CN101720321B - 作为选择性受体调节剂的甾族衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型甾族衍生物、含有它们的药用组合物以及它们在治疗由至少一种***受体或糖皮质激素受体调节的紊乱和病症中的应用。

Description

作为选择性受体调节剂的甾族衍生物

发明领域

本发明涉及新型甾族衍生物、含有它们的药用组合以及它们在治疗由至少一种***受体或糖皮质激素受体调节的紊乱和病症中的应用。更具体而言，本发明化合物用于以下紊乱的治疗，所述紊乱包括但不限于：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠和/或***的癌和腺癌，II型糖尿病，口服葡萄糖耐量减低，血液葡萄糖水平升高和X综合征。本发明化合物还可用作避孕药和用于使周期性经血的副作用减至最低(例如，用于治疗经期前综合征)以及用于避孕。

发明背景

细胞内受体是一类牵涉到调节基因蛋白的结构上相关的蛋白质。甾族受体是这些受体的亚组，包括***受体(PR)、雄激素受体(AR)、***受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。通过这样的因子进行的基因调节需要细胞内受体和相应的配体，所述配体具有以影响基因转录的方式选择性地结合至受体的能力。

已知***受体调节剂(孕激素类(progestagens))在哺乳动物的生长发育和体内平衡中起到了重要的作用。在乳腺发育、***以及维持妊娠都需要***。目前，甾族孕激素激动剂和拮抗剂已经在临床上被批准用于避孕、激素替代疗法(HRT)和治疗性流产。此外，有良好的临床前和临床证据证明了孕激素拮抗剂在治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(类纤维瘤)、功能障碍性子宫出血和乳腺癌中的价值。

已经证明，现行的甾族孕激素类相当安全并耐受良好。然而，有时报告有副作用(如乳腺触痛、头痛、抑郁和体重增加)，这归因于单独使用或者与***类化合物合用的这些甾族孕激素类。

对于一个受体的甾族配体常常显示与其它的甾族受体的交叉反应性。作为实例，许多孕激素类也结合至糖皮质激素受体。非-甾族孕激素类与甾族没有分子的相似性，因而人们也可期望不同的物理化学性质、药物动力学(PK)参数、组织分布(例如，CNS对外周)以及，更重要的是，非-甾族孕激素类可不/较少显示与其它的甾族受体的交叉反应性。因此，在可预见的将来，非-甾族孕激素类将很可能作为生殖药理学中的主要药物而出现。

众所周知，***受体以两种同工型形式存在，全长***受体同工型(PR-B)和其较短的负体(PR-A)。最近，已经对以下小鼠进行了广泛的研究：***受体敲除小鼠(PRKO，缺少A型受体和B型受体这二者)、被特异性地敲除了PR-A同工型(PRAKO)和PR-B同工型(PRBKO)的小鼠。在受精能力、子宫对***的容受性、子宫增生、乳腺增生、雌性小鼠的性接受程度、雄性小鼠的性活动和雄性小鼠的杀婴倾向的生理学研究中，发现PRKO、PRAKO和PRBKO的不同表型。这些发现为合成化学家提供了这样一些认识：不仅构造选择性***受体调节剂，也构造PR-A和PR-B选择性***受体调节剂。

***在生殖健康和生殖机能中起到了主要的作用。已充分确定，其作用于，例如，子宫、乳腺、子宫颈、下丘脑-垂体单元。***以及***拮抗剂的作用是通过***受体(PR)所介导的。在靶细胞中，***使得PR产生显著的构象变化，该变化与将PR从非-DNA结合型转变成DNA结合型相关。这个转变伴随着相关的热休克蛋白质的丧失以及二聚作用。然后，活化的PR二聚体结合到***应答基因的启动子区域中的特异性DNA序列上。人们相信激动剂-结合的PR通过与作为受体和一般转录机制之间的桥联因子的辅激活因子联合激活转录。随后，转录速率的增加在细胞和组织水平产生了激动效应。这些***受体配体展现了从纯拮抗剂到混合的激动剂/拮抗剂的活性谱。

1982年，宣布发现结合至***受体、拮抗***受体的作用和拮抗***作用的化合物。虽然化合物，诸如***类和某些酶抑制剂可抑制内源性***的生理作用，术语“抗孕酮”被限制用于那些结合至孕酮受体的化合物。来自医学研究所(Institute of Medicine(Donaldson，Molly S.；Dorflinger，L.；Brown，Sarah S.；Benet，Leslie Z.，编辑，米非司酮(RU 486)和其它抗孕酮的临床应用(ClinicalApplications of Mifepristone(RU 486)and Other antiprogestins)，抗孕酮委员会：评估学科，医学研究所，国家学术出版社(Committee onantiprogestins：Assessing the science，Institute of medicine，NationalAcademy Press)，1993))的报告概述了许多与抗孕酮作用相关的病症。鉴于***在生殖中所起的关键性作用，抗孕酮可参与包括避孕、催经和药物终止妊娠的生育控制并不令人惊奇，但是还有许多其它的潜在用途已经被小规模临床或临床前研究所支持：诸如生产和分娩；治疗子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、治疗子宫内膜异位；HRT；乳腺癌；男性避孕等。

***激动剂的作用和用途已被充分认可。另外，最近显示，某些与已知抗孕酮剂在结构上相关的化合物，在某些生物***中具有激动活性(如，典型的孕酮作用I，***刺激的未成熟兔子宫(theclassical progestin effects I the estrogen-primed immature rabbit uterus；cf.C.E.Cook等，Life Sciences，52，155-162(1993))。这样的化合物在人细胞源受体***中是部分激动剂，它们结合至与孕酮和抗孕酮位点两者截然不同的位点(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.，93，8739-8744(1996))。这样，可将普通类别的抗孕酮剂再分类，它们在临床表现上可不同。

模仿***(激动剂)的一些作用、拮抗这些作用(拮抗剂，抗孕酮)或表现出混合作用(部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂)的化合物被称为***受体调节剂(PRMs)，可用于治疗多种疾病状态和病症。PR激动剂已经被用于女性避孕药和用于绝经后激素疗法。最近在妇女和非人的灵长类中的研究显示，PR拮抗剂还可作为避孕药和用于治疗以下多种妇产科疾病的可能性：所述疾病包括纤维瘤、子宫内膜异位，并且可能地，包括激素依赖性癌症。临床上可获得的PR激动剂和拮抗剂是甾族化合物，而由于其与其它的甾族受体的功能性相互作用，常常产生多种不同的副作用。最近，出现了众多的受体-选择性非-甾族PR激动剂和拮抗剂。由于在结构上与甾族类截然不同，非-甾族PR拮抗剂在选择性拮抗其它的甾族受体上可具有更大潜力。

发明简述

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药

其中

R¹选自氢、-NR^AR^B、-O-R^A、-S-R^A和-SO₂-R^A；其中R^A和R^B各自独立选自氢和C_1-4烷基；

R³为-OH；

R⁴选自-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、卤代C_1-4烷基、C_2-4烯基、-C_2-4烯基-OH、-C_2-4烯基-CF₃、-C_2-4炔基、-C_2-4炔基-CF₃和-C_2-4炔基-苯基；其中，所述苯基不论是单独的或作为取代基的一部分，被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：氢、C_1-4烷基、氟代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代C_1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C_1-4烷基氨基和二(C_1-4烷基)氨基；

或者，R³和R⁴与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)；

本发明的例证是包含药学上可接受的载体和依据本文描述的方法制备的产物的药用组合物。本发明的例证是通过将依据本文描述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本发明的例证是制备药用组合物的方法，所述方法包括将依据本文描述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合。

作为本发明例证的是治疗由至少一种***受体介导的紊乱的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的、在上文中描述的任何化合物或药用组合物。

在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗由至少一种糖皮质激素受体介导的紊乱，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的、在上文中描述的任何化合物或药用组合物。

在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗选自下列的紊乱：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、***癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、***腺癌、周期性经血的副作用或用于避孕；包括给予有需要的患者治疗有效量的、在上文中描述的任何化合物或药用组合物。

在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗选自下列的紊乱：II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征；包括给予有需要的患者治疗有效量的、在上文中描述的任何化合物或药用组合物。

本发明另一个实例是本文描述的任何化合物在制备用于在有需要的患者中治疗由***受体或糖皮质激素受体介导的紊乱的药物中的应用，所治疗的紊乱选自(a)继发性闭经；(b)功能失调性出血；(c)子宫平滑肌瘤；(d)子宫内膜异位；(e)多囊性卵巢综合征；(f)子宫内膜癌、(g)卵巢癌、(h)乳腺癌、(i)结肠癌、(j)***癌、(k)卵巢腺癌、(l)乳腺腺癌、(m)结肠腺癌、(n)***腺癌、(o)周期性经血的副作用、(p)II型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量减低、(r)血液葡萄糖水平升高、(s)X综合征，或(t)在有需要的对象中用于避孕。

发明详述

本发明涉及式(I)化合物和其药学上可接受的盐、酯和前药

其中R¹、R²和R³如本文定义。本发明的式(I)化合物作为***受体调节剂和/或糖皮质激素受体调节剂是有用的，其用于治疗以下紊乱，包括但不限于：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、***癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、***腺癌、周期性经血的副作用、II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征，或用于避孕。

在本发明的一个实施方案中，R¹为氢。在本发明的另一个实施方案中，R¹选自NR^AR^B、-OR^A、-SR^A和-SO₂-R^A。在本发明的另一个实施方案中，R¹选自NR^AR^B、-OR^A、-SR^A和-SO₂-R^A；其中R^A和R^B各自独立选自氢和C_1-2烷基。

在本发明的一个实施方案中，R¹选自-NR^AR^B；其中R^A和R^B各自独立选自氢和C_1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R¹选自-NR^AR^B；其中R^A和R^B各自独立选自氢和C_1-2烷基。

在本发明的一个实施方案中，R¹选自选自二甲基氨基、甲氧基、甲硫基和甲磺酰基。在本发明的另一个实施方案中，R¹选自二甲基氨基、甲氧基和甲硫基。在本发明的另一个实施方案中，R¹为二甲基氨基。

在本发明的一个实施方案中，R^A和R^B各自独立选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R^A和R^B相同，并且选自氢和甲基。

在本发明的一个实施方案中，R³和R⁴与它们连接的碳原子结合在一起，形成C(O)。

在本发明的一个实施方案中，R³为羟基。

在本发明的一个实施方案中，R⁴选自C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、氟代C_1-4烷基、C_2-4烯基、-C_2-4烯基-OH、-C_2-4烯基-CF₃、C_2-4炔基、-C_2-4炔基-CF₃和-C_2-4炔基-苯基；其中，所述苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C_1-4烷基、氟代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和氟代C_1-4烷氧基。

在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自氟代C_1-3烷基、C_2-4烯基、-C_2-4烯基-OH、C_2-4炔基；-C_2-4炔基-CF₃和-C_2-4炔基-苯基；其中，所述苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C_1-4烷基和氟代C_1-3烷基。

在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自-CF₂-CF₃，-CCH，-CCCH₃和-CC-苯基；其中，所述苯基被1-2个独立选自氟或C_1-4烷基的取代基任选取代。在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自-CC-苯基；其中，苯基被1-2个独立选自下列的取代基任选取代：卤素、C_1-4烷基和氟代C_1-3烷基。

在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自-CF₂-CF₃、-CH(＝CH₂)-CH₃、-CH₂-CH＝CH₂、-CCH、-CCCH₃、-CC-CF₃、-CC-苯基、-CC-(4-三氟甲基-苯基)、-CC-(4-叔丁基-苯基)、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(3-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)、-CC-(3，5-二氟-苯基)、一CH(＝CH₂)-CH₂-CH₂-OH和-C(O)-CH＝CH₂。在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自-CF₂-CF₃、-CH(＝CH₂)-CH₃、-CCH、-CC-苯基、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)和-CC-(4-三氟甲基-苯基)。在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自-CF₂-CF₃、-CH(＝CH₂)-CH₃、-CCH和-CC-CH₃。

在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自C_3-4炔基。优选R⁴为-CCCH₃(例如1-丙炔-1-基)。

在本发明的一个实施方案中，R³为羟基、R⁴如本文定义，并且在

位置的立构中心为(R)立体构型。在本发明的另一个实施方案中，R³为羟基、R⁴如本文定义，并且在

碳的立构中心为(S)立体构型。

在本发明的一个实施方案中，式(I)的代表化合物选自以下表1所列化合物及其药学上可接受的盐。

本发明其它的实施方案，包括如下化合物，其中为一个或多个本文定义的变量(即R¹、R²、R³和R⁴)所选择的取代基独立选择为选自如本文定义的完整清单的任何单个取代基或取代基的任何亚组。

本发明的代表性化合物如表1中所列。

表1：代表性式(I)化合物

如本文使用的，“卤素”应该指氯、溴、氟和碘。

本文使用的术语“烷基”不论是单独的或作为取代基的一部分使用，均包括直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，“C_1-4烷基”应意指1-4个碳原子的碳链组合。

除非另有说明，本文使用的术语“卤代C_1-4烷基”应该意指被至少一个卤原子取代的、优选被至少一个氟原子取代的如上定义的任何C_1-4烷基。适宜的实例包括但不限于-CF₃、-CH₂-CF₃、-CF₂-CF₂-CF₂-CF₃等。

除非另有说明，本文使用的术语“氟代C_1-4烷基”应该意指被至少一个氟原子取代的、优选被一个氟代原子取代的如上定义的任何C_1-4烷基。适宜的实例包括但不限于-CF₃、-CH₂-CF₃、-CF₂-CF₂-CF₂-CF₃等。

本文使用的术语“烯基”不论是单独使用或是用作取代基的一部分，包括包含至少一个不饱和双键(优选1-2个，更优选1个不饱和双键)的直链或支链。例如，烯基包括-CH＝CH₂、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。除非另有说明，“C_1-4烯基”应该意指1-4个碳原子的烯基碳链组合。

本文使用的术语“炔基”不论是单独使用或是用作取代基的一部分，包括直链或支链。例如，炔基包括-C≡CH、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。除非另有说明，“C_1-4炔基”应该意指1-4个碳原子的炔基碳链组合。

除非另有所指，本文使用的“烷氧基”应该指以上描述的直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。除非另有所指，“C_1-4烷氧基”应该指1-4个碳原子的氧醚基团。

除非另有说明，本文使用的术语“氟代C_1-4烷氧基”应该意指被至少一个氟原子取代的、优选被一个氟代原子取代的如上定义的任何C_1-4烷氧基。适宜的实例包括但不限于-OCF₃、-OCH₂-CF₃、-OCF₂-CF₂-CF₂-CF₃等。

本文使用的符号“＊”应该指存在立构中心。

当具体基团被“取代”(如，苯基、芳基、杂环烷基、杂芳基)时，则该基团可具有独立选自取代基列表中的一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。

提及取代基时，术语“独立地”指当多于1个这样的取代基是可能的时候，这样的取代基可彼此相同或不同。

为了提供更简明的表述，本文给出的定量表达不用术语“大约”来限定。应该理解的是，无论是否明确地使用术语“大约”，本文给出的每个数量均意指实际给出值，并且也意指可基于本领域普通技术而合理推断得到的与这样的给出值的近似值，其包括对这样的给出值的实验和/或检测条件而获得的近似值。

在本说明书中、特别是在流程图和和实施例中使用的缩写如下：

DMF              N.N’-二甲基甲酰胺

DMSO             二甲基亚砜

Et₂O             ***

FBS              胎牛血清

LDA              二异丙氨基锂

LHMDS或LiHMDS    六甲基二硅氮烷锂

mCPBA            2-(4-氯代-2-甲基苯氧基)-丁酸

NaHMDS           六甲基二硅氮烷钠

Pb(OAc₄)         醋酸高铅

PR               ***受体

THF              四氢呋喃

TLC              薄层色谱法

TMS              三甲基甲硅烷基

TMS-Cl或TMSCL    三甲基甲硅烷基氯

除非另有说明，本文所用的术语“由至少一种***受体介导的紊乱”应该包括任何紊乱，其症状和/或潜在的原因可由至少一种***受体的激动作用或拮抗作用所介导、治疗或预防。适宜的实例包括但不限于：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、***癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、***腺癌、周期性经血的副作用等。调节至少一种***受体的本发明化合物还用作避孕药。

除非另有说明，本文所用的术语“由至少一种糖皮质激素受体介导的紊乱”应该包括任何紊乱，其症状和/或潜在的原因可由至少一种***受体的激动作用或拮抗作用所介导、治疗或预防。适宜的实例包括但不限于：II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、葡萄糖水平升高、X综合征等。

本文使用的术语“患者”指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物、最优选人。优选的是，患者展示或经历过至少一种由要被治疗的疾病或紊乱所导致的症状或现象。

本文使用的术语“治疗有效量”指活性化合物或药物在被研究者、兽医、医生或其它临床医生观察的组织***、动物或人中引起生物学或医疗反应的量，所述反应包括缓解被治疗的疾病或紊乱的症状。

本文使用的术语“组合物”意欲包括含有特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地由特定量的特定成分组合而成的任何产品。

当本发明的化合物具有至少1个手性中心时，它们可相应地以对映体形式存在。当化合物具有2个或更多个手性中心时，它们可相应地以非对映异构体形式存在。应该理解的是，所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明范围之内。若化合物作为对映体存在，优选所述对映体以对映体过量大于或等于约80％、更优选以对映体过量大于或等于约90％、还更优选以对映体过量大于或等于约95％、还更优选以对映体过量大于或等于约98％、最优选以对映体过量大于或等于约99％的量存在。同样地，若化合物作为非对映体存在，所述非对映体以非对映体过量大于或等于约80％、更优选以非对映体过量大于或等于约90％、还更优选以非对映体过量大于或等于约95％、还更优选以非对映体过量大于或等于约98％、最优选以非对映体过量大于或等于约99％的量存在。

而且，本发明化合物的某些结晶形式可以多晶形形式存在，并且这些也意欲包括本发明范围之内。再有，本发明的某些化合物可与水(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也意欲包括本发明范围之内。

依据在流程1中概述的方法，可制备R³和R⁴与所连接的碳原子共同形成C(O)的式(I)化合物。

流程1

因此，在诸如LDA、LiHMDS、NaHMDS等的强碱的存在下，在诸如THF、***、1，4-二噁烷等的有机溶剂中，于约-78℃～约10℃的温度下、优选于约-78℃，使适当取代的式(V)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)与适当选择的卤代三烷基甲硅烷(诸如TMSCl等)反应，得到相应的式(VI)化合物。

在诸如K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃等的无机碱的存在下，在诸如己烷、氯仿、二氯甲烷等的有机溶剂中，于约-10℃～室温的温度下、优选于约0℃，使式(VI)化合物与适当选择的氧化剂(诸如m-CPBA、环氧乙烷、过氧化氢等)反应，得到相应的式(VII)化合物。

在有机溶剂或混合有机溶剂(诸如甲醇/苯混合液、THF、***等)中，于约0℃～室温的温度下、优选于约室温，使式(VII)化合物与适当选择的氧化剂(诸如醋酸高铅(Pb(OAc)₄)、高碘蛋白等)反应，得到相应的式(VII)化合物。

在诸如THF、***、1，4-二噁烷等的有机溶剂中，于约-78℃～约10℃的温度下、优选于约-78℃，使式(VII)化合物与适当选择的还原剂(诸如Zn(BH₄)₂、硼氢化钠、甲硼烷等)反应，得到相应的式(IX)化合物。

在诸如THF、***、1，4-二噁烷、DMF、DMSO等的有机溶剂中，于约-20℃～约室温的温度下、优选于约0℃，使式(IX)化合物与适当选择的强碱(诸如NaH、KH、氨基钠(NaNH₂)、LDA等)反应，得到相应的式(X)化合物。

在诸如K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃等的无机碱的存在下，在诸如己烷、氯仿、二氯甲烷等的有机溶剂中，于约-78℃～约室温的温度下、优选于约-30℃，使式(X)化合物与适当选择的氧化剂(诸如m-CPBA、环氧乙烷、过氧化氢等)反应，得到相应的式(XI)化合物。

在诸如CuCN·2LiCl、溴化铜、氯化铜等的铜盐的存在下，在诸如THF、***、1，4-二噁烷等的有机溶剂中，于约-30℃～约室温的温度下、优选于约0℃，使式(XI)化合物与适当选择的式(XII)化合物(其为已知化合物或由已知方法制备的化合物，其中X为适当选择的卤素阴离子，如溴、氯、碘等)反应，得到相应的式(XIII)化合物。

在诸如丙酮、乙腈、THF等的有机溶剂中，于约-30℃～约50℃的温度下、优选于室温，使式(XIII)化合物与稀酸(诸如HCl水溶液、对甲苯磺酸、醋酸等)反应，得到相应的式(Ia)化合物。

依据在流程2中概述的方法，可制备R³是H、R⁴如本文所述的式(I)化合物

流程2

因此，在诸如THF、***、1，4-二噁烷等的有机溶剂中，于约-78℃～约50℃的温度下、优选于约-78℃，使适当取代的式(XIII)化合物(其作为在流程1中描述的实例而制备)与适当取代的式(XIV)化合物(其为已知化合物或由已知方法制备的化合物，其中Y为适当选择的卤素阴离子，诸如溴、氯、碘等)反应，得到相应的式(XV)化合物。

在诸如丙酮、乙腈、THF等的有机溶剂中，在于约-30℃～约50℃的温度下、优选于室温，使式(XV)化合物与稀酸(诸如HCl水溶液、对甲苯磺酸、醋酸等)反应，得到相应的式(Ib)化合物。

本领域技术人员将意识到，本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂***中实施，所述反应步骤也可在适宜的溶剂或溶剂***混合物中实施。若制备本发明的化合物的方法中产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过诸如制备型层析法的常规技术分离。可将化合物制备为外消旋形式，或可通过手性合成或者拆分制备出单一的对映体。例如，可将化合物通过标准技术拆分为作为其组分的对映体，诸如通过与诸如(-)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸的光学活性酸成盐而形成非对映异构体对，随后，通过分级结晶和游离碱再生。还可通过形成非对映异构体酯或酰胺，随后用色谱法分离并去除手性助剂，从而将该化合物拆分。或者，可使用手性HPLC柱拆分该化合物。

在制备本发明化合物的任何方法中，可有必要和/或需要保护在任何相关分子上的敏感性或反应性基团。此可通过常规的保护基团的方法来实现，所述保护基团诸如在有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团 (Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，1991中描述的那些。可在方便的后续阶段中采用本领域已知方法去除所述保护基团。

本发明在其范围内包含本发明化合物的前药。一般而言，这样的前药应为该化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”应包括用如下化合物治疗所描述的多种紊乱：具体公开的化合物或可未具体公开、但在给予患者后在体内可转化为特定化合物的化合物。选择和制备适宜的前药衍生物的常规程序，在例如“前药的设计”(″Design of Prodrugs″)，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985中描述。

为了应用在药物中，本发明化合物的盐被是指无毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的适宜的药学上可接受的盐包括：酸加成盐，其可例如通过将所述化合物溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成，所述酸诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物带有酸的部分，则其适宜的药学上可接受的盐可包括：碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体所形成的盐，例如季铵盐。因而，代表性的药学上可接受的盐包括如下：

乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟基乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。

可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括如下：

酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronic acid)、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸；和

碱，包括氨、L-精氨酸、N-苄基苯乙胺(benethamine)、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。

本发明还包括含一个或多个式(I)化合物与药学上可接受的载体的药用组合物。依据常规药用组合技术，通过将一种或多种化合物与药用载体精细混合，可制备包含一种或多种本文描述的、作为活性成分的本发明化合物的药用组合物。依据所要给药的途径(如，口服、胃肠外)不同，可使用广泛类型的载体。因而，对于液体口服制剂，诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如粉剂、胶囊剂和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。也可将固体口服制剂用诸如糖的物质进行包衣，或者进行肠溶包衣，以调节主要吸收部位。对于胃肠外给药，载体将通常由可加入增加溶解性或保存性的灭菌水或其它成分组成。也可利用水性载体连同适当的添加剂一起，制备可注射的混悬剂或溶液剂。

为了制备本发明药用组合物，依据常规药用组合技术，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体精细混合，依据所要给药(例如，口服或胃肠外(诸如肌内))的制剂的不同，可使用广泛类型的载体。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何有用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如，粉剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最有优势的口服剂量单位形式，其中在此情况下显然采用固体药用载体。如果需要，可采用标准技术对片剂进行糖包衣或肠溶包衣。对于胃肠外给药，载体将通常包括灭菌水，通过其可包括例如为了诸如增加溶解性或为了防腐目的的其它成分。也可制备可注射的混悬剂，在此情况下可使用适当的液体载体、助悬剂等。本文的药用组合物在每剂量单位(例如，片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙等)中，应包含传递上述有效剂量所需的活性成分量。本文的药用组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙等)中，应含有约50-100mg，并可以以约0.1-5.0mg/kg/天、优选约0.5-2.5mg/kg/天的剂量给出。然而，剂量可依患者的需求、被治疗的病症的严重程度和所用的化合物的不同而异。可采用每天给药或者周期后给药的应用方式。

优选这些组合物为单位剂型，所述单位剂型为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、灭菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、针剂、自动注射器装置或栓剂；用于口腔的胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或用于吸入或喷射给药的剂型。或者，组合物可以为适于每周给药一次或每月给药一次的形式；例如，活性化合物的不溶性盐，诸如癸酸盐，可适于提供用于肌肉注射的贮库制剂。为了制备固体组合物，诸如片剂，将主要的活性成分与药用载体，例如诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二氢钙或树胶的常规压片配料以及诸如水的其它的药用稀释剂混合，形成含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时候，指的是活性成分均匀地分散在整个组合物中，以致于可将组合物容易地细分为等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固体预制剂组合物细分为含0.1-约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可对新的组合物的片剂或丸剂进行包衣或其它形式的组合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可由内剂量成分和外剂量成分组成，后者以包封前者的形式存在。可通过肠溶层将此两种成分隔开，肠溶层的作用是阻止在胃中崩解和允许内成分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸，与诸如虫胶、十六烷基醇和乙酸纤维素的材料。

可掺入新的本发明组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当加香的糖浆剂、水性或油性混悬剂和添加了可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的加香的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒(vehical)。用于水性混悬剂的适宜的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶，诸如黄蓍胶、***树胶、褐藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。

也可采用包含任何本文定义的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物以实施本发明的治疗方法。药用组合物可含有约0.1mg-500mg、优选约50-100mg的化合物，并且可被制成适于所选择的给药模式的任何形式。载体包括必需的惰性药用赋形剂，包括但不限于：粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适于口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(各自包括速释、延时释放和持续释放的制剂)、颗粒剂和粉剂和液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

有利的是，可将本发明化合物以单个每日剂量形式给药，或每日总剂量可分成每日两次、三次或四次剂量给药。此外，可以经鼻内的形式经由局部使用适宜的鼻内工具给予本发明化合物，或经由本领域普通技术人员熟悉的透皮贴片给予本发明化合物。为了以透皮传递***的形式给药，在整个给药方案中的剂量给予当然将是连续的而非间歇性的。

例如，片剂或胶囊剂形式的口服给药，可将活性药物成分与口服无毒性的药学上可接受的惰性载体，诸如乙醇、丙三醇、水等组合。而且，当想要或必需时，也可将适宜的粘合剂；润滑剂、崩解剂和着色剂掺入该混合物中。适宜的粘合剂包括但不限于：淀粉、明胶、诸如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味素、天然或合成树胶(诸如***树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

在经适当调味的助悬剂或分散剂(诸如合成和天然树胶，例如黄蓍胶、***树胶、甲基纤维素等)中形成液体。对于胃肠外给药，灭菌混悬剂和溶液剂是需要的。在需要静脉给药时，使用一般含适宜的防腐剂的等渗制剂。

为了制备本发明药用组合物，依据常规的制药化合技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体精细混合，依据所需给药制剂的形式的不同(如口服或胃肠外)，可取用广泛的形式的载体。适宜的药学上可接受的载体在本领域为公众所熟悉。对于这些药学上可接受的载体的描述可在由美国药学会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(the Pharmaceutical Society of Great Britain)出版的《药用赋形剂手册》(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)中找到。

已在众多出版物中描述配制药用组合物的方法，所述出版物有诸如由Marcel Dekker，Inc.出版的“药用剂型：片剂”(Pharmaceutical dosage forms：Tablets)，第二版，修订并扩充，卷1-3，Lieberman等编辑；“药用剂型：胃肠外药物”(Pharmaceutical dosage forms：Parenteral Medications)，卷1-2，由Avis等编辑；和药用剂型：分散*** (Pharmaceutical dosage forms：Disperse Systems)，卷1-2，由Lieberman等编辑。

只要需要治疗本文描述的紊乱，就可以依据基于本领域的给药方案将本发明化合物在任何前述组合物中给予。

本产物的每日剂量可在很大范围内变化，从每日每成人0.01～1,000mg。对于口服给药，优选以含有以下剂量的片剂形式提供组合物：0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，用于对待治疗病人的剂量的症状性调节。通常以每日约0.01mg/kg体重～约300mg/kg体重的剂量水平提供药物的有效量。优选剂量范围为每日约0.5～约5.0mg/kg体重，最优选每日约1.0～约3.0mg/kg体重。可将所述化合物以每日1-4次的方案给予。

最佳给药剂量可易于由本领域技术人员确定，并且将依所使用的具体化合物、给药模式、制剂的强度、给药模式和疾病病症的进展而变化。另外，与被治疗的特定病人有关的因素可产生调整剂量的需求，所述因素包括病人年龄、体重、饮食和给药次数。

本领域技术人员应意识到采用适宜的、已知的和通常可接受的细胞和/或动物模型所进行的体内和体外试验，均可预测受试化合物治疗或预防所述紊乱的能力。

本领域技术人员还应意识到人的临床试验包括对健康的患者和/或那些患已知紊乱的患者进行的人体初期试验(first-in-human)、剂量范围和效能试验，可依据临床和医学领域熟悉的方法完成。

下面的实施例为帮助理解本发明而提出，并不意欲且不应该被解释为对在本文所附权利要求中的本发明有任何方式的限制。

在下面的实施例中，某些合成产物是作为已经分离的残余物列出的。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限制被分离的产物所处的物理状态，并可包括，例如，固态物、油状物、泡沫状物、胶状物、糖浆状物等。

实施例1

氩气条件下，于-78℃(干冰/丙酮浴)经注射器向

式(EX1)化合物(1.57g，5.0mmol)的干燥THF澄清溶液(15ml)中滴加LDA(2.0M THF溶液，1.1当量，5.5mmol，2.8mL)。滴加完毕后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，接下来加入TMSCl(经再蒸馏，1.5当量，5.5mmol，0.81g)。在-78℃下，将反应混合物再搅拌1小时，然后经1小时加热至室温。在室温下，用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机溶剂用无水MgSO₄干燥，过滤、真空浓缩、并经硅胶色谱柱纯化，得到无色液态标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.39-5.33(1H，m)，4.32-4.28(1H，m)，3.78(4H，s)，2.39-2.28(1H，m)，2.06-1.83(5H，m)，1.83-1.68(2H，m)，1.68-1.53(4H，m)，1.41-1.32(2H，m)，1.12-0.99(2H，m)，0.59(3H，s)，0.00(9H，s)

MS(387，M⁺+1).

实施例2

氩气条件下，向实施例1中制备的化合物(13.0mmol，5.20g)、NaHCO₃(130.0mmol，10.90g)的己烷(300mL)悬浊液中，多次加入m-CPBA(13.0mmol，3.00g)。粗反应混合物用

过滤，然后在真空中浓缩得到白色泡沫状粗产品。将所述粗原料经硅胶色谱柱纯化(R_f0.4，1∶1乙酸乙酯/己烷)。收集起始原料下面的流分并溶于己烷(300mL)中。然后向所得混合物中一次性加入K₂CO₃(10.0g)。在室温下，将所得混合物搅拌2小时。通过色谱柱分离出作为残余物的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.59-5.53(1H，m)，4.43-4.38(1H，m)，3.97(4H，s)，2.58-2.48(1H，m)，2.39-2.33(1H，m)，2.32-2.28(1H，m)，2.28-2.08(4H，m)，2.08-1.99(3H，m)，1.98-1.86(1H，m)，1.84-1.74(3H，m)，1.55(1H，brs)，1.38-1.22(1H，m)，0.97(3H，s)

MS(331，M⁺+H).

实施例3

在0℃下，向实施例2中制备的化合物(4.8mmol，1.58g)的甲醇(40mL)和苯(40mL)的1∶1混合液中的溶液中一次性加入Pb(OAc)₄(7.5mmol，3.34g)。将所得混合物搅拌30分钟，并且通过TLC进行监测，直到起始原料消失。在确认反应完成后，在反应混合物中加入

然后再用乙酸乙酯和己烷的20％溶液稀释。将所得混合物通过一薄层的硅胶过滤。将滤液真空浓缩并经色谱柱纯化，得到作为残余物的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.71(1H，t，J＝2.0Hz)，5.59-5.54(1H，m)，3.99(4H，s)，3.65(3H，s)，2.69-2.62(1H，m)，2.58-2.41(2H，m)，2.36-2.31(2H，m)，2.29-2.25(2H，m)，2.24-2.08(3H，m)，2.02-1.94(1H，m)，1.90-1.75(4H，m)，1.35-1.23(1H，m)，1.11(3H，s).MS(361，M⁺+H).

实施例4

氩气条件下，于-78℃向实施例3中所制备的化合物(4.4mmol，1.51g)的干燥THF溶液(50ml)中滴加Zn(BH₄)₂(10.0mL，0.35-0.40M)。添加完毕后，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后经30分钟升温到-30℃。在-30℃下，用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应混合物。将所得两相反应混合物用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。将合并的有机溶剂用无水MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱柱进行纯化，得到作为残余物的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.61-5.51(1H，m)，3.99(4H，s)，3.71(3H，s)，3.68-3.58(2H，m)，2.62-2.47(2H，m)，2.30-2.25(2H，m)，2.24-2.09(3H，m)，2.08-2.05(3H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.75-1.68(2H，m)，1.62-1.51(3H，m)，1.10(3H，s)

MS(363，M⁺+H).

实施例5

在室温下，向实施例4中制备的化合物(2.3mmol，0.80g)的THF(20mL)和水(20mL)的1∶1混合液的溶液中一次性加入NaHCO₃。将所得混合物搅拌20小时直至起始原料消失。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，用饱和食盐水洗(10mL)，接着再用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，真空浓缩，得到作为残余物的粗产品。该粗原料可直接应用到下一反应步骤中而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.63-5.57(m，1H)，4.56-4.48(1H，m)，4.34-4.24(1H，m)，3.99(4H，s)，2.59-2.39(3H，m)，2.30-2.13(4H，m)，2.06-1.92(4H，m)，1.88-1.68(5H，m)，1.21(3H，s)

MS(331，M⁺+H).

实施例6

在-30℃(干冰/丙酮浴)下，向实施例5中制备的化合物(0.330g，1.0mmol)、碳酸氢钠(0.113g，2.0mmol)的二氯甲烷(25mL)悬浊液中滴加间-氯过苯甲酸(m-CPBA，70％，0.493g，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)澄清溶液。添加完毕后，将反应混合物在-30℃下搅拌12小时。然后用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应混合物。然后所得混合物用二氯甲烷(20mL)萃取3次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到无色液态粗产品，将其经硅胶色谱柱进一步纯化(R_f0.3，1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到作为残余物的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.08-6.07(1H，m)，4.52-4.42(1H，m)，4.29-4.18(1H，m)，4.02-3.86(4H，m)，2.52-1.59(14H，m)，1.21(3H，s)

[M+H]347.

实施例7

在0℃下，向4-N，N-二甲基氨基苯基溴化镁(0.5M THF溶液，1.0mmol，2.0mL)的THF溶液中加入THF可溶的CuCN·2LiCl(氰化铜45mg，0.5mmol，氯化锂44mg，1.0mmol，THF 3mL)澄清溶液。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后立即加入含有实施例6中制备的化合物的THF溶液(3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后让其经0.5小时升温到室温。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到淡黄色液态粗产品。将淡黄色粗产品用1∶1∶1的苯/***/二氯甲烷经硅胶柱色谱法(R_f 0.2)纯化，得到无色液态标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，4.49-4.41(1H，s)，4.36(1H，s)，4.29-4.21(2H，m)，2.91(6H，s)，2.58-2.49(1H，m)，2.38-2.18(2H，m)，2.09-1.92(4H，m)，1.86-1.52(6H，m)，1.44-1.32(2H，m)，1.28-1.23(1H，m)，0.84(3H，s)

[M+H]466.

实施例8

在-78℃下，向实施例7中制备的化合物(0.1mmol，46mg)的干燥THF溶液(5mL)中加入0.5M的1-丙炔基溴化镁溶液(1.0M THF溶液，0.2mL，0.1mmol)。然后，将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应混合物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色液态粗产品。将该粗产品直接用于下一步骤而无需纯化。

实施例9

11-(4-二甲氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-1-丙-1-炔基 -1，3，4，4a，4b，5，6，9，10，11，12，12a-十二氢-2-氧杂- -8-酮

在室温下，向实施例8中制备的化合物的丙酮溶液(5mL)中，加入3N盐酸(0.1mL)，然后在室温下，将反应混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。减压除去丙酮，用乙酸乙酯萃取水层(3×10mL)。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到白色固态标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，5.78(1H，s)，5.20-5.29(1H，m)，4.38-4.33(1H，m)，4.24-4.20(1H，m)，2.92(6H，s)，2.83-2.77(2H，m)，2.65-2.32(6H，m)，2.19-1.98(3H，m)，1.91-1.85(2H，m)，1.80-1.68(1H，m)，1.58(3H，s)，1.29-1.14(m，2H)，0.74(3H，s)

[M+H]446.

实施例10

11-(4-二甲氨基-苯基)-12a-甲基-3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a-十二氢 -4bH-2-氧杂-

-1，8-二酮

在室温下，向实施例7中制备的化合物(41mg，0.1mmol)的丙酮溶液(5mL)中加入3N盐酸(0.1mL)，在室温下将反应混合物搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物。减压除去丙酮，用乙酸乙酯萃取水层(3×10mL)。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得白色固态标题化合物。

¹H NM R(400MHz，CDCl₃)：δ7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，6.66(2H，d，J＝8.6Hz)，5.79(1H，s)，4.52-4.44(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.34-4.24(1H，m)，2.92(6H，s)，2.86-2.78(1H，m)，2.66-2.52(3H，m)，2.48-2.32(3H，m)，2.19-2.08(2H，m)，1.98-1.91(1H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.69-1.30(2H，m)，1.26(3H，s)

[M+H]406.

实施例11

制备Zn(BH ₄ ) ₂

氩气条件下，将NaBH₄(200mmol，7.56g)悬浮在THF中(100mLTHF)并冷却到0℃。用滴液漏斗滴加ZnCl₂(200mL，THF中0.5M)。添加完毕后，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后静置过夜，并轻轻移入其它容器中。将所得混合物用异丁醛滴定至终浓度为0.40M。

实施例12

制备THF可溶的CuCN·LiCl溶液

将氯化锂(2.0当量/CuCN)在高真空下用热风器干燥2分钟，然后在正压干燥氮气气氛下冷却至室温。在空气中称量氰化铜(1.0当量)并快速转移至长颈瓶中。加入干燥THF，将所得混合物在室温下搅拌10分钟，直至得到淡绿色均匀溶液。

实施例13

T47D人乳腺癌细胞测定

将T47D人乳腺癌细胞生长于不含酚红(Invitrogen)、含10％(v/v)热灭活胎牛血清(FBS；Hyclone)、1％(v/v)青霉素-链霉素(Invitrogen)、1％(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰岛素(Sigma)的RPMI培养基中。温育条件为37℃、湿度5％(v/v)的二氧化碳环境中。

以每孔10,000个细胞将细胞置于96-孔组织培养板的测定培养基[不含酚红(Invitrogen)、含5％(v/v)活性炭处理的FBS(Hyclone)和1％(v/v)青霉素-链霉素(Invitrogen)的RPMI培养基]中。两天后，轻轻倒出培养基，并加入受试化合物或对照物，使终浓度为新鲜分析培养基中含0.1％(v/v)二甲亚砜。24小时后，采用SEAP试剂盒(BD BiosciencesClontech，Palo Alto，CA)进行碱性磷酸酶测定。迅速轻轻倒出培养基，并于室温用5％(v/v)***(Sigma)固定细胞30分钟。用室温的Hank’s缓冲盐水溶液(Invitrogen)洗涤细胞一次。然后加入等体积(0.05mL)的1X稀释缓冲液(Dilution Buffer)、测定缓冲液和1∶20底物/增强剂混合物。于黑暗中、室温下温育1小时后，将溶解产物转移到白色96-孔板(Dynex)中，用LuminoSkan Ascent(Thermo Electron，Woburn，MA)读取发光值。

依据所描述的方法对本发明的代表化合物进行检测，结果见表2。

表2：生物学结果

ID No.	T47D IC50(μM)
		1	0.75
2	0.033

实施例14

作为口服组合物的特别的实施方案，将100mg在实施例1中制备的化合物#8与充分粉碎的乳糖配混，获得580-590mg的总量以填充O号硬明胶胶囊。

在前述的说明书中用为阐述性目的而提供的实例教授了本发明原理，应该理解本发明的实施包括所有通常的变化、改变和/或修正，这些也被纳入所附权利要求及它们的等价物的范围之内。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐

其中

R¹选自-NR^AR^B；其中R^A和R^B各自独立选自氢和C_1-4烷基；

R³为-OH；

R⁴选自-C_2-4炔基；

或者R³和R⁴与所连接的碳原子共同形成C(O)。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为-NR^AR^B；

R^A和R^B各自独立选自氢、甲基、乙基；

R³为羟基；并且R⁴选自C_2-4炔基；

或者R³和R⁴与所连接的碳原子共同形成-C(O)。

3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为-NR^AR^B；

R^A和R^B相同，并且选自氢、甲基、乙基；

R³为羟基；并且R⁴选自C_2-4炔基。

4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为-NR^AR^B；

R^A和R^B相同，并且选自氢、甲基；

R³和R⁴与所连接的碳原子共同形成-C(O)。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自

11-(4-二甲氨基-苯基)-12a-甲基-3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a-十氢-4bH-2-氧杂-

-1，8-二酮；

11-(4-二甲氨基-苯基)-1-羟基-12a-甲基-1-丙-1-炔基-1，3，4，4a，4b，5，6，9，10，11，12，12a-十二氢-2-氧杂-

-8-酮。

6.药用组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。

7.药用组合物，其通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合而制备。

8.用于制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。

9.治疗有效量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由***受体或糖皮质激素受体介导的紊乱。

10.治疗有效量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于避孕。

11.权利要求9的用途，其中所述由***受体介导的紊乱选自：继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、***癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、***腺癌和周期性经血的副作用。

12.权利要求9的用途，其中所述由糖皮质激素受体介导的紊乱选自：II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征。

13.治疗有效量的权利要求6的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由***受体或糖皮质激素受体介导的紊乱。

14.权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在有需要的患者中治疗乳腺癌。