CN102395373A - 按需避孕方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于按需避孕的方法,所述方法包含在***前72小时内或***后120小时内向女性给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(醋酸乌利司他)。
Description
本发明涉及用于在女性、特别是具有不定期性活动的女性中按需避孕的方法。
技术背景
目前,激素避孕被认为是最可靠的可逆避孕方法。无论***频率如何,它需要连续、通常每天服用药丸。然而,对于***不频繁的女性来说,根据***时间、因此可以较不频繁地服用制剂,从而减少暴露在有效成分下,将是更加有利的。尽管认识到这一点已有很长时间(Canzler等,Zbl.1984,106:1182-1191),但对这种按需避孕的需求仍未得到满足(Aitken等,Contraception,2008,78:S28-S35)。
在现有产品之外,女性实际上自己创造了这样的方法。在加纳,一项在2003年进行的研究报道了女性正使用用于治疗各种妇科问题而销售的炔诺酮片剂作为“按需”口服避孕药。更近些时候,轶事报告和国际家庭健康组织(Family Health International)的同事收集的数据表明,非洲其他地区和别处的女性故意地以这种方式使用紧急避孕药丸。
尽管口服方法不提供针对性传播感染的保护,但几十年前进行的研究报告了用作定期***后避孕药的左炔诺孕酮的各种不同剂量,可以提供效能与典型使用的避孕套和其他屏蔽物方法的总体效能相当的保护(美国国家发展计划/美国国家人口基金会/世界卫生组织/世界银行人类生殖研究、发展和研究培训特别计划,***后的生育力控制方法特别小组(United Nations Development Programme/United NationsPopulation Fund/World Health Organization/World Bank SpecialProgramme of Research,Development and Research Training in HumanReproduction,Task Force on Post-Ovulatory Methods of FertilityRegulation),重复使用***后即用型左炔诺孕酮对避孕的效能和副作用(Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel usedrepeatedly for contraception),Contraception 2000;61:303-8)。进一步提出了评估在***前单次***给药左炔诺孕酮凝胶是否干扰***过程(Brache等,Contraception,2007;76:111-116)。
其他促孕药剂已用作***后紧急避孕药。紧急避孕(EC)是指用于避孕紧急情况的备用方法,女性可以在未受保护的***后最初的几天内使用其来阻止不想要的妊娠。例如,由HRA Pharma开发的用于紧急避孕的醋酸乌利司他的临床前研究和I期临床试验,已证实单剂50mg的醋酸乌利司他,当在未受保护的***后72小时内给药于寻求紧急避孕的女性时,是安全和有效的(Creinin等,2006,Obstetrics andGynecology,108(5):1089-1097)。
发明概述
本发明提供了一种用于避孕的方法,所述方法包含在***前72小时内向女性按需给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂,所述给药可以每周重复至少一次。
本发明还提供了用于避孕的方法,所述方法包含在***后120小时内向女性按需给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂,优选每月至少两次。
在优选实施方案中,本发明提供了用于避孕的方法,所述方法包含在***前72小时内向女性按需给药孕激素药剂或其孕酮受体调节剂,例如17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(醋酸乌利司他)或其代谢物,所述给药可以每周重复至少一次。
本发明还提供了用于避孕的方法,所述方法包含在***后120小时内向女性按需给药孕激素药剂或其孕酮受体调节剂,例如17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(醋酸乌利司他)或其代谢物,优选每月至少两次。
发明详述
本发明人研究了醋酸乌利司他是否能够不仅用作紧急避孕药,而且用作定期激素避孕药。
为此,健康未孕志愿者接受了为期3个月的连续每日给药醋酸乌利司他(2.5mg、5mg或10mg)或安慰剂。
在治疗的第三个月中,进行了***、卵泡发育、子宫内膜组织学和月经出血模式的评估。
一位患者(用10mg醋酸乌利司他/日进行治疗)在她的第三个治疗周期中遗漏了两天的药物(第1天和第2天),并且仍没有黄体活动或***的迹象。
这使得本发明人认为,醋酸乌利司他能够用作可以按需服用而不是象任何激素类避孕药丸那样每天服用的避孕药。
在此基础上,本发明提供了用于按需避孕的方法,所述方法包含在***前72小时内和/或***后120小时内向女性给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(醋酸乌利司他)或其代谢物。
本发明还提供了用于避孕的方法,所述方法包含向女性不连续给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物。更具体来说,孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物,可以在***中少于每天一次给药。优选情况下,它在***中每周给药至少一次。
更广义来说,本发明人提出将孕激素药剂或孕酮受体调节剂用于按需避孕。
孕激素药剂:
孕激素药剂,也称为孕酮类,可以是任何促孕活性化合物。
孕激素药剂可以选自孕酮及其衍生物,例如17-羟基孕酮酯、19-去甲-17-羟基孕酮酯、17α-乙炔基睾酮及其衍生物、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮及其衍生物、炔诺酮、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙基雌烯醇、炔雌烯醇、醋酸福音孕醇(fuingestanol)、美屈孕酮、诺孕烯酮、dimethiderome、炔孕酮、醋酸环丙孕酮、左炔诺孕酮、DL-炔诺孕酮、D-17α-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-孕甾-4-烯-3-酮肟、孕二烯酮、去氧孕烯、诺孕酪、烯诺孕酮和屈螺酮。
在优选实施方案中,应该理解孕激素药剂不与任何其他激素类避孕药剂例如***组合。在这种情况下,避孕药通常被称为“仅有孕激素的”避孕药。
孕酮受体调节剂:
用于本发明的孕酮受体调节剂可以选自醋酸乌利司他、米非司酮或CDB-4124或其活性代谢物。
优选的孕酮受体调节剂是醋酸乌利司他。
醋酸乌利司他,曾称CDB-2914,是17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮,其由式I表示:
它是公知的甾类化合物,更具体来说是19-去甲孕酮,其具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性。这种化合物及其制备方法,描述在美国专利No.4,954,490、5,073,548和5,929,262以及国际专利申请WO2004/065405和WO2004/078709中。这种化合物的性质进一步描述在Blithe等,2003,Steroids,68:1013-1017和Gainer与Ulmann,2003,Steroids,68:1005-1011中。
CDB-2914的代谢物包括在Attardi等,Journal of SteroidBiochemistry & Molecular Biology,2004,88:277-288中所描述的,例如单去甲基化CDB-2914(CDB-3877)、双去甲基化CDB-2914(CDB-3963)、17α-羟基CDB-2914(CDB-3236)、CDB-2914的芳香族A环衍生物(CDB-4183)。
按需:
对象或患者可以是任何人类女性。本发明提供了“按需避孕”,其意指女性可以在任何需要的时间,即在预计发生***或最近发生过***时服用孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物。
优选情况下,女性不使用任何其他激素类避孕药物。在另一个优选实施方案中,对象不使用任何保护(避孕套、子宫器具、杀***剂等)。
当女性的性活动变得更加定期时,她可能希望使用孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物作为定期避孕药。这时,优选情况下给药每周重复至少一次,优选为每周一次或***中四次,或***中两次,或***中三次。术语“重复”是指在***中给药两次或多次一个剂量单位的孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物。
在任何情况下,女性总是按需使用孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物,而不是在每日的基础上,并且优选不超过连续十天,优选不超过连续九、八、七、六、五、四、三或两天。优选情况下,孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物给药不超过连续四天、三天或两天。
给药途径
孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物可以通过任何方便的途径给药,包括口、颊、舌下、肠胃外、透皮、***、直肠等途径。
对于用于药物递送的现有方法的简单综述,参见Langer,Science249:1527-1533(1990),其在此引为参考。用于制备可给药化合物的方法对于本技术领域的专业人员来说是公知和明显的,并更详细地描述在例如《Remington药物学》(Remington′s Pharmaceutical Science)第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1985)中,其在此引为参考,并在后文中称为“Remington”。
单位剂量的立即释放制剂是优选的。
对于固体组合物来说,可以使用常规的无毒载体,其包括例如医药级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖。对于经口给药来说,可药用的无毒组合物通过掺入任何通常使用的赋形剂、例如前面列出的载体来形成。
经口固体剂型优先是压缩片剂或胶囊。压缩片剂可以含有稀释剂以增加孕激素药剂或孕酮受体调节剂的体积,使得生产实用尺寸的压缩片剂成为可能。可能也需要粘合剂,其是赋予粉末状材料以粘附品质的试剂。可以使用聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶、糖例如乳糖和葡萄糖、以及天然和合成胶。在片剂中一般需要崩解剂来促进片剂的分散。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻酸、胶、树胶和交联聚合物。最后,少量被称为润滑剂和助流剂的材料被包含在片剂中,以防止片剂材料在制造过程中与表面粘附,并改进粉末材料在制造过程中的流动特性。胶体二氧化硅最常用作助流剂,而化合物例如滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸最常用作润滑剂。对于本技术领域的专业人员来说,压缩片剂的生产和制造程序是公知的(参见Remington)。
胶囊是优选使用硬质或软质明胶壳作为容器,装有孕激素药剂或孕酮受体调节剂与惰性成分的混合物的固体剂型。硬质明胶胶囊和软质弹性胶囊的生产和制造程序是公知的(参见Remington)。
也可以使用经颊或舌下的形式或器具。
对于肠胃外给药来说,使用化合物和无菌介质、优选为水来制备流体单位剂型。取决于所使用的介质和浓度,孕激素药剂或孕酮受体调节剂可被悬浮或溶解在介质中。在溶液制备中,可以将化合物溶解在注射用水中并过滤除菌,然后装入适合的玻璃管或安瓿并密封。有利情况下,可以将佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在介质中。为了增强稳定性,在装入玻璃管中后可以将组合物冷冻并在真空下除去水。然后将冻干粉密封在玻璃管中,并提供相伴的一管注射用水,用于在使用前重构液体。肠胃外悬液可以以基本上相同的方式制备,差别在于将化合物悬浮而不是溶解在介质中,并且除菌不能通过过滤实现。化合物可以通过在悬浮于无菌介质中之前暴露于环氧乙烷下来除菌。有利情况下,在组合物中包含表面活性剂或润湿剂,以促进孕激素药剂或孕酮受体调节剂的均匀分布。
此外,可以使用栓剂或子宫托来递送孕激素药剂或孕酮受体调节剂。活性化合物可以通过本技术领域已知的方法掺入到任何已知的栓剂基料中。这种基料的实例包括可可脂、聚乙二醇(碳蜡)、聚乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯,以及它们与其他用于改变熔点或溶出速率的相容材料的混合物。这些栓剂的重量可以为约1至2.5gm。
包含渗透增强剂和阻挡性背衬的透皮递送***可用于递送孕激素药剂或孕酮受体调节剂。渗透增强剂的实例包括二甲亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。透皮凝胶也可能是有利的。这种凝胶的实例描述在美国专利5,904,931中。
孕激素药剂或孕酮受体调节剂可以通过***途径给药,例如采取凝胶或***器具的形式。
在另一个实施方案中,本发明的方法包含在***之前或之后24小时内,在女性中按需***释放孕激素药剂或孕酮受体调节剂的***器具例如***环。
***环通常由合成聚合物构成,其可以是硅酮弹性体或非硅酮树脂。在特定实施方案中,***环包含聚合物核心,该核心被包含孕激素药剂或孕酮受体调节剂的外部聚合物层所包围。在特定实施方案中,***环如国际专利申请WO2006/010097中所描述。
优选情况下,***环在***后12小时内取出。更优选情况下,***环保持在位历时至少6至12小时。
优选采用经口途径。适合情况下,可以使用血液水平将其他给药途径与经口途径进行比较,以提供临床成功性。
剂量
孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物的单位剂量,可以在10至40mg之间,优选为20mg或30mg。优选情况下,孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物的单位剂量经口给药。
治疗方式:
在本发明的第一个实施方案中,孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物,可以在***前72小时内、优选在***前48小时内、更优选在***前24小时内、更优选在***前12小时内给药。
在本发明的第二个实施方案中,孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物,可以在***后120小时内、优选在***后72小时内、更优选在***后48小时内、更优选在***后24小时内、更优选在***后12小时内给药。
在优选实施方案中,给药每月重复至少两次、优选每月三次或每周一次。
为了获得最优效能,两种实施方案可以组合,即孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物可以在***前72小时内给药,并且同一女性还可以在***后120小时内服用孕激素药剂或孕酮受体调节剂例如醋酸乌利司他或其代谢物。
出于说明而不是限制的目的,提供了下面的实施例。
实施例:在***内多次摄入醋酸乌利司他
几位女性在宣称的***后,在***内两次接受醋酸乌利司他(30mg)。
没有观察到妊娠。
*时间用24小时形式表示。
Claims (32)
1.避孕方法,所述方法包含在***前72小时内向女性按需给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂。
2.权利要求1的方法,其中孕酮受体调节剂是17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(醋酸乌利司他)或其代谢物。
3.权利要求1的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***前48小时内给药。
4.权利要求1的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***前24小时内给药。
5.权利要求1的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***前12小时内给药。
6.权利要求1的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂经口给药。
7.权利要求2的方法,其中醋酸乌利司他或其代谢物以10mg至40mg之间的剂量给药。
8.权利要求7的方法,其中醋酸乌利司他或其代谢物以30mg的剂量给药。
9.权利要求7的方法,其中醋酸乌利司他或其代谢物以20mg的剂量给药。
10.权利要求1的方法,还包含在***后120小时内给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂。
11.权利要求1的方法,其每周重复一次。
12.权利要求1的方法,其在***中重复两次。
13.权利要求1的方法,其在***中重复三次。
14.权利要求1的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂给药不超过连续四天。
15.权利要求1的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂给药不超过连续两天。
16.避孕方法,所述方法包含在***后120小时内向女性按需给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂,所述方法每月重复至少两次。
17.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂是17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(醋酸乌利司他)或其代谢物。
18.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***后48小时内给药。
19.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***后24小时内给药。
20.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***后12小时内给药。
21.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂经口给药。
22.权利要求17的方法,其中醋酸乌利司他或其代谢物以10mg至40mg之间的剂量给药。
23.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂以30mg的剂量给药。
24.权利要求15的方法,其中醋酸乌利司他或其代谢物以20mg的剂量给药。
25.权利要求16的方法,其每周重复一次。
26.权利要求16的方法,其在***中重复三次。
27.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂给药不超过连续四天。
28.权利要求16的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂给药不超过连续两天。
29.避孕方法,所述方法包含在女性中不连续给药孕激素药剂或孕酮受体调节剂。
30.权利要求29的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂是17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(醋酸乌利司他)或其代谢物。
31.权利要求30的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***中的给药少于每天一次。
32.权利要求30的方法,其中孕激素药剂或孕酮受体调节剂在***中每周给药至少一次。
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