CN1980660A - 孕酮受体拮抗剂的避孕方案和试剂盒 - Google Patents
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Abstract
提供了一种避孕方法，其涉及在不存在***、***或其它甾类化合物下，连续21－27天给予一种或多种PR拮抗剂，随后1－7天不给予任何活性剂。还描述了便于施用该方案的药学上有用的试剂盒。
Description
发明背景
最初在1985年报道了孕酮受体(PR)拮抗剂(RU-486或米非司酮)用于避孕，但对于其它PR拮抗剂用作避孕药的研究很少有报道。在过去的19年里，学术小组和非营利单位(如，世界卫生组织(WHO)和国立医学研究院(NIH))进行了研究。现已存在使用低剂量米非司酮的倾向。尽管已测试了许多不同的方案，但持续给予米非司酮仍最可靠地抑制***。
已通过评定***率评价了持续给予米非司酮的效力。已在两个研究中表明持续给予低剂量的米非司酮(2-10mg)抑制***：Spitz IM，etal，Fert&Steril.59(5)：971-975，(May 1993)和Ledger et al，Hu Reprod，7(7)：945-950(August 1992)，该研究为一个治疗周期，且受试者数目较少，每个剂量组约5人。在一个11名受试者的研究(Batista et al，Am JObstet.Gynecol.167(10)：60-65(July 1992))中表明了持续给予1mg防止了***，而在另一个5名受试者的研究(Croxatto et al，Hum Reprod.，8(1)：201-207(February 1993))中则相反。在持续给予米非司酮超过一个治疗周期的第一个研究(Croxatto et al，Hum Reprod，13(4)：793-798(April 1998))中，在每天使用1mg米非司酮治疗的3个月内，21名女性有14名至少***一次。
进行持续给予米非司酮抑制***的第二个研究时，在两个临床地点使用了2和5mg米非司酮(Brown et al，J.Clin.Endocrinol.Metab.87(1)：63-70(January 2002))。在爱丁堡，在4个月的治疗期间，使用2和5mg的周期分别发生了9.6％和5.2％的***。在上海临床地点，使用2和5mg的周期分别发生了2.5％和1.2％的***。这些低***率与某些包含***和***的低剂量标准口服避孕剂(OCs)相当。因为在21-天周期内给予这些标准Ocs，随后7天安慰剂，预期具有低***率的PR拮抗剂也将以相似的方案给药并提供良好的避孕效果。
当给药超过一个周期时，米非司酮的持续方案增加了闭经的出现。Brown等人(引用上面的(2002))发现在使用2和5mg米非司酮治疗4个月的受试者体内，在爱丁堡分别出现了65％和88％的闭经，在上海两种剂量均为90％。停止4个月的治疗后，所有受试者在3周内出现经血。对于许多期望每月经血的女性而言，高比例的闭经是不可接受的。
需要避免闭经的避孕方法。
发明简介
一方面，本发明提供了一种避孕方案，包括连续给予作为单一活性剂的PR拮抗剂21-27天，随后的1-7天中给予无效量的活性剂。在1-7天内，给予安慰剂。通常，在完成第一期的2-3天内(在不给予PR拮抗剂的期间内)，出现月经。
在另一方面，本发明提供了用于给予本发明的方案和化合物的药学上有用的试剂盒。
本发明的其它方面和优势将根据下面的发明详述方便地表明。
发明详述
在一方面中，本发明提供了在孕龄女性体内避孕的方法。该方法特别适用于期望避免无月经的女性。在该方法中，连续若干天给予PR拮抗剂或PR拮抗剂的联合作为防止***的单独活性(即，抗避孕)剂。
PR拮抗剂可以是结合PR受体并抑制促孕剂活性的任何化合物。在本文中，术语抗促孕剂与孕酮受体拮抗剂被理解为同义词。
适用于避孕和本发明中避孕方案的PR拮抗剂例如包括式I化合物：
其中，R1是氢、烷基、取代的烷基，环烷基，C3-C6链烯基或C3-C6炔基；R2和R3独立选自氢、烷基或取代的烷基；R2和R3一起形成环并一起包含-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是0(即，化学键)、1、2或3；R4是氢或卤原子；R5是氢；R6是氢或卤原子；R7是氢、烷基或卤原子；R8是氢；R9是氢、烷基、取代的烷基或COORA；以及RA是烷基或取代的烷基；或药学上可接受的盐、前药或其互变异构体。
在一种实施方案中，R1是氢或烷基，R2和R3一起形成环且一起包含-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是1或2。在另一实施方案中，R2或R3，或二者，是C1-C6烷基。例如，R2或R3，或二者，可以是乙基。在另一实施例中，R2或R3，或二者，是甲基。在另一实施方案中，R9是取代或未取代的C1-C6烷基。例如，R9可以是甲基或乙基。在另一实施例中，R9是苯基取代的C1-C2。在另一实施方案中，R9是COORA。在一种实施方案中，RA是叔丁基。
在另一种实施方案中，其中结构包含卤原子，卤原子是F但可以选择其它卤原子，如Cl、I或Br。在一种实施方案中，R6是F。在另一种实施方案中R4是F。
在其它实施方案中，其中R1和/或R9是取代的烷基，该烷基被卤原子、腈或苯环取代。在一种实施方案中，其中R1是环烷基，其是C3-C6烷基。
在另一种实施方案中，PR拮抗剂是5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(7’-氟-2’-氧代-1’，2’-二氢螺[环丙烷-1，3’-吲哚]-5′-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(7-氟-2-氧代-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-腈，2-氰基-5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯，[5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯，5-(1-乙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙-2-炔-1-基-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-腈，5-[7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(1-苄基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(7-氟-1-异丁基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(7-氟-1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(1-烯丙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(1-环己基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(1-环戊基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，或其药学上可接受的盐，互变异构体或前药。
式I化合物通过偶联羟吲哚与取代的吡咯而制备。特别地，这些化合物可如下制备：(a)烷基化取代的羟吲哚；(b)溴化(a)的产物；以及偶联(b)的产物与取代的吡咯。
合意地，本领域技术人员根据下面的流程从商业可得的起始物或使用文献方法制备的起始物可方便地制备式I化合物。这些流程表明了本发明例示性化合物的制备方法。本领域技术人员根据本文所提供的信息可方便地使用这些方法的变化或本领域已知的其它方法。
流程1
根据流程1，适当取代的羟吲哚(1)经适宜的碱(通常为2或更多摩尔当量)和烷基化试剂处理从而提供取代的羟吲哚(2)。适宜的碱包括烷基锂碱、叔丁醇钾、六甲基disilazide钠以及类似的碱。该碱可与添加剂联合使用。通常，本发明的化合物可使用正丁基锂作为碱在无水四氢呋喃(THF)中在氯化锂的存在下制备。烷基化试剂通常是卤代烷(如，溴代物或碘代物)，但也可是三氟甲酸酯、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。如果使用一当量的烷基化试剂，那么所得的羟吲哚将是单取代的。使用两当量，那么羟吲哚将是二取代的。如果烷基化试剂是双功能的(如，在烷基链两端均为卤素或其它离去基团)，那么形成螺环。
然后溴化羟吲哚(2)得到化合物(3)。使用溴在比如二氯甲烷或乙酸中的溶剂方便地进行溴化，溶剂可经添加剂比如乙酸钠缓冲。该溴化还可用N-溴代琥珀酰亚胺或吡啶溴化物每溴化物完成溴化。然后在钯催化剂和适宜的偶合伴侣作用下将化合物(3)转化为化合物(4)。偶合伴侣可由吡咯(5)和二异丙基胺基铝和三烷基硼酸酯就地形成或可以是预形成的硼酸(6)。钯源通常是四(三苯基膦)钯(0)或其它适宜源比如存在三丁基膦下的二亚苄基丙酮钯(Fu，G.C.et al.Journal of theAmerican Chemical Society，2000，122，4020，对于可选择的催化剂体系还可参见Hartwig，J.F.et al.Journal of Organic Chemistry，2002，67，5553)。在反应中还需要碱，通常选择碳酸钠或钾、氟化铯、氟化钾、磷酸钾或叔胺碱比如三乙胺。可选的溶剂包括THF、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环、乙醇、水和甲苯等。取决于偶合伴侣和试剂的反应活性，该反应可在高达溶剂沸点下进行，或在需要时，在微波辐射下被实际加速。
可供选择地，化合物(1)-(3)可根据美国临时申请号60/676,149和60/676,381中所述的路线制备，其在此全部引入作为参考。
流程2
当R9＝氢时，可使用流程2的可供选择的策略。由此，溴化物(3)与式(7)的吡咯硼酸在上述条件下偶合。然后可将化合物(8)转化为腈(9)。虽然可用其它方法，但最为方便的完成方式是通过氯磺酰基异氰酸酯的作用随后用DMF处理。然后除去碳酸叔丁酯保护基得到产物(4)，R9＝H。
当R1是取代的烷基时，化合物经适宜的碱(例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸铯)在溶剂比如THF或DMF中处理，随后经适当的烷基化试剂处理。烷基化试剂通常是烷基卤化物，或烷基硫酸酯(例如对甲磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲酸酯)。
适用于本发明的PR拮抗剂的其它实例包括米非司酮、奥那司酮、利洛司酮(M.Bygdeman et al，Acta Obstet.Gynecol.Scand.，Suppl.1997，164：75-7)、asoprisinil(D.Demanno et al，Steroids，68(10-13)：1019-1032(November 2003)；K.Schwalisz et al，Semin ReprodMed(May 2004)；22(2)：1 13-9)和CDB-2914(P.Stratton et al.HuReproduction，15(5)：1092-1099(May 2000))。
在一种合意的实施方案中，用于本发明方法和试剂盒的PR拮抗剂是3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苯甲腈，其结构式为：
或其药学上可接受的盐、酯或其它前药形式。制备其的化合物和方法描述于美国专利号6,566,358、6,509,334和6,713,478中，其在此引入作为参考。
在另一合意的实施方案中，PR拮抗剂是5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，其结构式为：
或其药学上可接受的盐、酯或其它前药形式。
在另一实施方案中，本领域技术人员可使用式II的PR拮抗剂：
其中，R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、CORA、NRBCORA；
或R1和R2被稠合成：
a)任选的取代的3-8元饱和螺环；
b)具有一或多个碳-碳双键的任选取代的3-8元螺环；或
c)包含1-3个选自O、S或N的杂原子的任选取代的3-8元杂环基；a)、b)和c)螺环任选被1-4个选自氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2的基团取代；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；
RB是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C3-C6链烯基、炔基、取代的炔基或CORC；
RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；R4是H、卤原子、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；
R5选自a)和b)：
a)包含X、Y和Z取代基的取代苯环如下所示：
其中：
X选自卤原子、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、在其骨架中包含1-3个杂原子的5或6元杂环基，CORD、OCORD和NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；
RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
Y和Z独立选自H、卤原子、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和C1-C3硫代烷氧基；或
b)在其骨架中含有1、2或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子的五或六元环，且包含一个或两个独立选自H、卤原子、CN、NO2、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3氨基烷基、CORF和NRGCORF的取代基；
RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或取代的C1-C3氨基烷基；
RG是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R6是H或C1-C3烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明所用的化合物的特征为式I结构，其中：
R1＝R2且是CH3；或
R1和R2是由R1和R2稠合形成的6元饱和螺环，
R3是H、OH、NH2、CH3、取代的CH3或CORC；
RC是H、C1-C3烷基或C1-C4烷氧基；
R4是H、卤原子、NO2、CN或C1-C3烷基；
R5是包含下式X和Y取代基的二取代苯环：
X选自卤原子、CN、甲氧基、NO2和2-噻唑；Y是H或F；或R是下面结构的五元环：
U是O、S或NH；
X′是卤原子、CN或NO2，条件是当U是NR6时，X′不是CN；
Y′是H或C1-C4烷基
以及药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中，本发明适用美国专利号6,509,334、6,566,358和6,713,478中的1，4-二氢-苯并[d][1，3]嗪-2-酮。适于本发明应用的其它化合物例如包括美国专利号6,391,907中的1，3-二氢-吲哚-2-酮化合物、美国专利号6,417,214的2，3-二氢-1H-吲哚化合物、美国专利号6,380,235中描述的苯并咪唑酮及其类似物、美国专利号6,339,098的2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物、美国专利号6,306,851和6,441,019中描述的环氨基甲酸酯和环酰胺、美国专利号6,369,056中描述的环脲和环酰胺衍生物、美国专利号6,358,948中描述的喹唑啉酮和苯并嗪衍生物。适用于本发明的其它化合物例如包括ORG-31710、ORG-31376、ORG-33832、ORG-33245、ORG-33628、ORG-31806、RU-2992、RU-1479、RU-25056、RU-49295；米非司酮/RU-486；RU-46556；CDB-4124；J-956；Asoprisnil/J-867；J-900；RWJ-26819；LG1127；LG120753；LG120830；LG1447；LG121046；CDB-2914；CGP-19984A；RTI-3021-012；RWJ-25333；ZK-112993；ZK-136796；ZK-114043；奥那司酮/ZK-28299；利洛司酮/ZK-98734；ZK-230211；ZK-136798和ZK-137316。
其它适宜的PR拮抗剂例如可以是美国专利号6,391,907、6,608,086；6,417,214；6,380,235；6,339,098；6,306,851；6,369,056和6,358,948中的拮抗剂。
本文所用术语“烷基”是指具有1-8个碳原子、合意地1-6个碳原子(C1、C2、C3、C4、C5或C6)的直链和支链的饱和脂肪族烃基；“链烯基”意在包括具有至少一个碳-碳双键和2-8个碳原子、合意地2-6个碳原子的直链和支链烃基；“炔基”意在包括具有至少一个碳-碳三键和2-8个碳原子、合意地2-6个碳原子的直链和支链烃基。
“取代烷基”、“取代的链烯基”以及“取代的炔基”是指如上述的烷基、链烯基和炔基，其具有1-3个选自下列的取代基：卤原子、CN、OH、NO2、氨基、烷基、杂环基、取代的烷基、取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。这些取代基可以与烷基、链烯基或炔基的任一碳相连，条件是该连接构成稳定的化学部分。
如本文所用术语“酰基”是指羰基取代基，即其中R是直链或支链的饱和脂肪烃基(包括但不限于烷基、链烯基和炔基)的C(O)(R)基团。合意地，R基具有1-约8个碳原子，更合意地1-约6个碳原子。术语“取代的酰基”是指被1个或多个基团包括卤原子、CN、OH和NO2取代的酰基。
本文所用术语“芳基”是指芳香体系，其可以是单环或是稠合或连接在一起的多芳香环，稠合或连接环的至少一部分形成了共轭芳香烯烃。烷基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基和菲基。
术语“取代的芳基”是指具有1-4个选自下列取代基的如上定义的芳基：卤原子、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。
本文使用术语“杂环基”描述稳定的4-至7-元单环或稳定的多环杂环，其是饱和的部分饱和的或不饱和的，其由碳原子和1-4个选自N、O或S原子的杂原子构成。N和S原子可以被氧化。杂环基还包括任何多环，其中任一上述定义的杂环与芳环稠合。只要所得结构是化学稳定的，杂环可以在任一杂原子或碳原子处相连。这样的杂环基包括但不限于四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、azepinyl、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、异唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
术语“取代的杂环基”在本文中用于描述具有1-4个选自下列但不限于此的如上定义的杂环基：卤原子、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用术语“芳硫基”是指S(芳基)，其中通过硫原子连接且烷基可以任选被取代。术语“烷氧基”在此是指OR基，其中R是烷基或取代的烷基。术语“芳氧基”在此是指OR基，其中R是芳基或取代的芳基。术语“烷基羰基”在此是指RCO基，其中R是烷基或取代的烷基。术语“烷基羧基”在此是指COOR基，其中R是烷基或取代的烷基。术语“氨基烷基”指二级或三级胺，其中烷基或取代烷基包含1-8个碳原子，其可以相同或不同且连接点在氮原子上。术语“卤原子”是指Cl、Br、F或I。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，由此可产生光学异构体和非对映体。尽管在表示时没有考虑立体化学，但这些化合物可包括光学异构体和非对映体；外消旋体和拆分的对映体纯的R和S立体异构体；其它的R和S立体异构体混合物，及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物还可包括这些结构的互变异构体，条件是其特征性具有所画结构的生物活性。此外，本发明化合物可以以衍生自药学或生理学上可接受的酸或碱的盐形式使用。
药学上可接受的盐可由有机或无机酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、酞酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸，以及类似的已知的可接受酸。盐还可由无机碱形成，合意的碱金属盐例如钠、锂或钾；以及由有机碱形成，比如铵、单-、二-和三甲基铵、单-、二-和三乙基铵、单-、二-和三丙基铵(异或正)、乙基二甲基铵、苄基二甲基铵、环己基铵、苄基铵、二苄基铵、哌啶、吗啉、吡咯烷、哌嗪、1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、1-正-丁基哌啶、2-甲基哌啶、1-乙基-2-甲基哌啶、单-、二-和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正-丁基单乙醇铵、三(羟甲基)甲基铵、苯基单乙醇铵，等等。生理上可接受的碱金属盐和碱土金属盐可包括但不限于酯和氨基甲酸酯形式的钠、钾、钙和镁盐。还可使用其它常规的“前药”形式，当以这样的形式给药时，在体内转化为活性部分。
这些盐以及本发明的其它化合物，可以是酯、氨基甲酸酯和其它常规的“前药”形式，当给予这样的形式时，其在体内转化为活性部分。在当前优选的实施方案中，前药是酯。例如参见B.Testa and J.Caldwell，″Prodrugs Revisited：The″Ad Hoc″Approach as aComplement to Ligand Design″，Medicinal Research Reviews，16(3)：233-241，ed.，John Wiley&Sons(1996)。
本文所讨论的化合物还包括“代谢物”，其是经细胞或患者处理本发明化合物而形成的独特产物。合意地，代谢物在体内形成。
本发明的方法根据***的长短而实施相应的时间，即，23-35天，平均为28天。由此，本发明方法涉及在连续的18-28天内给予育龄女性包含有效量由PR拮抗剂构成的活性剂的日剂量单位，在随后连续的1-7天给予受试者无效量的活性剂。“有效量”的PR拮抗剂是防止避孕的剂量。不期望受限于理论，其主要是通过防止***而实现的。术语“无效量”的PR拮抗剂用于指给予有效量PR拮抗剂后的1-7天。在此期间，合意地，不给予动物PR拮抗剂。但是，可能时，取决于给药路线，缓释制剂可以“泄漏”并持续给予低剂量的PR拮抗剂，在该期间，其对于避孕无效。词语“无效量”包括不给予PR拮抗剂。
根据本发明，合意的女性是人。但是，如本文所用，女性可包括非人类的哺乳动物，如牛或牲口、马、猪、家畜等。
在一方面，本发明的方法涉及在连续的28天内给予包含活性剂的日剂量单位。在实施方案中，该方法包括在连续的18-28天内给予育龄女性包含有效量由PR拮抗剂构成的活性剂的日剂量单位，在随后连续的1-7天给予受试者无效量的活性剂。任选地，其中给予受试者无效量活性剂的1-7天可包括给予第二期日剂量单位的1-7天药学上可接受的安慰剂。
在一种实施方案中，本发明方法涉及在连续的21天内给予PR拮抗剂作为单一的活性剂，随后的7天给予无效量的活性剂。任选地，在这7天中，可给予第二期的7个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
在另一实施方案中，本发明的方法涉及在连续的23天内给予PR拮抗剂作为单一的活性剂，随后的5天给予无效量的活性剂。任选地，在这5天中，可给予第二期的5个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
在另一实施方案中，本发明的方法涉及在连续的25天内给予PR拮抗剂作为单一的活性剂，随后的3天给予无效量的活性剂。任选地，在这3天中，可给予第二期的3个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
在另一实施方案中，本发明的方法涉及在连续的27天内给予PR拮抗剂作为单一的活性剂，随后的1天给予无效量的活性剂。任选地，在这1天中，可给予第二期的1个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
本发明还包括包含一种或多种PR拮抗剂化合物作为制剂和方法内单一的活性剂的应用。PR拮抗剂化合物与药学上可接受的载体或赋形剂相配制。适宜地，将用于本发明的PR拮抗剂配制为任何适宜的路线，例如包括透皮、粘膜(鼻内、口腔、***)、或口服、胃肠外等，其采用了适宜的给药装置例如包括透皮补片、局部乳剂或凝胶、***环等等。
当为了上述应用而施用这些化合物时，其可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂如溶剂、稀释剂等相混合。当被配置为口服给药时，PR拮抗剂化合物可以是片剂、胶囊、囊片、凝胶片(gel tab)、分散粉末、颗粒或例如包含约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、例如包含约10-50％糖的糖浆剂、包含约20-50％乙醇的酏剂，等等。当被配置为用于胃肠外给药时，该组合物可以以无菌可注射溶液或悬浮液的形式给予，其在等渗媒介中包含约0.05-5％悬浮剂。这样的药物制剂例如可包含约25-约90％、更通常约5％-60％的活性成分并联合有载体。取决于所施用的具体化合物、给药方式和所治疗病情的严重程度，所施用活性成分的有效剂量可以改变。但通常，当以约0.5-约500mg/kg动物体重、约1-约400mg/kg、约5-约300mg/kg、约10-约250mg/kg、约50-约200mg/kg或约100-150mg/kg的日剂量给予(合意地为每天给药或以缓释形式给药)本发明化合物时，获得了满意的结果。
对于多数大型哺乳动物，总日剂量为约1-200mg、优选约2-80mg。适用于内部应用的剂型含有约0.5-约500mg动物体重、约1-约400mg、约5-约300mg、约10-约250mg、约50-约200mg或约100-150mg活性化合物与药学上可接受的载体密切混合。可调整该剂量方案以提供最佳的治疗应答。例如，可每天给予若干分份的剂量或可如治疗条件的紧急状况所示而按比例减少剂量。
这些活性化合物(一种或多种PR拮抗剂)可口服。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、非离子物质、醇(如，甘油、丙二醇或液态聚乙二醇)、其适宜的混合物、菜油或食用油比如玉米、花生和芝麻油，与活性成分的性质以及所需的具体给药形式相当。常规用于制备药物组合物的辅料可优先包括如增香剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
基于方便制备和给药的观点来看，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬-填充或液-填充胶囊。优选口服给予化合物。这些活性化合物还可经由***环给药。
适宜地，应用***环的时间为28天的周期。在一种实施方案中，将该环******中，在其位置保持3周。在第4周，除去***环并发生月经。在下一周，***新环以佩带3周直至下一周期。在另一实施方案中，每周******环，并连续替换三周。然后，从无环的一周开始，***新环开始一个新的方案。在另一实施方案中，******环维持更长或更短的时间。
为了用于***环，以类似于经由***环释放先前所述避孕化合物的方式配制PR拮抗剂化合物。例如参见，美国专利号5,972,372、6,126,958和6,125,850。任选地，PR拮抗剂组合物可被配制于缓释制剂中用于胃肠外给药以及经注射给药，如每月或每季度给药。
在本发明的另一方面，将抗孕素化合物配制成经由乳剂或凝胶通过适宜的途径给药。适宜地，用于这些途径的载体为本领域技术人员已知。
在本发明的另一方面，经由透皮补片PR拮抗剂化合物。适宜地，应用该补片的时间为28天的周期。在一种实施方案中，经由皮肤上的适宜粘附剂施用该补片，将其维持在位置1周，每周替换，共进行3周。在第4周，不使用补片，出现月经。在接着的一周，施用新补片以开始新的方案。在另一实施方案中，该补片在其位置维持更长或更短的时间。
本发明还包括被设计用于本文所述方案的药物制剂的试剂盒或包装。适宜地，这些试剂盒包含一种或多种本文所述的PR拮抗剂化合物。
在一种实施方案中，PR拮抗剂选自米非司酮、奥那司酮、利洛司酮、asoprisinil、CDB-2914以及上示式I和II。在另一实施方案中，PR拮抗剂选自美国专利号6,391,907、6,608,086、6,417,214、6,380,235、6,339,098、6,306,851、6,369,056和6,358,948。
在其它实施方案中，PR拮抗剂是3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈。
在另一实施方案中，PR拮抗剂是5-(7-氟-3，3--二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
有优势地，为了用于本发明的试剂盒，将PR拮抗剂配制为所需的给药载体和途径。例如，可将PR拮抗剂配制为口服给药、胃肠外给药、***环、透皮给药或粘膜给药，如前所详细讨论的。在一种实施方案中，本发明的试剂盒被设计为在28-天周期内每天口服给药，合意地每天口服一次，并经组织以表明单一口服制剂或口服制剂的联合从而在28-天周期内每天服用。合意地，各试剂盒将包括口服片剂从而在指定时间每天服用；合意地，每一口服片剂将包含所示的各联合日剂量。例如，本发明的试剂盒可包含21-27个每天剂量单位的有效量活性剂，以及任选地1-7个每天计量单位的安慰剂和其它适当的成分，包括如使用说明。
本发明的试剂盒优选是包含以服用顺序排列的每天剂量的包装(如泡包装)。
在另一实施方案中，本发明的试剂盒被设计为经由***环在28-天周期内每周或每月给药。适宜地，该试剂盒包含每月周期所需的各***环(即，1-3个)和其它释放成分(包括如使用说明)的单独包装。
在另一实施方案中，本发明的试剂盒被设计为经由透皮补片在28-天周期内每周或每月给药。适宜地，该试剂盒包含每月周期所需的各补片(即，1-3个)和其它释放成分(包括如使用说明)的单独包装。
在另一实施方案中，本发明的试剂盒被设计为胃肠外该与PR拮抗剂。该试剂盒通常被设计为家用给药并可包括枕头、注射器和其它适当包装以及使用说明。
在另一实施方案中，本发明的试剂盒包含PR拮抗剂化合物的凝胶或乳剂。任选地，该试剂盒包括适当的包装比如管或其它容器、涂药器和/或使用说明。在本文所述的各方案和试剂盒中，优选其方案的各药学活性成分的日剂量在给药的各具体时期保持固定。还应理解为，将以所述顺序给予所述的日剂量单位，第一期之后依次为任选的第二期。为了方便顺从各方案，还可优选在试剂盒内包含用于治疗周期最后几天的所述安慰剂。进一步优选，各包装或试剂盒含有药学上可接受的包装，其可指示28-天周期的各日期，比如标记的泡包装、刻度配药器或本领域已知的其它包装。
可调整这些剂量方案以提供最佳的治疗应答。例如，每天可给予若干等分剂量的各成分或根据治疗情况的紧急事件所示而适当地升高或降低剂量。在本说明书中，日剂量单位的参考还可包括等分单位，其在预期周期的每天期间给药。
下面的实施例仅是举例说明而非意在限制本发明。
实施例
实施例1
5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-腈
A.2，6-二氟硝基苯
于80℃将2，6-二氟苯胺(11.0g，85mmol)的冰乙酸(50mL)溶液缓慢加入搅拌着的过硼酸钠四水合物(65g，422mmol)的冰乙酸(250mL)中。维持80-90℃1小时。将冷却的反应混合物倾入水中，用***萃取两次，合并的有机层经碳酸氢钠稀溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶THF，9∶1)纯化，产物经己烷洗涤得到2，6-二氟硝基苯(7.0g)，其无需进一步检测即可使用。
B.2-(3-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯
向2，6-二氟硝基苯(5.0g，31.44mmol)的干二甲基甲酰胺(DMF-50mL)溶液中加入碳酸钾(4.41g，32mmol)和丙二酸二甲酯(3.6mL，31.44mmol)。于65℃加热反应混合物并搅拌24小时。冷至室温后，混合物经稀HCl水溶液中和，***萃取，干燥，真空浓缩。从己烷/乙酸乙酯(95/5)中结晶得到2-(3-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(4.6g，54％)。HRMS：CnHi0FNO6的计算值，271.0492；测定值(ESI，[M+H]<+>)，272.0576。
C.(3-氟-2-硝基-苯基)-乙酸
在200mL 6N氢氯酸(6N，200mL)中回流加热2-(3-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(12g，44mmol)4小时。冷却混合物，用250mL水稀释并用***萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩。从己烷/乙酸乙酯(95/5)中结晶得到(3-氟-2-硝基-苯基)-乙酸(7.6g，54％)，其无需进一步检测即可使用。
D.7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将(3-氟-2-硝基-苯基)-乙酸(9.6g，48mmol)溶解于乙酸(100mL)中，于50磅每平方英寸(psi)的压力下经10％钯碳(1.3g)氢化24小时。经Celite试剂过滤除去催化剂，蒸发溶剂。然后将混合物溶解于乙醇(100mL)中，加入对-甲苯磺酸，回流加热混合物1小时。冷却混合物，倾入水中，经乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，蒸发。固体经己烷/乙酸乙酯(95/5)研磨得到7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(6g，83％)。HRMS：C8H6FNO的计算值，151.0433；测定值(ESI，[M+H]<+>)，152.0515
E.7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(7.3g，48mmol)和氯化锂(6.67g，158mmol)溶解于THF(200mL)中。将溶液冷至-78℃，在15分钟内缓慢加入正丁基锂(2.5M，40mL，100mmol)。维持-78℃1小时后，加入碘甲烷(6mL，96mmol)，允许混合物升至室温。24小时后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速色谱法纯化生成7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(4.1g，48％)：HRMS：CI0HI0FNO的计算值，179.0831；测定值(ESI，[M+H]<+>)，180.0831
F.5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
室温下将7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(4.1g，22.9mmol)溶解于二氨甲烷(100mL)和乙酸(2mL)中。加入溴(1.2mL，23mmol)，允许搅拌溶液24小时。将反应混合物倾入硫代硫酸钠溶液中，经***萃取，干燥(MgSO4)，蒸发，粗产物经己烷研磨得到5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 (4.84g，82％)：HRMS：Ci0H9BrFNO的计算值，256.9852；测定值(ESI，[M-H]<″>)，255.9781.
G.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
氮氛下，将5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.16g，20.0mmol)、1-甲基-5-氰基-吡咯硼酸(5.4g，36mmol)、KF(3.83g，66mmol)和Pd2(dba)3单氨仿加成物(516mg，0.500mmol)加入200mL圆底烧瓶中。密封烧瓶并用氮气冲洗5min。经由注射器加入三-丁基膦(10％wt在己烷中)(2.97mL，1.00mmol)溶液，混合物于25℃剧烈混合5小时。混合物经250mL EtOAc稀释，经硅胶垫过滤，经洗涤并浓缩得到200mL EtOAc粗棕色/黑色半固体。经快速色谱法(20％丙酮/己烷)纯化得到标题化合物(4.5g，80％)，为灰白色固体。HRMS：Ci6Hi4FN3O的计算值，283.1121；测定值(ESI，[M-H]<″>)，282.1034分析型HPLC：主要＝98.9％于210-370nm观察窗＝99.2％于286nm(最大吸收度)RT＝8.7min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min、保持4min，Xterra仪RP18，3.5μ，150 × 4.6mm。
实施例2
5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-腈
A.2-(2-氟-6-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯
向2，3-二氟硝基苯(9g，56mmol)的DMF溶液中加入碳酸钾(13.8g，100mmol)和丙二酸二甲酯(6.88mL，60mmol)。将反应混合物加热至65℃并搅拌24小时。冷却混合物，用稀HCl中和并用***萃取，有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物从己烷/乙酸乙酯(95/5)中结晶，过滤得到2-(2-氟-6-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(6.6g，43％)。
B.(2-氟-6-硝基苯基)乙酸
在200mL 6N盐酸中回流2-(2-氟-6-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(6.5g，23.98mmol)24小时。通过抽气过滤收集固体，干燥得到3.3g标题化合物，收率为54％。
C.将4-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将(2-氟-6-硝基苯基)乙酸(3.3g，16.6mmol)溶解于乙酸(20mL)中并在钯碳上于50psi氢化(10％，0.5g)24小时。结晶经Celite试剂过滤除去，其经甲醇洗涤，然后蒸发合并的有机物。将反应混合物溶解于乙醇(100mL)中，加入50mg对甲苯磺酸，加热回流混合物1小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，蒸发。固体在己烷/乙酸乙酯(95/5)中研磨得到1.7g、67％的4-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮HRMS[M+H]<+>＝1 52.0515
D.4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将4-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.4g，22.5mmol)和氯化锂(2.7g，60mmol)溶解于THF(100mL)中。然后将溶液冷至-78℃，在15分钟内缓慢加入正丁基锂(7mL，2.5M的己烷溶液，15mmol)。加入碘甲烷(3.08mL，50mmol)并允许混合物升至室温。24小时后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，真空浓缩。快速层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯9/1然后8/2)得到4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g，25％)。
E.5-溴-4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
室温下将4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1g，22.9mmol)溶解于二氯甲烷(DCM)(50mL)和乙酸(2mL)中。加入溴(0.386mL，7.5mmol)，搅拌溶液24小时。将反应混合物倾入硫代硫酸钠溶液中，用***萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经己烷研磨得到5-溴-4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.25g，87％)：HRMS[M-H]<″>255.9781。
F.5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
将5-溴-4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.25g，4.86mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.4g)溶解于乙二醇二甲醚(40mL)中并搅拌15分钟。加入N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(2.0g，13.33mmol)和碳酸钾(3.48，25mmol)后加入水(20mL)，加热回流混合物(24小时)。然后将混合物倾入水中，经稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取。溶剂经硫酸镁干燥，真空浓缩。快速层析；SiO2，己烷/THF 9/1然后7/3得到5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.060g，5％)：HRMS：Ci6Hi4FN3O的计算值，283.1121；测定值(ESI，[M+H]<+>)，284.112。
分析性HPLC：保留时间＝8.8min，纯度＝100％于210-300nm以及于274nm为100％(最大吸光度)，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min，XterraRP18仪，3.5μ，150×x 4.6mm
实施例3
5-(7′-氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-腈
A.7-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
将7-氟羟吲哚(1.28g，8.50mmol)和氯化锂(0.899g，21.3mmol)悬浮于80mL THF中并冷至0℃。缓慢加入正丁基锂(8.5mL，16.9mmol)，搅拌混合物20分钟，然后加入二溴乙烷(0.73mL，8.5mmol)。将混合物升温至25℃，搅拌16小时。反应物经饱和NH4Cl水溶液猝灭，经***稀释。有机物经水、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。快速层析(10％丙酮/己烷)得到0.54g(36％)of 7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1’H])-酮，为白色固体：
HRMS：Ci0H8FNO的计算值，177.0590；测定值(ESI，[M+H]<+>)，178.0659
分析型HPLC：保留时间6.6min，210-370nm，XterraRP 18仪，3.5μ，150 x 4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4 min1.2mL/min 5μL注射。
B.5′-溴-7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1’H)-酮
将7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.54g，3.05mmol)溶解于20mL CH2Cl2中，加入乙酸钠(0.28g，3.36mmol)随后加入溴(0.173mL，3.36mmol)。于25℃搅拌混合物16小时，然后经***稀释并用Na2S3O3、碳酸氢钠、水、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。经快速层析纯化(15％丙酮/己烷)得到5′-溴-7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1’H)-酮(0.64 g，82％)，为白色固体。
分析型HPLC：保留时间8.4min，210-370nm XterraRP 18仪，3.5μ，150 x 4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min 1.2mL/min 5μL注射。
C.5-(7′-氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
将5′-溴-7′-氟螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1’H)-酮(0.60g，2.3mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡咯硼酸(0.63g，4.2mmol)、KF(0.44g，7.6mmol)和Pd2(dba)3单氯仿加成物(60mg，0.058mmol)加入小瓶中，然后用氮气冲洗。加入THF(5.5mL)，混合物经氮气冲洗5分钟。经由注射器加入三-叔-丁基膦溶液(10％wt的己烷溶液)(0.342mL，0.115mmol)，于25℃剧烈搅拌混合物2.5小时。混合物经100mL EtOAc稀释，通过一层硅胶过滤并浓缩。经快速层析(25％丙酮/己烷)纯化得到标题化合物(0.53g，83％)，为白色固体，MP 228-231℃。
分析型HPLC：保留时间8.6min，210-370nmXterraRP 18仪，3.5μ，150×4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min 1.2mL/min 5μL注射。
实施例4
5-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-腈
A.7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将7-氟羟吲哚(1.51g，10mmol)和氯化锂(1.06g，25mmol)悬浮于30mL THF中并冷却至0℃。缓慢加入正丁基锂(10mL，20mmol)并搅拌混合物20分钟。加入碘甲烷，于0℃搅拌混合物1小时，然后升温至25℃搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物并用乙酸乙酯稀释。有机物经水、饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥并浓缩。快速层析(5％丙酮/己烷)得到标题化合物0.12g(7％)，为白色固体。HRMS：CUHI2FNO的计算值，193.0903；测定值(ESI，[M+H]<+>)，194.0976；
B.5-溴-7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.10g，0.52mmol)溶解于5mL CH2Cl2中，加入乙酸钠(47mg，0.56mmol)后加入溴(0.029mL，0.56mmol)。于25℃搅拌混合物16小时，然后直接置于硅胶柱上。该柱经250mL CH2Cl2和250mL 5％丙酮/CH2Cl2洗脱得到标题化合物(116mg)，为白色固体(82％)。HRMS：CnHnBrFNO的计算值，271.0008；测定值(ESI，[M+H]<+>)，272.0088；
分析型HPLC：保留时间9.4min，210-370nm，XterraRP18仪，3.5μ，150×4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min 1.2mL/min 5μL注射.t
C.5-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
将5-溴-7-氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.10g，0.36mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡咯硼酸(95mg，0.63mmol)和KF(69mg，1.19mmol)悬浮于1mL二氧六环中。加入Pd2(dba)3单氯仿加成物(3.1mg，0.003mmol)和Pd(P(叔-Bu)3)2(4.6mg，0.009mmol)，于45℃剧烈搅拌6小时。混合物经100mL EtOAc稀释，通过一层硅胶过滤并浓缩。经快速层析纯化(2％丙酮/己烷)得到标题化合物(30mg，28％)，为棕褐色固体。
HRMS：CnHi6FN3O的计算值，297.1277；测定值(ESI，[M+H]<+>)，298.1366；
分析型HPLC：保留时间9.4min，210-370nm，XterraRP 18仪，3.5μ，150 x 4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min 1.2mL/min 5μL注射。
实施例5
5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡咯-2-腈
A.2-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
向小瓶内注入5-溴-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g，3.5mmol)、1-叔-丁氧羰基-2-吡咯硼酸(1.12g，5.3mmol)、KF(0.67g，11.5mmol)和Pd2(dba)3单氯仿加成物(54mg，0.053mmol)并置于氮氛中。加入THF(8mL)，混合物经氮气冲洗5分钟。经由注射器加入P(叔-Bu)3(10％wt.的己烷溶液0.370mL，0.126mmol)，混合物于25℃搅拌16小时。该混合物经EtOAc稀释，经一层硅胶过滤并浓缩。经快速层析纯化(500mL 25％己烷/CH2Cl2，然后500mL 100％CH2Cl2，然后500mL 5％乙酸乙酯/CH2Cl2)得到标题化合物(1.06g，88％)，为无色结晶。HRMS：calcd for Ci9H2iFN2O3+H，345.16145；测定值(ESI，[M+H]<+>)，345.1629.
分析型HPLC：保留时间10.0min，210-370nm，XterraRP18仪，3.5μ，150×4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min 1.2mL/min 5μL注射。
B.2-氰基-5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯向搅拌的2-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.9mmol)溶液中加入氯磺基异氰酸酯(0.28mL，3.2mmol)。混合物于25℃搅拌2小时，然后加入DMF(0.21mL，2.9mmol)，再搅拌该混合物1小时。混合物经乙酸乙酯稀释并用NaHCO3、水、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。快速层析(2％MeOH/CH2Cl2)得到0.23g(21％)标题化合物，为白色固体。HRMS：C20H20FN3O3+H的计算值，370.15670；测定值(ESI，[M+H]<+>)，370.1554.
分析型HPLC：保留时间9.5min，210-370nm，XterraRP 18仪，3.5μ，150×4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min 1.2mL/min 5μL注射。
C.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-腈
将2-氰基-5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧羧酸叔丁酯(0.18g，0.50mmol)溶解于10mL二甲基乙酰胺中，溶液于180℃加热1小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，经水、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。快速层析(25％丙酮/己烷)得到0.121g(91％)标题化合物，为白色固体。HRMS：calcd forCi5Hi2FN3O+H，270.10426；测定值(ESI，[M+H]<+>)，270.1053。
分析型HPLC：保留时间8.7min，210-370nm，XterraRP 18仪，3.5μ，150×4.6mm 40 C 85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)进行10min，保持4min 1.2mL/min 5μL注射。
实施例6
烷基化5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的一般方法
向5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-mdol-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(0.10g，0.35rnmol)的干THF(2mL)溶液中加入叔丁醇钾(1M的THF溶液，1 mL，1mmol)。室温搅拌该混合物1小时。此后，通过注射器加入适当的烷基化试剂(碘代烷或溴代烷)(0.5mmol)。搅拌所得混合物过夜，蒸发并经硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷，梯度洗脱)。
化合物经高分辨质谱和HPLC表征。所用的HPLC条件为：XterraRP 18仪，3.5μ，150 x 4.6mm，流速1.2mL/min，流动相组成85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.pH＝3.5/ACN+MeOH)；检测：210-370nm
下面的化合物根据此方法制备：
A.[5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7-氟-3，S-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯
定量得到：0.087g
烷基化试剂：溴乙酸甲酯(0.047mL)
分析型HPLC纯度：99.7％
分析型HPLC的保留时间：9.2分钟
HRMS：C19H18FN3O3+H的计算值，356.14050；测定值(ESI，[M+H]<+>)，356.142
B.5-(1-乙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H′吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.0723g
烷基化试剂：碘乙烷(0.040mL)
分析型HPLC纯度：99.9％
分析型HPLC的保留时间：9.8分钟。
HRMS：Ci8H18FN3O+H的计算值，312.15067；测定值(ESI，[M+Hf)，312.1524；(delta＝6ppm)
C.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙-2-yn-1-基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.050g
烷基化试剂：溴代炔丙基(0.045mL)
分析型HPLC纯度：95.9％
分析型BPLC的保留时间：9.5分钟
HRMS：Ci9Hi6FN3O+H的计算值，322.13502；测定值(ESI，[M+H]+)，322.135
D.5-[7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.041g
烷基化试剂：苯乙基溴(0.067mL)
分析型HPLC纯度：100％
分析型HPLC的保留时间：10.8分钟
HRMS：C24H22FN3O+H的计算值，388.18197；测定值(ESI，[M+H]<+>)，388.1806
E.5-(1-苄基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.0766g烷基化试剂：溴苄(0.059 mL)
分析型HPLC纯度：100％
分析型HPLC的保留时间：10.5分钟
HRMS：C23H20FN3O+H的计算值，374.16632；测定值(ESI，[M+H]<+>)，374.1685；(delta＝6ppm)
F.5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.070g
烷基化试剂：碘丙烷(0.049mL)
分析型HPLC纯度：100％
分析型HPLC的保留时间：10.3分钟
HRMS：Ci9H20FN3O+H的计算值，326.16632；
测定值(ESI，[M+H]<+>)，326.1652
G.5-(7-氟-1-异丁基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.0662g
烷基化试剂：2-甲基碘丙烷(0.060mL)
分析型HPLC纯度：100％
分析型HPLC的保留时间：10.6分钟
HRMS：C20H22FN3O+H的计算值，340.18197；测定值(ESI，[M+H]<+>)，340.1838
H.5-(7-氟-1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.055g
烷基化试剂：异丙基iodide(0.049mL)
分析型HPLC纯度：98.8％
分析型HPLC的保留时间：10.3分钟
HRMS：Ci9H20FN3O+H的计算值，326.16632；测定值(ESI，[M+H]<+>)，326.1661
I.5-(1-烯丙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.077g
烷基化试剂：烯丙基碘(0.045mL)
分析型HPLC纯度：99.6％
分析型HPLC的保留时间：9.9分钟
HRMS：Ci9H]8FN3O+H，324.15067的计算值；测定值(ESI，[M+H]<+>)，324.1512
J.5-(1-环己基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.0037g烷基化试剂：碘代环己烷(0.064mL)
分析型HPLC纯度：94.3％，
分析型HPLC的保留时间：11.2分钟
HRMS：C22H24FN3O+H的计算值，366.19762；测定值(ESI，[M+H]<+>)，366.1978
K.5-(1-环戊基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
定量得到：0.034g
烷基化试剂：碘代环戊烷(0.057mL)
分析型HPLC纯度：100％
分析型HPLC的保留时间：10.9分钟。
HRMS：C2)H22FN3O+H的计算值，352.18197；测定值(ESI，[M+H]<+>)，352.184；(delta＝6ppm)。
实施例7
使用PR拮抗剂的循环方案
设计了3剂量表1各化合物在21天方案的2期、随机、双盲、多中心、剂量范围研究，随后7天安慰药丸，以及对照试验(甾体OC去氧孕烯(DSG)150μg/20μg乙炔***的联合21天，随后10μgEE5天，购自美国，名称为Mircette)。
表1
| 实施例 | 化合物 |
| 1 | 5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 3 | 5-(4-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 5 | 5-(7’-氟-2’-氧代-1’，2’-二氢螺[环丙烷1，3’-吲哚]-5’-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 8 | 5-(7-氟-2-氧代-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 9 | 5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡咯-2-腈 |
| 9B | 2-氰基-5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯 |
| 10A | [5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯 |
| 10B | 5-(1-乙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10C | 5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙-2-炔-1-基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10D | 5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10E | 5-(1-苄基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10F | 5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1 H-吡咯-2-腈 |
| 10G | 5-(7-氟-1-异丁基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10H | 5-(7-氟-1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10I | 5-(1-烯丙基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10J | 5-(1-环己基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
| 10K | 5-(1-环戊基-7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈 |
大约参与了20个地点，每一地点大约有16名受试者。
该研究将为2部分。研究的部分1(1-84天)将评价表3化合物产生卵巢抑制的能力，一起评价周期控制、副作用和代谢数据。部分2(85-168天)将继续追踪受试者以采集周期控制、副作用和代谢数据。各受试者将参与至多9个月，取决于受试者的筛选期(screeningperiod)。将观察8个周期。第一周期为***的基线观察。6个治疗周期后，进行1个治疗后观察周期以评价***的恢复。研究者将在大约9个月内对受试者进行登记。
受试者是健康女性，其年龄在≥18岁且不到36岁之间随意一年。在进入治疗前观察周期之前，受试者必须具有3个月的自发有规则的(24-至32-天)***，排除流产后和产后非母乳喂养的受试者。所有受试者的治疗前观察周期将在完成研究前筛选后相继的自发月经的第1天开始。
治疗前的观察周期是控制周期，将不给予任何试验物。各受试者将在其经血的第一天开始接受试验物(仅第一受试包装)。各受试包装将包含表2化合物或甾类联合OC对照物。受试者将口服3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈，每天1次，持续21天(第1天至21天)，随后7天安慰剂药物(第22天至28天)，持续6个周期。被指定为甾类联合OC对照物(DSG 150μg)的受试者将口服测试物，每天1次，持续21天(笫1天至21天)，随后2天安慰剂药物(第22天至23天)，随后5天10μg EE(第24天至第28天)，持续6个周期。也将有治疗后周期，其中将不给予试验物并评价***的恢复。各受试者将被随机分配以接受下列之一：
组别 治疗
A 10mg表2化合物21天随后7天安慰剂药丸
B 20mg表2化合物21天随后7天安慰剂药丸
C 30mg表2化合物21天随后7天安慰剂药丸
D 150μg去氧孕烯21天随后2天安慰剂药物，随后5天10μgEE
各受试者将在其经血的第一天开始接受试验物(仅第一受试包装)。受试者将口服测试物，每天一次，持续28天，每天服药时间大概相同。在先前药物包装28天后开始所有后续的受试包装。受试者将在治疗周期内不间断地每天服用测试物。预期接受本发明治疗方案的一个或多个治疗组A、B和C将经历有效避孕、抑制***，在治疗各月的第四周所有组将出现月经。
实施例8
循环方案3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈PR拮抗剂化合物的应用
设计了3个剂量3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈在21天方案的2期、随机、双盲、多中心、剂量范围研究，随后7天安慰药丸，以及对照试验(甾体OC去氧孕烯(DSG)150μg/20μg乙炔***的联合21天，随后10μg EE5天，购自美国，名称为Mircette)。
大约参与了20个地点，每一地点大约有16名受试者。
该研究将为2部分。研究的部分1(1-84天)将评价3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈产生卵巢抑制的能力，一起评价周期控制、副作用和代谢数据。部分2(85-168天)将继续追踪受试者以采集周期控制、副作用和代谢数据。各受试者将参与至多9个月，取决于受试者的筛选期(screening period)。将观察8个周期。第一周期为***的基线观察。6个治疗周期后，进行1个治疗后观察周期以评价***的恢复。研究者将在大约9个月内对受试者进行登记。
受试者是健康女性，其年龄在≥18岁且不到36岁之间随意一年。在进入治疗前观察周期之前，受试者必须具有3个月的自发有规则的(24-至32-天)***，排除流产后和产后非母乳喂养的受试者。所有受试者的治疗前观察周期将在完成研究前筛选后相继的自发月经的第1天开始。
治疗前的观察周期是控制周期，将不给予任何试验物。各受试者将在其经血的第一天开始接受试验物(仅第一受试包装)。各受试包装将包含3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈或甾类联合OC对照物。受试者将口服3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈，每天1次，持续21天(第1天至21天)，随后7天安慰剂药物(第22天至28天)，持续6个周期。被指定为甾类联合OC对照物(DSG 150μg)的受试者将口服测试物，每天1次，持续21天(第1天至21天)，随后2天安慰剂药物(第22天至23天)，随后5天10μg EE(第24天至第28天)，持续6个周期。也将有治疗后周期，其中将不给予试验物并评价***的恢复。各受试者将被随机分配以接受下列之一：
组别 治疗
A 10mg 3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪
-6-基)-苄腈21天随后7天安慰剂药丸
B 20mg 3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪
-6-基)-苄腈21天随后7天安慰剂药丸
C 30mg 3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪
-6-基)-苄腈21天随后7天安慰剂药丸
D 150μg去氧孕烯21天随后2天安慰剂药物，随后5天10μg EE
备受试者将在其经血的第一天开始接受试验物(仅第一受试包装)。受试者将口服测试物，每天一次，持续28天，每天服药时间大概相同。在先前药物包装28天后开始所有后续的受试包装。受试者将在治疗周期内不间断地每天服用测试物。预期接受本发明治疗方案的一个或多个治疗组A、B和C将经历有效避孕、抑制***，在治疗各月的第四周所有组将有月经。
实施例9-本发明的试剂盒
用卡片、纸板、箔或塑料基座制备具有28个鼓泡容器的泡包装并包封在适宜盖子内。排列鼓泡容器以容纳一定顺序的21个药丸，其各自提供每日10mg剂量的3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈，随后为7个日剂量的安慰剂药物(或7个空鼓泡)。各鼓泡容器可被方便地编号或标记，如从包含活性成分的21个剂量单位的第一个开始，随后为7个空鼓泡或7个不包含活性剂的剂量单位。
在本说明书中引用的所有申请和所列的序列在此通过参考而引入。尽管本发明参照具体实施例进行了描述，应理解到可不偏离本发明的精神进行修改。这样的修改意在附属的权利要求范围内。
序列表
<110>Wyeth
Grubb，Gary S.
Constantine，Ginger D.
<120>循环的***方案和试剂盒
<130>AM-101677PCT
<150>US 60/586,045
<151>2004-07-07
<160>3
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>25
<212>DNA
<213>人造序列
<220>
<223>C3 specific primer
<400>1
ggtcggtcaa ggtctactcc tacta 25
<210>2
<211>20
<212>DNA
<213>人造序列
<220>
<223>C3 specific primer
<400>2
cacagcggca catttcattg 20
<210>3
<211>26
<212>DNA
<213>人造序列
<220>
<223>定制的探针
<400>3
agcat tccat cgtcct tctc cggatg 26
Claims (19)
1、PR拮抗剂在制备用于避孕的药物中的用途，其中所述药物抑制***并可连续28天给予育龄女性，相应步骤包括：
(a)第一期的21-27个日剂量单位的活性剂，各日剂量单位包含由所述PR拮抗剂组成的活性剂，
(b)第二期的1-7天日剂量单位的药学上可接受的安慰剂，总日剂量单位为28。
2、PR拮抗剂3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈在制备用于避孕的药物中的用途，其中所述药物抑制***并可连续28天给予育龄女性，相应步骤包括：
(a)第一期的21-27个日剂量单位的活性剂，各日剂量单位包含由所述PR拮抗剂或其药学上可接受的盐组成的活性剂，
(b)第二期的1-7天日剂量单位的药学上可接受的安慰剂，总日剂量单位为28。
3、根据权利要求2的用途，其包括：
(a)第一期的21个日剂量单位；
(b)第二期的7个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂的。
4、根据权利要求2的用途，其包括：
(a)第一期的23个日剂量单位；
(b)第二期的5个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
5、根据权利要求2的用途，其包括：
(a)第一期的25个日剂量单位；
(b)第二期的3个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
6、根据权利要求2的用途，其包括：
(a)第一期的27个日剂量单位；
(b)第二期的1个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
7、PR拮抗剂在制备用于避孕的药物中的用途，其中所述药物可连续28天给予育龄女性，给药步骤包括：
(a)第一期的21-27个日剂量单位的活性剂，各日剂量单位包含由所述PR拮抗剂组成的活性剂，以及
(b)任选第二期的1-7天给予无效量的活性剂，至连续给药总时间为28天。
8、根据权利要求1或7，其中PR拮抗剂选自米非司酮、奥那司酮、利洛司酮、asoprisinil、CDB-2914、5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；1-甲基-5-(2′-氧代-1’，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈；1-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-腈；5-(3-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；5-[(3R)-3-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；5-[(3S)-3-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；1-甲基-5-(2′-氧代-1’，2’-二氢螺[环丙烷-1，3’-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈；5-[(3R)-3-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；5-[(3S)-3-乙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈；和1-甲基-5-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-腈，式I化合物：
其中，
R1是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；
R2和R3独立选自氢、烷基或取代的烷基；
R2和R3一起形成环并一起包含-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是0、1、2或3；
R4是氢或卤原子；
R5是氢；
R6是氢或卤原子；
R7是氢、烷基或卤原子；
R8是氢；
R9是氢、烷基、取代的烷基或COORA；
RA是烷基或取代的烷基；
以及式II化合物：
其中：
R1和R2是独立选自下列的取代基：H、C1-C6烷基、取代的C1-Ce烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、CORA和NRBCORA；
或R1和R2被稠合成：
a)任选的取代的3-8元饱和螺环；
b)在其骨架中具有一或多个碳-碳双键的任选取代的3-8元螺环；或
c)在其骨架中具有1-3个选自O、S或N的杂原子的任选取代的3-8元杂环基；
a)、b)和c)螺环任选被1-4个选自氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2的基团取代；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；
RB是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C3-C6链烯基、炔基、取代的炔基或CORC；
RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷-基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基或取代的C1-C4氨基烷基；
R4是H、卤原子、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；
R5选自(i)和(ii)：
(i)如下所示的包含X、Y和Z取代基的取代苯环：
其中：
X选自卤原子、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、在其骨架中包含1-3个杂原子的5或6元杂环基，CORD、OCORD和NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；
RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
Y和Z独立选自H、卤原子、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和C1-C3硫代烷氧基；或
(ii)在其骨架中含有1、2或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子的五或六元环，且包含一个或两个独立选自H、卤原子、CN、NO2、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORF和NRGCORF的取代基；
RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或取代的C1-C3氨基烷基；
RG是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；
或其药学上可接受的盐。
9、PR拮抗剂3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]嗪-6-基)-苄腈在避孕中的用途，其中所述药物抑制***并可连续28天给予育龄女性，相应步骤包括：
(a)第一期的21-27个日剂量单位的活性剂，各日剂量单位包含由所述PR拮抗剂组成的活性剂，
(b)第二期的1-7天日剂量单位的药学上可接受的安慰剂，至连续给药总时间为28天。
10、一种药学上有用的试剂盒，其含有：
(a)21-27个日剂量单位的活性剂，各日剂量单位包含由所述PR拮抗剂组成的活性剂，
(b)1-7个日剂量单位的药学上可接受的安慰剂，其中总日剂量单位为28；以及
(c)用于所述日剂量单位的一种或多种包装。
11、一种药学上有用的试剂盒，其含有：
(a)21-27个日剂量单位的活性剂，各日剂量单位含有活性剂，活性剂包含由下式的PR拮抗剂组成的活性剂：
或其药学上可接受的盐；
(b)1-7个日剂量单位的药学上可接受的安慰剂，其中总日剂量单位为28；以及
(c)用于所述日剂量单位的一种或多种包装。
12、根据权利要求10或11的试剂盒，其含有：
(a)21个日剂量单位；和
(b)7个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
13、根据权利要求10或11的试剂盒，其含有：
(a)23个日剂量单位；和
(b)5个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
14、根据权利要求10或11的试剂盒，其含有：
(a)25个日剂量单位；和
(b)3个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
15、根据权利要求10或11的试剂盒，其含有：
(a)27个日剂量单位；和
(b)1个日剂量单位的口服且药学上可接受的安慰剂。
16、一种药学上有用的试剂盒，其含有：
(a)21-27个日剂量单位的活性剂，适用于透皮或粘膜给药，所述活性剂由PR拮抗剂组成，以及
(b)用于所述日剂量单位的一种或多种包装。
17、根据权利要求10或16的试剂盒，其中PR拮抗剂选自米非司酮、奥那司酮、利洛司酮、asoprisinil、CDB-2914、式I化合物：
其中，
R1是氢、烷基、取代的烷基，环烷基，C3-C6链烯基或C3-C6炔基；
R2和R3独立选自氢、烷基或取代的烷基；
R2和R3一起形成环-CH2-(CH2)n-CH2-；
n是0、1或2；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢；
R7是氢或烷基；
R8是氢；
R9是氢、烷基、取代的烷基或COORA；
RA是烷基或取代的烷基；
式II化合物：
其中：
R1和R2是独立选自下列的取代基：H、C1-C6烷基、取代的C1-Ce烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、CORA和NRBCORA；
或R1和R2被稠合成：
a)任选的取代的3-8元饱和螺环；
b)在其骨架中具有一或多个碳-碳双键的任选取代的3-8元螺环；或
c)在其骨架中具有1-3个选自O、S或N的杂原子的任选取代的3-8元杂环基；
a)、b)和c)螺环任选被1-4个选自氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2的基团取代；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；
RB是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C3-C6链烯基、炔基、取代的炔基或CORC；
RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基或取代的C1-C4氨基烷基；
R4是H、卤原子、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；
R5选自(i)和(ii)：
(i)如下所示的包含X、Y和Z取代基的取代苯环：
其中：
X选自卤原子、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、在其骨架中包含1-3个杂原子的5或6元杂环基，CORD、OCORD和NRECORD；
RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基或取代的C1-C3氨基烷基；
RE是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
Y和Z独立选自H、卤原子、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和C1-C3硫代烷氧基；或
(ii)在其骨架中含有1、2或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子的五或六元环，且包含一个或两个独立选自H、卤原子、CN、NO2、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORF和NRGCORF的取代基；
RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或取代的C1-C3氨基烷基；
RG是H、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R6是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；
或其药学上可接受的盐。
18、一种药学上有用的试剂盒，其含有：
(a)21-27个日剂量单位的活性剂，适用于透皮或粘膜给药，所述活性剂由下式的PR拮抗剂组成，
或其药学上可接受的盐；以及
(b)用于所述日剂量单位的一种或多种包装。
19、一种在育龄女性体内避孕的方法，其包括在连续的21-27天内给予育龄女性包含有效量由PR拮抗剂构成的活性剂的日剂量单位，在随后连续的1-7天给予受试者无效量的活性剂。
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- 2005-07-06 CN CN 200580022750 patent/CN1980660A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2542779C2 (ru) * | 2009-04-14 | 2015-02-27 | Лаборатуар Хра-Фарма | Способ контрацепции, используемый по мере необходимости |
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