ES2308260T3 - Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. - Google Patents

Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. Download PDF

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ES2308260T3 ES04787262T ES04787262T ES2308260T3 ES 2308260 T3 ES2308260 T3 ES 2308260T3 ES 04787262 T ES04787262 T ES 04787262T ES 04787262 T ES04787262 T ES 04787262T ES 2308260 T3 ES2308260 T3 ES 2308260T3
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Thomas Martin
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Abstract

Compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R3 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o en la que R1 es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que R11 es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, R12 es alquilo de C1-4 o halógeno, R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o en la que R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que Het es un anillo o un sistema anular monocíclico o bicíclico condensado, completamente saturado o parcialmente insaturado, formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B no aromático, completamente saturado, monocíclico, de 3 a 7 miembros, anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente, un segundo constituyente que es un anillo bencénico, y anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular, y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R22 sobre otro átomo de carbono anular, y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi, y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular, en el que R21 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o fenilcarbonilo, R22 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4, R23 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo de C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7- metilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que R231 es halógeno, ciano o alquilo de C1-4, R232 es halógeno o alquilo de C1-4, y R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y en la que R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4, R5 es alquilo de C1-4, A es alquileno de C1-4; las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Description

Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de NO-sintasa inducible.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de imidazopiridinas, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos
En la Solicitud de patente alemana DE 2504252 y en la Solicitud de patente europea EP 0125756 se describen derivados de 3H-imidazo[4,5-b]piridinas con actividad contra úlceras.
La Solicitud Internacional WO 0049015 describe compuestos de piridina con actividad inhibidora sobre la producción de óxido nítrico.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los nuevos derivados de imidazopiridinas sustituidas con aminosulfonilfenilo, que se describen con mayor detalle más abajo, tienen propiedades sorprendentes y partcularmente ventajosas.
La invención se refiere así, en una primera realización (realización a), a compuestos de fórmula I
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1 
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en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor;
o en la que
R1
es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
R12
es alquilo de C1-4 o halógeno,
R2
es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4 o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
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Het
es un anillo o un sistema anular monocíclico o bicíclico condensado, completamente saturado o parcialmente insaturado, formado por
\quad
un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B no aromático, completamente saturado, monocíclico, de 3 a 7 miembros,
\quad
anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
\quad
y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo,
\quad
y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente,
\quad
un segundo constituyente que es un anillo bencénico,
\quad
y anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R22 sobre otro átomo de carbono anular, y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi, y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular,
\quad
en el que
R21
es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o fenilcarbonilo,
R22
es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo de C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
R232
es halógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
R4
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
R5
es alquilo de C1-4,
A
es alquileno de C1-4;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
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La invención se refiere, en una segunda realización (realización b), a compuestos de fórmula I,
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
R1
es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
R12
es alquilo de C1-4 o halógeno,
R2
es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, de 3 a 10 miembros, que comprende un total de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular y/o con R22 sobre un átomo de carbono anular adicional y/o con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular, en el que
R21
es alquilo de C1-4, alcoxi C1-4 o fenilcarbonilo,
R22
es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo de C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
R232
es halógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
R4
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
R5
es alquilo de C1-4,
A
es alquileno de C1-4;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
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Alquilo de C1-4 es un radical alquílico de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son el radical butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, particularmente, etilo y metilo.
Alquilo de C2-4 es un radical alquílico de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son el radical butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, particularmente, etilo.
Alquileno de C1-4 es un radical alquilénico de cadena lineal que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar en este contexto son los radicales metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) y tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
Alcoxi de C1-4 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquílico de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Radicales alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que se pueden mencionar en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, particularmente, etoxi y metoxi.
Cicloalquilo de C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Cicloalquil C3-7-metilo representa un radical metilo, que está sustituido con uno de los radicales cicloalquílicos de C3-7 mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.
Halógeno, dentro del significado de la presente invención, es bromo, o preferiblemente cloro o flúor.
Alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor es, por ejemplo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, y, en particular, los radicales 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. "Predominantemente" a este respecto significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi de C1-4 están sustituidos por átomos de flúor.
Alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4 representa uno de los radicales alquilo de C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi de C1-4 mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-(metoxi)etilo (-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}), 3-(metoxi)propilo (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}), 2-(etoxi)etilo (-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{3}) y 2-(isopropoxi)etilo (-CH_{2}-CH_{2}-O-CH-(CH_{3})_{2}).
Hidroxi-alquilo de C2-4 representa uno de los radicales alquilo de C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con un radical hidroxilo. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
Los radicales mono- o di-alquil C1-4-amino contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo de C1-4 mencionados anteriormente. Los radicales preferidos son los di-alquil C1-4-amino, especialmente el radical dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.
Mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo de C2-4 representa uno de los radicales alquilo de C2-4 antes mencionados que está sustituido con uno de los radicales mono- o di-alquil C1-4-amino antes mencionados. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical 2-(dimetilamino)etilo.
Fenil-alquilo de C1-4 representa uno de los radicales alquilo de 1-4 antes mencionados, el cual está sustituido con un radical fenilo. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales fenetilo y bencilo.
Alquil C1-4-carbonilo es un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales alquilo de 1-40 antes mencionados. Un ejemplo es el radical acetilo [CH_{3}-C(O)-].
N-óxido representa el N-óxido sobre la piridina, que está sustituida con -OR5.
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Het
se refiere, en un primer aspecto (aspecto a), a un anillo monocíclico, o bicíclico condensado, completamente saturado o parcialmente insaturado, o a un sistema anular formado por
\quad
un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B no aromático, completamente saturado, monocíclico, de 3 a 7 miembros,
\quad
anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
\quad
y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo,
\quad
y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente,
\quad
un segundo constituyente que es un anillo bencénico,
\quad
y anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R22 sobre otro átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Het según el aspecto a pueden incluir, pero no están limitados a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, y los derivados oxo sustituidos de los ejemplos mencionados anteriormente, tales como, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, o 5-oxo-1,4-diazepanilo, así como también S-óxido de tiomorfolina o S,S-dióxido de tiomorfolina, y los derivados benzocondensados de los ejemplos mencionados anteriormente, tales como, por ejemplo, indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
Como se usa aquí, el término "oxo" forma un resto de carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto de sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre, y un resto de sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre.
Het se refiere, en un segundo aspecto (aspecto b), que es una realización del aspecto a, a un radical anular heterocíclico, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 10 miembros, que comprende en total 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con R21 en un átomo de carbono anular, y/o con R22 en otro átomo de carbono anular, y/o con R23 en átomo de nitrógeno anular.
Los radicales Het ejemplares según el aspecto b pueden estar opcionalmente sustituidos con R21 y/o R22 y/o R23, y pueden incluir, sin estar restringidos a ellos, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperan-1-ilo, indolin-1-ilo, isoindolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 1.2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 1,4-diazepan-5-on-1-ilo, piperazin-3-on-1-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilo.
En este contexto, como ejemplos más detallados para Het según el aspecto b, se pueden mencionar, sin estar restringidos a ellos, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilo. Adicionalmente, como ejemplos más detallados para Het según el aspecto b, se pueden mencionar también, sin estar restringidos a ellos,
piperidin-1-ilo sustituido con R21,
preferiblemente en el que
R21
es alquilo de C1-4 o fenilcarbonilo,
tal como, por ejemplo, 4-metil-piperidin-1-ilo, o 4-benzoil-piperidin-1-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y/o R22, preferiblemente en el que
R21
es alcoxi de C1-4, y
R22
es alcoxi de C1-4,
tal como, por ejemplo, 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, o 6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
piperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N,
adecuadamente en el que
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo de C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4, y
R232
es halógeno o alquilo de C1-4,
\vskip1.000000\baselineskip
y preferiblemente en el que
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4, y
R232
es halógeno o alquilo de C1-4,
tal como, por ejemplo, 4-N-metil-piperazin-1-ilo, 4-N-etil-piperazin-1-ilo, 4-N-bencil-piperazin-1-ilo, 4-N-(2-fenetil)-piperazin-1-ilo, 4-N-(2-metoxietil)-piperazin-1-ilo, 4-N-acetil-piperazin-1-ilo, 4-N-fenil-piperazin-1-ilo, 4-N-(3,5-diclorofenil)-piperazin-1-ilo, 4-N-(4-cianofenil)-piperazin-1-ilo, 4-N-(4-metilfenil)-piperazin-1-ilo, 4-N-(2-metilfenil)-piperazin-1-ilo, 4-N-(2,4-dimetilfenil)-piperazin-1-ilo, o 4-N-(2,6-dimetilfenil)-piperazin-1-ilo;
\vskip1.000000\baselineskip
1,4-diazepan-5-on-1-ilo sustituido con R23 en 4-N,
preferiblemente en el que
R23
es alquilo de C1-4 o fenil-alquilo de C1-4,
tal como, por ejemplo, 4-N-metil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, 4-N-etil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 4-N-bencil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo; u
\vskip1.000000\baselineskip
homopiperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N,
n preferiblemente en el que
R23
es alquilo de C1-4,
tal como, por ejemplo, 4-N-metil-homopiperazin-1-ilo,
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula I son -dependiendo de la sustitución- todas las sales de adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacológicamente tolerables que habitualmente se usan en farmacia. Las apropiadas son, por un lado, sales de adición de ácidos insolubles en agua, y particularmente solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos en la preparación de sales -dependiendo de si está implicado un ácido monobásico o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee- en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.
Por otro lado, también son adecuadas sales con bases -dependiendo de la sustitución. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o de guanidinio, empleándose las bases, aquí también, en la preparación de las sales, en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación a una escala industrial de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos para la persona experta en la técnica.
De acuerdo con el conocimiento de un experto, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.
Una persona experta en la técnica sabe, basándose en su conocimiento experto, que los compuestos según esta invención pueden existir, con respecto al anillo imidazo condensado, en diferentes formas tautómeras, tales como, por ejemplo, en la forma 1-H o, preferiblemente, en la forma 3-H, que se muestra en la fórmula I. La invención incluye todos los tautómeros concebibles, en forma pura así como también en cualquier relación de mezclamiento. Particularmente, la presente invención incluye los 1-H- y, preferiblemente, 3-H-tautómeros puros, así como también en cualquiera de sus mezclas.
Los compuestos según la realización a de esta invención que merecen ser mencionados son los compuestos de fórmula I, en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
R1
es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino,
R12
es alquilo de C1-4 o halógeno,
R2
es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
\newpage
en la que
R1 y R2 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
es un anillo o un sistema anular monocíclico o bicíclico condensado, completamente saturado o parcialmente insaturado, formado por
\quad
un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B no aromático, completamente saturado, monocíclico, de 3 a 7 miembros,
\quad
anillo heterocíclico B el cual es piperazina, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirrolidina o azetidina,
\quad
y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo,
\quad
y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente,
\quad
un segundo constituyente que es un anillo bencénico,
\quad
y anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R22 sobre otro átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular,
\quad
en el que
R21
es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o fenilcarbonilo,
R22
es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
R232
es halógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
R4
es hidrógeno, o alquilo de C1-4,
R5
es metilo,
A
es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización b de esta invención que merecen ser mencionados son los compuestos de fórmula I, en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
R1
es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, y
R12
es halógeno, o
R11
es halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, y
R12
es alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
R1 y R2 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular, y/o con R22 sobre otro átomo de carbono anular, y/o con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular, y es azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, indolin-1-ilo, isoindolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, 1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilo, en el que
R21
es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o fenilcarbonilo,
R22
es alcoxi de C1-4,
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
R232
es halógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor;
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización a de esta invención que merecen ser más mencionados son compuestos de fórmula I,
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
R1
es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino,
R12
es alquilo de C1-4 o halógeno,
R2
es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
R1 y R2 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxotiomorfolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o di-(alcoxi de C1-4)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperidinilo sustituido con etilendioxi o con R21, o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-(R23)-homopiperazinilo, o 4N-(H)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo o 4N-(R23)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, en el que
R21
es alquilo de C1-4, o fenilcarbonilo,
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
R232
es halógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
R4
es hidrógeno, o alquilo de C1-4,
R5
es metilo,
A
es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización b de la invención que merecen ser más mencionados son compuestos de fórmula I, en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
R1
es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, y
R12
es halógeno, o
R11
es halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, y
R12
es alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
R3
es halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o, particularmente, hidrógeno; o
R1 y R2 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
es piperidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo sustituido con R21, en el que
R21
es alquilo de C1-4 o fenilcarbonilo, o
Het
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y R22, en el que
R21
es alcoxi de C1-4,
R22
es alcoxi de C1-4, o
Het
es piperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
R232
es halógeno o alquilo de C1-4, o
Het
es 1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 1,4-diazepan-5-on-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
R23
es alquilo de C1-4 o fenil-alquilo de C1-4, o
Het
es homopiperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
R23
es alquilo de C1-4, o
Het
es morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilo, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor;
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización a de esta invención que merecen ser mencionados en particular son compuestos de fórmula I,
en la que
R1
es hidrógeno o alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
R1
es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino, y
R12
es halógeno, o
R11
es halógeno, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino, y
R12
es alquilo de C1-4,
R2
es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno; o
en la que
R1 y R2 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o di-(alcoxi de C1-4)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperidinilo sustituido con etilendioxi o con R21, o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-(alquil C1-4)-homopiperazinilo, o 4N-(H)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, 4N-(fenil-alquil C1-4)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo o 4N-(alquil C1-4)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo,
\quad
en el que
R21
es alquilo de C1-4, o fenilcarbonilo,
R23
es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
R232
es halógeno o alquilo de C1-4, y
R3
es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
R4
es hidrógeno, o alquilo de C1-4,
R5
es metilo,
A
es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización b de esta invención que merecen ser mencionados en particular son compuestos de fórmula I, en la que
R1
es metilo,
R2
es metilo, y
R3
es metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; o
R1
es ciclohexilo, bencilo, 2-hidroxietilo, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es metilo, metoxi o dimetilamino, y
R12
es cloro o flúor, o
R11
es cloro, flúor, metoxi o dimetilamino, y
R12
es metilo,
R2
es hidrógeno o metilo, o
R1 y R2 son ambos 2-hidroxietilo, y
R3
es hidrógeno; o
R1 y R2 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
es piperidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo sustituido con R21, en el que
R21
es metilo o fenilcarbonilo, o
Het
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y R22; en el que
R21
es metoxi,
R22
es metoxi, o
Het
es piperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
R23
es metilo, etilo, bencilo, fenetilo, acetilo, 2-metoxietilo, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es cloro, ciano o metilo,
R232
es cloro o metilo, o
Het
es 1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 1,4-diazepan-5-on-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
R23
es metilo, etilo o bencilo, o
Het
es homopiperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
R23
es metilo, o
Het
es morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilo, y
R3
es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
R4
es hidrógeno,
R5
es metilo,
A
es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la realización de esta invención que merecen ser mencionados más en particular son compuestos de fórmula I,
en la que
R1
es metilo,
R2
es metilo, y
R3
es metilo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; o
en la que
R1
es ciclohexilo, ciclobutilo, ciclopropilo, bencilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
R11
es metilo, metoxi, o dimetilamino, y
R12
es flúor, o
R11
es flúor, cloro, metoxi, o dimetilamino, y
R12
es metilo,
R2
es hidrógeno, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, o metilo, y
R3
es hidrógeno; o
en la que
R1 y R2 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
Het
es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, di-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o dietoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o 4,4-etilendioxi-piperidinilo o 4 -(R21)-piperidinilo, o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-metil-homopiperazinilo, o 4N-(H)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, 4N-bencil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, 4N-metilo-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 4N-etil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo,
\quad
en el que
R21
es metilo, o fenilcarbonilo,
R23
es metilo, etilo, bencilo, fenetilo, acetilo, 2-metoxi-etilo, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
R231
es cloro, ciano o metilo, y
R232
es cloro, o
R231
es cloro, ciano o metilo, y
R232
es metilo, y
R3
es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
en la que
R4
es hidrógeno, o metilo,
R5
es metilo,
A
es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
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Una realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R5 es metilo.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que A es etileno.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R5 es metilo y A es etileno.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R4 es hidrógeno.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R4 es metilo.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R4 es hidrógeno, R5 es metilo y A es etileno.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R4 es metilo, -R5 es metilo y A es etileno.
Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula I en la que el resto aminosulfonilfenílico está enlazado a la posición 6 del sistema del anillo de imidazopiridina.
El sustituyente R3 y el radical aminosulfonílico de los compuestos según esta invención se pueden unir en la posición orto, meta o para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico se enlaza al sistema anular de imidazopiridina, con lo que una realización especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que el radical aminosulfonílico está unido en la posición meta o, particularmente, la para.
En este contexto, otra realización de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que R3 está unido en la posición orto o meta, y el radical aminosulfonílico está unido en la posición para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico se enlaza al sistema anular de imidazopiridina.
Los sustituyentes R11 y R12 de los compuestos según esta invención se pueden unir en la posición orto, meta o para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico está enlazado al átomo de nitrógeno.
Los sustituyentes R231 y R232 de los compuestos según esta invención se pueden unir en la posición orto, meta o para, con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico está enlazado al átomo de nitrógeno anular.
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener como se describe más abajo y se muestra en los siguientes esquemas de reacción, o como se especifica a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o similar o análogamente a los mismos.
De este modo, como se muestra en el esquema de reacción 1 a continuación, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que R4, R5 y A tienen los significados dados anteriormente, y X es un grupo saliente adecuado, preferiblemente bromo o, particularmente, yodo, con ácidos borónicos o, particularmente, ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula III, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente, e Y es un grupo ácido borónico o, particularmente, un grupo éster de ácido borónico, adecuadamente un grupo éster de ácido borónico cíclico tal como, por ejemplo, el grupo éster de pinacol del ácido borónico, en condiciones apropiadas para que se produzca una reacción de Suzuki para dar compuestos de fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados mencionados anteriormente.
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Esquema de Reacción 1
2
De forma adecuada, la reacción de Suzuki se lleva a cabo como es conocido por la persona con pericia normal en la técnica, y/o de la manera como se describe más abajo y se especifica a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o de forma análoga o similarmente a los mismos.
Con más detalle, la reacción de Suzuki mencionada se puede llevar a cabo en disolventes orgánicos solos, por ejemplo en tolueno, benceno, dimetilformamida, o en disolventes etéreos (por ejemplo dimetoxietano o, en particular, dioxano) o alcohólicos, o en sus mezclas, o preferiblemente en una mezcla que comprende un disolvente orgánico (en particular dioxano) y agua, con una base orgánica (por ejemplo trietilamina) o preferiblemente inorgánica (por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio o, en particular, carbonato de potasio) en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de níquel o, en particular, de paladio (por ejemplo Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o, en particular, Pd(PPh_{3})_{4}), y, opcionalmente, cloruro de litio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20º a 160ºC, habitualmente 60º a 130ºC, durante 10 minutos a 5 días, habitualmente 30 minutos a 24 horas. De forma ventajosa, los disolventes usados se desgasifican y la reacción se lleva a cabo en un gas protector.
La reacción de Suzuki se describe, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 o Heterocycles 1992, 34, 1395. En Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457, se puede encontrar un repaso general de los acoplamientos cruzados de Suzuki entre ácidos borónicos y haluros de arilo.
Los ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula III, en la que R1, R2, R3 e Y tiene los significados dados anteriormente, son conocidos o se pueden obtener de manera conocida en la técnica, o análoga o similarmente a compuestos conocidos. Los ésteres de ácidos borónicos (por ejemplo ésteres de pinacol) de fórmula III se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en los siguientes ejemplos, partiendo de triflatos de fenilo o, particularmente, haluros de fenilo, preferiblemente los bromuros o yoduros, usando por ejemplo bis(pinacolato)-diboro en presencia de un catalizador de metal de transición, preferiblemente paladio. Opcionalmente, los ésteres de ácidos borónicos obtenidos se pueden aislar o, preferiblemente, se generan in situ y se usan en la reacción de Suzuki subsiguiente sin aislarlos.
Los compuestos de fórmula II, en la que R4, R5, X y A tienen los significados dados anteriormente, se obtienen de forma ejemplar descritos en los siguientes ejemplos, o como se muestra en el siguiente esquema de reacción 2, o de forma similar o análogamente a los mismos.
En el siguiente esquema de reacción 2 se describe de forma ejemplar la síntesis de los compuestos de fórmula II, en la que R4, R5 y X tienen los significados dados anteriormente, y A es etileno.
Esquema de Reacción 2
3
a.) Sal potásica de malonato de monometilo/piperidina/piridina
b.) H_{2}/Pd/C (10%) 
\hskip0.5cm
c.) NaOH 
\hskip0.5cm
d.) ácido polifosfórico 
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La cadena de carbono en la posición 2 de los compuestos de fórmula VII se prolonga, por ejemplo, mediante una condensación (con un derivado de ácido malónico) y una reacción de hidrogenación subsiguiente. Como alternativa, la cadena carbonada se puede prolongar usando la reacción de Wittig, seguido de una reacción de hidrogenación.
El 3-(4-alcoxi(C1-4)piridin-2-il)propionato de metilo (compuesto de fórmula V), o el ácido correspondiente (compuesto de fórmula IV), que se puede obtener de una manera conocida en la técnica, se convierte con un derivado de 2,3-diaminopiridina (compuesto de fórmula III) para dar los compuestos deseados de fórmula II.
En Ashimori et al., Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990), por ejemplo, se describe la síntesis de 4-metoxi-piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VII).
Los compuestos de fórmula VII también se pueden preparar partiendo del N-óxido de 4-nitro-2-picolina comercialmente disponible, mediante intercambio del grupo nitro con un grupo alcoxi C1-4. El N-óxido de 4-alcoxi (C1-4)-2-picolina se convierte entonces, vía una transposición y una etapa de oxidación, al 4-alcoxi (C1-4)-piridin-2-carbaldehído (compuesto de fórmula VII).
La síntesis del ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (compuesto de fórmula IV) se describe en el párrafo Materiales de Partida.
Los compuestos de fórmula III, en la que R4 y X tienen los significados indicados anteriormente, son conocidos o se pueden preparar de manera conocida o análoga o similarmente a la preparación de compuestos conocidos en la técnica.
Opcionalmente, los compuestos de fórmula I se pueden convertir en sus sales, u, opcionalmente, las sales de los compuestos de fórmula I se pueden convertir en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son conocidos por la persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmula I según esta invención se pueden convertir, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol, o con la ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. La persona experta en la técnica está familiarizada, en base a su conocimiento experto, con las condiciones de reacción que son necesarias específicamente para llevar a cabo la N-oxidación.
La persona experta en la técnica sabe que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o en un compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores a fin de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. En T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3ª Ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000, se encuentra, por ejemplo, una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores sobradamente consolidados.
Las sustancias según la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando mediante destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al que entonces se le añade el ácido deseado. Las sales se obtienen filtrando, volviendo a precipitar, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante basificación, en los compuestos libres, los cuales, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.
De forma adecuada, las conversiones mencionadas en esta invención se pueden llevar a cabo análoga o similarmente a métodos que son familiares per se para la persona experta en la técnica, por ejemplo de la manera como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos.
La persona experta en la técnica sabe, en base a su conocimiento y en base a aquellas rutas sintéticas, que se muestran y describen en la descripción de esta invención, cómo encontrar otras posibles rutas sintéticas para los compuestos según esta invención. Todas estas posibles rutas sintéticas también son parte de esta invención.
Habiéndose descrito la invención con detalle, el alcance de la presente invención no se limita solamente a aquellas características o realizaciones descritas. Como será manifiesto para las personas expertas en la técnica, se pueden realizar modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones y adaptaciones a la invención descrita basándose en el conocimiento de la técnica y/o, particularmente, basándose en la descripción (por ejemplo, la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención sin separarse del espíritu y alcance de esta invención como se define por el alcance de las reivindicaciones anejas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle sin limitarla. Asimismo, otros compuestos según la presente invención, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga, o en una manera que es conocida por la persona experta en la técnica, usando métodos de preparación y técnicas de procesamiento habituales.
Los compuestos que se mencionan en los ejemplos, así como sus sales, son un objeto preferido de la inven-
ción.
En los ejemplos, p.f. representa punto de fusión, h representa horas, d representa días, min representa minutos, TLC representa cromatografía de capa fina, Rf representa factor de retención, MS representa espectro de masas, M representa ion molecular, y otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para la persona experta.
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Ejemplos Productos finales 1. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-metilpiperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 1,12 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-metil-piperazina, 0,978 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,06 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,077 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 1,03 g de acetato de potasio en 40 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en N_{2} durante 8 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 15 ml de dioxano desgasificado, 0,931 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,283 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,678 g de carbonato de potasio y 0,208 g de cloruro de litio en 15 ml de agua desgasificada se le añadieron en N_{2}. La mezcla se calentó a reflujo en N_{2} durante 16 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 15-10:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,545 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 193-195ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 493,4 Da.
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2. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-bencilpiperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,593 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-bencil-piperazina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 8 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 16 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 110º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-20:1 + 1% de NEt_{3}). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,128 g del compuesto del título como un sólido parduzco de p.f. 160-162ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 569,4 Da.
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3. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-fenilpiperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,572 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-fenil-piperazina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 8 ml dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 7 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,399 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,121 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,29 g de carbonato de potasio y 0,089 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada se le añadieron en N_{2}. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetonitrilo/metanol (3:1) da 0,27 g del compuesto del título como un sólido parduzco de p.f. 216-220ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 555,4 Da.
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4. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-{4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,406 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-(4-cianofenil)-piperazina, 0,28 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,017 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,022 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,294 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 18 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,069 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,165 g de carbonato de potasio y 0,051 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 110º en N_{2} durante 5 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cristalizó en acetato de etilo. La recristalización en acetato de etilo y después en acetonitrilo da 0,295 g del compuesto del título
como un sólido parduzco de p.f. 217-219ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 580,5 Da.
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5. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-p-tolil-piperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,395 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-(p-tolil)-piperazina, 0,28 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,017 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,022 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,294 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 16 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,069 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,165 g de carbonato de potasio y 0,051 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 7,5 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo/éter dietílico, da 0,128 g del compuesto del título
como un sólido parduzco de p.f. 150-154ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 589,5 Da.
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6. 6-{4-[4-(2,4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,614 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-(2,4-dimetilfenil)-piperazina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 8 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 7 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 10 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 10 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 23 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,27 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 208-209ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 583,5 Da.
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7. 6-{4-[4-(3,5-Diclorofenil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,675 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-(3,5-diclorofenil)-piperazina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 8 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,342 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,104 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,25 g de carbonato de potasio y 0,076 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 110º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-24:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,047 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 220-222ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 623,5 Da.
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8. 6-{4-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,363 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-(2-metoxi-etil)-piperazina, 0,28 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,017 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,022 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,294 g de acetato de potasio en 6 ml dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 20 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,69 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,165 g de carbonato de potasio y 0,051 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1).La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo/éter dietílico (9:1), da 0,16 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 206-208ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 537,4 Da.
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9. 6-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,347 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-acetil-piperazina, 0,28 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,017 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,022 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,294 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 20 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,228 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,069 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,165 g de carbonato de potasio y 0,051 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo/éter dietílico (9:1), da 0,175 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 138-140ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 521,4 Da.
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10. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(morfolin-4-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,405 g de 4-(4-bromo-benceno-sulfonil)-morfolina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno. 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 8 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 7 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 4 ml de dioxano desgasificado, 0,399 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,121 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,29 g de carbonato de potasio y 0,089 g de cloruro de litio en 4 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-24:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,073 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 210-212ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 480,3 Da.
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11. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,5 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-metil-[1,4]diazepán, ,0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 120º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/ metanol 22-15:1 +1% de NH_{4}OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, la cristalización del residuo en acetato de etilo y la recristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (4:1) da 0,275 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 160-162ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 507,3 Da.
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12. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-metil-piperidin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,477 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-metil-piperidina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,342 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,104 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,25 g de carbonato de potasio y 0,076 g de cloruro de litio en 3 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 110º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cristalización del residuo en acetato de etilo, y la recristalización en acetonitrilo, da 0,185 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 186-188ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH+ a 492,4 Da.
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13. 6-[4-(4-Benzoil-piperidin-1-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b] piridina
Una mezcla de 0,612 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-4-benzoil-piperidina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 6 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 6 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 19 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,21 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 174-175ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 582,3 Da.
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14. 6-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,543 g de 8-(4-bromo-benceno-sulfonil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano, 0,42 g de bis-(pinaco-
lato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis,-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 7 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 8 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 8 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,185 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 121-122ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 536,3 Da.
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15. 6-[4-(6,7-Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,619 g de 2-(4-bromo-benceno-sulfonil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 9 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 7 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 15 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 10 ml agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetato de etilo, da 0,396 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 207-208ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 586,3 Da.
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16. 6-[4-(1,4-Diazepan-5-ona-1-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 0,50 g de 1-(4-bromo-benceno-sulfonil)-1,4-diazepan-5-ona, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0:033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20-12:1 + 1% de NH_{4}OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización del residuo en acetonitrilo, da 0,125 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 230-232ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 507,3 Da.
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17. N-(2-Hidroxietil)-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,42 g de N-(2-hidroxietil)-4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 7 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 15-8:1 + 1% de NH_{4}OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en etanol, da 0,20 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 218-220ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 454,1 Da.
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18. N,N-Bis-(2-hidroxietil)-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonami-da
Una mezcla de 0,486 g de N,N-bis-(2-hidroxietil)-4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6,5 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 15-8:1 +1% de NH_{4}OH). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en etanol, da 0,29 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 127-128ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 498,3 Da.
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19. N-Bencil-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,49 g de N-bencil-4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 120º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (1:1), da 0,26 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 211-212ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 500,3 Da.
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20. N-Ciclohexil-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,477 g de N-ciclohexil-4-bromobencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,3-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 120º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 22-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (1:1), da 0,27 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 199-200ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 492,4 Da.
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21. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,477 g de N,N-dimetil-4-bromo-2-trifluorometoxibencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 85ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 19 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 120º en N_{2} durante 5,5 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-26:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo, da 0,425 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 145-146ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular M H^{+} a 522,3 Da.
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22. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-il}-N,N-dimetil-2-trifluorometil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,480 g de N,N-dimetil-4-bromo-2-trifluorometilbencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 120º en N_{2} durante 7 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización (dos veces) en acetato de etilo, da 0,31 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 189-190ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 506,2 Da.
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23. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-3-metil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,417 g de N,N-dimetil-4-bromo-3-metilbencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo, da 0,19 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 179-180ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 452,2 Da.
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24. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-fenil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,468 g de N-fenil-4-bromo-bencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 6 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 120º en N_{2} durante 18 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetonitrilo, da 0,125 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 231-233ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 507,3 Da.
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25. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-p-tolil-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,489 g de N-p-tolil-4-bromo-bencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 120º en N_{2} durante 6,5 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo/acetonitrilo (1:1), da 0,22 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 219-220ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 500,3 Da.
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26. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-(2-metoxifenil)-bencenosulfonamida
Una mezcla de 0,513 g de N-(2-metoxifenil)-4-bromo-bencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 16 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 19 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 28-20:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo, da 0,14 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 215-216ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 516,3 Da.
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27. N-(4-Dimetilamino-fenil)-4{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfona-mida
Una mezcla de 0,400 g de N-(4-dimetilamino-fenil)-4-bromo-bencenosulfonamida, 0,315 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,019 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,025 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,332 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,278 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,085 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,202 g de carbonato de potasio y 0,062 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 113º en N_{2} durante 17 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 25-15:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo, da 0,06 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 221-222ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 529,2 Da.
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28. N-(4-Clorofenil)-N-metil-4{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfona-mida
Una mezcla de 0,541 g de N-(4-clorofenil)-N-metil-4-bromo-bencenosulfonamida, 0,42 g de bis-(pinacolato)-diboro, 0,025 g de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,033 g de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (complejo con CH_{2}Cl_{2}), 0,442 g de acetato de potasio en 6 ml de dioxano desgasificado se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente, en N_{2}, durante 17 horas. A la mezcla resultante se le añadieron, en N_{2}, 5 ml de dioxano desgasificado, 0,371 g de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1), 0,113 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y una disolución de 0,27 g de carbonato de potasio y 0,083 g de cloruro de litio en 5 ml de agua desgasificada. El tubo se cerró nuevamente de forma hermética, la mezcla se calentó hasta 115º en N_{2} durante 6 horas, y después de enfriar, añadir agua y ajustar el pH hasta 7, se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 30-25:1). La concentración de las fracciones cromatográficamente puras, y la cristalización en acetato de etilo, da 0,17 g del compuesto del título como un sólido de p.f. 191-192ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 534,3 Da.
Partiendo de 2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (material de partida A1) y del ácido borónico o derivados de éster del ácido borónico apropiados, que se pueden preparar de manera conocida por la persona experta en la técnica, o de forma análoga o similar a como se describe en los ejemplos anteriores, tales como, por ejemplo, in situ a partir de los derivados de bromobencenosulfonamida apropiados, los siguientes compuestos se pueden obtener imil los procedimientos como se describen a título de ejemplo en los ejemplos mencionados anteriormente, o análoga o imilarmente a los mismos.
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29. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-fenetil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C32 H34 N6 O3 S; MW: calc.: 582,73
MS: enc.: 583,5 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
30. 6-[4-(4-Etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C26 H30 N6 O3 S; MW: calc.: 506,63
MS: enc.: 507,4 (MH^{+})
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31. 6-{4-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C32 H34 N6 O3 S; MW: calc.: 582,73
MS: enc.: 583,5 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
32. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-o-tolil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C31 H32 N6 O3 S; MW: calc.: 568,70
MS: enc.: 569,4 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
33. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C25 H28 N6 O3 S; MW: calc.: 492,60
MS: enc.: 493,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
34. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C25 H27 N5 O3 S; MW: calc.: 477,59
MS: enc.: 478,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
35. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-fenil-bencenosulfonamida
EF: C26 H23 N5 O3 S; MW: calc.: 485,57
MS: enc.: 486,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
36. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-3-trifluorometoxi-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C26 H27 F3 N6 O4 S; MW: calc.: 576,60
MS: enc.: 577,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
37. 6,7-Dietoxi-2-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
EF: C33 H35 N5 O5 S; MW: calc.: 613,74
MS: enc.: 614,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
38. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C26 H27 F3 N6 O3 S; MW: calc.: 560,60
MS: enc.: 561,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
39. 6-[3-Fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C25 H27 F N6 O3 S; MW: calc.: 510,59
MS: enc.: 511,4 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
40. 6-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C25 H27 Cl N6 O3 S; MW: calc.: 527,05
MS: enc.: 527,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
41. 6-[2-Fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C25 H27 F N6 O3 S; MW: calc.: 510,59
MS: enc.: 511,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
42. 4-Bencil-1-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-5-ona
EF: C32 H32 N6 O4 S; MW: calc.: 596,71
MS: enc.: 597,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
43. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-fenil-bencenosulfonamida
EF: C27 H25 N5 O3 S; MW: calc.: 499,60
MS: enc.: 500,20 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
44. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C26 H30 ON6 O3 S; MW: calc.: 506,63
MS: enc.: 507,4 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
45. 1-(4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-4-metil-[1,4]diaze-pan-5-ona
EF: C26 H28 N6 O4 S; MW: calc.: 520,61
MS: enc.: 521,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
46. 4-Etil-1-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-5-ona
EF: C27 H30 N6 O4 S; MW: calc.: 534,64
MS: enc.: 535,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
47. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida
EF: C27 H25 N5 O3 S; MW: calc.: 499,60
MS: enc.: 500,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
48. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-piridin-4-il-bencenosulfonamida
EF: C26 H24 N6 O3 S; MW: calc.: 500,58
MS: enc.: 501,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
49. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-p-totil-bencenosulfonamida
EF: C28 H27 N5 O3 S; MW: calc.: 513,62
MS: enc.: 514,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
50. N-(4-Dimetilamino-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-bencenosulfonamida
EF: C29 H30 N6 O3 S; MW: calc.: 542,66
MS: enc.: 543,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
51. N-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazol[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfo-namida
EF: C27 H24 F N5 O3 S; MW: calc.: 517,59
MS: enc.: 518,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
52. N-(4-Metoxi-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
EF: C27 H25 N5 O4 S; MW: calc.: 515,60
MS: enc.: 516,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
53. N-(4-Metoxi-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-bencenosulfonamida
EF: C28 H27 N5 O4 S; MW: calc.: 529,62
MS: enc.: 530,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
54. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-o-tolil-bencenosulfonamida
EF: C28 H27 N5 O3 S; MW: calc.: 513,62
MS: enc.: 514,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
55. N-(4-Cloro-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
EF: C26 H22 Cl N5 O3 S; MW: calc.: 520,01
MS: enc.: 520,1 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
56. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(pirrolidin-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C24 H25 N5 O3 S; MW: calc.: 463,56
MS: enc.: 464,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
57. 6-[4-(Azetidin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C23 H23 N5 O3 S; MW: calc.: 449,54
MS: enc.: 450,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
58. N,N-Bis-(2-metoxi-etil)-4-(2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfona-mida
EF: C26 H31 N5 O5 S; MW: calc.: 525,63
MS: enc.: 526,4 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
59. N-Ciclobutil-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
EF: C24 H25 N5 O3 S; MW: calc.: 463,56
MS: enc.: 464,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
60. N-Ciclopropil-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
EF: C23 H23 N5 O3 S; MW: calc.: 449,54
MS: enc.: 450,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
61. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-6-[4-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C25 H27 N5 O3 S; MW: calc.: 477,59
MS: enc.: 478,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
62. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C26 H29 N5 O3 S; MW: calc.: 491,62
MS: enc.: 492,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
63. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C25 H27 N5 O4 S; MW: calc.: 493,59
MS: enc.: 494,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
64. 6-[4-(Azetidin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
EF: C24 H25 N5 O3 S; MW: calc.: 463,56
MS: enc.: 464,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
65. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C24 H25 N5 O3 S2; MW: calc.: 495,63
MS: enc.: 496,3 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
66. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(1-oxo-il(4)-tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C24 H25 N5 O4 S2; MW: calc.: 511,63
MS: enc.: 512,2 (MH^{+})
\newpage
67. 6-[4-(1,1-Dioxo-1l(6)-tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
EF: C24 H25 N5 O5 S2; MW: calc.: 527,63
MS: enc.: 528,2 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
68. 2-(4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3-H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
EF: C29 H27 N5 O3 S; MW: calc.: 525,63
MS: enc.:
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de partida A1. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 8,06 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)propiónico (material de partida B1), 9,5 g de 2,3-diamino-5-yodopiridina (Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754 (1996)) y 150 g de ácido polifosfórico (PPA) se calentó, con agitación, a 140ºC durante 22 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en alrededor de 1000 ml de agua helada, y después se neutralizó (pH 7-8) usando disolución acuosa 6N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó primero en acetato de etilo y después en metanol, dando 9,4 g del compuesto del título como un polvo beige claro de p.f. 207-208ºC; el espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 381,2 Da.
\vskip1.000000\baselineskip
B1. Ácido 3-(4-Metoxipiridin-2-il)propiónico
Se disolvieron 41,95 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)propionato de metilo (material de partida C1) en 700 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 217 ml de disolución 1N de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a RT hasta que no se detectó más material de partida (TLC). La mezcla se neutralizó usando 217 ml de disolución 1N de ácido clorhídrico, se evaporó hasta sequedad y se secó a alto vacío. El residuo incoloro se trituró y se extrajo cuatro veces con diclorometano/metanol (9:1). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad. Esto da 33,2 g del compuesto del título como un polvo incoloro de p.f. 131-132ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 182 Da.
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C1. 3-(4-Metoxipiridin-2-il)propionato de metilo
Se hidrogenaron 43,1 g de 3-(4-metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo (material de partida D1) en 600 ml de metanol sobre 3,0 g de Pd/C (concentración 10%) hasta que el material de partida desapareció (TLC). El catalizador se separó por filtración, y la mezcla se concentró entonces y se secó a alto vacío. Esto da 41,95 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 196 Da.
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D1. 3-(4-metoxipiridin-2-il)acrilato de metilo
Se calentó lentamente, con agitación, hasta 120ºC una mezcla de 45 g de 4-metoxipiridin-2-carbaldehído (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)), 75,80 g de hidrocloruro de piridina, 102,45 g sal potásica de malonato monometilo, y 4,1 ml de piperidina, en 700 ml de piridina. Cuando comienza el desprendimiento de gas, se retira temporalmente la fuente calefactora, para evitar que la reacción se vuelva muy violenta. Una vez que la reacción amaina, la mezcla se agita a 120ºC durante otras 2,5 horas, y después la piridina se separa por destilación a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo/agua, y la fase orgánica se lavó con agua y se secó. El residuo obtenido tras la concentración se cromatografió en una columna de gel de sílice, usando acetato de etilo/éter de petróleo 2:1. Esto da inicialmente 43,2 g del compuesto del título como un aceite amarillo, que cristaliza al dejar reposar y muestra entonces un p.f. 80-82ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 194 Da.
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicabilidad comercial
Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Son inhibidores selectivos de la enzima óxido nítrico sintasa inducible. Las óxido nítrico sintasas (NO-sintasas, NOS) son enzimas que generan NO y citrulina a partir del aminoácido arginina. En ciertas situaciones patofisiológicas tales como el agotamiento de arginina o el agotamiento de tetrahidrobiopterina, se ha dado a conocer la generación de O_{2}^{-} a partir de NO-sintasas en lugar o junto con NO. El NO es conocido desde hace mucho como una molécula de señalización en la mayoría de los organismos vivos, incluyendo mamíferos y seres humanos. La acción más prominente del NO es su actividad relajante del músculo liso, que está provocada a nivel molecular por la activación de guanilatociclasa soluble. En los últimos años, se ha demostrado que muchas otras enzimas están reguladas por NO o por productos de reacción de NO.
Existen tres isoformas de NO-sintasas que caen en dos clases y difieren en sus funciones fisiológicas y propiedades moleculares. La primera clase, conocida como NO-sintasas constitutivas, comprende la NO-sintasa endotelial y la NO-sintasa neuronal. Ambas isoenzimas son expresadas constitutivamente en diversos tipos celulares, pero son más importantes en células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos (por lo tanto, denominadas NO-sintasa endotelial, eNOS o NOS-III) y en células neuronales (por lo tanto, denominadas NO-sintasa neuronal, nNOS o NOS-I). La activación de estas dos enzimas depende de Ca^{2+}/calmodulina, que se genera mediante incrementos transitorios de la concentración de Ca^{2+} libre intracelular. La activación de las isoformas constitutivas conduce a estallidos transitorios de óxido nítrico, dando como resultado concentraciones de NO celular o tisular de tipo nanomolar. La isoforma endotelial está implicada en la regulación de la tensión arterial. El NO generado por la isoforma neuronal parece que tiene una función neurotransmisora, y la isoforma neuronal está implicada, entre otros procesos reguladores, en la función de la memoria (potenciación a largo plazo).
En contraste con las isoformas constitutivas, la activación de la NO-sintasa inducible (iNOS, NOS-II), el único miembro de la segunda clase, se realiza mediante activación transcripcional del promotor de iNOS. Los estímulos proinflamatorios conducen a la transcripción del gen para la NO-sintasa inducible, que es catalíticamente activa sin incrementos en la concentración de Ca^{2+} intracelular. Debido a la prolongada semivida de la NO-sintasa inducible y a la actividad no regulada de la enzima, se generan concentraciones micromolares elevadas de NO a lo largo de períodos de tiempo más prolongados. Estas concentraciones de NO elevadas, solas o conjuntamente con otros radicales reactivos, tales como O_{2}^{-}, son tóxicas. Por lo tanto, en situaciones de infecciones microbianas, la iNOS está implicada en el exterminio de células mediante macrófagos y otras células inmunitarias durante respuestas inmunitarias no específicas tempranas.
Hay un número de situaciones patofisiológicas que, entre otras, se caracterizan por la expresión elevada de NO-sintasa inducible, y por las elevadas concentraciones concomitantes de NO u O_{2}^{-}. Se ha demostrado que estas concentraciones elevadas de NO, solas o en combinación con otras especies radicálicas, conducen a daño tisular y orgánico, y están implicadas de forma causal en estas patofisiologías. Puesto que la inflamación se caracteriza por la expresión de enzimas proinflamatorias, incluyendo NO-sintasa inducible, los procesos inflamatorios agudos y crónicos son enfermedades prometedoras para la aplicación terapéutica de inhibidores selectivos de NO-sintasa inducible. Otras patofisiologías con una elevada producción de NO a partir de NO-sintasa inducible son las varias formas de choque (séptico, hemorrágico, e inducido por citoquinas). Está claro que los inhibidores no selectivos de NO-sintasa conducirán a efectos secundarios cardiovasculares y neuronales debido a la inhibición concomitante de las isoformas de NO-sintasa constitutivas.
Se ha demostrado en modelos animales in vivo de choque séptico que la reducción de niveles de NO plasmáticos circulantes, mediante depuradores de NO o mediante la inhibición de NO-sintasa inducible, restaura la tensión arterial sistémica, reduce el daño orgánico e incrementa la supervivencia (deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Supl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). También se ha demostrado que la producción incrementada de NO durante el choque séptico contribuye a la depresión cardíaca y a la disfunción miocárdica (Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Además, también hay informes que muestran una reducción de la magnitud del infarto tras la oclusión de la arteria coronaria anterior izquierda en presencia de inhibidores de NO-sintasa (Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999). Se encuentra una considerable actividad de NO-sintasa inducible en cardiomiopatía y miocarditis humanas, apoyando la hipótesis de que el NO da cuenta, al menos en parte, de la dilatación y de la contractibilidad alterada en estas patofisiologías (de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).
En modelos animales de inflamación aguda o crónica, el bloqueo de NO-sintasa inducible por inhibidores selectivos o no selectivos de la isoforma, o por supresión genética de un gen, mejora el resultado terapéutico. Se da a conocer que la artritis experimental (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) y la osteoartritis (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), las inflamaciones experimentales del aparato digestivo (Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999), la glomerulonefritis experimental (Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), la diabetes experimental (Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), y la lesión pulmonar experimental inducida por LPS son reducidas por la inhibición de ND-sintasa inducible o en ratones que carecen del gen de la iNOS (Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998). También se discute el papel patofisiológico de NO derivado de NO-sintasa inducible, o de O_{2}^{-}, en enfermedades inflamatorias crónicas tales como asma, bronquitis y COPD.
Además, se ha demostrado, en modelos de enfermedades neurodegenerativas del SNC, tales como parkinsonismo inducido por MPTP, enfermedad de Alzheimer inducida por el péptido amiloide (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), la enfermedad de Huntington inducida por malonato (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), la meningitis experimental (Korytko y Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1998) y la encefalitis experimental (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997), una participación causal de NO y de NO-sintasa inducible.
Se ha encontrado un aumento de la expresión de iNOS en los cerebros de pacientes con SIDA, y es razonable suponer un papel de iNOS en la demencia relacionada con SIDA (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3153-187, 1997).
Otros estudios implicaron al óxido nítrico como un mediador potencial de la desmielinización primaria dependiente de microgliocitos, un sello de la esclerosis múltiple (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-1,86, 1997). También tiene lugar una reacción inflamatoria con expresión concomitante de NO sintasa inducible durante la isquemia cerebral y reperfusión (Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). Se piensa que el NO resultante, junto con O_{2}^{-} procedente de neutrófilos infiltrantes, es responsable del daño celular y orgánico.
También, en modelos de lesión cerebral traumática (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998), se ha demostrado que los inhibidores de NO-sintasa poseen propiedades protectoras. Se ha dado a conocer un papel regulador para la NO-sintasa inducible en diversas estirpes celulares tumorales (Tozer y Everett Clin Oncol. 9. 357-264,1997).
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de NO-sintasa inducible, los compuestos según la invención se pueden emplear en medicina y terapéutica humana y veterinaria, en la que está implicado un exceso de NO u O_{2}^{-} debido a incrementos en la actividad de NO-sintasa inducible. Se pueden usar sin limitación para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades:
Enfermedades inflamatorias agudas: choque séptico, septicemia, SIRS, choque hemorrágico, estados de choque inducidos por terapia mediante citoquina (IL-2, TNF), transplante de órganos y rechazo de transplantes, trauma de cabeza, lesión pulmonar aguda, ARDS, afecciones inflamatorias de la piel tales como quemadura solar, afecciones inflamatorias oculares tales como uveítis, glaucoma y conjuntivitis.
Enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del SNC: enfermedades inflamatorias gastrointestinales tales como la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias del pulmón tales como asma y COPD, trastornos artríticos tales como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, trastornos cardíacos tales como cardiomiopatía y miocarditis, arterosclerosis, inflamación neurogénica, enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis y eccema, diabetes, glomerulonefritis; demencias tales como demencias del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a una afección médica general, tal como SIDA, enfermedad de Parkinson, demencias inducidas de Huntington, ALS, esclerosis múltiple; vasculitis necrotizante tales como poliarteritis nodosa, enfermedad del suero, granulomatosis de Wegener, síndrome de Kawasaki; cefaleas tales como migraña, cefaleas de tensión crónicas, cefaleas en brotes y vasculares, trastornos por estrés post-traumático; trastornos por dolor, tales como dolor neuropático; isquemia miocárdica y cerebral/lesión por reperfusión.
Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres que expresan óxido nítrico sintasa.
La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen una actividad inhibidora de iNOS.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas según esta invención que tienen una actividad inhibidora de iNOS.
Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y familiares a la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando ventajosamente el contenido del compuesto activo entre 0,1 y 95% y en las cuales se puede lograr, mediante la elección apropiada de los agentes auxiliares y/o excipientes, una forma de administración farmacéuticas (por ejemplo una forma de liberación retrasada, o una forma entérica) adecuada al compuesto activo y/o al comienzo deseado de acción.
La persona experta en la técnica está familiarizada con los agentes auxiliares o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de los disolventes, se pueden usar formadores de geles, bases para ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o promotores de la permeación.
La administración de las composiciones farmacéuticas según la invención se puede realizar en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral e intravenoso.
Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención se administran también preferiblemente mediante inhalación en forma de un aerosol; teniendo las partículas del aerosol de la composición sólida, líquida o mixta preferiblemente un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación del aerosol se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro accionados a presión, o mediante atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente se lleva a cabo mediante aerosoles medidos accionados por propelentes, o mediante la administración, libre de propelentes, de compuestos activos micronizados, a partir de cápsulas de inhalación.
Dependiendo del sistema inhalador usado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo Frigén en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, saborizantes, cargas (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores de polvo), o, si es apropiado, otros compuestos activos.
Para los fines de la inhalación, existen numerosos aparatos con los cuales se pueden generar y administrar aerosoles de un tamaño óptimo de partículas, usando una técnica de inhalación que es tan exacta como sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes con forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que eviten una pulverización de soplido (Autohaler®), para los aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, existe un número de soluciones técnicas (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0505321), mediante el uso de las cuales se puede lograr una administración óptima del compuesto activo.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos según la invención se administran en particular en forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de iNOS. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de la dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para la administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 10 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o.) está entre 0,3 y 30 mg/kg por día, (i.v.) está entre 0,3 y 30 mg/kg/h.
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Investigaciones biológicas Medida de la actividad de NO-sintasa inducible
El ensayo se realizó en placas F de microtitulación de 96 pocillos (Greiner, Frickenhausen, FRG) en un volumen total de 100 \mul en presencia de 100 nM de calmodulina, 226 \muM de CaCl_{2}, 477 \muM de MgCl_{2}, 5 \muM de flavina-adenina-dinucleótido (FAD), 5 \muM de flavinmononucleótido (FMN), 0.1 mM de NADPH, 7 mM de glutationa, 10 \muM de BH4 y 100 mM HEPES pH 7.2. Las concentraciones de arginina son 0,1 \muM para los experimentos de inhibición de la enzima. A la mezcla de ensayo se les añaden 150000 dpm de [^{3}H]arginina. La reacción enzimática comienza mediante la adición de 4 \mug de una fracción citosólica bruta que contiene NO-sintasa inducible humana, y la mezcla de reacción se incuba durante 45 a 60 minutos a 37ºC. La reacción enzimática se detiene añadiendo 10 \mul de tampón 2M de MES pH 5,0. Se transfieren 50 \mul de la mezcla de incubación a una placa de microtitulación de filtración MADP N65 (Millipore, Eschborn, FRG) que ya contiene 50 \mul de resina de intercambio catiónico AG-50W-X8 (Biorad, München, FRG). La resina, en forma cargada de Na, se preequilibra en agua, y se pipetean 70 \mul (que corresponden a 50 \mul de perlas secas) con gran agitación con una pipeta de 8 canales a la placa de filtración. Después de pipetear 50 \mul de la mezcla de reacción enzimática sobre las placas de filtración, las mismas se colocan en un colector de filtración (Porvair, Shepperton, UK), y el flujo que pasa a través se recoge en placas de centelleo Pico (Packard, Meriden, CT). La resina en las placas de filtración se lava con 75 \mul de agua (1 x 50 \mul y 1 x 25 \mul), que también se recoge en la misma placa como la muestra. El flujo total que pasa a través, de 125 \mul, se mezcla con 175 \mul de cóctel de centelleo Microscint-40 (Packard), y la placa de centelleo se cierra herméticamente con TopSeal P-foil (Packard). Las placas de centelleo se cuentan en un contador de centelleo.
Para la medida de las potencias de los compuestos que inhiben la NO-sintasa inducible, se incluyeron concentraciones crecientes de inhibidores en la mezcla de incubación. Los valores de IC_{50} se calcularon a partir del porcentaje de inhibición a concentraciones dadas, mediante ajuste de mínimos cuadrados no lineal.
Los valores inhibidores determinados para los compuestos según la invención se dan a continuación a partir de la siguiente tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA A
4

Claims (80)

1. Compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
\quad
R1 es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R12 es alquilo de C1-4 o halógeno,
\quad
R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het es un anillo o un sistema anular monocíclico o bicíclico condensado, completamente saturado o parcialmente insaturado, formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B no aromático, completamente saturado, monocíclico, de 3 a 7 miembros,
\quad
anillo heterocíclico B el cual comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
\quad
y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo,
\quad
y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente,
\quad
un segundo constituyente que es un anillo bencénico,
\quad
y anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R22 sobre otro átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular,
\newpage
en el que
\quad
R21 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o fenilcarbonilo,
\quad
R22 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
\quad
R23 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo de C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
\quad
R232 es halógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
\quad
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
\quad
R5 es alquilo de C1-4,
\quad
A es alquileno de C1-4;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
en la que
\quad
R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
\quad
R1 es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R12 es alquilo de C1-4 o halógeno,
\quad
R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het es un anillo o un sistema anular monocíclico o bicíclico condensado, completamente saturado o parcialmente insaturado, formado por un primer constituyente que es un anillo heterocíclico B no aromático, completamente saturado, monocíclico, de 3 a 7 miembros,
\quad
anillo heterocíclico B el cual es piperazina, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirrolidina o azetidina,
\quad
y anillo heterocíclico B el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo,
\quad
y, opcionalmente, condensado a dicho primer constituyente,
\quad
un segundo constituyente que es un anillo bencénico,
\quad
y anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R22 sobre otro átomo de carbono anular,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con un grupo etilendioxi,
\quad
y/o anillo Het el cual está opcionalmente sustituido con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular,
en el que
\quad
R21 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o fenilcarbonilo,
\quad
R22 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
\quad
R23 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
\quad
R232 es halógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
\quad
R4 es hidrógeno, o alquilo de C1-4,
\quad
R5 es metilo,
\quad
A es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
en la que
\quad
R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
\quad
R1 es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R12 es alquilo de C1-4 o halógeno,
\quad
R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o di-(alcoxi de C1-4)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperidinilo sustituido con etilendioxi o con R21, o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-(R23)-homopiperazinilo, o 4N-(H)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo o 4N-(R23)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo,
\newpage
en el que
\quad
R21 es alquilo de C1-4, o fenilcarbonilo,
\quad
R23 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
\quad
R232 es halógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
\quad
R4 es hidrógeno, o alquilo de C1-4,
\quad
R5 es metilo,
\quad
A es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
en la que
\quad
R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
en la que
\quad
R1 es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino, y
\quad
R12 es halógeno, o
\quad
R11 es halógeno, alcoxi de C1-4, o di-alquil C1-4-amino, y
\quad
R12 es alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno; o
en la que
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o di-(alcoxi de C1-4)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piperidinilo sustituido con etilendioxi o con R21, o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-(alquilo de C1-4)-homopiperazinilo, o 4N-(H)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, 4N-(fenil-alquil C1-4)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo o 4N-(alquil C1-4)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo,
en el que
\quad
R21 es alquilo de C1-4, o fenilcarbonilo,
\quad
R23 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
\quad
R232 es halógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; y
en la que
\quad
R4 es hidrógeno, o alquilo de C1-4,
\quad
R5 es metilo,
\quad
A es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
en la que
\quad
R1 es metilo,
\quad
R2 es metilo, y
\quad
R3 es metilo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; o
en la que
\quad
R1 es ciclohexilo, ciclobutilo, ciclopropilo, bencilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es metilo, metoxi, o dimetilamino, y
\quad
R12 es flúor, o
\quad
R11 es flúor, cloro, metoxi, o dimetilamino, y
\quad
R12 es metilo,
\quad
R2 es hidrógeno, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, o metilo, y
\quad
R3 es hidrógeno; o
en la que
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxo-tiomorfolinilo o S,S-dioxo-tiomorfolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, di-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o di-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o 4,4-etilendioxi-piperidinilo o 4-(R21)-piperidinilo, o 4N-(R23)-piperazinilo o 4N-metil-homopiperazinilo, o 4N-(H)-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, 4N-bencil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, 4N-metil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 4N-etil-1,4-diazepan-5-on-1-ilo,
en el que
\quad
R21 es metilo, o fenilcarbonilo,
\quad
R23 es metilo, etilo, bencilo, fenetilo, acetilo, 2-metoxi-etilo, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es cloro, ciano o metilo, y
\quad
R232 es cloro, o
\quad
R231 es cloro, ciano o metilo, y
\newpage
\quad
R232 es metilo, y
\quad
R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y
en la que
\quad
R4 es hidrógeno, o metilo,
\quad
R5 es metilo,
\quad
A es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
en la que
\quad
R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
\quad
R1 es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es alquilo de C1-4, halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino,
\quad
R12 es alquilo de C1-4 o halógeno,
\quad
R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het es un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, que comprende en total de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular y/o con R22 sobre otro átomo de carbono anular y/o con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular, en el que
\quad
R21 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o fenilcarbonilo,
\quad
R22 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
\quad
R23 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo de C2-4, fenilo, pirimidilo, piridilo, formilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-metilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
\quad
R232 es halógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor;
\quad
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4,
\quad
R5 es alquilo de C1-4,
\quad
A es alquilno C1-4;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\newpage
7. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
en la que
\quad
R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
\quad
R1 es cicloalquilo de C3-7, fenil-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, y
\quad
R12 es halógeno, o
\quad
R11 es halógeno, alcoxi de C1-4, o mono- o di-alquil C1-4-amino, y
\quad
R12 es alquilo de C1-4,
\quad
R2 es hidrógeno, hidroxi-alquilo de C2-4 o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor; o
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het está opcionalmente sustituido con R21 sobre un átomo de carbono anular, y/o con R22 sobre otro átomo de carbono anular, y/o con R23 sobre un átomo de nitrógeno anular, y es azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, indolin-1-ilo, isoindolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, 1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilo, en el que
\quad
R21 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o fenilcarbonilo,
\quad
R22 es alcoxi de C1-4,
\quad
R23 es alquilo de C1-4, fenil-alquilo de C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi de C1-4-alquilo de C2-4, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es halógeno, ciano o alquilo de C1-4,
\quad
R232 es halógeno o alquilo de C1-4, y
\quad
R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-4, alquilo de C1-4, trifluorometilo, o alcoxi de C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor;
\quad
R4 es hidrógeno,
\quad
R5 es metilo,
\quad
A es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1,
en la que
\quad
R1 es metilo,
\quad
R2 es metilo, y
\quad
R3 es metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; o
\quad
R1 es ciclohexilo, bencilo, 2-hidroxietilo, fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con R11 y/o R12, en el que
\quad
R11 es metilo, metoxi o dimetilamino, y
\quad
R12 es cloro o flúor, o
\quad
R11 es cloro, flúor, metoxi o dimetilamino, y
\quad
R12 es metilo,
\quad
R2 es hidrógeno o metilo, o
\quad
R1 y R2 son ambos 2-hidroxietilo, y
\quad
R3 es hidrógeno; o
\quad
R1 y R2, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het, en el que
\quad
Het es piperidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo sustituido con R21, en el que
\quad
R21 es metilo o fenilcarbonilo, o
\quad
Het es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido con R21 y R22, en el que
\quad
R21 es metoxi,
\quad
R22 es metoxi, o
\quad
Het es piperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
\quad
R23 es metilo, etilo, bencilo, fenetilo, acetilo, 2-metoxietilo, fenilo, o fenilo sustituido con R231 y/o R232, en el que
\quad
R231 es cloro, ciano o metilo,
\quad
R232 es cloro o metilo, o
\quad
Het es 1,4-diazepan-5-on-1-ilo, o 1,4-diazepan-5-on-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
\quad
R23 es metilo, etilo o bencilo, o
\quad
Het es homopiperazin-1-ilo sustituido con R23 en 4-N, en el que
\quad
R23 es metilo, o
\quad
Het es morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilo, y
\quad
R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
\quad
R4 es hidrógeno,
\quad
R5 es metilo,
\quad
A es etileno;
las sales, N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que se selecciona de
1. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-metilpiperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
2. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-bencilpiperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
3. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-fenilpiperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
4. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-{4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-3H-imidazo-[4.5-b]piridina
5. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-p-tolil-piperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
6. 6-{4-[4-(2,4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
7. 6-{4-[4-(3,5-Diclorofenil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
8. 6-{4-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1-il-sulfonil]-fenil}-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
9. 6-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
10. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(morfolin-4-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
11. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4.5-b]piridina
12. 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-6-[4-(4-metil-piperidin-1-il-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
13. 6-[4-(4-Benzoil-piperidin-1-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
14. 6-[4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
15. 6-[4-(6,7-Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
16. 6-[4-(1,4-Diazepan-5-on-1-il-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
17. N-(2-Hidroxietil)-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
19. N,N-Bis-(2-hidroxietil)-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonami-
da
20. N-Bencil-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
21. N-Ciclohexil-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfonamida
22. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
23. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-2-trifluormetil-bencenosulfonamida
24. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N,N-dimetil-3-metil-bencenosulfonamida
25. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-il}-N-fenil-bencenosulfonamida
26. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-p-tolil-bencenosulfonamida
27. 4-{2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-(2-metoxifenil)-bencenosulfonamida
28. N-(4-Dimetilamino-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfona-
mida
29. N-(4-Clorofenil)-N-metil-4-{2-[2-(4-metoxipiridin-2-il)etil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il}bencenosulfona-
mida
30. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-fenetil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
31. 6-[4-(4-Etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
32. 6-(4-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil)-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
33. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-o-tolil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
34. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-13-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
35. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
36. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-fenil-bencenosulfonamida
37. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-3-trifluorometoxifenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
38. 6,7-Dietoxi-2-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
39. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
40. 6-[3-Fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
41. 6-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
42. 6-[2-Fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
43. 4-Bencil-1-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-5-ona
44. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-fenil-bencenosulfonamida
45. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
46. 1-(4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-4-metil-[1,4]diaze-
pan-5-ona
47. 4-Etil-1-(4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-5-ona
48. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-o-tolil-bencenosulfonamida
49. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-piridin-4-il-bencenosulfona-
mida
50. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-p-tolil-bencenosulfonamida
51. N-(4-Dimetilamino-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-bencenosulfonamida
52. N-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridinil}-bencenosulfona-
mida
53. N-(4-Metoxi-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
54. N-(4-Metoxi-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metilbencenosulfonamida
55. 4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-N-metil-N-o-tolil-bencenosulfonamida
56. N-(4-Cloro-fenil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
57. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
58. 6-[4-(Azetidin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
59. N,N-Bis-(2-metoxi-etil)-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfona-
mida
60. N-Ciclobutil-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
61. N-Ciclopropil-4-{2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonamida
62. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-6-[4-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
63. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-6-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
64. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
65. 6-[4-(Azetidin-1-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-7-metil-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
66. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
67. 2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-6-[4-(1-oxo-1l(4)-tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
68. 6-[4-(1,1-Dioxo-1l(6)-tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-[2-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina y
69. 2-(4-{2-[2-(4-Metoxi-piridin-2-il)-etil]-3-H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
o una sal, N-óxido o sal de un N-óxido de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento de enfermedades.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con los auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.
12. Uso de compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas.
13. Uso de compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del SNC.
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