RU2649002C2 - Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) - Google Patents

Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) Download PDF

Info

Publication number
RU2649002C2
RU2649002C2 RU2015153319A RU2015153319A RU2649002C2 RU 2649002 C2 RU2649002 C2 RU 2649002C2 RU 2015153319 A RU2015153319 A RU 2015153319A RU 2015153319 A RU2015153319 A RU 2015153319A RU 2649002 C2 RU2649002 C2 RU 2649002C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
benzimidazole
piperazin
formamide
preparation
Prior art date
Application number
RU2015153319A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015153319A (ru
Inventor
Син ФАНЬ
Цзихун ЦИНЬ
Original Assignee
Шанхай Гуйлунь Лайф Сайенс энд Текнолоджи Ко., ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Гуйлунь Лайф Сайенс энд Текнолоджи Ко., ЛТД filed Critical Шанхай Гуйлунь Лайф Сайенс энд Текнолоджи Ко., ЛТД
Publication of RU2015153319A publication Critical patent/RU2015153319A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2649002C2 publication Critical patent/RU2649002C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному бензмидазол-2-пиперазин общей формулой (I), где R - фтор; один из X, Y, Z - азот, а два других - углеводороды, либо же X, Y, Z -углеводороды; R1 - водород, метоксил, трифторметил, галоген, циан, CONR2R3 и NR2R3; R2 - водород, C1-С6-алкил; R3 - водород, C1-С6-алкил, или NR2R3 вместе образуют цикл морфолина, пирролидина. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 41 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению бензимидазол-2-пиперазин, способам его получения и включающим данное соединение фармацевтическим композициям, а также к способам его применения в качестве лечебного препарата и ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP).
Уровень техники
Химиотерапия и ионизирующая радиация - это два самых распространенных способа лечения рака. Оба способа лечения одинаковым образом вызывают одно- и/или двунитевый разрыв ДНК, который приводит к цитотоксическому эффекту и гибели опухолевой клетки-мишени из-за повреждения хромосом. Важнейшей реакцией на повреждение ДНК является активирование позиционных сигналов системы контроля клеточного цикла, цель которого заключается в защите клетки с поврежденной ДНК от деления, что предотвращает повреждение клеток в целом. В большинстве случаев опухолевая клетка одновременно с проявлением нарушения позиционных сигналов системы контроля клеточного цикла обладает очень высокой способностью к росту. Поэтому можно сделать вывод, что в опухолевой клетке существует особый механизм репарации ДНК, который может быстро реагировать и восстанавливать повреждения хромосом, относящихся к функции клеточного размножения. Именно это позволяет им справляться с цитотоксическим эффектом некоторых фармацевтических препаратов и поддерживать свое дальнейшее существование.
При клиническом применении эффективная концентрация химиотерапевтических препаратов или интенсивность излучения могут оказывать сопротивление этим механизмам репарации ДНК, обеспечивая поражающее воздействие на клетки-мишени. Однако опухолевые клетки благодаря усилению механизма репарации своих поврежденных ДНК могут вырабатывать устойчивость к лечению, что позволяет клетке выживать даже в условиях очень серьезного повреждения ДНК. Чтобы справиться с проявлением устойчивости к лечению, обычно требуется увеличить количество вводимого химиотерапевтического препарата или повысить интенсивность излучения, но это неизбежно окажет неблагоприятное воздействие на нормальные структуры рядом с очагом болезни. В таком случае процесс лечения сопровождают серьезные побочные эффекты, увеличивающие терапевтические риски, а непрерывно возрастающая устойчивость к лечению и вовсе снижает его эффективность. Отсюда можно сделать вывод, что, регулируя механизм сигнальной репарации повреждений ДНК, можно достаточно эффективно повышать цитотоксичность препаратов, используя специфический характер существования опухолевых клеток.
PARPs (Poly (ADP-ribose)polymerases), особенностью которых является активность поли(аденозиндифосфат)-рибозилирования, образуют суперсемейство из 18 ядерных и цитоплазматических ферментов. Поли(АДФ)-рибозилирование регулирует каталитическую активность белков-мишеней и белок-белковое взаимодействие, а также присутствует во многих основных биологических процессах, включая репарацию ДНК, гибель клеток, геномную стабильность и др.
Активность фермента PARP-1 занимает примерно 80% всей активности PARP в клетке. PARP-1 вместе с очень близким ему PARP-2 занимаются репарацией повреждений ДНК. Являясь по сути датчиком повреждений ДНК и сигнальным белком, PARP-1 может быстро проверять ДНК и напрямую прицепляться к ней на участках повреждений, после чего происходит агрегация всех необходимых для репарации белков с последующим восстановлением ДНК от повреждения. При недостатке PARP-1 в клетке репарация повреждений ДНК происходит с участием PARP-2. Исследования показывают, что в сравнении с обычными клетками активность белков PARP в солидных опухолях сильнее. Кроме того, что касается опухолей (например, рака молочной железы или рака яичников), где происходит репарация делецированных генов ДНК (например, BRCA-1 или BRCA-2), то тут наблюдается крайняя чувствительность к ингибиторам PARP-1. Это означает, что однократная инъекция ингибитора PARP может потенциально применяться в области лечения трижды негативного рака молочной железы. В то же время, поскольку механизм репарации повреждений ДНК - это важный для опухолевой клетки механизм, способствующий появлению устойчивости клетки к химиотерапевтических препаратам и лечению ионизирующим излучением, то именно PARP-1 является действующей целью исследований новых способов лечения рака.
Разработанный на раннем этапе исследований ингибитор PARP, как и его аналоги, представляет собой структурный аналог никотинамида NAD в роли субстрата PARP-катализации. Эти ингибиторы являются конкурентными ингибиторами NAD, которые соперничают с NAD в местах катализации PARP и приводят к блокированию синтеза поли-(АДФ-рибоза) цепочки. Поли-(АДФ-риболизация) не происходит, и PARP не в состоянии оторваться от места повреждения ДНК, это приводит к невозможности проникновения туда других участвующих в репарации белков и остановке самого процесса репарации. Поэтому под воздействием цитотоксических препаратов или облучении присутствие ингибиторов PARP в конечном итоге убивает опухолевую клетку с поврежденной ДНК.
Кроме того, будучи расходуемым субстратом катализации PARP, NAD является крайне необходимым в процессе синтеза АТФ в клетке. При высокой активности PARP уровень NAD в клетке заметно понижается, что непосредственно влияет на внутриклеточный уровень АТФ. Из-за недостаточного количества АТФ в клетке не происходит зависящий от присутствия АТФ процесс программируемой гибели клетки, начинается некроз, особый процесс отмирания клеточной ткани. В процессе некроза проявляется множество воспалительных факторов, оказывающих токсическое действие на другие органы и структуры. Поэтому ингибиторы PARP можно использовать при лечении большого количества заболеваний, связанных с данным механизмом действия, включая нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, синдром Хантингтона, болезнь Паркинсона), сахарный диабет, осложнения, вызванные ишемическим или ишемически-реперфузионным повреждением, например, инфаркт миокарда и острая почечная недостаточность, также заболевания системы кровообращения, например, септический шок, также воспалительные заболевания, например, хронический ревматизм.
Сущность изобретения
Одна из целей настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новое гетероциклическое соединение бензимидазол-2-пиперазин и его дериват, а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы и фармацевтически приемлемые соли, а также метаболиты и метаболические предшественники или пролекарства.
Другая цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию с активным компонентом в виде описанного выше гетероциклического соединения бензимидазол-2-пиперазина.
Третья цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить метод получения описанного выше гетероциклического соединения бензимидазол-2-пиперазина.
Четвертая цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение описанного выше гетероциклического соединения бензимидазол-2-пиперазина в фармацевтических препаратах.
Гетероциклическое соединение бензимидазол-2-пиперазин, являясь первой составной частью настоящего изобретения, представляет собой соединение, описанное общей формулой (I):
Figure 00000001
где
R - водород или галоген;
один из X, Y, Z - азот, а два других - углеводороды, либо же X, Y, Z - углеводороды;
R1 - водород, C1-С6-алкил, метоксил, трифторметил, галоген, нитрил, циан, CONR2R3 и NR2R3;
R2 - водород, С1-С6-алкил;
R3 - водород, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил или NR2R3 вместе образуют цикл морфолина, пирролидина и пиперидина.
Настоящее изобретение также предлагает более оптимальную структуру соединения общей формулы (I), где
R - водород или фтор;
один из X, Y, Z - азот, а два других - углеводороды, либо же X, Y, Z - углеводороды;
R1 - водород, С1-С4-алкил, метоксил, трифторметил, фтор, нитрил, циан, CONR2R3 и NR2R3;
R2 - водород, С1-С4-алкил;
R3 - водород, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или NR2R3 вместе образуют цикл морфолина, пирролидина.
В наиболее оптимальном виде соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, представляет собой соединение (1)-(37):
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Соединение, описанное общей формулой (I), является смесью энантиомеров, или диастереомеров, или конформеров, или смесью любых двух или всех трех этих изомеров.
Соединение, описанное общей формулой (I), является фармацевтически приемлемым дериватом.
Соединение, описанное общей формулой (I) настоящего изобретения, может существовать в форме фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемой солью, описанной в настоящем изобретении, являются гидрохлорид, сульфат, фосфат, ацетат, трифторацетат, мезилат, трифтормезилат, толуолсульфонат, тартат, малеат, фумарат, сукцинат или малат соединения, описанные общей формулой (I).
Оптимальным примером использования гетероциклического соединения бензимидазол-2-пиперазин, описанного общей формулой (I) настоящего изобретения, является соединение 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид, а также его фармацевтически приемлемые соли.
Способ получения соединения общей формулы (I), являясь второй частью настоящего изобретения, имеет следующую схему реакций:
Figure 00000023
где значения R и R1 описаны выше, а сам процесс выглядит так:
этап 1: из циклической реакции 2,3-диаминометилбензоата с карбонилдиимидазолом получают 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (II);
этап 2: осуществляют хлорирование полученного на предыдущем этапе 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиата (II) хлорокисью фосфора, в результате чего получают 2-хлор-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (III);
этап 3: в присутствии щелочи проводят нуклеофильное замещение полученного на предыдущем этапе 2-хлор-1Н-бензимидазол-4-метилформиата (III) путем реакции с пиперазином, в результате чего получают 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (IV);
этап 4: проводят реакцию аминолиза эфирной группы полученного на предыдущем этапе 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиата (IV) в аммиачно-метанольном растворе, в результате чего получают 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (V);
этап 5: проводят связывание при реакции полученного на предыдущем этапе 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида (V) с кислотой или восстановительное аминирование при реакции с альдегидом, в результате чего получают соединение, описанное общей формулой (I).
Фармацевтическая композиция, являясь третьей частью настоящего изобретения, включает в себя соединение общей формулы (I) в качестве активного компонента терапевтически эффективного количества и один или несколько фармацевтических веществ-носителей и/или разжижающий агент. Или данная фармацевтическая композиция включает в себя соединение общей формулы (I) в качестве активного компонента терапевтически эффективного количества и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разжижающий агент.
Фармацевтическая композиция, являясь третьей частью настоящего изобретения, включает в себя фармацевтически приемлемый дериват соединения общей формулы (I) в качестве активного компонента терапевтически эффективного количества и один или несколько фармацевтических веществ-носителей и/или разжижающий агент. Или данная фармацевтическая композиция включает в себя фармацевтически приемлемый дериват соединения общей формулы (I) в качестве активного компонента терапевтически эффективного количества и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разжижающий агент.
Фармацевтическая композиция, являясь третьей частью настоящего изобретения, включает в себя фармацевтически приемлемую соль соединения общей формулы (I) в качестве активного компонента терапевтически эффективного количества и один или несколько фармацевтических веществ-носителей и/или разжижающий агент. Или данная фармацевтическая композиция включает в себя фармацевтически приемлемую соль соединения общей формулы (I) в качестве активного компонента терапевтически эффективного количества и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разжижающий агент.
На основе описанной фармацевтической композиции производят таблетки, капсулы, водные суспензии, масляные суспензии, диспергируемые порошки, гранулы, леденцы, эмульсии, сиропы, кремы, мази, суппозитории и инъекции.
Соединение общей формулы (I) в составе описанной фармацевтической композиции существует в свободном виде.
Соединение общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для лечения состояний, которые улучшаются при ингибировании активности PARP, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемый дериват соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для лечения состояний, которые улучшаются при ингибировании активности PARP, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемая соль соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для лечения состояний, которые улучшаются при ингибировании активности PARP, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Описанная выше фармацевтическая композиция применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для лечения состояний, которые улучшаются при ингибировании активности PARP, это является четвертой частью настоящего изобретения.
К описанным выше состояниям, лечение которых улучшается вследствие ингибирования активности PARP, относятся сосудистые заболевания, септический шок, ишемические повреждения, нейротоксичность, геморрагический шок, воспалительные заболевания или рассеянный склероз.
Соединение общей формулы (I) применяется в приготовлении поддерживающих фармацевтических препаратов для лечения опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемый дериват соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении поддерживающих фармацевтических препаратов для лечения опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемая соль соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении поддерживающих фармацевтических препаратов для лечения опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Описанная выше фармацевтическая композиция применяется в приготовлении поддерживающих фармацевтических препаратов для лечения опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Соединение общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиорадиотерапии злокачественных опухолей, это является четвертой составной частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемый дериват соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиорадиотерапии злокачественных опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемая соль соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиорадиотерапии злокачественных опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Описанная выше фармацевтическая композиция применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиорадиотерапии злокачественных опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Соединение общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиотерапии опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемый дериват соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиотерапии опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемая соль соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиотерапии опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Описанная выше фармацевтическая композиция применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для химиотерапии опухолей, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Соединение общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для индивидуализированного лечения рака с дефицитом зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репарации двунитевых разрывов (DSB) ДНК, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемый дериват соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для индивидуализированного лечения рака с дефицитом зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репарации двунитевых разрывов (DSB) ДНК, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемая соль соединения общей формулы (I) применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для индивидуализированного лечения рака с дефицитом зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репарации двунитевых разрывов (DSB) ДНК, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Описанная выше фармацевтическая композиция применяется в приготовлении фармацевтических препаратов для индивидуализированного лечения рака с дефицитом зависимой от гомологичной рекомбинации (HR) репарации двунитевых разрывов (DSB) ДНК, это является четвертой частью настоящего изобретения.
Описанный выше рак означает, предпочтительно, рак, при котором одна или нескольких раковых клеток обладают пониженной или аннулированной способностью по отношению к нормальным клеткам восстанавливать DSB ДНК посредством HR.
Описанный выше рак означает, предпочтительно, рак, при котором раковые клетки имеют BRCA1- и/или BRCA2-мутационный дефицитный фенотип. Описанный выше рак означает, предпочтительно, рак молочной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы или рак простаты.
Для проверки качества воздействия предложенного соединения на ферменты PARP проводилось тестирование ферментативной активности биохимического уровня, которое убедительно доказало то, что все типы соединений настоящего изобретения активны в отношении ферментов PARP.
PARP - это один из видов посттрансляционной модификации ферментов, которые могут активироваться повреждениями ДНК. Внутри процесса катализации PARP представляет собой NAD-зависимый процесс поли(АДФ-рибозил)ирования, в котором субстраты - это некоторые нуклеопротеины, включая те, что внутри PARP. Один из них - гистоны. Активность PARP измерялась поли(АДФ-рибозил)ированием гистонов под действием NAD в пригодном для ПЦР 96-луночном планшете, затем измерялась активность PARP после воздействия ингибиторов. Таким образом была проведена оценка качества ингибирования активности PARP соединений тестируемого класса.
Варианты применения
Если не указано иное в отношении используемых в описании и формуле изобретения терминов, то ниже приведены их пояснения:
В настоящем изобретении термин «С1-С6-алкил» означает насыщенные
одновалентные углеводородные радикалы линейного или разветвленного расположения с 1-6 атомами углерода. Такие радикалы включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и третбутил.
Термин «галоген» и «галогено-» означает F, Cl, Br, I.
«Фармацевтически приемлемые соли» означает соли, сохранившие биологическую эффективность и свойства исходных соединений. Такие соли включают в себя:
(1) Кислотно-аддитивные соли, получаемые при реакциях свободного основания исходного соединения с неорганической или органической кислотой. К неорганическим кислотам относятся соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, серная кислота, сернистая кислота, перхлорат и др. К органическим кислотам относится уксусная кислота, пропионовая кислота, акриловая кислота, щавелевая кислота, D- и L-яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, оксибензойная кислота, γ-гидроксимасляная кислота, метоксибензойная кислота, ортофталевая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, нафталин-1-сульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота, малоновая кислота и др.
(2) Соли, образованные в результате замещения протонов кислоты, находящихся в исходном соединении, ионами металлов или в результате координационного соединения с алкалоидом. К ионам металлов относятся, например, ионы щелочных металлов, ионы щелочноземельных металлов или ионы алюминия; к алкалоидам относятся этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамол, N-метилглюкамин и др.
«Фармацевтическая композиция» означает смесь, которая содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, или пролекарства, а также другие химические соединения, например, фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтическую композицию применяют с целью ускорения воздействия препарата на организм.
«Фармацевтический носитель» означает неактивный компонент в составе фармацевтической композиции, который не вызывает в организме явной раздражимости и не препятствует биологической активности вводимого в него соединения. К фармацевтическим носителям относятся, но не ограничиваются: карбонат кальция, фосфат кальция, разного рода углеводы (например, лактоза, маннит и др.), крахмал, циклодекстрин, стеарат магния, фибрин, углекислый магний, акрилат сополимер или метакрилат сополимер, гель, вода, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этиленгликоль, касторовое масло или гидрированное касторовое масло, или полиэтоксилированное касторовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, арахисовое масло и др.
В описанной выше фармацевтической композиции, кроме фармацевтически приемлемого носителя, также могут быть фармацевтически (препаративно) приемлемые вспомогательные средства, например, антибактериальные, противогрибковые, противомикробные средства, консерванты, красители, солюбилизаторы, загустители, поверхностно-активные вещества, комплексообразующие агенты, белки, аминокислоты, жиры, углеводы, витамины, минералы, микроэлементы, подсластители, пигменты, эссенции и их соединения.
Настоящее изобретение открыто предлагает соединение и применение этого соединения в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы. Специалисты в данной области могут обращаться к содержанию настоящего изобретения и совершенствовать его в технических аспектах. Особо следует отметить, что для специалиста в данной области хорошо понятны все возможные подмены и изменения в соединениях, приведенных в настоящем изобретении, поэтому все подмены и изменения также считаются охваченными настоящим изобретением. Способы получения и аспекты применения уже описаны и представлены на сравнительно хороших конкретных примерах, при практической реализации квалифицированные специалисты могут легко изменять и дорабатывать их, а также комбинировать ими, не отрываясь от главного содержания, сущности и границ настоящего изобретения.
Ниже представлены различные комбинации соединения для более детального описания настоящего изобретения:
Примеры получения соединения
Пример 1
Получение соединения (1) 2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-4-формамида, схема получения представлена ниже:
Figure 00000024
Этап 1: Получение 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиата.
В сухой раствор тетрагидрофурана (20 мл) с растворенным 2,3-диаминометилбензоатом (0,8 г, 4,8 ммоль) добавляем карбонилдиимидазол (1,56 г, 9,6 ммоль), нагреваем до температуры кипения с обратным холодильником и через 8 часов реакции охлаждаем, удаляем растворитель при пониженном давлении. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) и получаем твердое соединение светло-желтого цвета «а» 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (0,3 г, выход 33%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=193.
Этап 2: Получение 2-хлор-1Н-бензимидазол-4-метилформиата.
В соединение «а» 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (1,1 г, 5,7 ммоль) добавляем хлорокись фосфора (8 мл), нагреваем до температуры кипения с обратным холодильником и через 8 часов реакции охлаждаем, удаляем растворитель при пониженном давлении. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) и получаем твердое соединение белого цвета «b» 2-хлор-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (1,5 г, выход 100%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=211.
Этап 3: Получение 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиата.
В раствор диметилформамида (5 мл) с соединением «b» 2-хлор-1Н-бензимидазол-4-метилформиатом (59 мг, 0,28 ммоль) добавляем пиперазин (110 мг, 1,12 ммоль), нагреваем до 100°С и через 8 часов реакции охлаждаем, удаляем растворитель при пониженном давлении. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (дихлорметан : метанол = 10:1) и получаем твердое соединение белого цвета «c» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (100 мг, выход 100%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=261.
Этап 4: Получение 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
В раствор тетрагидрофурана (5 мл) с соединением «c» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиатом (100 мг, 0,28 ммоль) добавляем аммиачную воду (5 мл), нагреваем до 70°С, через 8 часов реакции в герметично закрытом реакционном сосуде охлаждаем, удаляем растворитель при пониженном давлении. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (дихлорметан : метанол = 10:1) и получаем твердое соединение белого цвета «d» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (20 мг, выход 28%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=246.
Этап 5: Получение 2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
В раствор диметилформамида (5 мл) с соединением «d» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамидом (74 мг, 0,3 ммоль) добавляем 2-хлорпиримидин (34 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (30 мг, 0,3 ммоль), нагреваем до 100°С, через 8 часов реакции охлаждаем, удаляем растворитель при пониженном давлении. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (дихлорметан : метанол = 10:1) и получаем соединение (1) 2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (32 мг, выход 33%). LC-MS (ESI): m/z 324 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (br, 1Н), 9.16 (br, 1H), 8.44-8.38 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 3.89 (br, 4H), 3.67 (br, 4H).
Пример 2
Получение соединения (2) 2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000025
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-фторпиримидина получаем соединение (2): 2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (30 мг, выход 72%). LC-MS (ESI): m/z 342 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (br, 1Н), 9.13 (br, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.52 (br, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 4H).
Пример 3
Получение соединения (3) 2-(4-(5-этиламинопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000026
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-этиламинопиримидина получаем соединение (3): 2-(4-(5-этиламинопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (23 мг, выход 42%). LC-MS (ESI): m/z 367 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (br, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J=4.5 Hz).
Пример 4
Получение соединения (4) 2-(4-(5-ацетамидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000027
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-ацетамидопиримидина получаем соединение (4): 2-(4-(5-ацетамидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (12 мг, выход 22%). LC-MS (ESI): m/z 381 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (br, 1Н), 9.89 (br, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.51 (br, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.84-3.65 (m, 8H), 2.00 (s, 3H).
Пример 5
Получение соединения (5) 2-(4-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000028
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-метоксипиримидина получаем соединение (5): 2-(4-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (17 мг, выход 41%). LC-MS (ESI): m/z 354 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br, 1H), 9.15 (br, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.51 (br, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.77 (br, 7H), 3.64 (br, 4H).
Пример 6
Получение соединения (6) 2-(4-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000029
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-аминопиримидина получаем соединение (6): 2-(4-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (190 мг, выход 83%). LC-MS (ESI): m/z 339 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (br, 1Н), 7.60-7.25 (m, 7H), 7.00-6.95 (m, 1H), 3.67 (br, 8H).
Пример 7
Получение соединения (7) 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000030
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1.
Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 4-хлоропиримидина получаем соединение (7): 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (25 мг, выход 65%). LC-MS (ESI): m/z 324 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.50 (br, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.80-3.79 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H).
Пример 8
Получение соединения (8) 2-(4-(3-этиламинопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000031
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-3-этиламинопиридина получаем соединение (8): 2-(4-(3-этиламинопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (13 мг, выход 36%). LC-MS (ESI): m/z 366 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1H), 9.18 (br, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 3H).
Пример 9
Получение соединения (9) 2-(4-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000032
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-4-трифторметилпиримидина получаем соединение (9): 2-(4-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (36 мг, 55%). LC-MS (ESI): m/z 392 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.87 (br, 1H), 9.13 (br, 1Н), 8.72 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.53 (br, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J=4.8 Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.94 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
Пример 10
Получение соединения (10) 2-(4-(6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000033
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 6-хлор-4-трифторметилпиримидина получаем соединение (10): 2-(4-(6-трифторметилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (40 мг, выход 61%). LC-MS (ESI): m/z 392 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.88 (br, 1Н), 9.12 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.53 (br, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.92 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
Пример 11
Получение соединения (11) 2-(4-(5-метилкарбамоилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000034
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 6-хлор-3-метилкарбамоилпиридина получаем соединение (11): 2-(4-(5-метилкарбамоилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (15 мг, 24%). LC-MS (ESI): m/z 380 (M+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br, 1H), 9.14 (br, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.24 (br, 1H), 7.96 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.52 (br, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.01-6.92 (m, 2H), 3.77 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 2.74 (d, 3H, d=4.2 Hz).
Пример 12
Получение соединения (12) 2-(4-(5-карбамоилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000035
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 6-хлор-3-карбамоилпиридина получаем соединение (12): 2-(4-(5-карбамоилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (25 мг, выход 41%). LC-MS (ESI): m/z 366 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br, 1Н), 9.14 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.79 (br, 1H), 7.60 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.51 (br, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.17 (br, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 3.78 (br, 4H), 3.67 (br, 4H).
Пример 13
Получение соединения (13) 2-(4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000036
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 4-хлор-2-трифторметилпиридина получаем соединение (13): 2-(4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (7 мг, выход 13%). LC-MS (ESI): m/z 391 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.88 (br, 1Н), 9.13 (br, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 8H).
Пример 14
Получение соединения (14) 2-(4-(5-цианопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000037
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1.
Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-цианопиримидина получаем соединение (14): 2-(4-(5-цианопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (40 мг, выход 71%). LC-MS (ESI): m/z 349 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.88 (br, 1Н), 9.09 (br, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.53 (br, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.99 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.01 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
Пример 15
Получение соединения (15) 2-(4-(5-диметилкарбамоилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида:
Figure 00000038
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения «d» 2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 6-хлор-3-диметилкарбамоилпиридина получаем соединение (15): 2-(4-(5-диметилкарбамоилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (35 мг, выход 44%). LC-MS (ESI): m/z 394 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.53 (br, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 8H), 2.96 (s, 6H).
Пример 16
Получение соединения (16) 6-фтор-2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида, схема получения представлена ниже:
Figure 00000039
Этап 1: Получение 5-фтор-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетамид)бензойной кислоты.
В ледяной бане 2-трифторацетамид-5-фтор-бензойную кислоту (2,5 г, 10 ммоль) медленно добавляем в дымящуюся азотную кислоту (14 мл), перемешиваем смесь, находящуюся в ледяной бане, в течение 1 часа и затем выливаем в ледяную воду. Осадок отфильтровываем и получаем твердое соединение белого цвета «е» 5-фтор-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетамид)бензойную кислоту (1,9 г, выход 65%). MS (ESI) m/z: [М-Н]-=295.
Этап 2: Получение 2-амино-5-фтор-3-нитробензойной кислоты.
10-процентный водный раствор каустической соды (20 мл) добавляем в раствор этилового спирта (20 мл) с растворенным соединением «е» 5-фтор-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетамид)бензойной кислотой, нагреваем смесь до 80°С и перемешиваем в течение 3 часов, затем удаляем этанол при пониженном давлении. Остаток подкисляем до рН4 и отфильтровываем, в результате получаем твердое соединение желтого цвета «f» 2-амино-5-фтор-3-нитробензойную кислоту (0,72 г, выход 90%) MS (ESI) m/z: [М-Н]-=199.
Этап 3: Получение 2-амино-5-фтор-3-нитрометилбензоата.
В ледяной бане тионилхлорид (2,38 г) медленно каплями добавляем в раствор метанола (20 мл) с растворенным соединением «f» 2-амино-5-фтор-3-нитробензойной кислотой (0,8 г, 4 ммоль), нагреваем до температуры кипения с обратным холодильником и через 8 часов реакции охлаждаем, удаляем растворитель при пониженном давлении. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) и получаем твердое соединение желтого цвета «g» 2-амино-5-фтор-3-нитрометилбензоат (0,5 г, выход 58%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=215.
Этап 4: Получение 2,3-диамино-5-фторметилбензоата.
Палладий 10% на угле (0,7 г) добавляем в раствор метанола (50 мл) с растворенным соединением «g» 2-амино-5-фтор-3-нитрометилбензоатом (7 г, 32,7 ммоль), проводим гидрирование в течение 7 часов при комнатной температуре, отфильтровываем. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) и получаем твердое соединение желтого цвета «h» 2,3-диамино-5-фторметилбензоат (2,16 г, выход 36%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=185.
Этап 5: Получение 6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиата.
Способ получения аналогичен 1-му этапу получения соединения (1) из примера 1.
Из реакции циклизации при смеси соединения «h» 2,3-диамино-5-фторметилбензоата с карбонилдиимидазолом (CDI) получаем соединение «i» 6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (711 мг, выход 37%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=211.
Этап 6: Получение 2-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-метилформиата.
Способ получения аналогичен 2-му этапу получения соединения (1) из примера 1. В результате реакции хлорирования при смеси соединения «i» 6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиата и хлорокиси фосфора получаем соединение «j» 2-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (681 мг, выход 94%). MS (ESI) m/z: [M+H]+=229.
Этап 7: Получение 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиата.
Способ получения аналогичен 3-му этапу получения соединения (1) из примера 1. В результате реакции нуклеофильного замещения при смеси соединения «j» 2-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-метилформиата с пиперазином получаем соединение «k» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (430 мг, выход 65%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=279.
Этап 8: Получение 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-4-формамида.
В раствор тетрагидрофурана (5 мл) с растворенным соединением «k» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиатом (100 мг, 0,28 ммоль) добавляем аммиачную воду (5 мл), нагреваем до 70°С, через 8 часов реакции в герметично закрытом реакционном сосуде охлаждаем, удаляем растворитель при пониженном давлении. Остаток быстро очищаем хроматографией на колонке (дихлорметан : метанол = 10:1) и получаем твердое соединение белого цвета «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (20 мг, выход 28%). MS (ESI) m/z: [М+Н]+=246.
Этап 9: Получение 6-фтор-2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 4-хлорпиримидином получаем соединение (16) 6-фтор-2-(4-(пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (21 мг, выход 48%). LC-MS (ESI): m/z 342 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1Н), 9.10 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.2 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=7.2 Hz), 3.80 (br, 4H), 3.66 (br, 4H).
Пример 17
Получение соединения (17) 6-фтор-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000040
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1.
Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 2-хлор-5-фторпиримидином получаем соединение (17) 6-фтор-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (27 мг, выход 87%). LC-MS (ESI): m/z 360 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (br, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 4H).
Пример 18
Получение соединения (18) 2-(4-(5-(диметилформамид)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000041
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 6-хлор-3-диметилкарбамоилпиридином получаем соединение (18) 2-(4-(5-(диметилформамид)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (14 мг, выход 18%). LC-MS (ESI): m/z 412 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (br, 1Н), 9.12 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.72 (br, 8H), 2.95 (s, 6H).
Пример 19
Получение соединения (19) 2-(4-(5-цианопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000042
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 2-хлор-5-цианопиримидином получаем соединение (19) 2-(4-(5-цианопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (43 мг, выход 77%). LC-MS (ESI): m/z 367 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (br, 1H), 9.07 (br, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.72 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.00 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
Пример 20
Получение соединения (20) 6-фтор-2-(4-(3-метилформамидпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000043
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 2-хлор-N-метилникотинамидом получаем соединение (20) 6-фтор-2-(4-(3-метилформамидпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (28 мг, выход 52%). LC-MS (ESI): m/z 398 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (br, 1H), 9.10 (br, 1Н), 8.41 (br, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 3.69 (br, 8H), 2.79 (s, 3H).
Пример 21
Получение соединения (21) 6-фтор-2-(4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000044
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 2-хлор-5-трифторметилпиридином получаем соединение (21) 6-фтор-2-(4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (23 мг, выход 52%). LC-MS (ESI): m/z 409 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (br, 1H), 9.10 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.81 (br, 4H), 3.70 (br, 4H).
Пример 22
Получение соединения (22) 6-фтор-2-(4-(5-метиламинопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000045
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 2-хлор-N-метилпиримидин-5-формамидом получаем соединение (22) 6-фтор-2-(4-(5-метиламинопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (17 мг, выход 29%). LC-MS (ESI): m/z 399 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br, 1Н), 9.08 (br, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.37 (br, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.98 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 2.75 (s, 3H).
Пример 23
Получение соединения (23) 6-фтор-2-(4-(6-метиламинопиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000046
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 6-хлор-N-метилпиридазин-3-формамидом получаем соединение (23) 6-фтор-2-(4-(6-метиламинопиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (20 мг, выход 27%). LC-MS (ESI): m/z 399 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1Н), 9.11 (br, 1H), 8.84 (br, 1H), 7.87 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.74 (br, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.90 (br, 4H), 3.72 (br, 4H), 2.80 (s, 3H).
Пример 24
Получение соединения (24) 6-фтор-2-(4-(5-метиламинопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000047
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения при смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида с 6-хлор-N-метилникотинамидом получаем соединение (24) 6-фтор-2-(4-(5-метиламинопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (6 мг, выход 13%). LC-MS (ESI): m/z 398 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (br, 1H), 9.12 (br, 1Н), 8.62 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 8H), 2.73 (s, 3H).
Пример 25
Получение соединения (25) 6-фтор-2-(4-(5-метиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000048
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-хлор-N-метилпиразин-2-формамида получаем соединение (25) 6-фтор-2-(4-(5-метиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (38 мг, выход 64%). LC-MS (ESI): m/z 399 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1Н), 9.09 (br, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.88 (br, 4H), 3.70 (br, 4H), 2.77 (s, 3H).
Пример 26
Получение соединения (26) 2-(4-(5-этиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000049
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-хлор-N-этилпиразин-2-формамида получаем соединение (26) 2-(4-(5-этиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (19 мг, выход 31%). LC-MS (ESI): m/z 413 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (br, 1Н), 9.11 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.87 (br, 4H), 3.71 (br, 4H), 3.28 (q, 2H, J=6.9 Hz), 1.09 (t, 3H, J=6.9 Hz).
Пример 27
Получение соединения (27) 6-фтор-2-(4-(5-изопропиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000050
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «1» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-хлор-N-изопропилпиразин-2-формамида получаем соединение (27) 6-фтор-2-(4-(5-изопропиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (22 мг, выход 28%). LC-MS (ESI): m/z 427 (M+1)+. 1Н NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1Н), 9.09 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.09 (sep, 1H, J=6.6Hz), 3.88 (br, 4H), 3.71 (br, 4H), 1.15 (d, 6H, J=6.6Hz)
Пример 28
Получение соединения (28) 2-(4-(5-трет-бутиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000051
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «1» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-хлор-N-трет-бутилпиразин-2-формамида получаем соединение (28) 2-(4-(5-трет-бутиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (29 мг, выход 35%). LC-MS (ESI): m/z 441 (M+1)+. 1Н NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.71 (br, 4H), 1.37 (s, 9H).
Пример 29
Получение соединения (29) 6-фтор-2-(4-(5-(пирролин-1-ацил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000052
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и (5-хлорперазин-2-ил)(пирролин-1-ил)кетона получаем соединение (29) 6-фтор-2-(4-(5-(пирролин-1-ацил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (14 мг, выход 17%). LC-MS (ESI): m/z 441 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1Н), 9.08 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 3.86 (br, 4H), 3.70 (br, 4H), 3.47-3.45 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 4H)
Пример 30
Получение соединения (30) 6-фтор-2-(4-(5-(морфолин-4-ацил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000053
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и (5-хлорпиразин-2-ил)(морфолин-1-ил)кетона получаем соединение (30) 6-фтор-2-(4-(5-(пирролин-1-ацил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (32 мг, выход 37%). LC-MS (ESI): m/z 455 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1Н), 9.09 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.85 (br, 6H), 3.70 (br, 4H), 3.62 (br, 6H).
Пример 31
Получение соединения (31) 6-фтор-2-(4-(6-трифторметил-пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000054
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 3-хлор-6-трифторметил-пиридазина получаем соединение (31) 6-фтор-2-(4-(6-трифторметил-пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (15 мг, выход 20%). LC-MS (ESI): m/z 410 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1Н), 9.10 (br, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 3.93 (br, 4H), 3.72 (br, 4H).
Пример 32
Получение соединения (32) 6-фтор-2-(4-(6-трифторметил-пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000055
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-бром-2-трифторметил-пиридина получаем соединение (32) 6-фтор-2-(4-(6-трифторметил-пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (23 мг, выход 19%). LC-MS (ESI): m/z 409 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (br, 1Н), 8.50 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.72 (br, 4H), 3.54 (br, 4H).
Пример 33
Получение соединения (33) 6-фтор-2-(4-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000056
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-бром-2-трифторметил-пиримидина получаем соединение (33) 6-фтор-2-(4-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (12 мг, выход 16%). LC-MS (ESI): m/z 410 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1Н), 9.09 (br, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.71 (br, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.73 (br, 4H), 3.62 (br, 4H).
Пример 34
Получение соединения (34) 6-фтор-2-(4-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000057
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-трифторметил-пиримидина получаем соединение (34) 6-фтор-2-(4-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (8 мг, выход 14%). LC-MS (ESI): m/z 410 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1Н), 9.09 (br, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.72 (br, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 4.00 (br, 4H), 3.69 (br, 4H).
Пример 35
Получение соединения (35) 6-фтор-2-(4-(5-трифторметил-пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000058
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 2-хлор-5-трифторметил-пиразина получаем соединение (35) 6-фтор-2-(4-(5-трифторметил-пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-4-формамид (60 мг, выход 90%). LC-MS (ESI): m/z 410 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.89 (br, 4H), 3.71 (br, 4H).
Пример 36
Получение соединения (36) 2-(4-(5-диметиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000059
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-хлор-N,N-диметилпиразин-2-формамида получаем соединение (36) 2-(4-(5-диметиламинопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (29 мг, выход 37%). LC-MS (ESI): m/z 413 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1Н), 9.09 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.83 (br, 4H), 3.73 (br, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
Пример 37
Получение соединения (37) 2-(4-(5-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000060
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-хлор-2-цианопиразина получаем соединение (37) 2-(4-(5-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (40 мг, выход 58%). LC-MS (ESI): m/z 367 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1H), 9.07 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.93 (br, 4H), 3.71 (br, 4H).
Пример 38
Получение соединения (38) 2-(4-(2-цианопиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000061
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-бром-2-цианопиримидина получаем соединение (38) 2-(4-(2-цианопиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (18 мг, выход 26%). LC-MS (ESI): m/z 367 (М+1)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 8H).
Пример 39
Получение соединения (39) 6-фтор-2-(4-(2-метиламинопиримидин-2-ил)пиперазин-5-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000062
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-бром-N-метилпиримидин-2-формамида получаем соединение (39) 6-фтор-2-(4-(2-метиламинопиримидин-2-ил)пиперазин-5-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (16 мг, выход 29%). LC-MS (ESI): m/z 399 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1H), 9.08 (br, 1Н), 8.67 (s, 2H), 8.34 (br, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 3.99 (br, 4H), 3.68 (br, 4H), 2.72 (s, 3H).
Пример 40
Получение соединения (40) 2-(4-(2-этиламинопиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000063
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-бром-М-этилпиримидин-2-формамида получаем соединение (40) 2-(4-(2-этиламинопиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (17 мг, выход 23%). LC-MS (ESI): m/z 413 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.31 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.96 (br, 4H), 3.65 (br, 4H), 3.26 (q, 2H, J=6.9 Hz), 1.07 (t, 3H, J=6.9 Hz).
Пример 41
Получение соединения (41) 2-(4-(2-диметиламинопиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамида.
Figure 00000064
Способ получения аналогичен 5-му этапу получения соединения (1) из примера 1. Из реакции нуклеофильного ароматического замещения в смеси соединения «l» 6-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида и 5-бром-N-диметилпиримидин-2-формамида получаем соединение (41) 2-(4-(2-диметиламинопиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-4-формамид (19 мг, выход 26%). LC-MS (ESI): m/z 413 (М+1)+. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (br, 1H), 9.07 (br, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.32 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 3.97 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
Биологическая оценка
Принцип проведения испытания
Рибозилирование поли-АДФ нуклеопротеинов - это посттрансляционный механизм, запускающийся в ответ на повреждение ДНК. PARP, а именно поли(АДФ-рибоза)-полимераза, в присутствии NAD катализирует образование цепей поли(АДФ-рибозы) на нуклеопротеинах, тем самым запуская механизм репарации ДНК путем эксцизионного восстановления оснований комплементарных цепей. С помощью НТ Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit компании Trevigen можно измерять уровень сцепления маркированной биотином АДФ-рибозы с гистонами.
Реагенты и расходные материалы
1. HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit with Histone-coated Strip Wells американской компании Trevigen, артикул: 4676-096-K;
2. Планшет-ридер, EnVisionMultilabel Plate Reader американской компании Perkin Elmer.
Растворы и буферные жидкости
1. Промывка. Раствор PBS, содержащий 0.1% Triton Х-100;
2. Буферный раствор 20х PARP. Буферный раствор 20х PARP разбавить в 20 раз деионизированной водой для получения буферного раствора 1х, которым разбавляем рекомбиназы PARP, PARP Cocktail и тестируемое соединение.
3. 10х PARP Cocktail. Способ получения 1x PARP Cocktail: 10x PARP Cocktail 2.5 μl/well, активированная ДНК 10х 2.5 μl/well, буферный раствор 1x PARP 20 μl/well.
4. PARP Enzyme. Непосредственно перед использованием осторожно разбавить рекомбиназы буферным раствором 1x PARP, который необходимо использовать как можно быстрее, неиспользованный раствор утилизируется.
5. Strep-HRP. Непосредственно перед использованием разбавить Strep-HRP в 500 раз разбавителем 1x Strep до получения раствора 1х.
6. Хемилюминесцентные субстраты. Непосредственно перед использованием смешать растворы PeroxyGlow А и В в равных объемах до получения субстратов пероксидазы хрена.
Способ проведения эксперимента
Приготовление соединения
1. Используя DMSO, маточный раствор каждого испытываемого соединения 10 mM разбавили до 10 uM, 1 uM.
2. Непосредственно перед началом эксперимента растворы с разной концентрацией каждого соединения, растворенного в DMSO, разбавили в 20 раз буферным раствором 1x PARP до получения раствора соединения 5х, который использовали для проведении эксперимента. Лунки с положительным контролем (POSITIVE) и отрицательным контролем (NEGATIVE) означают буферный раствор 1х PARP (содержание DMSO 5%).
Этапы проведения эксперимента
1. В каждую лунку добавили 50 мкл буферного раствора 1х PARP для подпитки гистонов. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем буферный раствор 1x PARP отсосали из лунок и оставшуюся жидкость вытряхнули на бумажную салфетку.
2. Растворы с хорошо разбавленными соединениями 5х (соединения с 1 по 37) добавили в соответствующие лунки, в каждую лунку 10 мкл. Лунки с положительным контролем (POSITIVE) и отрицательным контролем (NEGATIVE) означают буферный раствор 1x PARP (содержание DMSO 5%).
3. Используя буферный раствор 1x PARP, разбавили ферменты PARP так, чтобы в каждых 15 мкл было содержание 0.5Unit. Затем во все лунки, кроме отрицательных, добавили по 15 мкл ферментного раствора. В лунки с отрицательным контролем добавили только буферный раствор 1x PARP. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут.
4. Продолжили добавлять 1x PARP Cocktail по 25 мкл в каждую лунку.
5. Инкубировали при температуре 27°С в течение 60 минут.
6. После окончания инкубирования жидкость из лунок отсосали и оставшуюся жидкость вытряхнули на бумажную салфетку. Затем раствором PBS с 0.1% Triton X-100 промыли планшеты 4 раза, используя по 200 мкл на каждую лунку каждый раз, оставшуюся жидкость вытряхнули на бумажную салфетку.
7. Далее в каждую лунку добавили разведенный раствор 1X Strep-HRP, инкубировали при температуре 27°С в течение 60 минут.
8. После окончания инкубирования жидкость из лунок отсосали и оставшуюся жидкость вытряхнули на бумажную салфетку. Затем раствором PBS с 0.1% Triton X-100 промыли планшеты 4 раза, используя по 200 мкл на каждую лунку каждый раз, оставшуюся жидкость вытряхнули на бумажную салфетку.
9. После промывки планшетов в каждую лунку добавили по 100 мкл раствора из PeroxyGlow А и В, смешанных в равных объемах, и поместили в планшет-ридер для записи хемилюминесцентных сигналов.
Обработка данных
Данные, полученные с каждой лунки, необходимо перевести в коэффициент ингибирования. Коэффициент ингибирования можно вычислить по следующей формуле:
Figure 00000065
Внимание: данные лунок с положительным контролем означают данные лунок positive, где активность фермента 100%; данные лунок с отрицательным контролем означают данные лунок negative, где активность фермента 0%; активность X означает данные о каждой концентрации каждого образца.
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Данные из таблицы 1 показывают, что соединения, предлагаемые в данном изобретении, являются ингибиторами PARP-1. Эксперимент также показал, что соединения (1), (2), (5), (6), (7), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41) имеют значение IC50 не выше 100 nM, а соединения (16), (19), (25), (26), (30), (31), (33), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41) имеют значение IC50 не выше 10 nM.

Claims (26)

1. Гетероциклическое соединение бензимидазол-2-пиперазин, которое является соединением, представленным общей формулой (I):
Figure 00000069
где
R - фтор;
один из X, Y, Z - азот, а два других - углеводороды, либо же X, Y, Z - углеводороды;
R1 - водород, метоксил, трифторметил, галоген, циан, CONR2R3 и NR2R3;
R2 - водород, C1-С6-алкил;
R3 - водород, C1-С6-алкил, или NR2R3 вместе образуют цикл морфолина, пирролидина.
2. Соединение по п.1, в котором соединение представлено общей формулой (I), где
R - фтор;
один из X, Y, Z - азот, а два других - углеводороды, либо же X, Y, Z - углеводороды;
R1 - водород, метоксил, трифторметил, фтор, циан, CONR2R3 и NR2R3;
R2 - водород, С1-С4-алкил;
R3 - водород, С1-С4-алкил, или NR2R3 вместе образуют цикл морфолина, пирролидина.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение (16)-(41):
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
4. Способ получения соединения формулы (I), описанного в пункте 1 формулы изобретения:
Figure 00000096
Figure 00000097
где значение R и R1 описано выше, а сам процесс выглядит так:
этап 1: из циклической реакции 2,3-диаминометилбензоата с карбонилдиимидазолом получают 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (II);
этап 2: осуществляют хлорирование полученного на предыдущем этапе 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-метилформиата (II) хлорокисью фосфора, в результате чего получают 2-хлор-1H-бензимидазол-4-метилформиат (III);
этап 3: в присутствии диметилформамида проводят нуклеофильное замещение полученного на предыдущем этапе 2-хлор-1Н-бензимидазол-4-метилформиата (III) путем реакции с пиперазином, в результате чего получают 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиат (IV);
этап 4: проводят реакцию аминолиза эфирной группы, полученного на предыдущем этапе 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-метилформиата (IV) в тетрагидрофуране и аммиачной воде, в результате чего получают 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамид (V);
этап 5: проводят ароматическое нуклеофильное замещение полученного на предыдущем этапе 2-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-4-формамида (V) путем реакции с хлор-замещенным гетероарилом или гетероарилформамидом, в результате чего получают соединение, описанное общей формулой (I).
RU2015153319A 2013-06-17 2014-06-13 Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) RU2649002C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310240069.7A CN104230896A (zh) 2013-06-17 2013-06-17 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN201310240069.7 2013-06-17
PCT/CN2014/079827 WO2014201972A1 (zh) 2013-06-17 2014-06-13 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015153319A RU2015153319A (ru) 2017-07-24
RU2649002C2 true RU2649002C2 (ru) 2018-03-29

Family

ID=52103947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015153319A RU2649002C2 (ru) 2013-06-17 2014-06-13 Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP)

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10196381B2 (ru)
EP (1) EP3012256B1 (ru)
JP (1) JP6263614B2 (ru)
KR (2) KR20160021845A (ru)
CN (2) CN104230896A (ru)
AU (1) AU2014283879B2 (ru)
CA (1) CA2915319C (ru)
ES (1) ES2688191T3 (ru)
RU (1) RU2649002C2 (ru)
WO (1) WO2014201972A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
WO2017174879A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Oulu Compounds for use in the treatment of cancer
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
CN109810100B (zh) * 2017-11-21 2022-03-11 中国药科大学 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂
WO2019101188A1 (en) 2017-11-25 2019-05-31 Beigene, Ltd. Novel benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2020233676A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Beigene, Ltd. Amide-substituted imidazo compounds as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3219248A1 (en) * 2021-05-18 2022-11-24 Hyun Ju Cha Parp inhibitor-resistant cancer therapeutic agent

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106430A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Pfizer Inc. Benzimidazole inhibitors of poly(adp-ribosyl) polymerase
RU2294326C2 (ru) * 2001-12-21 2007-02-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных препаратов
US20070265324A1 (en) * 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
WO2009012280A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(adp-ribose)polymerase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP866A (en) * 1995-08-02 2000-08-17 Newcastle Univ Ventures Limited Benzimidazole compounds.
DE19745692A1 (de) 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten
ATE302758T1 (de) * 1998-11-17 2005-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg 2-phenylbenzimidazole und 2-phenylindole, deren herstellung und anwendung
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
MXPA03000753A (es) 2000-08-08 2003-10-15 Sanofi Synthelabo Derivados de benzimidazola, su preparacion y su aplicacion terapeutica.
CN1223590C (zh) 2002-09-30 2005-10-19 天津天士力集团有限公司 一种哌啶酸酯制备方法
JP5228237B2 (ja) * 2006-05-02 2013-07-03 アボット・ラボラトリーズ 置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である
EP2736896B1 (en) * 2011-07-26 2016-12-14 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3-oxo-2,3-dihydro-1h-indazole-4-carboxamide derivatives as parp-1 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2294326C2 (ru) * 2001-12-21 2007-02-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Новые производные бензимидазола и их применение в качестве лекарственных препаратов
WO2003106430A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Pfizer Inc. Benzimidazole inhibitors of poly(adp-ribosyl) polymerase
US20070265324A1 (en) * 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
WO2009012280A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(adp-ribose)polymerase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2915319C (en) 2017-10-03
JP6263614B2 (ja) 2018-01-17
RU2015153319A (ru) 2017-07-24
KR20210155826A (ko) 2021-12-23
CN104981468B (zh) 2018-01-05
CA2915319A1 (en) 2014-12-24
ES2688191T3 (es) 2018-10-31
EP3012256B1 (en) 2018-08-08
KR20160021845A (ko) 2016-02-26
AU2014283879B2 (en) 2017-06-08
CN104230896A (zh) 2014-12-24
CN104981468A (zh) 2015-10-14
US10196381B2 (en) 2019-02-05
JP2016521758A (ja) 2016-07-25
AU2014283879A1 (en) 2016-01-21
US20160159776A1 (en) 2016-06-09
KR102443509B1 (ko) 2022-09-15
EP3012256A4 (en) 2016-05-04
EP3012256A1 (en) 2016-04-27
WO2014201972A1 (zh) 2014-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2649002C2 (ru) Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP)
EP2797927B1 (en) THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
EP3746072B1 (en) 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
CN112638373A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
EP4263545A1 (en) Prmts inhibitors
KR102607934B1 (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
AU2017289021B2 (en) Novel pyrazole derivative as ALK5 inhibitor and uses thereof
EP3135667A1 (en) Novel 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
HUE034254T2 (en) Substituted condensed pyrimidine compounds
EP2933248A1 (en) Novel renin inhibitor
AU2016249437B2 (en) Heterocyclic-imidazole compounds, pharmaceutical compositions thereof, preparation method therefor and use thereof
WO2014160177A2 (en) Quinazoline inhibitors of pi3k
CN113248482B (zh) 含苯并五元杂环结构的化合物及其制备方法与用途
CN111875583A (zh) 三氮唑衍生物及其制备方法和用途
EP3640242B1 (en) Rock-inhibiting compound and uses thereof
CN108203433A (zh) 一种rock抑制剂及其应用
CN118055930A (zh) 噻二唑衍生物及其组合物和应用
WO2022033420A1 (zh) 一种作为pak4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
KR20230164600A (ko) 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도
CN117777124A (zh) Parp选择性抑制剂