌，交替加入10ml溴酸钠水溶液(含溴酸钠2.2g)和10ml亚硫酸氢钠(含亚硫酸氢钠1.52g)水溶液，加毕溶液呈棕红色，加热回流直到颜色变成无色，分出有机层；再交替加入10ml溴酸钠水溶液(含溴酸钠2.2g)和10ml亚硫酸氢钠(含亚硫酸氢钠1.52g)水溶液，加热回流直到颜色变成无色，分出有机层；继续交替加入10ml溴酸钠水溶液(含溴酸钠2.2g)和10ml亚硫酸氢钠(含亚硫酸氢钠1.52g)水溶液，加热回流直到颜色变成无色，分出有机层；先用5％的硫酸钠溶液洗两次，再用15％的氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，加石油醚搅拌，过滤得到白色固体，熔点140-145℃。
步骤2.4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氯的合成
Figure GPA00001284691700231
将1.0g 4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸溶于适量二氯甲烷中，加入2滴无水N，N’-二甲基甲酰胺，滴加2ml草酰氯，常温下反应下5小时，浓缩得到产物。
步骤3.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001284691700232
将0.45g N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-吡啶丙烯酰胺溶于20ml二氯甲烷中，滴加0.4毫升三乙胺，冰浴下滴加10ml 4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，控制温度不超过5℃，滴毕撤去冰浴，常温反应5小时，TLC显示反应完毕，加入10％碳酸钾水溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯洗脱，收集洗脱物，浓缩至干，析晶。
步骤4.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将0.4g N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺加入到20ml干燥四氢呋喃中，加入1.0g碳酸钾和1.0ml 4-甲基哌嗪，加热回流10h，TLC显示反应完毕；抽滤，滤液蒸干，加10ml水，溶解多余的4-甲基哌嗪以及相应的盐，抽滤，滤饼过硅胶柱，先用乙酸乙酯洗下杂质，在用甲醇洗下产物；洗脱液减压浓缩，析晶得到白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.16(s，3H)，δ2.23(s，3H)，δ2.42-2.50(m，8H)，δ3.68(s，2H)，δ7.11(d，1H)，δ7.22(d，1H)，δ7.50(dd，1H)，δ7.57(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ7.92(d，1H)δ8.05(t，2H)，δ8.22(t，2H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.62(s，1H)，δ10.46(s，1H)。
实施例20.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物20)
Figure GPA00001284691700241
合成步骤参考实施例19.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ0.98(t，3H)，δ2.24(s，3H)，δ2.29-2.50(m，10H)，δ3.68(s，2H)，δ7.10(d，1H)，δ7.23(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.56(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ7.92(d，1H)，δ8.04(t，2H)，δ8.23(t，2H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.58(s，1H)，δ10.44(s，1H)。
实施例21.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物21)
Figure GPA00001284691700242
合成步骤参考实施例19.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.24(s，3H)，δ2.42(t，4H)，δ3.61-3.69(m，6H)，δ7.10(d，1H)，δ7.22(d，1H)，δ7.47-7.57(m，2H)，δ7.62(d，1H)，δ7.95(d，1H)，δ8.04(t，2H)，δ8.24(t，2H)，δ8.59(d，1H)，δ8.83(s，1H)，δ9.58(s，1H)，δ10.44(s，1H)。
实施例22.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物22)
Figure GPA00001284691700251
合成步骤参考实施例19.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.52(s，6H)，δ1.64-1.65(m，1H)，δ2.08(m，1H)，δ2.23(s，3H)，δ2.37(m，1H)，δ2.61-2.69(m，4H)，δ3.80(q，2H)，δ7.20-7.25(m，2H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.57(d，1H)，δ7.61(d，1H)，δ7.89(d，1H)，δ8.01(s，1H)，δ8.09(d，1H)，δ8.26(d，2H)，δ8.57(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.97(s，1H)，δ10.60(s，1H)。
实施例23.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物23)
Figure GPA00001284691700252
合成步骤参考实施例19.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.64-1.65(m，1H)，δ1.87-1.89(m，1H)，δ2.08(s，6H)，δ2.23(s，3H)，δ2.32-2.40(m，1H)，δ2.61-2.74(m，4H)，δ3.77(q，2H)，δ7.12(d，1H)，δ7.22(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.57(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ7.89(d，1H)，δ8.02-8.07(m，2H)，δ8.23(d，2H)，δ8.58(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.63(s，1H)，δ10.45(s，1H)。
实施例24.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物24)
Figure GPA00001284691700253
合成步骤参考实施例19.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.64-1.65(m，1H)，δ1.87-1.89(m，1H)，δ2.07-2.09(d，6H)，δ2.22(s，3H)，δ2.31-2.41(m，1H)，δ2.62-2.74(m，4H)，δ3.73-3.84(q，2H)，δ7.00-7.22(q，2H)，δ7.48-7.64(m，3H)，δ7.89-8.07(m，3H)，δ8.22-8.24(d，2H)，δ8.57-8.59(dd，1H)，δ8.83-8.84(d，1H)，δ9.63(s，1H)，δ10.45(s，1H)。
实施例25.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物25)
Figure GPA00001284691700261
合成步骤参考实施例19.
MS(FAB)：552(M+1)
实施例26.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物26)
Figure GPA00001284691700262
合成步骤参考实施例19.
MS(FAB)：549(M+1)
实施例27.N-(4-甲基-3-(3-吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物27)
合成步骤参考实施例19.
MS(FAB)：563(M+1)
实施例28.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物28)
合成步骤参考实施例19.
MS(FAB)：563(M+1)
实施例29.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物29)
Figure GPA00001284691700272
合成步骤参考实施例19.
MS(FAB)：536(M+1)
实施例30.N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物30)
Figure GPA00001284691700273
合成步骤参考实施例19.
MS(FAB)：563(M+1)
实施例31.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-3，5-双-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物31)
Figure GPA00001284691700274
步骤1.3-嘧啶-5-丙烯酸正丁酯的合成
将0.237g三苯基膦和0.099g醋酸钯加入干燥反应瓶中，加入10ml干燥的N，N’-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再滴加3ml三乙胺，氮气保护下于80℃反应10分钟，待溶液变成深红色，加入1.5g 5-溴嘧啶和2.7ml丙烯酸正丁酯，升温至150℃反应6小时，TLC显示反应完毕；将反应液冷却，抽滤，滤饼用乙酸乙酯反复冲洗，滤液分别用水和饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚/乙醇1∶4洗，洗脱液浓缩，冷却析晶，得到固体。
步骤2.3-嘧啶-5-丙烯酸的合成
Figure GPA00001284691700281
将1.0g步骤1产物加入到30ml甲醇、四氢呋喃和水(1∶1∶1)的溶液中，搅拌溶解后加入0.40g氢氧化锂，室温搅拌4小时，TLC显示反应完毕；将反应液用稀盐酸调PH至5-6，析出固体，冷却，静置，抽滤，干燥得到灰色固体。
步骤3.3-嘧啶-5-丙烯酰氯盐酸盐的合成
Figure GPA00001284691700282
将1.50g步骤2产物加入到20ml二氯甲烷溶液中，滴加3滴N，N’-二甲基甲酰胺，常温下滴加2.7ml草酰氯，滴毕，常温下反应过夜；将反应液减压浓缩，得到灰色固体。
步骤4.N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
Figure GPA00001284691700283
将2.05g步骤3产物加入到30ml无水二氯甲烷中，形成悬浮液，冰浴下慢慢滴加15ml 2-甲基-5-硝基苯胺(3.04g)和三乙胺(8ml，可过量)的二氯甲烷溶液，控制温度不高于5℃，滴毕，继续冰浴反应30min，转至室温反应3小时，TLC显示反应完毕；加入碳酸钾溶液(10％)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚4∶1，收集洗脱液，减压浓缩，得到黄色粉末状固体。
步骤5.N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺的合成
Figure GPA00001284691700291
将1.42g步骤4产物加入到90ml乙醇和30ml水中，再向溶液中加入2.24g铁粉和0.80g氯化铵，加毕，加热至70℃反应30分钟，TLC显示反应结束；抽滤，滤饼用热的乙醇反复冲洗，滤液减压浓缩，得到黄色固体，往固体中加入20ml碳酸钾溶液(10％)，搅拌，静置，抽滤，干燥得到固体。
步骤6.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-3，5-双-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将0.254g步骤5产物加入到15ml二氯甲烷中，再向溶液中滴加0.2ml三乙胺，冰浴下慢慢滴加3，4-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.30g)的二氯甲烷溶液10ml，控制温度不超过5℃，滴毕，继续冰浴反应30分钟，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕；加入碳酸钾溶液(10％)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚2∶1，收集洗脱液，减压浓缩，得到黄色粉末状固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.26(s，3H)，δ7.21(d，2H)，δ7.27(d，1H)，δ7.59-7.64(m，2H)，δ8.05(s，1H)，δ8.39(s，1H)，δ8.62(s，2H)，δ9.09(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.69(s，1H)，δ10.69(s，1H)。
实施例32.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物32)
合成步骤参考实施例31.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.23(m，2H)，δ7.61(m，3H)，δ8.00(s，1H)，δ8.16(d，1H)，δ8.25(s，1H)，δ9.09(s，2H)，δ9.18(s，1H)，δ10.03(s，1H)。
实施例33.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物33)
Figure GPA00001284691700301
合成步骤参考实施例31.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.25(s，3H)，δ7.20(d，1H)，δ7.25(d，1H)，δ7.58(dd，1H)，δ7.63(s，1H)，δ7.96(d，1H)，δ8.04(s，1H)，δ8.14(t，2H)，δ9.08(s，2H)，δ9.18(s，1H)，δ9.66(s，1H)，δ10.51(s，1H)。
实施例34.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物34)
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：373(M+1)。
实施例35.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物35)
Figure GPA00001284691700303
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：377(M+1)。
实施例36.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺(化合物36)
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：395(M+1)。
实施例37.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺(化合物37)
Figure GPA00001284691700312
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：427(M+1)。
实施例38.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物38)
Figure GPA00001284691700313
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：471(M+1)。
实施例39.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物39)
Figure GPA00001284691700314
合成步骤参考实施例31.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.24(s，3H)，δ2.71(s，3H)，δ3.76(s，2H)，δ7.23(m，2H)，δ7.57-7.63(m，2H)，δ7.92(d，1H)，δ8.03(s，1H)，δ8.26(d，1H)，δ8.29(s，1H)，δ9.09(s，2H)，δ9.18(s，1H)，δ9.70(s，1H)δ10.48(s，1H)；
实施例40.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物40)
Figure GPA00001284691700321
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：553(M+1)。
实施例41.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物41)
Figure GPA00001284691700322
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：526(M+1)。
实施例42.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物42)
Figure GPA00001284691700323
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：553(M+1)。
实施例43.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物43)
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：553(M+1)。
实施例44.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物44)
Figure GPA00001284691700331
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：553(M+1)。
实施例45.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物45)
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：553(M+1)。
实施例46.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物46)
Figure GPA00001284691700333
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：550(M+1)。
实施例47.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氯苯甲酰胺(化合物47)
Figure GPA00001284691700334
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：564(M+1)。
实施例48.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物48)
Figure GPA00001284691700341
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：537(M+1)。
实施例49.N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺(化合物49)
Figure GPA00001284691700342
合成步骤参考实施例31.
MS(FAB)：564(M+1)。
实施例50.N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺的合成(化合物50)
步骤1.N-(3-氟-4-氟苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001284691700343
将2.0g 4-甲基-3-硝基苯甲酰氯加入到20ml二氯甲烷中，冰浴下，向溶液中滴加15ml三乙胺(0.7ml)和3-氯-4-氟苯胺(0.7g)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，使温度不超过5℃，滴加完毕，继续冰浴30min，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕；加入碳酸钾溶液(10％)，有固体出现，静置，抽滤，滤饼水洗，干燥得到淡黄色粉末状固体。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氨基-4-甲基苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001284691700344
将0.7g步骤1产物加入到80ml乙醇∶水(v/v＝3/1)中，再向溶液中加入1.0g铁粉和0.4g氯化铵，加毕，加热至70℃反应30min，TLC显示反应结束；抽滤，滤饼用热的乙醇反复冲洗，滤液减压浓缩，得到白色固体，往固体中加入20ml碳酸钾溶液(10％)，搅拌，静置，抽滤，干燥得到淡黄色固体0.7g。
步骤3.N-(3-氟-4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺的合成
将0.7g步骤2产物加入到20ml二氯甲烷中，向溶液中滴加0.7ml干燥三乙胺，冰浴下分批加入1.2g 3-吡啶-3-丙烯酰氯盐酸盐，控制温度不超过5℃，加毕，继续冰浴30min，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕；向溶液中加入碳酸钾溶液(10％)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/油醚/乙醇2∶1∶5洗，洗脱液浓缩，析晶，得到黄色固体粉末。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.41-7.45(m，2H)，δ7.51(dd，1H)，δ7.66(d，1H)，δ8.07-8.19(m，3H)δ8.60(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.97(s，1H)，δ10.42(s，1H)。
实施例51.N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物51)
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.35(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.42-7.68(m，5H)，δ7.76(dd，1H)，δ8.07(d，2H)，δ8.22(d，1H)，δ8.24(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.74(s，1H)，δ10.50(s，1H)。
实施例52.N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物52)
Figure GPA00001284691700361
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.40-7.75(m，7H)，δ8.07(d，1H)，δ8.21(s，1H)，δ8.59(d，1H)，δ8.85(s，1H)，δ9.78(s，1H)，δ10.18(s，1H)。
实施例53.N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物53)
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.50(s，3H)，δ7.12(d，1H)，δ7.36-7.43(m，3H)，δ7.50(dd，1H)，δ7.66(d，1H)，δ7.74(dd，1H)，δ7.88-7.91(m，2H)，δ8.07(d，1H)，δ8.19(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.79(s，1H)，δ10.42(s，1H)。
实施例54.N-(4-(甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物54)
Figure GPA00001284691700363
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.32(s，3H)，δ7.09-7.13(d，1H)，δ7.38-7.51(d，1H)，δ7.63-7.81(m，6H)，δ8.05-8.08(m，1H)，δ8.17(s，1H)，δ8.59-8.60(dd，1H)，δ8.85(s，1H)，δ9.75(s，1H)，δ10.10-10.12(d，1H)，δ10.51(s，1H)。
实施例55.N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物55)
Figure GPA00001284691700371
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.16(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.15(d，1H)，δ7.19(d，1H)，δ7.41-7.83(m，5H)，δ8.05(dd，1H)，δ8.20-8.38(m，2H)，δ8.67(d，2H)，δ8.93(d，2H)，δ9.84(s，1H)，δ10.72(s，1H)。
实施例56.N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物56)
Figure GPA00001284691700372
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.12(d，1H)，δ7.41-7.62(m，6H)，δ8.07(d，1H)，δ8.18(d，2H)，δ8.59(d，1H)，δ8.84(s，1H)，δ9.69(s，1H)，δ10.47(s，1H)。
实施例57.N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物57)
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.50(s，3H)，δ6.68(d，1H)，δ7.011(d，1H)，δ7.60-7.68(m，3H)，δ7.64(m，3H)，δ7.77(dd，1H)，δ8.06(d，1H)，δ8.58(d，1H)，δ8.84(s，1H)，δ9.74(s，1H)，δ10.22(s，1H)。
实施例58.N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物58)
Figure GPA00001284691700381
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.35(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.44(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.64-7.77(m，3H)，δ8.06-8.08(m，1H)，δ8.14(dd，1H)，δ8.22(s，1H)，δ8.36(d，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.74(s，1H)，δ10.59(s，1H)。
实施例59.N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物59)
Figure GPA00001284691700382
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.33(s，3H)，δ3.75(s，6H)，δ6.93(d，1H)，δ7.10(d，1H)，δ7.35(dd，1H)，δ7.40(d，1H)，δ7.45(d，1H)，δ7.46(dd，1H)，δ7.65(d，1H)，δ7.72(dd，1H)，δ8.07(d，1H)，δ8.17(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(s，1H)，δ9.72(s，1H)，δ10.05(s，1H)。
实施例60.N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物60)
Figure GPA00001284691700383
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.12(d，1H)，δ7.44(d，1H)，δ7.48-7.56(m，2H)，δ7.66(d，1H)，δ7.76(d，1H)，δ8.07(d，1H)，δ8.12(t，1H)，δ8.22(s，1H)，δ8.26(d，1H)，δ8.60(d，1H)，δ8.85(s，1H)，δ9.76(s，1H)，δ10.54(s，1H)。
实施例61.N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物61)
Figure GPA00001284691700391
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.20(s，3H)，δ2.34(s，3H)，δ7.13(d，1H)，δ7.24(t，1H)，δ7.39-7.50(m，3H)，δ7.63-7.73(m，3H)，δ8.07(d，1H)，δ8.18(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(s，1H)，δ10.08(s，1H)。
实施例62.N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物62)
Figure GPA00001284691700392
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.13(d，1H)，δ7.41-7.49(m，3H)，δ7.65(d，1H)，δ7.75(d，1H)，δ7.96-8.21(m，4H)，δ8.59(s，1H)，δ8.85(s，1H)，δ10.17(s，2H)。
实施例63.N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物63)
Figure GPA00001284691700393
合成步骤参考实施例50.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.18(s，3H)，δ2.35(s，3H)，δ7.12(d，1H)，δ7.44-7.51(m，3H)，δ7.64-7.79(m，3H)，δ8.06-8.30(m，5H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.75(s，1H)，δ10.64(s，1H)。
实施例64.N-(4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物64)
Figure GPA00001284691700401
合成步骤参考实施例50.
MS(FAB)：525(M+1)。
实施例65.N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物65)
Figure GPA00001284691700402
步骤1.4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酸甲酯的合成
Figure GPA00001284691700403
将3-吡啶-3-丙烯酰氯盐酸盐5.1g加入到100ml无水二氯甲烷中，形成悬浮液，冰浴下慢慢滴加50ml 3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(2.75g)和三乙胺(2.3ml)的二氯甲烷溶液，控制温度不超过5℃，滴毕，继续冰浴反应30min，转至室温反应3小时，TLC显示反应完毕；将反应液减压浓缩后溶于150ml的氢氧化钠溶液(10％)中，用乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩大部分乙酸乙酯，置于冰箱中冷却，有浅黄色晶体析出，过滤即得。
步骤2.4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酸的合成
Figure GPA00001284691700411
将3.0g步骤1产物加入到60ml甲醇、四氢呋喃和水(1∶1∶1)的溶液中，搅拌溶解后加入0.75g氢氧化锂，室温搅拌4小时，TLC显示反应完毕；将反应液用稀盐酸调PH至3-4，析出固体，冷却，静置，抽滤，干燥得到白色固体。
步骤3.4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰氯的合成
Figure GPA00001284691700412
将2.8g步骤2产物加入到30ml无水二氯甲烷中，形成悬浮液，向溶液中滴加0.5ml三乙胺，冰浴下慢慢滴加5.0ml草酰氯，控制温度不高于5℃，滴毕，继续冰浴反应30min，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕，减压浓缩，得到白色固体，置于室温1小时，直接进行下一步。
步骤4.N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺的合成
将0.3g步骤3产物加入到30ml无水二氯甲烷中，形成悬浮液，冰浴下慢慢滴加15ml 4-氟苯胺(0.1g)和三乙胺(0.2ml)的二氯甲烷溶液，控制温度不超过5℃，滴毕，继续冰浴反应30min，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕；加入碳酸钾溶液(10％)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚/乙醇1∶2∶0.5洗，洗脱液浓缩，析晶，得到固体粉末。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.11(d，1H)，δ7.18-7.22(m，2H)，δ7.41(d，1H)，δ7.50(dd，1H)，δ7.66(d，1H)，δ7.72-7.81(m，3H)，δ8.07(d，2H)，δ7.19(s，1H)，δ8.60(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.76(s，1H)，δ10.28(s，1H)。
实施例66.N-(4-(甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物66)
Figure GPA00001284691700421
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.50(s，6H)，δ7.09-7.16(m，3H)，δ7.400(d，1H)，δ7.50(dd，1H)，δ7.64-7.67(m，3H)，δ7.72(dd，1H)，δ8.07(d，1H)，δ8.17(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.75(s，1H)，δ10.14(s，1H)。
实施例67.N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物67)
Figure GPA00001284691700422
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.11(s，3H)，δ2.32(s，3H)，δ5.76(s，1H)，δ7.11(d，1H)，δ7.17-7.26(m，2H)，δ7.37(t，2H)，δ7.64(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ8.06(d，1H)，δ8.17(s，1H)，δ8.58(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.83(s，1H)。
实施例68.N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物68)
Figure GPA00001284691700423
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.50(s，3H)，δ7.09-7.13(m，5H)，δ7.66(d，2H)，δ7.68-7.78(m，2H)，δ8.07(d，1H)，δ7.20(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.77(s，1H)，δ10.41(s，1H)。
实施例69.N-(4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物69)
Figure GPA00001284691700431
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ2.84(t，4H)，δ3.70(t，4H)，δ7.12(d，1H)，δ7.42-7.70(m，5H)，δ8.06-8.21(m，4H)，δ8.60(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.78(s，1H)，δ10.45(s，1H)。
实施例70.N-((3-(哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物70)
Figure GPA00001284691700432
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.39-1.51(m，6H)，δ2.33-2.50(m，7H)，δ3.37(s，2H)，δ7.00(d，1H)，δ7.12(d，1H)，δ7.27(t，1H)，δ7.40(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.64-7.76(m，4H)，δ8.07(d，1H)，δ8.20(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.77(s，1H)，δ10.19(s，1H)。
实施例71.N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物71)
Figure GPA00001284691700433
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.21(s，3H)，δ2.34(s，3H)，δ2.84(t，4H)，δ7.12(d，1H)，δ7.41-7.76(m，5H)，δ8.04-8.20(m，4H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.79(s，1H)，δ10.43(s，1H)。
实施例72.N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物72)
Figure GPA00001284691700441
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.07(s，3H)，δ2.33(t，4H)，δ2.43-2.50(m，7H)，δ3.36(s，2H)，δ7.01(d，1H)，δ7.11(d，1H)，δ7.28(t，1H)，δ7.40(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.64-7.76(m，4H)，δ8.07(d，1H)，δ8.19(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.85(d，1H)，δ9.77(s，1H)，δ10.20(s，1H)。
实施例73.N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物73)
Figure GPA00001284691700442
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(CDCl3)(ppm)：δ2.33(s，3H)，δ2.47(t，4H)，δ3.50(s，2H)，δ3.72(t，4H)，δ6.76(d，1H)，δ7.26-7.32(m，5H)，δ7.61-7.89(m，6H)，δ8.23(s，1H)，δ8.57(dd，1H)，δ8.74(s，1H)。
实施例74.N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物74)
Figure GPA00001284691700443
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ0.84(t，3H)，δ1.05(q，2H)，δ2.50(s，3H)，δ2.51(t，4H)，δ2.87(t，4H)，δ7.12(d，1H)，δ7.42(d，1H)，δ7.50(dd，1H)，δ7.58(d，1H)，δ7.66(d，1H)，7.75(dd，1H)，δ8.06-8.20(m，4H)，δ8.60(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.78(s，1H)，δ10.44(s，1H)。
实施例75.N-(2，6-二甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物75)
Figure GPA00001284691700451
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.18(s，6H)，δ2.33(s，3H)，δ7.08-7.12(m，4H)，δ7.40(d，1H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.65(d，1H)，δ7.78(dd，1H)，δ8.07(d，1H)，δ8.20(s，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.84(d，1H)，δ9.76(d，2H)。
实施例76.N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物76)
Figure GPA00001284691700452
合成步骤参考实施例65.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.35(s，3H)，δ7.15(d，1H)，δ2.87(t，4H)，δ7.46(d，2H)，δ7.66(d，1H)，δ7.79(t，2H)，δ8.07(d，1H)，δ8.26(s，1H)，δ8.56(d，3H)，δ8.84(s，1H)，δ9.82(sd，1H)，δ10.84(s，1H)。
实施例77.N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺的合成(化合物77)
Figure GPA00001284691700453
参考实施例50步骤1、2合成N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氨基-4-甲基苯甲酰胺；将0.4g N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-氨基-4-甲基苯甲酰胺加入到20ml二氯甲烷溶液中，向溶液中滴加0.8ml三乙胺，冰浴下分批加入0.5g 3-嘧啶-5-丙烯酰氯盐酸盐产物，控制温度不超过5℃，加毕，继续冰浴30min，转至室温反应一晚，TLC显示反应完毕；向溶液中加入碳酸钾溶液(10％)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚2∶1洗，洗脱液浓缩，析晶，得到黄色固体粉末。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.21(d，1H)，δ7.41-7.43(m，2H)，δ7.664(d，1H)，δ7.76(dd，1H)，δ7.97(dd，1H)，δ8.18(t，2H)，δ9.10(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.83(s，1H)，δ10.41(s，1H)。
实施例78.N-(4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物78)
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ2.51(t，4H)，δ3.70(t，4H)，δ7.19(d，1H)，δ7.43(d，1H)，δ7.59-7.77(m，4H)，δ8.07(dd，1H)，δ8.17(d，1H)，δ8.19(d，1H)，δ9.09(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.82(s，1H)，δ10.42(s，1H)。
实施例79.N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物79)
Figure GPA00001284691700462
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.49(s，3H)，δ7.20(d，1H)，δ7.45(d，1H)，δ7.65(d，1H)，δ7.71-7.79(m，2H)，δ8.14(dd，1H)，δ8.20(s，1H)，δ8.37(d，1H)，δ9.11(s，2H)，δ9.20(s，1H)，δ9.86(s，1H)，δ10.62(s，1H)。
实施例80.N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物80)
Figure GPA00001284691700471
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.20(s，3H)，δ2.33(s，3H)，δ7.19(d，1H)，δ7.25(d，1H)，δ7.42(d，1H)，δ7.47(dd，1H)，δ7.64(d，1H)，δ7.68-7.75(m，2H)，δ8.16(d，1H)，δ9.10(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.84(s，1H)，δ10.32(s，1H)。
实施例81.N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物81)
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.20(d，1H)，δ7.23-7.43(m，4H)，δ7.64(d，1H)，δ7.72-7.76(m，2H)，δ8.08(dd，1H)，δ8.17(s，1H)，δ9.10(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.82(s，1H)，δ10.39(s，1H)。
实施例82.N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物82)
Figure GPA00001284691700473
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ2.33(s，3H)，δ7.19(d，1H)，δ7.23-7.43(m，4H)，δ7.64(d，1H)，δ7.80(dd，1H)，δ8.18(s，1H)，δ9.09(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.84(s，1H)，δ9.99(s，1H)。
实施例83.N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物83)
Figure GPA00001284691700481
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.20(d，1H)，δ7.43(d，1H)，δ7.70(m，5H)，δ8.17(dd，2H)，δ8.18(s，1H)，δ9.10(s，1H)，δ9.19(s，1H)，δ9.29(s，1H)，δ9.82(s，1H)，δ10.46(s，1H)。
实施例84.N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物84)
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.34(s，3H)，δ7.20(d，1H)，δ7.37(d，2H)，δ7.43(d，1H)，δ7.65(d，1H)，δ7.75(dd，1H)，δ7.90(d，2H)，δ8.18(s，1H)，δ9.10(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.84(s，1H)，δ10.41(s，1H)。
实施例85.N-(4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物85)
Figure GPA00001284691700483
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.30(s，6H)，δ7.16(d，2H)，δ7.19(d，1H)，δ7.40(d，1H)，δ7.64(m，3H)，δ7.74(dd，1H)，δ8.15(s，1H)，δ9.10(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.83(s，1H)，δ10.14(s，1H)。
实施例86.N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物86)
Figure GPA00001284691700491
合成步骤参考实施例77.
MS(FAB)：377(M+1)。
实施例87.N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物87)
Figure GPA00001284691700492
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.33(s，3H)，δ7.19(d，1H)，δ7.43(m，2H)，δ7.61(m，3H)，δ7.75(dd，1H)，δ8.18(d，1H)，δ9.09(s，2H)，δ9.18(s，1H)，δ9.81(s，1H)，δ10.14(s，1H)。
实施例88.N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物88)
Figure GPA00001284691700493
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.50(s，3H)，δ7.20(d，1H)，δ7.55(m，4H)，δ7.73(dd，1H)，δ8.07(d，1H)，δ8.23(d，2H)，δ9.10(s，1H)，δ9.19(s，1H)，δ9.30(s，1H)，δ9.85(s，1H)，δ10.53(s，1H)。
实施例89.N-(3-三氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物89)
Figure GPA00001284691700494
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.50(s，3H)，δ6.95(m，1H)，δ7.21(d，2H)，δ7.40(m，2H)，δ7.57(dd，1H)，δ7.65(d，1H)，δ7.75(m，2H)，δ8.17(s，1H)，δ9.10(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.86(s，1H)，δ10.42(s，1H)。
实施例90.N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物90)
Figure GPA00001284691700501
合成步骤参考实施例77.
MS(FAB)：507(M+1)。
实施例91.N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物91)
Figure GPA00001284691700502
合成步骤参考实施例77.
MS(FAB)：494(M+1)。
实施例92.N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物92)
Figure GPA00001284691700503
合成步骤参考实施例77.
MS(FAB)：445(M+1)。
实施例93.N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物93)
Figure GPA00001284691700511
合成步骤参考实施例77.
MS(FAB)：525(M+1)。
实施例94.N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物94)
Figure GPA00001284691700512
合成步骤参考实施例77.
MS(FAB)：507(M+1)。
实施例95.N-((3-氯-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物95)
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ2.49(s，3H)，δ6.95(m，1H)，δ7.21(t，2H)，δ7.51-7.63(m，3H)，δ7.85(dd，1H)，δ8.03(t，2H)，δ9.09(s，2H)，δ9.19(s，1H)，δ9.68(s，1H)，δ10.30(s，1H)。
实施例96.N-((3-溴-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物96)
Figure GPA00001284691700514
合成步骤参考实施例77.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.22(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.21(t，2H)，δ7.51-7.63(m，3H)，δ7.89(dd，1H)，δ8.02(d，1H)，δ8.19(d，1H)，δ9.09(s，2H)，δ9.19s，1H)，δ10.30(s，1H)。
实施例97.N-((3-溴-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺(化合物97)
Figure GPA00001284691700521
合成步骤参考实施例1.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.23(s，3H)，δ2.50(s，3H)，δ7.10(d，1H)，δ7.21(d，1H)，δ7.49-7.65(m，4H)，δ7.89(dd，1H)，δ7.53-7.57(m，2H)，δ7.63(dd，1H)，δ7.90(dd，1H)，δ8.05-8.07(m，2H)，δ8.19(d，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(d，1H)，δ9.60(s，1H)，δ10.30(s，1H)。
实施例98.N-(5-(3-(3-三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成(化合物98)
步骤1.1-异氰酸酯-3-三氟甲基苯的合成
Figure GPA00001284691700522
将0.75g的三光气加入到10ml无水甲苯中，N2保护，冰浴下滴加15ml3-三氟甲基苯胺(0.8g)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌15min，然后80℃反应6小时，TLC显示反应完毕，减压浓缩甲苯，得到油状物，固化.
步骤2.N-(2-甲基-5-(3-(3-三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-吡啶丙烯酰胺0.5g和步骤1产物0.17g加入到20ml干燥DMF中，滴加0.3ml三乙胺，置于室温反应一晚，TLC显示反应完毕；加入25ml水，有固体析出，静置，抽滤，得到固体，过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚/乙醇1∶2∶0.5洗，洗脱液浓缩，得到固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.20(s，3H)，δ7.09-7.31(m，4H)，δ7.47-7.64(m，4H)，δ7.79(s，1H)，δ8.05(d，2H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.83(s，2H)，δ8.99(s，1H)，δ9.53(s，1H)。
实施例99.N-(5-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物99)
Figure GPA00001284691700532
合成步骤参考实施例98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.22(s，3H)，δ7.10-7.17(q，2H)，δ7.27(dd，1H)，δ7.36(dd，1H)，δ7.48(dd，1H)，δ7.63(d，1H)，δ7.71(d，1H)，δ7.84(s，1H)，δ8.05(d，1H)，δ8.55-8.66(m，3H)，δ8.83(d，1H)，δ9.48(s，1H)，δ9.59(s，1H)。
实施例100.N-(5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物100)
合成步骤参考实施例98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.19(s，3H)，δ7.08-7.28(m，5H)，δ7.47-7.75(m，5H)，δ8.05(d，1H)，δ8.58(dd，1H)，δ8.72(s，1H)，δ8.82(d，2H)，δ9.49(s，1H)。
实施例101.N-(2-甲基-5-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物101)
Figure GPA00001284691700541
合成步骤参考实施例98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.20(s，3H)，δ2.36(s，3H)，δ6.54(s，1H)，δ7.08-7.24(m，3H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ7.75(s，1H)，δ8.05(d，1H)，δ8.58(d，1H)，δ8.83(d，2H)，δ9.38(s，1H)，δ9.53(s，1H)。
实施例102.N-(5-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物102)
Figure GPA00001284691700542
合成步骤参考实施例98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.19(s，3H)，δ7.12(t，2H)，δ7.22-7.33(m，3H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.62(d，1H)，δ7.76(d，1H)，δ7.81(dd，1H)，δ8.05(d，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.79-8.83(m，3H)，δ9.52(s，1H)。
实施例103.N-(5-(3-(5-溴-2-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物103)
Figure GPA00001284691700543
合成步骤参考实施例98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.20(s，3H)，δ7.09-7.64(m，7H)，δ7.77(s，1H)，δ8.05(d，1H)，δ8.14(t，1H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.61(d，1H)，δ8.83(s，1H)，δ9.14(s，1H)，δ9.51(s，1H)。
实施例104.N-(5-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物104)
Figure GPA00001284691700551
合成步骤参考实施例98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.18(s，3H)，δ3.71(s，3H)，δ6.86(d，2H)，δ7.07-7.12(m，2H)，δ7.24(dd，1H)，δ7.34(d，2H)，δ7.49(dd，1H)，δ7.61(d，1H)，δ7.72(s，1H)，δ8.04-8.06(d，1H)，δ8.38(s，1H)，δ8.58(d，2H)，δ8.83(s，1H)。
实施例105.N-(5-(3-(4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物105)
Figure GPA00001284691700552
合成步骤参考实施例98
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.19(s，3H)，δ7.09-7.26(m，5H)，δ7.44-7.74(m，5H)，δ8.05(d，1H)，δ8.59(d，1H)，δ8.67(d，2H)，δ8.83(s，1H)，δ9.52(s，1H)。
实施例106.N-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物106)
Figure GPA00001284691700553
合成步骤参考实施例98.
MS(FAB)：475(M+1)
实施例107.N-(5-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物107)
合成步骤参考实施例98.
MS(FAB)：520(M+1)
实施例108.N-(5-(3-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物108)
Figure GPA00001284691700562
合成步骤参考实施例98.
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ2.20(s，3H)，δ7.08-7.15(m，2H)，δ7.23(dd，1H)，δ7.42-7.50(m，2H)，δ7.62(d，2H)，δ7.76(s，1H)，δ8.02-8.06(m，2H)，δ8.59(dd，1H)，δ8.79(s，1H)，δ8.83(d，1H)，δ8.93(s，1H)，δ9.49(s，1H)。
实施例109 Abl酪氨酸蛋白激酶活性测定：酶反应溶液包括50mMTris-HCL缓冲溶液(pH7.5)、10mM氯化镁、1mM EDTA、10uM-P标记的ATP(3000-5000cpm/pmol)、0.2mM ATP和10μg Abl肽类底物EAIYAAPFAKKK(1mg/ml)。该反应液体积为40μl。将此反应液于溶解于二甲基亚砜中的测试化合物混合均匀后，加入10μg Abl酪氨酸蛋白激酶(10000单位/ml，从Cell Signaling Technology，USA购得)，开始酶反应。
在30℃反应15分钟后，加入40μl 10％三氯乙酸溶液终止反应，离心2分钟(10000rpm。吸取35μl上清液并滴在P81离子交换纸(Whatman)上，用6％乙酸冲洗滤纸三遍后，在室温下晾干。然后将干燥后的滤纸置放于放射计数瓶内，在β-射线计数仪上测定放射量。Abl酪氨酸蛋白激酶的活性按滤纸上的放射量进行计算。
本发明所涉及化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用以50％酶活性抑制的化合物浓度(IC50)来表示。
本发明化合物对Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用
  化合物   IC50(μM)
  化合物1   0.021
  化合物7   0.012
  化合物9   0.055
  STI-571   0.086
实施例110.化合物对人白血病细胞K 562的抑制作用
K562细胞接种于含10％胎牛血清的RPMI1640细胞培养液中(补充青霉素、链霉素各100ku/L)，培养器皿置于37℃含5％CO2的细胞培养箱中，每2-3天离心换液一次，传代和收集细胞。
将对数生长期细胞，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液配制成所需浓度的细胞悬液，按每孔3000细胞(100μl)加入到96孔细胞培养板中，培养12h后每孔加入不同量的储备液，，样品作用的终浓度分别为100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.10μg/ml、0.01μg/ml每个浓度有3个平行孔。培养72h～120h后弃上清，每孔加入20μl新鲜配制的5mg/ml四氮唑蓝(MTT)的无血清培养液，37℃培养4h后，3000rpm/min离心，弃上清。以200μl DMSO溶解甲臜，涡旋振荡1min后，用酶标仪在570/450nm波长下测定光吸收值(OD-值)。抑制率＝(对照组OD-值-给药组OD-值)/对照组OD-值×100％；
对人白血病细胞K562的抑制作用
  目标化合物   IC50值(μM)   目标化合物   IC50值(μM)
  化合物1   ＜0.0027   化合物56   0.002-0.02
  化合物2   ＜0.0027   化合物57   0.002-0.02
  化合物3   ＜0.0025   化合物58   ＜0.001
  化合物4   0.002-0.02   化合物60   ＜0.001
  化合物5   0.001-0.02   化合物61   ＜0.001
  化合物7   ＜0.001   化合物62   ＜0.001
  化合物10   ＜0.001   化合物66   0.002-0.02
  化合物11   ＜0.002   化合物67   0.002-0.02
  化合物12   ＜0.005   化合物69   ＜0.001
  化合物13   0.002   化合物71   ＜0.001
  化合物19   ＜0.001   化合物74   0.002-0.02
  化合物20   ＜0.001   化合物77   ＜0.001
  化合物21   0.002   化合物78   ＜0.001
  化合物22   ＜0.001   化合物79   0.002-0.02
  化合物23   ＜0.001   化合物80   0.002-0.02
  化合物24   ＜0.001   化合物81   ＜0.02
  化合物25   0.002-0.02   化合物82   ＜0.02
  化合物26   0.002-0.02   化合物90   ＜0.001
  化合物31   ＜0.001   化合物102   0.01-0.02
  化合物32   ＜0.001
  化合物33   ＜0.001   STI-571   0.03
  化合物39   ＜0.001
  化合物42   ＜0.001
  化合物43   ＜0.001
  化合物44   ＜0.001
  化合物50   0.002-0.02
  化合物51   ＜0.002
  化合物52   ＜0.002
  化合物53   ＜0.001
  化合物54   0.002-0.02
  化合物55   ＜0.002
结论：目标化合物对Bcr-Abl阳性的人白血病细胞K562具有较高的抑制作用，优于阳性药物STI-571。

Claims (12)

1.通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FSB0000112742850000011
式(I)
其中：
R1为C1-C4烷基；
X为CH或N；
Q为CH或N；
Y为甲酰胺基
Figure FSB0000112742850000012
胺甲酰基
Figure FSB0000112742850000013
或脲基
Figure FSB0000112742850000014
Rx、Ry分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂环基、非杂环基；这里，所述杂环基为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、或嘧啶基；所述非杂环基为苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为甲基。
3.根据权利要求1化合物，其中，R2和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂环基、非杂环基，除氢或卤素外，这些基团进一步被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基、或杂环基任意取代；任选地，这些取代基还再被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、杂环基、非杂环基取代；这里，所述杂环基为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、或嘧啶基；所述非杂环基为苯基。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中，Y为胺甲酰基即所述的化合物为下式化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FSB0000112742850000022
式II
其中，R1、R2、R3、Rx、Ry、X、Q如权利要求1至3中任一权利要求所定义。
5.下列化合物：
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-氯-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3，5-双-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-(三氟甲基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((二乙氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-3，5-双-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氯苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯基)-4-((4-甲基-1，4-高哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
N-((3-溴-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-((3-氯-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
或N-((3-溴-4-甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中，
Y为甲酰胺基
Figure FSB0000112742850000051
即所述的化合物为下式化合物，或其药学上可接受的盐：
式III
其中X、R1、R3、Rx、Ry、Q如权利要求1至3中任一权利要求所定义。
7.根据权利要求6所述的化合物，选自下列化合物：
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2，6-二甲基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-((3-(哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-甲基苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3-三氟苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
或N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(3-(嘧啶-5-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中，Y为脲基
Figure FSB0000112742850000091
即所述的化合物为下式化合物，或其药学上可接受的盐：
式IV
其中X、R1、R3、Rx、Ry、Q如权利要求1至3中任一权利要求所定义。
9.根据权利要求8所述的化合物，选自下列化合物：
N-(5-(3-(3-三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(2-甲基-5-(3-(5-(甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(5-溴-2-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-(5-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
或N-(5-(3-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)脲基)-2-甲基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述化合物的制备方法，式(I)化合物是由式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
其中，式(V)或(VI)中X、Y、R1、R3、Rx、Ry、或Q如权利要求1中所定义。
11.一种包含权利要求1至9中任一权利要求所述化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
12.权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或或其药学上可接受的盐在制备治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、血癌或实体瘤的药物中的应用。
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