CN102372653A - 二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的二苯甲醇类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素(Renin)抑制剂和在制备治疗抗高血压等与肾素活性有关疾病的药物的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的二苯甲醇类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素抑制剂和在制备治疗抗高血压等与肾素活性有关疾病的药物的用途。
背景技术
天冬氨酸蛋白酶(Aspartic Proteinase)是一类重要的蛋白水解酶，参与机体的新陈代谢及生物调控作用。一般来说，它们的活性中心由两个高度保守的催化性天冬氨酸残基组成。常见的天冬氨酸蛋白酶包括：胃蛋白酶，肾素(Renin)，β-分泌酶(β淀粉样前体蛋白裂解酶，β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)，人类免疫缺陷病毒蛋白酶，人类T细胞白血病病毒蛋白酶等。它们其与许多疾病的发生相关，如：在高血压病人中，由于肾素的催化作用使得血管紧张素I水平升高；还有目前普遍认为阿尔茨海默病主要发病机制之一是由于BACE作用于淀粉样前体蛋白后的产物β淀粉样蛋白的异常沉积而形成。此外，人类免疫缺陷病毒及人类T细胞白血病病毒在其成熟过程中均需各自的天冬氨酸蛋白酶的参与。
肾素(Renin)，又称血管紧张素原酶，它由肾脏肾小球合成并释放，随后在血液中将血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素I(angiotensin I，Ang I)，在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管紧张素II(angiotensin II，Ang II)，高生物活性的AngII可以通过动脉血管收缩直接升高血压，也可以通过调节肾上腺释放醛固酮间接升高血压。这个从肾素开始到生成醛固酮为止的调节机制，称为肾素-血管紧张素-醛固酮***(Renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)。
肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)是药物治疗心血管***疾病的关键作用靶点(Zaman M.A.等Nature Reviews Drug Discovery 2002；1：621-36)，它可以通过抑制肾素的分泌、活性、阻止血管紧张素II的生成和阻断血管紧张素II受体来实现。目前，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体的阻断剂(AngiotensinAT1 receptor blockers，ARBS)均已上市，有些药物成为抗高血压的一线药物。但是，当前的ACEi抑制剂和ABRs还存在一些问题，如ACEi的非特异性导致RAAS***不完全阻断，从而产生如干咳、头痛、血钾过高等副作用。由于肾素直接调节RAAS***中的起始环节——AngI生成，且对于内源性血管紧张素有高度特异性，因此一直是作用于RASS药物的研究焦点。
此外，通过抑制肾素阻断RASS除了能降血压外，还能降低因高血压造成的患糖尿病和其它心血管疾病的风险。如阻断RAAS可用于治疗肝、肾纤维化(Gaedeke J等Contrib Nephrol.2001；135：153-60，Regina M.P.等World JGastroenterol.2009；15(21)：2579-86)，动脉粥样硬化、心肌肥厚、心肌纤维化、舒张功能障碍、糖尿病并发症(如肾病、眼部疾病)等疾病。
第一代肾素抑制剂是肽类底物类似物，体内稳定性差，作用时间短，只能肠道外给药(Cumin F等人J.Biol.Chem，1985；260(16)：9154-57.)。此后在其基础上进行化学修饰，合成了第二代口服拟肽类肾素抑制剂，已公开的相关专利有：WO2005051895、WO2005070871、WO2007031557等。目前阿利吉伦(aliskiren)已成功上市。近年来，随着药物研发技术的发展，设计出第三代非肽类小分子肾素抑制剂。已公开的专利有：WO2006042150，WO2008036216，WO2008156817。
尽管目前已公开了一系列的Renin抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、药代结果和生物利用度的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure BSA00000486338900021
其中：
R1为烷基；
每个R2各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；
R3、R4和R5中的一个选自氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-SO)NR10R11或-S(O)mR9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代，另外两个选自氢原子；
或者，R3和R4或R4和R5与相连接的原子一起形成一个杂环基，其中所述的杂环基内含有一个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6为氢原子，R7为-(CH2)p-R12，或者R6为-(CH2)p-R12，R7为氢原子；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R10或R11各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-S(O)mR9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R10和R11与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R12选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0、1或2；
n为1、2、3、4或5；且
p为0、1、2或3；
本发明的优选方案，一种通式(I)所示化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中包括通式(II)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
其中n、R1～R8的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括通式(III)和(IV)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
Figure BSA00000486338900041
其中R1～R5、R8、R12、n和p的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中：R4选自氰基、烷基、烷氧基、杂环基、环烷基或芳基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中：R3和R4或R4和R5与相连接的原子一起形成一个5～6元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个O原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括通式(V)和(VI)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
Figure BSA00000486338900042
其中X为-CH2-，Y为O原子，或X为O原子，Y为-CH2-；
q为1或2；
R1、R2、R6～R8、n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案提供了一种通式(I)所示化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中n为1，R2为卤素。
本发明的优选方案提供了一种通式(I)所示化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中p为1，R12选自环烷基或杂环基，优选为环己基或四氢吡喃基。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure BSA00000486338900051
Figure BSA00000486338900061
Figure BSA00000486338900071
Figure BSA00000486338900081
Figure BSA00000486338900091
Figure BSA00000486338900101
Figure BSA00000486338900111
Figure BSA00000486338900121
Figure BSA00000486338900141
或其可药用的盐。
本发明涉及一种制备通式(I)所述化合物或其可药用的盐的合成方法，该方法包括：
Figure BSA00000486338900142
将通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去氨基的保护基PG，得到通式(I)化合物；
其中：n，R1～R8的定义如通式(I)中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素；
PG为氨基的保护基，优选为叔丁氧基羰基。
一种通式(IA)化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中：
Figure BSA00000486338900143
其中：n，R1～R5的定义如通式(I)中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素。
一种通式(IA)化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
Figure BSA00000486338900151
苯甲醛类化合物a与取代苯的格式试剂反应得到二苯甲醇类化合物b
化合物b与化合物c进行缩合反应得到通式(IA)化合物；
其中：n，R1～R5的定义如通式(I)中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素。
一种通式(IA)化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
Figure BSA00000486338900153
溴代苯类化合物e与取代苯甲醛反应得到二苯甲醇类化合物f；
Figure BSA00000486338900154
二苯甲醇类化合物f转化成化合物g；
Figure BSA00000486338900155
化合物g还原成醇后再与甲磺酰氯反应得到化合物h；
化合物h进行叠氮化反应得到化合物i；
Figure BSA00000486338900162
化合物i还原得到乙胺化合物j；
Figure BSA00000486338900163
化合物j转化成化合物k；
化合物k脱去羟基保护基M得到通式(IA)化合物；
其中：n，R1～R5的定义如权利要求1中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素；
M为羟基保护基，优选为甲基或叔丁基二苯硅基。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备肾素抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及作为肾素抑制剂的药物的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐。
本发明还涉及本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗与肾素相关的疾病的药物中的的用途，其中与肾素相关的疾病包括：高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合症、充血性心衰、心肌肥厚、心肌纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合症、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(如肾病、血管病和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、眼房压力升高、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、认知损害、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态或认知紊乱。
本发明的另一方面涉及作为治疗与肾素相关的疾病的药物的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐。其中与肾素活性有关的疾病如上所述。
本发明涉及一种抑制肾素的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物用作肾素抑制剂的药物。该药物组合物在制备治疗肾素抑制剂的药物中的用途。该药物组合物在制备治疗与肾素相关的疾病的药物中的用途，其中与肾素相关的疾病包括：高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合症、充血性心衰、心肌肥厚、心肌纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合症、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(如肾病、血管病和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、眼房压力升高、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、认知损害、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知紊乱。
本发明的另一方面涉及一种治疗与肾素活性有关的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的本发明化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐或药物组合物。其中与肾素活性有关的疾病如上所述。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure BSA00000486338900181
“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
Figure BSA00000486338900191
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BSA00000486338900202
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure BSA00000486338900203
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BSA00000486338900211
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BSA00000486338900212
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指＝O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)。
“羟基保护基”指在有机合成中，含有2个或多个官能团的分子，为使羟基免遭反应的破坏，常用某种试剂先将其保护，待反应完成后再脱去保护剂基。羟基保护基包括但不限于甲基、乙基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基、苄基、乙酰基或苯甲酰基。
“氨基保护基”指在有机合成中，含有2个或多个官能团的分子，为使氨基免遭反应的破坏，常用某种试剂先将其保护，待反应完成后再脱去保护剂基。氨基保护基包括但不限于叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲酰基或三氟乙酰基。“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m，n和R9～R11的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
苯甲醛类化合物a与取代苯的格式试剂反应得到二苯甲醇类化合物b，化合物b与化合物c进行缩合反应得到通式(IA)化合物，通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去氨基的保护基PG，得到通式(I)化合物。
其中：n，R1～R8的定义如通式(I)中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素；
PG为氨基的保护基，优选为叔丁氧基羰基。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BSA00000486338900232
溴代苯类化合物e与取代苯甲醛反应得到二苯甲醇类化合物f，化合物f与溴乙酸乙酯在碱性条件下进行反应得到化合物g，化合物g还原成醇后再与甲磺酰氯反应得到化合物h，化合物h进行叠氮化反应得到化合物i，化合物i还原得到乙胺化合物j，化合物j与卤代甲酸酯反应得到化合物k，化合物k脱去羟基保护基M得到通式(IA)化合物，通式(IA)化合物氧化得到化合物d，化合物d与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去氨基的保护基PG，得到通式(I)化合物。
其中：n，R1～R5的定义如通式(I)中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素；
M为羟基保护基，优选为甲基或叔丁基二苯硅基。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d-DMSO)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CH3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-环丙基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900251
第一步
(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐
冰浴下，将(2S)-2-氨基-3-环己基丙酸1a(8.55g，0.050mol)溶解于70mL甲醇中，滴加二氯亚砜(5.4mL，0.075mol)，回流搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐1b(12.50g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸甲酯
将粗品(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐1b(11.10g，0.050mol)溶解于70mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(24.15g，0.175mol)，滴加苄溴(13.10mL，0.11mol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入少量水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸甲酯1c(16.00g，淡黄色液体)，产率：88.8％。
第三步
(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)-N-甲基-丙酰胺
将(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸甲酯1c(16.00g，0.044mol)溶解于100mL40％的甲胺甲醇溶液中，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)-N-甲基-丙酰胺1d(6.60g，白色固体)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI)：365[M+1]
第四步
(2S)-N2，N2-二苄基-3-环己基-N1-甲基-丙烷-1，2-二胺
冰浴下，将(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)-N-甲基-丙酰胺1d(6.60g，0.018mol)溶解于40mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(1.72g，0.045mol)，50℃下搅拌反应4小时。冰浴下滴加10％的氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压浓缩，得到粗品标题产物(2S)-N2，N2-二苄基-3-环己基-N1-甲基-丙烷-1，2-二胺1e(8.00g，淡黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
N-[(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
冰浴下，将(2S)-N2，N2-二苄基-3-环己基-N1-甲基-丙烷-1，2-二胺1e(6.35g，0.018mol)溶解于60mL二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液(V/V＝1∶2)的混合溶剂中，加入二碳酸二叔丁基酯(5.93g，0.027mol)，室温搅拌反应12小时。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1f(4.40g，淡黄色液体)，产率：54.0％。
第六步
N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将N-[(2S)-3-环己基-2-(二苄氨基)丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1f(6.17g，0.014mol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入氢氧化钯(2.44g，40％)，氢气置换三次，50℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(3.15g，浅黄色油状物)，产率：85.0％。
MS m/z(ESI)：272[M+1]
第七步
5-(三氟甲基磺酰基)苯-1，3-二羧酸甲酯
-30℃下，将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(9.50g，45mmol)和吡啶(10.70g，135mmol)溶解于150mL甲苯中，加入三氟甲烷磺酸酐1i(25.5g，90mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入250mL冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(三氟甲基磺酰基)苯-1，3-二羧酸甲酯1j(14.40g，白色固体)，产率：93.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，8.12(s，2H)，3.99(s，6H)
第八步
5-环丙基苯-1，3-二羧酸甲酯
将5-(三氟甲基磺酰基)苯-1，3-二羧酸甲酯1j(4.00g，45mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，加入50mL 2M碳酸钠溶液，加入环丙基硼酸1k(1.20g，14mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(0.25g，0.35mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.19g，0.35mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液降至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-环丙基苯-1，3-二羧酸甲酯1m(14.40g，白色固体)，产率：93.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.92(s，2H)，3.95(s，6H)，2.01(m，1H)，1.06(m，2H)，0.79(m，2H)
第九步
3-环丙基-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将5-环丙基苯-1，3-二羧酸甲酯1m(1.00g，4.27mmo1)溶解于5mL甲醇中，加入氢氧化钠(171mg，4.27mmol)和10mL丙酮，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-环丙基-5-甲氧基羰基-苯甲酸1n(540mg，白色固体)，产率：53.0％。
第十步
3-环丙基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
将3-环丙基-5-甲氧基羰基-苯甲酸1n(540mg，2.45mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(3.7mL，3.68mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-环丙基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯1o(440mg，无色油状物)，产率：87.1％。
第十一步
3-环丙基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将3-环丙基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯1o(540mg，2.45mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(1.38g，6.4mmol)和乙酸钠(700mg，8.54mmol)，搅拌反应12小时。加入2.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-环丙基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯1p(240mg，白色固体)，产率：55.2％。
第十二步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环丙基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-环丙基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯1p(240mg，1.18mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.2mL，1.18mmol)，搅拌反应1小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环丙基-苯甲酸甲酯1q(280mg，无色粘稠液体)，产率：75.1％。
第十三步
N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯
冰浴下，将2-氨基乙醇1r(15.00g，246mmol)溶解于200mL乙腈中，加入碳酸钾(101.80g，738mmol)，滴加氯甲酸甲酯1s(50mL，647mmol)，室温搅拌反应1小时。加入水淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(26.00g，无色油状物)，产率：90.1％。
MS m/z(ESI)：120[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.64(br.s，1H)，3.69(m，5H)，3.59(t，J＝5.6Hz，1H)，3.32(m，2H)
第十四步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环丙基-苯甲酸甲酯1q(280mg，0.89mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(115mg，0.97mmol)溶解于25mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(177mg，0.93mmol)，搅拌反应1小时。加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯甲酸甲酯1u(200mg，黄色油状物)，产率：54.0％。
第十五步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯甲酸甲酯1u(197mg，0.47mmol)溶解于1mL甲醇中，加入氢氧化钠(47mg，1.18mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入1M的盐酸淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯甲酸1v(190mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十六步
N-[2-[[3-[[(1R)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环丙基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-甲酸1v(85mg，0.21mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(75mg，0.27mmol)溶解于2mL N，N-甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(47mg，1.18mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg，0.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143.6mg，1.11mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1R)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环丙基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯1w(134mg，白色固体)，产率：96.9％。
第十七步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-环丙基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将N-[2-[[3-[[(1R)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环丙基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯1w(134mg，0.27mmol)溶解于1mL三氟乙酸中，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-环丙基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯1(62mg，白色固体)，产率：54.8％。
MS m/z(ESI)：556[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.12(m，7H)，5.34 and 5.33(2s，1H)，5.70(m，1H)，4.60(m，1H)，3.72-3.01(m，9H)，2.66 and 2.60(2s，3H)，1.90-0.75(m，18H)
实施例2
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900301
第一步
5-甲氧基苯基-1，3-二羧酸甲酯
将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(4.20g，20mmol)溶解于50mL丙酮中，加入碳酸钾(5.50g，40mmol)和对甲苯磺酸甲酯(5.60g，30mmol)，50℃下搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到粗品标题产物5-甲氧基苯基-1，3-二羧酸甲酯2a(5.30g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将5-甲氧基苯基-1，3-二羧酸甲酯2a(4.48g，20mmol)溶解于50mL甲醇中，加入25mL氢氧化钠(800mg，20mmol)的甲醇溶液，搅拌反应24小时。反应液减压浓缩，加入100mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相用4M盐酸调节pH为4～5，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物3-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸2b(2.20g，白色固体)，产率：52.0％。
第三步
3-(羟甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸2b(2.20g，10.5mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(16mL，16mmol)，50℃下搅拌反应12小时，升至70℃继续搅拌反应4小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(羟甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2c(1.7g，无色油状物)，产率：82.9％。
第四步
3-甲酸基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将3-(羟甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2c(1.7g，8.7mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(3.7g，17.3mmol)和乙酸钠(2.14g，26mmol)，搅拌反应12小时。加入2.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酸基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2d(1.1g，白色固体)，产率：64.7％。
第五步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酸基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2d(550mg，2.85mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(4.3mL，4.30mmol)，搅拌反应1小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2e(780mg，淡黄色油状物)，产率：90.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38(s，1H)，7.25(m，3H)，7.13(m，1H)，5.81(s，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)，2.38(br s，1H)
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2e(780mg，2.55mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(331mg，2.81mmol)溶解于50mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(509mg，2.68mmol)，130℃下搅拌脱水反应2小时。加入2mL三乙胺淬灭反应，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2f(390mg，无色油状物)，产率：37.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(s，1H)，7.47(m，1H)，7.33(s，1H)，7.25(m，2H)，7.20(m，1H)，7.07(m，1H)，5.32(s，1H)，5.05(br.s，1H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，3.53(m，2H)，3.43(m，2H)
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酸甲酯2f(390mg，0.96mmol)溶解于3mL甲醇中，加入氢氧化钠(96mg，2.4mmol)，40℃下搅拌反应36小时。加入1M的盐酸淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酸2g(340mg，白色固体)，产率：90.6％。
第八步
N-[2-[[3-[[(1R)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酸2g(190mg，0.48mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(130mg，0.48mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二异丙基乙胺(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，加入1-羟基苯并***(130mg，0.96mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1R)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯2h(200mg，无色油状物)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI)：646[M+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1R)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯2h(210mg，0.33mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)、水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯2(80mg，无色油状物)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：546[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.66(m，2H)，7.48(m，2H)，7.21(m，2H)，7.09-6.83(m，2H)，5.67 and 5.58(2br.s，1H)，5.30 and 5.26(2br.s，1H)，4.61(m，1H)，5.83 and 5.81(2s，3H)，3.64-3.02(m，10H)，2.68 and 2.67(2s，3H)，1.78-.087(m，13H)
实施例3
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯
第一步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯甲酸1v(85mg，0.21mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(57.4mg，0.21mmol，采用公知的方法“专利WO2007070201”制备而得)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(57mg，0.42mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(81mg，0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(109mg，0.84mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入25mL乙酸乙酯，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯3b(137mg，白色固体)，产率：98.8％。
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环丙基-苯酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯3b(137mg，0.21mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯3(56mg，白色固体)，产率：48.0％。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37-6.67(m，8H)，5.29(m，2H)，3.85-3.04(m，16H)，2.62(m，3H)，2.05-1.22(m，7H)，0.97(m，2H)，0.72(m，2H)
实施例4
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900341
第一步
5-(3-甲氧基丙氧基)苯基-1，3-二羧酸甲酯
将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(4.20g，20mmol)溶解于100mL丙酮中，加入碘化钾(200mg，1.68mmol)，碳酸钾(4.15g，30mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷4a(3.37g，22mmol)，80℃下搅拌反应8小时。反应液过滤，加入少量水，滤液用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物5-(3-甲氧基丙氧基)苯基-1，3-二羧酸甲酯4b(5.60g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-甲氧基羰基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸
将5-(3-甲氧基丙氧基)苯基-1，3-二羧酸甲酯4b(5.60g，20mmol)溶解于50mL甲醇中，加入25mL氢氧化钠(800mg，20mmol)的甲醇溶液，80℃下搅拌反应24小时。反应液减压浓缩，加入100mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相用1M盐酸调节pH为3～4，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物3-甲氧基羰基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸4c(2.80g，白色固体)，产率：52.8％。
第三步
3-(羟甲基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲氧基羰基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸4c(2.80g，10.5mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(15mL，15mmol)，搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(羟甲基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4d(2.0g，无色油状物)，产率：74.9％。
第四步
3-甲酸基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
干冰浴下，将二甲亚砜(1.00g，13.6mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，滴加草酰氯(1.00g，8.16mmol)，搅拌反应50分钟，滴加5mL 3-(羟甲基)-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4d(1.7g，6.8mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应2.5小时。加入三乙胺淬灭反应，搅拌0.5小时，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-甲酸基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4e(1.50g，淡黄色油状物)，产率：88.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.02(s，1H)，8.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.59(s，1H)，4.17(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.57(t，J＝8.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.10(m，2H)
第五步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酸基-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4e(1.50g，5.92mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(12.0mL，12.0mmol)，搅拌反应20分钟。加入水淬灭反应，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4f(1.5g，淡黄色油状物)，产率：69.0％。
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4f(1.50g，4.12mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(490mg，4.12mmol)溶解于80mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(783mg，4.12mmol)，130℃下搅拌脱水反应2小时。加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4g(720mg，黄色油状物)，产率：37.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯4g(720mg，1.55mmol)溶解于5mL甲醇中，加入氢氧化钠(124mg，3.1mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，加入1M的盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸4h(580mg，淡黄色油状物)，产率：83.0％。
第八步
N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸4h(90mg，0.20mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(55mg，0.20mmol)溶解于6mL N，N-甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(54mg，0.4mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76.4mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(77.5mg，0.6mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯4i(81mg，无色油状物)，产率：57.0％。MS m/z(ESI)：606[M-100+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯4i(109mg，0.24mmol)溶解于12mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯4(25mg，白色固体)，产率：36.7％。
MS m/z(ESI)：606[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55-8.35(m，1H)，7.90-7.75(m，1H)，7.49-6.90(m，6H)，5.70(s，1H)，5.32-5.29(m 1H)，4.10(br.s，2H)，3.89-3.14(m，18H)，2.77(s，3H)，2.05-1.30(m，9H)
实施例5
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
第一步
N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸4h(109mg，0.24mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(65mg，0.24mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(65mg，0.48mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(93mg，0.72mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯5a(113mg，无色油状物)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI)：704[M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯5a(112mg，0.19mmol)溶解于12mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯5(70mg，白色固体)，产率：63.0％。
MS m/z(ESI)：604[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.8-7.6(m，2H)，7.40(m，2H)，7.2(m，2H)，6.91(m，2H)，5.70 and 5.60(2s，1H)，5.30(m，1H)，4.59(m，1H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.64-3.41(m，8H)，3.34(s，3H)，3.05(m，1H)，2.71(s，3H)，2.02(m，3H)，1.75-0.87(m，14H)
实施例6
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900381
第一步
5-乙氧基苯基-1，3-二羧酸甲酯
将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(5.00g，23mmol)溶解于50mL乙腈中，加入碳酸钾(4.90g，36mmol)和碘乙烷6a(4.30g，28mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-乙氧基苯基-1，3-二羧酸甲酯6b(4.80g，白色固体)，产率：84.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.74(s，2H)，4.23(q，J＝8.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，1.44(t，J＝8.0Hz，3H)
第二步
3-甲氧基羰基-5-乙氧基苯甲酸
将5-乙氧基苯基-1，3-二羧酸甲酯6b(4.80g，20mmol)溶解于50mL甲醇中，加入25mL氢氧化钠(810mg，20mmol)的甲醇溶液，80℃下搅拌反应24小时。反应液减压浓缩，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相用1M盐酸调节pH＝4～5，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物3-甲氧基羰基-5-乙氧基苯甲酸6c(3.50g，白色固体)，产率：78.6％。
第三步
3-(羟甲基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲氧基羰基-5-乙氧基苯甲酸6c(3.50g，15.6mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(23mL，23mmol)，搅拌反应12小时，60℃下继续搅拌反应5小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(羟甲基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯6d(2.9g，无色油状物)，产率：88.0％。
第四步
3-甲酸基-5-乙氧基苯甲酸甲酯
将3-(羟甲基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯6d(2.90g，13.8mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(5.90g，27.6mmol)和乙酸钠(3.40g，41.4mmol)，搅拌反应12小时。加入3.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酸基-5-乙氧基苯甲酸甲酯6e(2.20g，黄色固体)，产率：76.0％。
第五步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-乙氧基苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酸基-5-乙氧基苯甲酸甲酯6e(600mg，2.9mmol)溶解于9mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(6.0mL，6.0mmol)，搅拌反应0.5小时。加入水淬灭反应，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-乙氧基苯甲酸甲酯6f(729mg，无色油状物)，产率：79.0％。
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-乙氧基苯甲酸甲酯6f(729mg，2.27mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(542mg，4.56mmol)溶解于50mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(431mg，2.27mmol)，130℃下搅拌脱水反应1.2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基苯甲酸甲酯6g(567mg，无色油状物)，产率：59.1％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基苯甲酸甲酯6g(567mg，1.34mmol)溶解于1.5mL甲醇中，加入氢氧化钾(151mg，2.7mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，加入1M的盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基苯甲酸6h(440mg，白色固体)，产率：80.3％。
第八步
N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-乙氧基苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基苯甲酸6h(81mg，0.20mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(70mg，0.26mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(54mg，0.4mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(105mg，0.8mmol)，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-乙氧基苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯6i(93mg，无色油状物)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：660[M+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-乙氧基苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯6i(93mg，0.14mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯6(60mg，白色固体)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI)：560[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-6.78(m，8H)，5.74 and 5.65(2s，1H)，5.32(m，1H)，4.64-4.54(m，1H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67-3.05(m，9H)，2.71(s，3H)，1.81-0.91(m，16H)
实施例7
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-3-环己基-2-甲基氨基-丙基]氨基甲酰]5-乙氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
第一步
(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸乙酯盐酸盐
冰浴下，将(2S)-2-氨基-3-环己基丙酸1a(8.55g，0.050mol)溶解于70mL甲醇中，滴加二氯亚砜(5.5mL，0.075mol)，回流搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸乙酯盐酸盐7a(13.00g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-丙酸乙酯
冰浴下，将粗品(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸乙酯盐酸盐7a(13g，0.050mol)溶解于50mL二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液(V/V＝1∶2)的混合溶剂中，加入二碳酸二叔丁基酯(16.35g，0.075mol)，室温搅拌反应12小时。反应液用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-丙酸乙酯7b(17g，淡黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将粗品(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-丙酸乙酯7b(17g，0.050mol)溶解于80mL乙醇中，加入硼氢化钠(9.50g，0.25mol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯7c(11.20g，无色液体)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI)：158[M-100+1]
第四步
[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-丙基]甲烷磺酸
-15℃下，将N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯7c(6.71g，0.026mol)和三乙胺(9.05mL，0.065mol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(4.46mL，0.057mol)，搅拌反应0.5小时，0℃下继续搅拌反应1小时。加入少量水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-丙基]甲烷磺酸7d(9.50g，无色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
N-[(1S)-1-(叠氮甲基)-2-环己基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
将粗品[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-丙基]甲烷磺酸7d(9.50g，0.026mol)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(3.39g，0.052mol)，80℃下搅拌反应3小时。加入100mL乙酸乙酯，有机相依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-(叠氮甲基)-2-环己基-乙基]氨基甲酸叔丁酯7e(2.89g，无色液体)，产率：39.0％。
第六步
N-[(1S)-1-(叠氮甲基)-2-环己基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将N-[(1S)-1-(叠氮甲基)-2-环己基-乙基]氨基甲酸叔丁酯7e(2.89g，0.010mol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入60％的氢化钠(615mg，0.015mol)，搅拌反应0.5小时，加入碘甲烷(1mL，0.016mol)，搅拌反应12小时。加入少量水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-(叠氮甲基)-2-环己基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯7f(2.68g，无色液体)，产率：90.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.36(m，1H)，3.38-3.11(m，2H)，2.71(s，3H)，1.87(d，J＝11.2Hz，1H)，1.70-0.85(m，12H)，1.48(s，9H)
第七步
N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-环己基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将N-[(1S)-1-(叠氮甲基)-2-环己基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯7f(2.00g，6.7mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入钯/碳(400mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。反应液过滤，减压浓缩，得到标题产物N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-环己基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯7g(1.63g，无色油状物)，产率：89.0％。
第八步
N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-环己基-丙基]氨基甲酰]-5-乙氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基苯甲酸6h(80mg，0.20mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-环己基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯7g(69mg，0.26mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(53mg，0.36mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(68mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(127mg，0.98mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-环己基-丙基]氨基甲酰]-5-乙氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯7h(93mg，白色固体)，产率：72.0％。MS m/z(ESI)：660[M+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-3-环己基-2-甲基氨基-丙基]氨基甲酰]5-乙氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-环己基-丙基]氨基甲酰]-5-乙氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯7h(93mg，0.14mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-3-环己基-2-甲基氨基-丙基]氨基甲酰]5-乙氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯7(62mg，白色固体)，产率：79.0％。
MS m/z(ESI)：560[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70-8.40(m，1H)，7.94-7.78(m，1H)，7.49-6.87(m，6H)，5.77(br.s，1H)，5.32-5.29(m，1H)，4.06(t，J＝8.0Hz，2H)，4.01-3.25(m，11H)，2.71(s，3H)，1.88-0.91(m，16H)
实施例8
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]丙基]氨基甲酰]-5-苯基-苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900441
第一步
联苯-3，5-二羧酸二甲酯
将5-(三氟甲基磺酰氧基)苯-1，3-二羧酸二甲酯1j(3.00g，8.77mmol)和苯硼酸8a(1.28g，10.50mmol)溶解于80mL四氢呋喃中，加入40mL 2M碳酸钠溶液，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(0.19g，0.26mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.14g，0.26mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液降至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物联苯-3，5-二羧酸二甲酯8b(1.90g，白色固体)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：271[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(t，J＝1.6Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，2H)，7.69(m，2H)，7.50-7.41(m，3H)，3.98(s，6H)
第二步
联苯-3，5-二羧酸-3-甲酯
将联苯-3，5-二羧酸二甲酯8b(1.28g，4.7mmol)溶解于20mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝3∶2)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(0.26g，4.7mmol)，回流搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，加入150mL水和50mL乙酸乙酯，调节pH＝6，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物联苯-3，5-二羧酸-3-甲酯8c(1.30g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：255[M-1]
第三步
5-羟甲基-联苯-3-羧酸甲酯
冰浴下，将粗品联苯-3，5-二羧酸-3-甲酯8c(600mg，2.3mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(3.5mL，3.5mmol)，50℃下搅拌反应24小时。加入少量水淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-羟甲基-联苯-3-羧酸甲酯8d(310mg，白色固体)，产率：55.0％。
第四步
5-甲酰基-联苯-3-羧酸甲酯
将5-羟甲基-联苯-3-羧酸甲酯8d(310mg，1.3mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(551mg，2.6mmol)和乙酸钠(315mg，3.8mmol)，搅拌反应12小时。加入3.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-甲酰基-联苯-3-羧酸甲酯8e(250mg，白色固体)，产率：81.0％。
第五步
5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]联苯甲酯
冰浴下，将5-甲酰基-联苯-3-羧酸甲酯8e(240mg，1mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加0.5M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(4mL，2mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-苯基-苯甲酸甲酯8f(320mg，白色固体)，产率：91.0％。
MS m/z(ESI)：335[M-15]
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-苯基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-苯基-苯甲酸甲酯8f(200mg，0.57mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(136mg，1.1mmol)溶解于20mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(109mg，0.57mmol)，130℃下搅拌脱水反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-苯基-苯甲酸甲酯8g(110mg，无色液体)，产率：42.0％。
MS m/z(ESI)：335[M-118]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝7.0Hz，2H)，7.45(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，3H)，5.42(s，1H)，5.09(br.s，1H)，3.94(s，3H)，3.65(s，3H)，3.57(m，2H)，3.46(m，2H)
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-苯基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-苯基-苯甲酸甲酯8g(110mg，0.24mmo1)溶解于1.5mL甲醇中，加入氢氧化钠(19mg，0.49mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯，加入1M的盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-苯基-苯甲酸8h(107mg，白色固体)，产率：97.0％。
第八步
N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-苯基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-苯基-苯甲酸8h(107mg，0.24mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(85mg，0.32mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(66mg，0.49mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(93mg，0.49mmol)和N，N-二异丙基乙胺(119mg，0.9mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-苯基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯8i(130mg，白色固体)，产率：77.0％。
MS m/z(ESI)：692[M+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]丙基]氨基甲酰]-5-苯基-苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-苯基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯8i(130mg，0.19mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]丙基]氨基甲酰]-5-苯基-苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯8(100mg，白色固体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI)：592[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17-7.20(m，12H)，5.60(m，1H)，5.40(s，1H)，4.60(m，1H)，3.62-2.96(m，10H)，2.65 and 2.64(2s，3H)，2.05-0.81(m，13H)
实施例9
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯
第一步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-[[3-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-环己基-丙基]氨基甲酰]-5-乙氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯7h(70mg，0.17mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(70mg，0.26mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(48mg，0.35mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(111mg，0.86mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯9a(72mg，无色油状物)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：562[M-100+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-乙氧基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯9a(72mg，0.11mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯9(45mg，白色固体)，产率：75.7％。
MS m/z(ESI)：562[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62-8.41(m，1H)，7.94-7.77(m，1H)，7.51-7.17(m，5H)，6.95-6.90(m，1H)，5.74(s，1H)，5.33 and 5.29(2s，1H)，4.09-3.14(m，16H)，2.76and 2.74(2s，3H)，2.05-1.27(m，10H)
实施例10
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环己基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900481
第一步
5-环己基苯基-1，3-二羧酸甲酯
将5-(三氟甲基磺酰基)苯-1，3-二羧酸甲酯1j(2.00g，5.85mmol)和环己基硼酸10a(0.90g，7mmol)溶解于30mL甲苯中，加入5mL 2M碳酸铯(3.00g，9.36mmol)溶液和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(347mg，0.47mmol)，110℃下搅拌反应5小时。反应液降至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-环己基苯基-1，3-二羧酸甲酯10b(1.20g，白色固体)，产率：75.0％。
第二步
3-环己基-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将5-环己基苯基-1，3-二羧酸甲酯10b(1.73g，6.3mmol)溶解于20mL丙酮中，加入20mL氢氧化钠(250mg，6.3mmol)的甲醇溶液，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，调节pH为3～4，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到标题产物3-环己基-5-甲氧基羰基-苯甲酸10c(1.10g，白色固体)，产率：67.0％。
第三步
3-环己基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-环己基-5-甲氧基羰基-苯甲酸10c(1.10g，4.2mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(6.3mL，6.3mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-环己基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯10d(500mg，白色固体)，产率：70.0％。
第四步
3-环己基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将3-环己基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯10d(500mg，2mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(902mg，5.2mmol)和乙酸钠(516mg，6.3mmol)，搅拌反应12小时。加入3.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-环己基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯10e(316mg，无色油状物)，产率：31.6％。
第五步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环己基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-环己基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯10e(316mg，1.28mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(3mL，3mmol)，搅拌反应20分钟。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环己基-苯甲酸甲酯10f(509mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酸甲酯
将粗品3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环己基-苯甲酸甲酯10f(509mg，1.42mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(338mg，2.84mmol)溶解于20mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(270mg，1.42mmol)，130℃下搅拌脱水反应3.5小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酸甲酯10g(373mg，无色液体)，产率：57.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酸甲酯10g(373mg，0.81mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钠(81mg，2.03mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入1M的盐酸调节pH＝3～4，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酸10h(388mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环己基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将粗品3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酸10h(100mg，0.22mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(61mg，0.22mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(61mg，0.45mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.9mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环己基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯10i(148mg，白色固体)，产率：99.0％。
MS m/z(ESI)：698[M+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环己基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环己基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯10i(195mg，0.28mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入12mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝1∶2)的混合溶液，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环己基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯10(100mg，白色固体)，产率：59.0％。
MS m/z(ESI)：598[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72-7.18(m，8H)，5.84 and 5.70(2s，1H)，5.32 and5.29(2s，1H)，4.59(m，1H)，3.62-3.26(m，8H)，3.00(m，1H)，2.60(s，3H)，2.49(m，1H)，1.81-0.88(m，13H)
实施例11
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环己基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900511
第一步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酸10h(100mg，0.12mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(61mg，0.22mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(61mg，0.45mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯11a(72mg，无色油状物)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：700[M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环己基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环己基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯11a(138mg，0.2mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入9mL和二氯甲烷(V/V＝1∶2)的混合溶液，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环己基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯11(65mg，白色固体)，产率：55.0％。
MS m/z(ESI)：600[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64-7.07(m，8H)，5.69(br.s，1H)，5.31(m，1H)，3.97-3.08(m，14H)，2.64(s，3H)，2.50(m，1H)，2.00-0.86(m，17H)
实施例12
N-[2-[(3-氯苯基)-[2-甲氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900521
第一步
3-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
将3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯12a(2.00g，11.1mmol，采用公知方法“chempharm bull 1983，31(5)，1752”制备而得)溶解于20mL N，N-甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.30g，16.7mmol)和碘甲烷(3.20g，22.2mmol)，搅拌反应12小时。反应液加入少量水淬灭，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯12b(1.50g，淡黄色固体)，产率：68.0％。
第二步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯12b(300mg，1.6mmol)溶解于5mL***中，滴加0.5M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.4mL，1.7mmol)，搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯12c(340mg，白色固体)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI)：307[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.24(m，3H)，6.90(d，J＝12.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)
第三步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯12c(270mg，0.88mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(105mg，0.88mmol)溶解于20mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(167mg，0.88mmol)，回流分水反应1小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯12d(280mg，黄色油状物)，产率：78.0％。
MS m/z(ESI)：430[M+23]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.23(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.16(s，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.66(s，3H)，3.54-3.43(m，4H)
第四步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯12d(280mg，0.69mmol)溶解于1mL甲醇中，加入氢氧化钠(55mg，1.38mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入1M的盐酸调节pH为3，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酸12e(270mg，黄色油状物)，粗产品直接投下一步。
MS m/z(ESI)：392[M-1]
第五步
N-[2-[[5-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2-甲氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯甲酸12e(270mg，0.69mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(186mg，0.69mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(185mg，1.4mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(263mg，1.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(337mg，2.6mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[5-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2-甲氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯12f(350mg，白色固体)，产率：79.0％。
MS m/z(ESI)：648[M+1]
第六步
N-[2-[(3-氯苯基)-[2-甲氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[5-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2-甲氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯12f(350mg，0.54mmol)溶解于7.5mL二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[2-甲氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯12(150mg，白色固体)，产率：51.0％。
MS m/z(ESI)：548[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(br.s，1H)，7.35(s，1H)，7.18(m，3H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.30(s，1H)，3.83-3.71(m，7H)，3.48-3.34(m，3H)，3.10(m，2H)，2.54(s，3H)，2.54(s，3H)，1.91(1H)，1.79(1H)，1.60-1.48(m，4H)
实施例13
N-[2-[(3-氯苯基)-[2-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900551
第一步
4-乙氧基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯
将3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯12a(3.50g，19.4mmol)溶解于150mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(4.00g，29.1mmol)和碘乙烷(6.06g，38.9mmol)，搅拌反应12小时。反应液加入少量水淬灭，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-乙氧基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯13a(1.30g，白色固体)，产率：32.2％。
第二步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-4-乙氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将4-乙氧基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯13a(500mg，2.4mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，滴加0.5M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(5.3mL，2.65mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-4-乙氧基-苯甲酸甲酯13b(360mg，白色固体)，产率：47.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.21(m，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.05(m，2H)，3.87(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)
第三步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-乙氧基-苯甲酸甲酯将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-4-乙氧基-苯甲酸甲酯13b(360mg，1.13mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(105mg，0.88mmol)溶解于20mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(119mg，1.13mmol)，回流分水反应1小时。加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-乙氧基-苯甲酸甲酯13c(250mg，无色油状物)，产率：53.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.39(s，1H)，7.37(s，1H)，7.22(m，3H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.10(br.s，1H)，4.11(m，2H)，3.89(s，3H)，3.66(s，3H)，3.52(m，2H)，3.43(m，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)
第四步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-乙氧基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-乙氧基-苯甲酸甲酯13c(250mg，0.60mmol)溶解于3mL甲醇中，加入氢氧化钠(196mg，4.9mmol)，50℃下搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入1M的盐酸调节pH为2，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-乙氧基-苯甲酸13d(135mg，白色固体)，产率：56.0％。
MS m/z(ESI)：406[M-1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.27(m，3H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.20(br.s，1H)，4.15(m，2H)，3.71(s，3H)，3.57(m，2H)，3.48(m，2H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)
第五步
N-[2-[[5-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2-乙氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-4-乙氧基-苯甲酸13d(135mg，0.33mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(90mg，0.33mmol)溶解于6mL N，N-甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(90mg，0.66mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(127mg，0.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(163mg，1.26mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[5-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2-乙氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯13e(100mg，无色油状物)，产率：46.0％。
MS m/z(ESI)：662[M+1]
第六步
N-[2-[(3-氯苯基)-[2-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[5-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2-乙氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯13e(100mg，0.15mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[2-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯13(60mg，白色固体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：562[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(br.s，1H)，8.26(s，1H)，7.88(m，1H)，7.37-7.13(m，4H)，6.79(m，1H)，5.98(s，1H)，3.99(m，2H)，3.86-3.09(m，13H)，2.63(s，3H)，1.99-1.22(m，11H)
实施例14
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环戊基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900571
第一步
5-环戊基苯基-1，3-二羧酸甲酯
将5-(三氟甲基磺酰基)苯-1，3-二羧酸甲酯1j(0.64g，1.87mmol)和环戊基硼酸14a(256mg，2.24mmol)溶解于20mL甲苯中，加入5mL 2M碳酸铯(960mg，2.94mmol)溶液和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(112mg，0.15mmol)，110℃下搅拌反应5小时。反应液降至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-环戊基苯基-1，3-二羧酸甲酯14b(334mg，白色固体)，产率：68.0％。
第二步
3-环戊基-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将5-环戊基苯基-1，3-二羧酸甲酯14b(334mg，1.27mmol)溶解于10mL丙酮中，加入10mL氢氧化钠(51mg，1.27mmol)的甲醇溶液，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，调节pH为3～4，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到标题产物3-环戊基-5-甲氧基羰基-苯甲酸14c(275mg，白色固体)，产率：87.0％。
第三步
3-环戊基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-环戊基-5-甲氧基羰基-苯甲酸14c(275mg，1.1mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(2.2mL，2.2mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-环戊基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯14d，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3-环戊基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将粗品3-环戊基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯14d溶解于8mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(477mg，2.2mmol)和乙酸钠(272mg，3.3mmol)，搅拌反应12小时。加入3.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-环戊基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯14e(158mg，无色油状物)，产率：61.0％。
第五步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环戊基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-环戊基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯14e(158mg，0.68mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.36mL，1.36mmol)，搅拌反应20分钟。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环戊基-苯甲酸甲酯14f(265mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酸甲酯将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-环戊基-苯甲酸甲酯14f(265mg，0.77mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(183mg，1.54mmol)溶解于20mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(147mg，0.77mmol)，130℃下搅拌脱水反应3.5小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酸甲酯14g(177mg，白色固体)，产率：52.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酸将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酸甲酯14g(177mg，0.40mmol)溶解于7mL甲醇中，加入氢氧化钠(40mg，1mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入1M的盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酸14h(257mg，白色固体)，粗品直接投下步反应。
第八步
N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环戊基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酸14h(100mg，0.23mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(63mg，0.23mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，氩气氛下，加入1-羟基苯并***(63mg，0.46mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.92mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环戊基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯14i(111mg，白色固体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：684[M+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环戊基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-环戊基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯14i(111mg，0.16mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入7.5mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝1∶2)的混合溶液，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环戊基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯14(72mg，白色固体)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：584[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09-7.77(m，3H)，7.49-7.19(m，5H)，5.87 and 5.74(2s，1H)，5.32 and 5.29(2s，1H)，4.62(m，1H)，3.66(s，3H)，3.63-3.40(m，4H)，3.00-2.94(m，2H)，2.62(s，3H)，2.03(m，2H)，1.79-0.86(m，21H)
实施例15
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环戊基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900601
第一步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酸14h(100mg，0.23mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(63mg，0.23mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(63mg，0.46mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(119mg，0.92mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯15a(103mg，白色固体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：686[M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环戊基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-环戊基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯15a(103mg，0.15mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入6mL和二氯甲烷(V/V＝1∶2)的混合溶液，搅拌反应1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环戊基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯15(65mg，白色固体)，产率：75.0％。
MS m/z(ESI)：586[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63-7.15(m，8H)，5.71(s，1H)，5.31(s，1H)，3.85-3.11(m，14H)，2.65(s，3H)，2.03-0.87(m，16H)
实施例16、17
N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900611
将N-[2-[(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯3(200mg，0.36mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralcel ODH，流动相：正己烷∶异丙醇∶二乙醇胺＝60∶40∶0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯16(95.5mg，0.17mmol)和N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-环丙基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯17(89.7mg，0.16mmol)。
16MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16-7.07(m，8H)，5.40(s，1H)，5.30(s，1H)，3.83(m，2H)，3.64-2.98(m，12H)，2.52(s，3H)，1.91-1.19(m，8H)，0.96(m，2H)，0.73(m，2H)17MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69-7.09(m，8H)，5.41(s，1H)，5.31(s，1H)，4.03-2.98(m，11H)，2.54(s，3H)，1.91-0.96(m，8H)，0.96(m，2H)，0.73(m，2H)
实施例18
N-[2-[[3-丁氧基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900621
第一步
5-丁氧基苯-1，3-二羧酸甲酯
冰水浴下，将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(2.50g，12mmol)，1-丁醇(1.30g，18mmol)和磷酸三苯酯(4.70g，18mmol)溶解于40mL1，4-二氧六环中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.10g，18mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL)，水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-丁氧基苯-1，3-二羧酸甲酯18a(2.90g，黄色液体)，产率：93.0％。
第二步
3-丁氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将5-丁氧基苯-1，3-二羧酸甲酯18a(2.90g，11.40mmol)溶解于15mL甲醇中，加入氢氧化钠(456mg，11.40mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相用1M盐酸调节pH为3～4，过滤得到标题产物3-丁氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸18b(2.03g，白色固体)，产率：75.0％。
第三步
3-丁氧基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-丁氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸18b(2g，7.96mmol)溶解于12mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12mL，12mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-丁氧基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯18c(2g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3-丁氧基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将粗品3-丁氧基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯18c(2g，8.40mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(5.42g，25.20mmol)和乙酸钠(2.10g，25.20mmol)，搅拌反应18小时。加入2.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-丁氧基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯18d(1.60g，无色油状)，产率：80.8％。
第五步
3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-丁氧基-5-甲酸基-苯甲酸甲酯18d(1.60g，6.78mmol)溶解于14mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(14mL，14mmol)，搅拌反应0.5小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯甲酸甲酯18e(1.90g，无色液体)，产率：81.0％。
第六步
3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯
将3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯甲酸甲酯18e(1.90g，4.90mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(1.20g，10mmol)溶解于50mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(931mg，4.90mmol)，回流搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯18f(1.10g，无色油状物)，产率：50.0％。
第七步
3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸
将3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯18f(1.10g，2.40mmol)溶解于50mL甲醇中，加入氢氧化钠(200mg，4.80mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，6M的盐酸溶液调节pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸18g(810mg，白色蜡状)，产率：81.0％。
第八步
N-[2-[[3-丁氧基-5-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-丁氧基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸18g(104mg，0.24mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(60mg，0.22mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(60mg，0.44mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(142mg，1.10mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-丁氧基-5-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯18h(118mg，淡黄色油状物)，产率：77.0％。
第九步
N-[2-[[3-丁氧基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-丁氧基-5-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯18h(118mg，0.17mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，滴加6mL含3mL三氟乙酸的二氯甲烷溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-丁氧基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯18(46mg，白色固体)，产率：45.0％。MS m/z(ESI)：558.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-6.94(m，8H)，5.75 and 5.65(2s，1H)，5.34 and5.29(2s，1H)，4.60(m，1H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.57-3.06(m，7H)，2.72(s，3H)，1.75-0.87(m，22H)
实施例19
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
第一步
5-(2-甲氧基乙氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯
将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(2.50g，12mmol)，1-溴-2-甲氧基-乙烷(2.50g，18mmol)，碳酸钾(3.30g，24mmol)和碘化钾(0.30g，1.8mmol)溶解于50mL乙腈中，50℃下搅拌反应12小时，75℃下继续反应5小时。减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2-甲氧基乙氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯19a(3.05g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-甲氧基羰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
将粗品5-(2-甲氧基乙氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯19a(3g，11.20mmol)溶解于15mL甲醇中，加入氢氧化钠(448mg，11.20mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相用1M盐酸调节pH为3～4，过滤，真空干燥，得到标题产物3-甲氧基羰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸19b(2.16g，白色固体)，产率：76.0％。
第三步
3-(羟甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲氧基羰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸19b(2.10g，8.26mmol)溶解于12mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.5mL，12.50mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(羟甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19c(1.87g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3-甲酸基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将粗品3-(羟甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19c(1.87g，7.80mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(5.10g，23.60mmol)和乙酸钠(1.95g，23.60mmol)，搅拌反应18小时。加入2.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酸基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19d(1.40g，无色油状)，产率：76.0％。
第五步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酸基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19d(1.40g，6mmol)溶解于12mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(12mL，12mmol)，搅拌反应0.5小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19e(1.80g，白色固体)，产率：89.0％。
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19e(1.80g，5.17mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(1.22g，10.30mmol)溶解于50mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(980mg，5.17mmol)，回流搅拌反应1小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19f(1.20g，无色油状物)，产率：52.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯19f(1.20g，2.67mmol)溶解于40mL甲醇中，加入氢氧化钠(214mg，5.35mmol)，50℃下搅拌反应12小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，1M的盐酸溶液调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸19g(870mg，淡黄色粘稠状)，产率：75.0％。
第八步
N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸19g(106mg，0.24mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(60mg，0.22mmol)溶解于5mL N，N-甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(60mg，0.44mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(142mg，1.10mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯19h(121mg，淡黄色油状物)，产率：79.0％。
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯19h(121mg，0.18mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，滴加6mL含3mL三氟乙酸的二氯甲烷溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯19(56mg，无色固体)，产率：54.0％。
MS m/z(ESI)：590.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91-6.88(m，8H)，5.75 and 5.65(2s，1H)，5.29 and5.24(2s，1H)，4.60(m，1H)，4.15(s，2H)，3.69-3.28(m，14H)，3.08(m，1H)，2.67(s，3H)，1.79-0.83(m，13H)
实施例20
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基甲氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900681
第一步
5-(环丙基甲氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯
将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(2.50g，12mmol)，溴甲基环丙烷(2.40g，17.80mmol)，碳酸钾(3.30g，24mmol)和碘化钾(0.30g，24mmol)溶解于50mL乙腈中，50℃搅拌反应12小时，再75℃反应5小时。减压浓缩，得到粗品标题产物5-(环丙基甲氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯20a(2.90g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将粗品5-(环丙基甲氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯20a(2.90g，11mmol)溶解于15mL甲醇中，加入氢氧化钠(440mg，11mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相用1M盐酸调节pH值为3～4，过滤得到标题产物3-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基羰基-苯甲酸20b(2.20g，白色固体)，产率：80％。
第三步
3-(环丙基甲氧基)-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基羰基-苯甲酸20b(2.20g，8.80mmol)溶解于13mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(13.5mL，13.20mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(环丙基甲氧基)-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯20c(1.90g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3-(环丙基甲氧基)-5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将粗品3-(环丙基甲氧基)-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯20c(1.90g，8mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(5.20g，24mmol)和乙酸钠(1.95g，24mmol)，搅拌反应18小时。加入2.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(环丙基甲氧基)-5-甲酸基-苯甲酸甲酯20d(1.60g，无色油状)，产率：85.0％。
第五步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-(环丙基甲氧基)-5-甲酸基-苯甲酸甲酯20d(1.60g，6.80mmol)溶解于14mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(14mL，14mmol)，搅拌反应0.5小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯20e(1.85g，无色油状)，产率：78.0％。
第六步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯20e(1.85g，5.30mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(1.26g，10.70mmol)溶解于50mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(1g，5.30mmol)，回流搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯20f(950mg，无色油状物)，产率：41.3％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯20f(950mg，2.10mmol)溶解于30mL甲醇中，加入氢氧化钠(168mg，4.20mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，1M的盐酸溶液调节pH值为3～4，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸20g(750mg，淡黄色粘稠状)，产率：81.0％。
第八步
N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基甲氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸20g(100mg，0.23mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(81mg，0.30mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(62.50mg，0.46mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88.70mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(114mg，0.88mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基甲氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯20h(107mg，白色固体)，产率：67.0％。
第九步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基甲氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基甲氧基)苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯20h(107mg，0.16mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基甲氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯20(65mg，白色固体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：586.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11-6.94(m，8H)，5.75 and 5.65(2s，1H)，5.30 and5.25(2s，1H)，4.61(m，1H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，3.64-3.01(m，10H)，2.68(s，3H)，1.79-0.89(m，14H)，0.61(m，2H)，0.33(m，2H)
实施例21
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-异丁氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900701
Figure BSA00000486338900711
第一步
2-甲基-丙-1-醇
冰浴下，将2-甲基丙醛21a(3g，41mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，分批加入硼氢化钠(3.10g，82mmol)，搅拌反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-甲基-丙-1-醇21b(2.10g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5-异丁氧基苯-1，3-二羧酸甲酯
冰水浴下，将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(2.50g，12mmol)，粗品2-甲基-丙-1-醇21b(1.30g，18mmol)和磷酸三苯酯(4.70g，18mmol)溶解于40mL1，4-二氧六环中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.10g，18mmol)，室温搅拌反应12小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-异丁氧基苯-1，3-二羧酸甲酯21c(3g，黄色液体)，产率：94.0％。
第三步
3-异丁氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将5-异丁氧基苯-1，3-二羧酸甲酯21c(3g，11.32mmol)溶解于15mL甲醇中，加入氢氧化钠(452mg，11.32mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相用1M盐酸调节pH值为3～4，过滤得到标题产物3-异丁氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸21d(2.20g，白色固体)，产率：76％。
第四步
3-(羟甲基)-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-异丁氧基-5-甲氧基羰基-苯甲酸21d(2.20g，8.70mmol)溶解于13mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(13mL，13mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(羟甲基)-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21e(2g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-甲酸基-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯
将粗品3-(羟甲基)-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21e(2g，8.40mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(5.40g，25.20mmol)和乙酸钠(2.10g，25.20mmol)，搅拌反应18小时。加入2.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酸基-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21f(1.50g，无色油状)，产率：76.0％。
第六步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酸基-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21f(1.50g，6.35mmol)溶解于13mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(13mL，12.70mmol)，搅拌反应0.5小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21g(1.70g，无色油状)，产率：79.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21g(1.70g，4.90mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(1.20g，10mmol)溶解于50mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(0.93g，4.90mmol)，回流搅拌反应1小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21h(1.20g，无色油状物)，产率：54.0％。
第八步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸甲酯21h(1.40g，3.10mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钠(250mg，6.30mmol)，50℃下搅拌反应48小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，1M的盐酸溶液调节pH值为3～4，萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸21i(1.20g，淡黄色固体)，产率：88.0％。
第九步
N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-异丁氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-异丁氧基-苯甲酸21i(100mg，0.23mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(81mg，0.30mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(62.50mg，0.46mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88.70mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(114mg，0.88mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-异丁氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯21j(116mg，白色固体)，产率：73.4％。
第十步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-异丁氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-异丁氧基-苯基]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯21j(116mg，0.17mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-异丁氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯21(95mg，白色固体)，产率：96.0％。
MS m/z(ESI)：588[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05-6.82(m，8H)，5.82 and 5.69(2s，1H)，5.30 and5.25(2s，1H)，4.65(m，1H)，3.77-3.00(m，12H)，2.67(s，3H)，2.04(m，1H)，1.86-0.86(m，20H)
实施例22
N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-[[(1S)-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900731
Figure BSA00000486338900741
第一步
7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛
冰浴下，将2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛22a(1.00g，6.76mmol)溶解于15mL乙酸中，加入乙酸钠(665mg，8.1mmol)，缓慢滴加溴(0.7mL，13.5mmol)，室温搅拌反应3小时。加入10mL饱和硫代硫酸钠溶液和20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛22b(2.16g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇
冰浴下，将粗品7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛22b(1.54g，6.76mmol)溶解于20mL乙醇中，分批加入硼氢化钠(257mg，6.76mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇22c(1.89g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基-叔丁基二苯基硅烷
冰浴下，将粗品(7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇22c(1.89g，8.2mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入咪唑(559mg，8.2mmol)，缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(2.56mL，9.85mmol)，室温搅拌反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基-叔丁基二苯基硅烷22d(3.69g，无色油状物)，产率：95.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76-7.73(m，4H)，7.50-7.43(m，6H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，4.75-4.69(m，4H)，3.34(t，J＝8.8Hz，2H)，1.15(s，9H)
第四步
[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯苯基)甲醇
干冰浴下，将(7-溴代-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基-叔丁基二苯基硅烷22d(3.69g，7.89mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(3.85mL，7.89mmol)，搅拌反应45分钟，滴加5mL 3-氯代苯甲醛(1.07mL，9.46mmol)的四氢呋喃溶液，继续搅拌反应1.5小时。加入40mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯苯基)甲醇22e(2.00g，白色固体)，产率：48.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-7.27(m，10H)，7.14(s，1H)，6.95(s，1H)，5.93(s，1H)，4.69(s，2H)，4.66(t，J＝8.8Hz，2H)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H)，1.09(s，9H)
第五步
2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙酸乙酯
冰浴下，将氢化钠(377mg，15.7mmol)悬浮于10mL四氢呋喃中，滴加6.5mL[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯苯基)甲醇22e(1.52g，2.89mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时，滴加6.5mL溴乙酸乙酯(0.96mL，8.66mmol)的四氢呋喃溶液，回流搅拌反应3小时，冷至0℃加入氢化钠(207mg，8.67mmol)，滴加溴乙酸乙酯(0.96mL，8.66mmol)，50℃下反应12小时。冷至0℃，滴加20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙酸乙酯22f(2g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72-7.68(m，4H)，7.42-7.14(m，10H)，6.90(s，2H)，5.81(s，1H)，4.61(t，J＝2.4Hz，2H)，4.29-4.11(m，6H)，3.23(t，J＝8.8Hz，2H)，1.31(m，3H)，1.09(s，9H)
第六步
2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]甲烷磺酸乙酯
冰浴下，将粗品2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙酸乙酯22f(12.00g，18.25mmol)溶解于180mL甲醇中，分批加入硼氢化钠(6.99g，126mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物待用。
冰浴下，将上述残余物溶解于150mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(7.6mL，69.75mmol)和甲烷磺酰氯(27mL，182.5mmol)，搅拌反应2小时。加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]甲烷磺酸乙酯22g(10g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：669[M+18]
第七步
[7-[2-叠氮乙基-(3-氯代苯基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲氧基-叔丁基二苯基
硅烷
将粗品2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]甲烷磺酸乙酯22g(628mg，0.97mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(189mg，2.9mmol)，50℃下反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[7-[2-叠氮乙基-(3-氯代苯基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲氧基-叔丁基二苯基硅烷22h(551mg，无色油状物)，产率：95.5％。
第八步
2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙胺
将[7-[2-叠氮乙基-(3-氯代苯基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲氧基-叔丁基二苯基硅烷22h(551mg，0.92mmol)溶解于21mL四氢呋喃和水(V/V＝20∶1)的混合溶剂中，加入三苯基膦(968mg，3.69mmol)，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙胺22j(500mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
N-[2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将粗品2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙胺22j(527mg，0.92mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(1.28mL，9.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(56mg，0.46mmol)，搅拌反应10分钟，滴加氯甲酸甲酯(0.36mL，4.61mmol)，继续搅拌反应2小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯22k(409mg，无色油状物)，产率：70.5％。
第十步
N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-(羟基甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将N-[2-[[5-[(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯22k(409mg，0.65mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(308mg，0.98mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-(羟基甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯22m(254mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十一步
N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-甲醛基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
干冰浴下，将二甲亚砜(0.16mL，2.28mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，氩气氛下，缓慢滴加草酰氯(0.12mL，1.25mmol)，搅拌反应1小时，缓慢滴加5mL粗品N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-(羟基甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯22m(223mg，0.57mmol)的二氯甲烷溶液，继续搅拌反应1小时，加入三乙胺(0.79mL，5.7mmol)，反应0.5小时，室温下搅拌反应0.5小时。加入15mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-甲醛基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯22n(276mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十二步
7-[(3-氯代苯基)-[2-(甲氧基甲酸氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸
将粗品N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-甲醛基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯22n(276mg，0.71mmol)溶解于10mL乙腈中，依次加入5mL磷酸二氢钠(863mg，5.53mmol)溶液，5mL次氯酸钠(286mg，3.16mmol)溶液和0.1mL双氧水，搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7-[(3-氯代苯基)-[2-(甲氧基甲酸氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸22p(220mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十三步
N-[2-[[5-[[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯
冰浴下，将粗品7-[(3-氯代苯基)-[2-(甲氧基甲酸氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸22p(100mg，0.25mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯1g(67mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三氮唑(67mg，0.49mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(95mg，0.49mmol)，滴加二异丙基乙胺(0.17mL，0.94mmol)，室温搅拌反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[5-[[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯22q(100mg，无色油状物)，产率：61.6％。
MS m/z(ESI)：658[M+1]
第十四步
N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-[[(1S)-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯
冰浴下将N-[2-[[5-[[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯22q(120mg，0.18mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，滴加6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH为8，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-[[(1S)-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯22(15mg，白色固体)，产率：14.7％。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91-7.16(m，6H)，5.50(m，1H)，4.60(m，2H)，3.63(s，3H)，3.58-3.35(m，4H)，3.04-3.01(m，1H)，2.65(s，3H)，1.78-0.83(m，15H)
实施例23
N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯
第一步
5-烯丙氧基苯-1，3-二甲酸二甲酯
将5-苯酚-1，3-二甲酸二甲酯1h(8.40g，40mmol)溶解于80mL丙酮中，依次加入烯丙基溴(7.5mL，88mmol)和碳酸钾(12.40g，92mmol)，70℃下搅拌反应3小时，50℃下继续反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-烯丙氧基苯-1，3-二甲酸二甲酯23b(10g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-烯丙基-5-羟基-苯-1，3-二甲酸二甲酯
将粗品5-烯丙氧基苯-1，3-二甲酸二甲酯23b(10g，40mmol)溶解于50mL N，N-二乙基苯胺中，220℃下搅拌反应5小时。室温下加入40mL饱和碳酸氢钠溶液和160mL水，用石油醚洗涤(150mL×3)，水相用6M盐酸调节pH为4～5，有固体析出，过滤，滤饼真空干燥，得到粗品标题产物4-烯丙基-5-羟基-苯-1，3-二甲酸二甲酯23c(7.00g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，1H)，7.67(d，1H，J＝4Hz)，6.03(m，1H)，5.14-5.09(m，2H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.83(d，J＝8.0Hz，2H)
第三步
5-羟基-4-(3-羟基丙基)苯-1，3-二甲酸二甲酯
冰浴下，将粗品4-烯丙基-5-羟基-苯-1，3-二甲酸二甲酯23c(3.50g，14mmol)溶解于60mL四氢呋喃中，滴加硼烷四氢呋喃溶液(28mL，28mmol)，搅拌反应5小时，依次加入60mL饱和碳酸氢钠溶液和7mL双氧水，继续搅拌反应12小时。加入60mL饱和氯化铵溶液，减压浓缩，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-羟基-4-(3-羟基丙基)苯-1，3-二甲酸二甲酯23d(3.20g，白色固体)，产率：85.1％。
第四步
3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5，7-二甲酸二甲酯
将5-羟基-4-(3-羟基丙基)苯-1，3-二甲酸二甲酯23d(1.30g，4.85mmol)溶解于25mL二氧六环中，依次加入偶氮二羧酸二乙酯(1.27g，7.28mmol)和三苯基膦(1.90g，7.28mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入40mL乙酸乙酯，有机相依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5，7-二甲酸二甲酯23e(0.98g，白色固体)，产率：81.7％。
第五步
7-甲氧基羰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸和5-甲氧基羰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸
将3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5，7-二甲酸二甲酯23e(1.30g，5.2mmol)溶解于2.5mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.21g，5.2mmol)，75℃下搅拌反应8小时。反应液减压浓缩，加入20mL水和30mL二氯甲烷，滴加1M盐酸调节pH为3～4，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7-甲氧基羰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸23f和5-甲氧基羰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸23g(1.15g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
5-羟基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯和7-羟基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
冰浴下，将粗品7-甲氧基羰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸23f和5-甲氧基羰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸23g(1.15g，4.88mmol)溶解于75mL四氢呋喃中，滴加1M的硼烷(7.3mL，7.3mmol)的四氢呋喃溶液，50℃下搅拌反应12小时。加入2mL甲醇，搅拌10分钟，减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯，有机相依次用30％碳酸钾溶液(20mL)，1M盐酸(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-羟基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯23h(195mg，白色固体)，产率：18.1％，和7-羟基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23i(500mg，白色固体)，产率：46.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，7.03(s，1H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22(t，J＝4.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.03(m，2H)
第七步
7-甲醛基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将7-羟基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23i(500mg，2.25mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入乙酸钠(460mg，6.75mmol)和氯铬酸吡啶鎓盐(1.45g，6.75mmol)，搅拌反应12小时。反应液用硅胶过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-甲醛基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23j(420mg，白色固体)，产率：84.8％。
第八步
7-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
冰浴下，将7-甲醛基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23j(430mg，1.95mmol)溶解于6mL四氢呋喃中，滴加1.0M的3-氯代苯基溴化镁(3mL，3mmol)，室温搅拌反应0.5小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23k(570mg，淡黄色油状物)，产率：88.1％。
第九步
7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
将7-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23k(570mg，1.77mmol)溶解于30mL甲苯中，依次加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯1t(212mg，1.77mmol)和对甲苯磺酸(338mg，1.77mmol)，回流搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23m(300mg，无色油状物)，产率：40.4％。
第十步
7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸
将7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯23m(300mg，0.69mmol)溶于1mL甲醇中，加入氢氧化钾(81mg，1.41mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入10mL水，滴加1M盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸23n(185mg，淡黄色固体)，产率：64.0％。
第十一步
N-[2-[[5-[[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯
冰浴下，将7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸23n(85mg，0.2mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯1g(70mg，0.26mmol)，1-羟基苯并三氮唑(54mg，0.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76mg，0.4mmol)，滴加二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[5-[[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯23p(82mg，黄色油状物)，产率：60.3％。
MS m/z(ESI)：674[M+1]
第十二步
N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[5-[[(1S)-1-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯23p(80mg，0.12mmol)溶于4mL二氯甲烷中，滴加6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1.2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH为8，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯代苯基)-[5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯23(25mg，白色固体)，产率：36.8％。
MS m/z(ESI)：572[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67-7.13(m，6H)，6.72(m，1H)，5.76(br.s，1H)，5.29and 5.23(s，1H)，4.57(br.s，1H)，4.17(m，2H)，3.66 and 3.63(s，3H)，3.50-2.80(m，7H)，2.75-2.67(m，3H)，2.06-0.88(m，15H)
实施例24
N-[2-[(3-氯代苯基)-[4-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900831
第一步
2-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯
干冰浴下，将4-烯丙基-5-羟基-苯-1，3-二甲酸二甲酯23c(3.50g，14mmol)溶解于60mL乙酸乙酯中，通入臭氧5小时，通入空气2小时，加入磷酸三甲苯酯(3.70g，14mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯24a(1.70g，浅黄色固体)，产率：48.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，6.20(m，1H)，3.94(s，6H)，3.68(dd，J＝8.0Hz，20.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝4.0Hz，16.0Hz，1H)
第二步
2，3-二氢苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯
将2-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯24a(1.70g，6.7mmol)溶解于10mL甲酸中，100℃下搅拌反应5小时，50℃下继续搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯24b(1.50g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
将粗品苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯24b(1.56g，6.6mmol)溶解于80mL乙酸乙酯中，加入钯/碳(400mg，10％)，氢气置换三次，50℃下搅拌反应12小时。反应液过滤，滤饼用50mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到标题产物2，3-二氢苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯24c(1.50g，白色固体)，产率：93.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，4.71(t，J＝8.8Hz，2H)，3.97 and 3.96(2s，6H)，3.64(t，J＝8.8Hz，2H)
第四步
6-甲氧基羰基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸和4-甲氧基羰基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸
将2，3-二氢苯并呋喃-4，6-二甲酸二甲酯24c(1.50g，6.3mmol)溶解于3.2mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.25g，6.3mmol)，回流搅拌反应8小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，滴加1M盐酸调节pH为3～4，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-甲氧基羰基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸24d和4-甲氧基羰基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸24e(1.32g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
4-(羟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯和6-(羟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯
冰浴下，将粗品6-甲氧基羰基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸24d和4-甲氧基羰基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸24e(1.50g，5.85mmol)溶解于9mL四氢呋喃中，滴加硼烷四氢呋喃溶液(8.8mL，8.8mmol)，50℃下搅拌反应24小时。加入2mL甲醇，搅拌10分钟，减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯，有机相依次用30％碳酸钾溶液(20mL)，1M盐酸(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)以及饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(羟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯24f(295mg，白色固体)，产率：24.4％，和6-(羟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24g(310mg，白色固体)，产率：25.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(s，1H)，6.98(s，1H)，4.67(d，J＝4.4Hz，2H)，4.62(t，J＝8.8Hz，2H)，3.90s，3H)，3.52(t，J＝8.8Hz，2H)，1.60(br.s，1H)
第六步
6-甲醛基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将6-(羟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24g(310mg，1.49mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入乙酸钠(367mg，4.47mmol)和氯铬酸吡啶鎓盐(960mg，4.47mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-甲醛基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24h(245mg，白色固体)，产率：79.8％。
第七步
6-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯
冰浴下，将6-甲醛基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24h(245mg，1.19mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，滴加1.0M的3-氯代苯基溴化镁(1.8mL，1.8mmol)，搅拌反应0.5小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24i(350mg，淡黄色油状物)，产率：92.6％。
第八步
6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将6-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24i(350mg，1.1mmol)溶解于30mL甲苯中，依次加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯1t(131mg，1.1mmol)和对甲苯磺酸(209mg，1.1mmol)，回流搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24j(220mg，无色油状物)，产率：47.7％。
MS m/z(ESI)：2385-85
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝4.0Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.18(m，1H)，7.12(m，1H)，6.76(s，1H)，6.29(s，1H)，4.64(t，J＝8.0Hz，2H)，4.38(t，J＝8.0Hz，8.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)
第九步
6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸
将6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯24j(220mg，0.53mmol)溶解于1mL甲醇中，加入氢氧化钾(59mg，1.05mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入10mL水，滴加1M盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸24k(195mg，淡黄色固体)，产率：92.0％。
第十步
N-[(2S)-2-[[6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-羰基]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸24k(81mg，0.2mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯1g(70mg，0.26mmol)，1-羟基苯并三氮唑(54mg，0.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76mg，0.4mmol)，滴加二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-羰基]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯24m(67mg，无色油状物)，产率：51.1％。
MS m/z(ESI)：658[M+1]
第十一步
N-[2-[(3-氯代苯基)-[4-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[6-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-羰基]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯24m(67mg，0.10mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，滴加6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1.2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH为8，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯代苯基)-[4-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯24(50mg，白色固体)，产率：88.0％。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76-6.66(m，7H)，5.82 and 5.75(2s，1H)，5.30 and5.25(2s，1H)，4.54(m，3H)，3.71-3.01(m，12H)，2.65(s，3H)，1.75-0.84(m，13H)
实施例25
N-[2-[(3-氯代苯基)-[7-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯
第一步
5-甲醛基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯
干冰浴下，将二甲亚砜(194mg，2.63mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，氩气氛下，滴加草酰氯(334mg，2.63mmol)，搅拌反应40分钟，滴加5mL 5-羟基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯23h(195mg，0.88mmol)的二氯甲烷溶液，继续搅拌反应1小时，加入1.5mL三乙胺，室温搅拌反应0.5小时。反应液过滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-甲醛基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯25a(125mg，白色固体)，产率：64.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(s，1H)，4.23(t，J＝8.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.24(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05(m，2H)
第二步
5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯
冰浴下，将5-甲醛基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯25a(125mg，0.57mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，滴加1.0M的3-氯代苯基溴化镁(1mL，1mmol)，搅拌反应0.5小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯25b(150mg，淡黄色油状物)，产率：79.4％。
第三步
5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯
将5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯25b(150mg，0.45mmol)溶解于30mL甲苯中，依次加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯1t(108mg，0.9mmol)和对甲苯磺酸(85mg，0.45mmol)，分水器回流反应1.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯25c(100mg，无色油状物)，产率：51.3％。
第四步
5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸
将5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸甲酯25c(100mg，0.23mmol)溶解于1mL甲醇中，加入氢氧化钾(26mg，0.46mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入10mL水，滴加1M盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸25d(98mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
N-[(2S)-2-[[5-[(3-氯代苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-羰基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲酸25d(98mg，0.23mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯1g(82mg，0.3mmol)，1-羟基苯并三氮唑(62mg，0.46mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88mg，0.46mmol)，滴加二异丙基乙胺(0.2mL，0.8mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[5-[(3-氯代苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-羰基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯25e(100mg，白色固体)，产率：64.9％。
MS m/z(ESI)：672[M+1]
第六步
N-[2-[(3-氯代苯基)-[7-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[5-[(3-氯代苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-羰基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯25e(100mg，0.15mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，滴加6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1.2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH为8，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯代苯基)-[7-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯25(38mg，白色固体)，产率：44.7％。
MS m/z(ESI)：572[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90-7.70(m，2H)，7.40-7.19(m，7H)，5.80(2br.s，1H)，5.37(m，1H)，4.62(m，1H)，4.09(m，2H)，3.66-3.03(m，9H)，2.70(s，3H)，2.55-2.49(m，2H)，1.98-0.86(m，15H)
实施例26
N-[2-[(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900891
第一步
4-甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯
将4-(羟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯24f(295mg，1.42mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，依次加入乙酸钠(270mg，4.25mmol)和氯铬酸吡啶鎓盐(914mg，4.25mmol)，搅拌反应12小时。反应液过滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯26a(240mg，白色固体)，产率：82.2％。
第二步
4-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯
冰浴下，将4-甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯26a(240mg，1.16mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，滴加1.0M的3-氯代苯基溴化镁(1.8mL，1.8mmol)，搅拌反应0.5小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯26b(315mg，无色油状物)，产率：85.4％。
第三步
4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯
将4-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯26b(315mg，0.99mmol)溶解于30mL甲苯中，依次加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯1t(238mg，2mmol)和对甲苯磺酸(190mg，0.99mmol)，回流反应1.2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯26c(280mg，无色油状物)，产率：67.5％。
第四步
4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸
将4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯26c(280mg，0.66mmol)溶解于1mL甲醇中，加入氢氧化钾(74mg，1.32mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入10mL水，滴加1M盐酸调节pH为3～4，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸26d(250mg，淡黄色固体)，产率：92.6％。
第五步
N-[(2S)-2-[[4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羰基]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸26d(70mg，0.17mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯1g(61mg，0.22mmol)，1-羟基苯并三氮唑(66mg，0.34mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(47mg，0.34mmol)，滴加二异丙基乙胺(0.14mL，0.86mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羰基]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯26e(71mg，白色固体)，产率：62.8％。
MS m/z(ESI)：658[M+1]
第六步
N-[2-[(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羰基]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯26e(71mg，0.11mmol)溶于6mL二氯甲烷中，滴加6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1.2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH为8，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯26(42mg，白色固体)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90-7.65(m，2H)，7.43-7.22(m，5H)，5.86 and 5.74(2s，1H)，5.30(m，1H)，4.59-4.51(m，3H)，3.66-2.94(m，11H)，2.71(s，3H)，1.77-0.86(m，13H)
实施例27
N-[2-[(3-氯苯基)-[5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]色满-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900911
第一步
N-[(1S)-1-[[[7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]色满-5-羰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酸23n(30mg，0.07mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(29mg，0.11mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(19mg，0.14mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27mg，0.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入25mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]色满-5-羰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯27a(36mg，白色油状物)，产率：75.5％。
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]色满-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[7-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]色满-5-羰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯27a(36mg，0.053mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]色满-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯27(13mg，白色固体)，产率：42.0％。
MS m/z(ESI)：574[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(m，1H)，7.42-6.65(m，6H)，5.60(m，1H)，5.22(m，1H)，4.11-2.70(m，21H)，1.92-1.22(m，9H)
实施例28、29
N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯2(300mg，0.55mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱ChiralcelODH，流动相：正己烷∶异丙醇∶二乙醇胺＝60∶40∶0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯28(129.3mg，0.24mmol)和N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯29(108.2mg，0.20mmol)。
28MS m/z(ESI)：546[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.21(m，6H)，6.98(s，1H)，6.58(d，J＝7.2Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.23(s，1H)，4.39(s，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)，3.57(m，2H)，3.47(m，2H)，2.78(m，2H)，2.49(s，3H)，1.85-0.91(m，13H)
29MS m/z(ESI)：546[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.21(m，6H)，6.98(s，1H)，6.58(d，J＝7.0Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.23(br.s，1H)，4.39(br.s，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)，3.57(m，2H)，3.47(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.49(s，3H)，1.88-0.92(m，13H)
实施例30、31
N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900931
将N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯4(149mg，0.25mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralcel ODH，流动相：正己烷∶异丙醇∶二乙醇胺＝60∶40∶0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯30(64.6mg，0.11mmol)和N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-(3-甲氧基丙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯31(57.8mg，0.10mmol)。
30：MS m/z(ESI)：606[M+1]，保留时间12.47分钟，ee值100％。
31：MS m/z(ESI)：606[M+1]，保留时间12.42分钟，ee值99.63％。
实施例32、33
N-[2-[(S)-(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
N-[2-[(R)-(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900932
将N-[2-[(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯26(150.4mg，0.27mmol)进行手性拆分(分离条件：手性柱Chiralpak IC，流动相：丙烯腈∶异丙醇∶二乙醇胺＝95∶5∶0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(S)-(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯32(60.8mg，0.11mmol)和N-[2-[(R)-(3-氯代苯基)-[6-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯33(54.8mg，0.10mmol)。32：MS m/z(ESI)：558[M+1]，保留时间12.25分钟，ee值99.57％。33：MS m/z(ESI)：558[M+1]，保留时间12.24分钟，ee值99.11％。
实施例34
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900941
第一步
2，2，2-三氟乙醇
2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯
5℃下，将2，2，2-三氟乙醇34a(5g，50mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(10.10g，100mmol)和甲磺酰氯(8.60g，75mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌15分钟，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯34b(8.0g，褐色油状物)，产率：90.0％。
第二步
5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯
将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(3g，14.3mmol)和2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯34b(3.31g，18.6mmol)溶解于40mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(6.06g，18.6mmol)，80℃下搅拌反应12小时。反应液倒入250mL冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯34c(2.92g，白色固体)，产率：70.0％。
第三步
3-(甲氧羰基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
将5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯-1，3-二羧酸甲酯34c(3g，10.3mmol)溶解于50mL甲醇中，加入1M氢氧化钠溶液(10mL，10mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(甲氧羰基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸34d(2.29g，白色固体)，产率：80.0％。
第四步
3-(羟甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将3-(甲氧羰基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸34d(2.30g，8.27mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(12.4mL，12.4mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30％的碳酸钾溶液(20mL)、1M的盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(羟甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34e(2.20g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-甲酰基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将粗品3-(羟甲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34e(2.20g，8.33mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(3.60g，16.7mmol)和乙酸钠(2.05g，25mmol)，搅拌反应12小时。加入3.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酰基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34f(1.54g，白色固体)，产率：70.0％。
第六步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酰基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34f(1g，3.82mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.82mL，3.82mmol)，搅拌反应1小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34g(1.19g，无色油状物)，产率：84.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34g(500mg，1.34mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(316mg，2.67mmol)溶解于25mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(267mg，1.41mmol)，搅拌分水反应1小时。加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34h(285mg，无色油状物)，产率：45.0％。
第八步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯34h(280mg，0.6mmol)溶解于1mL甲醇中，加入氢氧化钠(47mg，1.18mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入1M的盐酸淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸34i(220mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将粗品3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸34i(90mg，0.2mmol)和N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(68mg，0.25mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(54mg，0.4mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(99mg，0.76mmol)，搅拌反应12小时。反应液中入25mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯34j(140mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将粗品N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯34j(90mg，0.12mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯34(12mg，白色固体)，产率：14.0％。
MS m/z(ESI)：616[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46-7.03(m，8H)，5.33(s，1H)，5.19(s，1H)，4.39(q，J＝8.0Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.66(s，3H)，3.56-3.38(m，7H)，3.08(m，2H)，2.74(s，1H)，2.43(s，3H)，1.90-1.21(m，7H)
实施例35
N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900971
N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将N-[2-[(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯9(126mg，0.22mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralpak IC，流动相：丙烯腈∶异丙醇∶二乙醇胺＝95∶5∶0.1，流速：1.0mL/分总)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-乙氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯35(31mg，0.055mmol)。
实施例36
N-[2-[(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900981
第一步
N-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸26d(200mg，0.51mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(151mg，0.56mmol)，1-羟基苯并三氮唑(322mg，2.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191mg，1mmol)，滴加二异丙基乙胺(135mg，1mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液中加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯36a(292mg，无色油状物)，产率：88.8％。
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯36a(290mg，0.45mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯36(110mg，白色固体)，产率：45.0％。
MS m/z(ESI)：560[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86-7.07(m，7H)，5.71(s，1H)，5.29(s，1H)，4.56(m，2H)，3.91-3.31(m，13H)，3.15-2.94(m，4H)，2.71(m，3H)，2.15-1.24(m，7H)
实施例37
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-甲氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338900991
第一步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酸2g(300mg，0.76mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(270mg，0.99mmol)，1-羟基苯并三氮唑(207mg，1.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(293mg，1.5mmol)，滴加二异丙基乙胺(375mg，2.9mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯37a(340mg，无色油状物)，产率：69.0％。MS m/z(ESI)：648[M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-甲氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲酰基]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯37a(340mg，0.53mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-甲氧基-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯37(150mg，无色油状物)，产率：52.3％。
MS m/z(ESI)：548[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.15(m，7H)，6.97(s，1H)，5.41(s，1H)，5.34(s，1H)，3.89(m，2H)，3.68(s，3H)，3.56-3.38(m，10H)，3.10(m，1H)，2.76(m，1H)，2.45(s，3H)，1.93-1.23(m，7H)
实施例38
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基羰基氨基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
第一步
3-(羟甲基)-5-硝基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲氧羰基-5-硝基-苯甲酸38a(10g，44.4mmol)溶解于120mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(89mL，89mmol)，搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用水(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(羟甲基)-5-硝基-苯甲酸甲酯38b(黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-甲酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯
将3-(羟甲基)-5-硝基-苯甲酸甲酯38b(9.38g，44.4mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(19.10g，88.8mmol)和乙酸钠(10.92g，133.2mmol)，搅拌反应12小时。加入6.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯38c(4g，白色固体)，产率：43.1％。
第三步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酰基-5-硝基-苯甲酸甲酯38c(4g，19.14mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，滴加1.5M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(19.14mL，28.71mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯38d(3.80g，黄色油状物)，产率：62.0％。
第四步
3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯38d(3g，11.84mmol)溶解于40mL甲苯中，加入三氯乙腈(8.55g，59.2mmol)和二氮杂二环(182.7mg，1.2mmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯38e(3g，黄色油状物)，产率：54.3％。
第五步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯38e(3g，6.44mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(760mg，6.44mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(1.43g，6.44mmol)，搅拌反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯38f(1g，无色油状物)，产率：37.0％。
第六步
3-氨基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-硝基-苯甲酸甲酯38f(1g，2.38mmol)溶解于50mL甲醇中，加入兰尼镍(250mg，0.60mmol)，氢气置换三次，搅拌反应4小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-氨基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯38g(800mg，无色油状物)，产率：80.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-氨基-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯38g(300mg，0.77mmol)和三乙胺(154.53mg，1.53mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，滴加环丙甲酰氯(80.5mg，0.77mmol)，室温搅拌反应12小时。用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酸甲酯38h(280mg，淡黄色油状物)，产率：79.3％。MS m/z(ESI)：483[M+23]
第八步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酸
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酸甲酯38h(280mg，0.61mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入15mL氢氧化钠(24.34mg，0.61mmol)的甲醇溶液，室温搅拌反应12小时。反应液用1M的盐酸调节pH值为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酸38i(240mg，淡黄色固体)，产率：88.4％。
MS m/z(ESI)：446[M+1]
第九步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酸38i(240mg，0.54mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(190.4mg，0.7mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(146mg，1.08mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(207mg，1.08mmol)和N，N-二异丙基乙胺(265mg，2.05mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯38j(230mg，淡黄色油状物)，产率：61.2％。
MS m/z(ESI)：699[M+1]
第十步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基羰基氨基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基羰基氨基)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯38j(230mg，0.33mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，调节pH为7～8，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基羰基氨基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯38(140mg，无色油状物)，产率：71.1％。
MS m/z(ESI)：599[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.76-7.01(m，9H)，6.10(m，1H)，5.23(m，1H)，4.65(m，1H)，3.69-2.81(m，13H)，1.67-0.78(m，13H)
实施例39
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901031
第一步
间苯三羧酸甲酯
冰浴下，将间苯三甲酸39a(15g，0.07mol)溶解于200mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(15.5mL，0.21mol)，60℃下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入少量水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物间苯三羧酸甲酯39b(17g，白色固体)，94.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.87(s，3H)，3.99(S，9H).
第二步
3，5-二(甲氧羰基)苯甲酸
将间苯三羧酸甲酯39b(3g，11.9mmol)溶解于30mL丙酮中，加入20mL氢氧化钠(476mg，11.9mmol)的甲醇溶液，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，水相用1M的盐酸调节pH值为2～3，析出白色固体，过滤，固体真空干燥，得到标题产物3，5-二(甲氧羰基)苯甲酸39c(2.3g，白色固体)，产率：82.0％。
MS m/z(ESI)：237[M+1]
第三步
5-(羟甲基)苯基-1，3-二羧酸甲酯
将3，5-二(甲氧羰基)苯甲酸39c(11.30g，47mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(71mL，71mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(羟甲基)苯基-1，3-二羧酸甲酯39d(6g，白色固体)，产率：55.5％。
第四步
5-甲酰基苯基-1，3-二羧酸甲酯
将5-(羟甲基)苯基-1，3-二羧酸甲酯39d(5.89g，26mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(11.30g，53mmol)和乙酸钠(6.47g，79mmol)，搅拌反应12小时。加入6.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-甲酰基苯基-1，3-二羧酸甲酯39e(4.04g，白色固体)，产率：70.0％。
第五步
5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯基-1，3-二羧酸甲酯
冰浴下，将5-甲酰基苯基-1，3-二羧酸甲酯39e(4.06g，70mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(140mL，140mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯基-1，3-二羧酸甲酯39f(4.62g，淡黄色油状物)，产率：77.0％。
第六步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲氧羰基-苯甲酸
将5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯基-1，3-二羧酸甲酯39f(2.92g，8.76mmol)溶解于40mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(368mL，8.76mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入少量水淬灭反应，分液，调节pH值为4，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲氧羰基-苯甲酸39g(2.78g，无色油状物)，99.9％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲氧羰基-苯甲酸39g(3g，9.4mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(14mL，14.1mmol)，50℃下搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯39h(2.86g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
将粗品3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯39h(2.77g，9.1mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(2.15g，18.1mmol)溶解于50mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(1.72g，9.1mmol)，回流搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯39i(890mg，无色油状物)，产率：24.0％。
第九步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲酰基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯39i(890mg，2.19mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.11g，2.62mmol)，搅拌反应3小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲酰基-苯甲酸甲酯39j(500mg，无色油状物)，产率：56.0％。
第十步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧羰基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲酰基-苯甲酸甲酯39j(500mg，1.23mmol)溶解于20mL乙腈中，依次加入10mL磷酸二氢钠(1.5mg，9.6mmol)溶液，10mL次氯酸钠(494mg，5.49mmol)溶液和0.6mL双氧水，搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧羰基-苯甲酸39k(520mg，白色固体)粗品，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十一步
3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧羰基-苯甲酸39k(518mg，1.23mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(365mg，1.35mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(332mg，2.46mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(472mg，2.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL，4.92mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯39m(585mg，白色油状物)，产率：66.0％。
第十二步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基氨基甲酰)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯39m(195mg，0.29mmol)溶解于10mL甲醇中，加入环丙胺(165mg，2.9mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基氨基甲酰)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯39n(25mg，黄色)，产率：12.0％。MS m/z(ESI)：699[M+1]
第十三步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(环丙基氨基甲酰)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯39n(30mg，0.14mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，调节pH为7～8，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(环丙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯39(5mg，白色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：599[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57-7.86(m，5H)，7.31-7.18(m，4H)，5.64-5.54(m，1H)，5.34(m，1H)，4.64(m，1H)，3.71-2.69(m，5H)，1.72-0.76(m，13H)
实施例40
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901081
第一步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)
苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸19g(150mg，0.34mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(103mg，0.38mmol)，1-羟基苯并三氮唑(55mg，0.41mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(78mg，0.41mmol)，滴加二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯40a(120mg，无色油状物)，产率：51.1％。
MS m/z(ESI)：692[M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯40a(100mg，0.15mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯40(61mg，白色固体)，产率：71.7％。
MS m/z(ESI)：592[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-6.93(m，8H)，5.67(s，1H)，5.29 and 5.25(2s，1H)，4.14(m，2H)，3.98-3.11(m，19H)，2.71(m，3H)，2.01-1.26(m，7H)
实施例41
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901091
第一步
3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸
将3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯39m(585mg，0.87mmol)溶解于12mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(73mg，1.74mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用柠檬酸调节pH值为6～7，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸41a(110mg，无色粘稠液体)，20.0％。
第二步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酰叔丁酯
将3-[[(1S)-1-[(叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基]-2-环己基-乙基]氨基甲酰]-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸41a(110mg，0.17mmol)溶解于10mL甲醇中，加入乙醇胺(20mg，0.33mmol)，1-羟基苯并三氮唑(45mg，0.33mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.33mmol)，滴加二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)，搅拌反应12小时。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酰叔丁酯41b(65mg，白色固体)，产率：56.0％。
MS m/z(ESI)：704[M+1]
第三步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酰叔丁酯41b(65mg，0.09mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基氨基甲酸甲酯41(35mg，白色固体)，产率：63.0％。
MS m/z(ESI)：603[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.92-6.90(m，9H)，5.80(s，1H)，5.38(m，1H)，4.69(s，1H)，3.93-2.73(m，15H)，2.02-0.87(m，13H)
实施例42
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901101
Figure BSA00000486338901111
第一步
5-氯代磺酰苯基-1，3-二羧酸甲酯
冰浴下，将3，5-二(甲氧羰基)苯基磺酸钠42a(5g，16.89mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入5mL乙腈，滴加三氯氧磷(5mL，55mmol)，70℃下搅拌反应4小时。反应液加入200mL冰水中，搅拌1小时，过滤，得到白色固体，真空干燥，得到标题产物5-氯代磺酰苯基-1，3-二羧酸甲酯42b(4.70g，粉色固体)，产率：95.0％。
第二步
5-甲基磺酰苯基-1，3-二羧酸甲酯
将硫酸钠(2.80g，22.50mmol)和碳酸氢钠(2g，24.1mmol)溶解于45mL水中，滴加18mL 5-氯代磺酰苯基-1，3-二羧酸甲酯42b(4.70g，16.07mmol)的四氢呋喃溶液，50℃下搅拌反应24小时。反应液过滤，加入少量水，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-甲基磺酰苯基-1，3-二羧酸甲酯42c(3.70g，黄色固体)，产率：84.0％。
第三步
3-甲氧羰基-5-甲基磺酰基-苯甲酸
将5-甲基磺酰苯基-1，3-二羧酸甲酯42c(3.70g，13.6mmol)溶解于30mL丙酮中，加入10mL氢氧化钠(544mg，13.6mmol)的甲醇溶液，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用二氯甲烷洗涤(20mL×3)，水相用1M的盐酸调节pH值为3～4，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-甲氧羰基-5-甲基磺酰基-苯甲酸42d(3.20g，白色固体)，产率：91.4％。
第四步
3-(羟甲基)-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲氧羰基-5-甲基磺酰基-苯甲酸42d(3.20g，12.4mmol)溶解于38mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(19mL，19mmol)，搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用30％的碳酸钾溶液(50mL)，1M的盐酸(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(羟甲基)-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42e(2.85g，白色固体)，产率：95.5％。
第五步
3-甲酰基-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯
将3-(羟甲基)-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42e(2.85g，11.68mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(6.30g，29.2mmol)和乙酸钠(2.40g，29.2mmol)，搅拌反应12小时。加入6.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酰基-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42f(2g，白色固体)，产率：70.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.16(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.64(s，1H)，4.03(s，3H)，3.14(s，3H)
第六步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酰基-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42f(1g，4.1mmol)溶解于8.5mL四氢呋喃中，滴加1M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(8.5mL，8.5mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42g(1.30g，白色固体)，产率：89.0％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42g(1.30g，3.67mmol)溶解于12mL甲苯中，加入三氯乙腈(2.65g，18.35mmol)和二氮杂二环(56mg，0.37mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液用300-400目硅胶过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42h(1.90g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯
将粗品3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42h(1.90g，3.67mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(672mg，5.64mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(896mg，4.04mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42i(1g，无色油状物)，产率：59.0％。
第九步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯42i(1g，2.2mmol)溶解于40mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(277mg，6.6mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，用1M盐酸调节pH值小于3，分液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸42j(810mg，白色固体)，83.6％。
第十步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸42j(150mg，0.34mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(102mg，0.37mmol)，1-羟基苯并三氮唑(91.8mg，0.68mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.68mmol)，滴加二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯42k(127mg，无色油状物)，产率：53.8％。
MS m/z(ESI)：696[M+1]
第十一步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯42k(127mg，0.18mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯42(90.9mg，白色固体)，产率：83.0％。
MS m/z(ESI)：596[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70-7.15(m，8H)，5.55(s，1H)，5.45(s，1H)，3.95-3.15(m，14H)，3.10(s，3H)，2.75(s，3H)，2.00(m，4H)，1.31(m，3H)
实施例43
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901141
第一步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酸42j(150mg，0.34mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(101mg，0.37mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(91.8mg，0.68mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(131.6mg，1.02mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯43a(131mg，无色粘稠物)，产率：55.7％。
MS m/z(ESI)：694[M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯43a(131mg，0.19mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯43(91mg，白色固体)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI)：594[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61-7.10(m，8H)，5.69 and 5.60(2s，1H)，5.46(s，1H)，4.68(m，1H)，3.69-3.20(m，8H)，3.11(br.s，4H)，2.75(s，3H)，1.95-0.87(m，13H)
实施例44
N-[2-[(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
第一步
4-[(3-氟苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸甲酯
冰浴下，将4-甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯26a(2g，9.6mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，滴加1.0M的3-氯代苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(20mL，20mmol)，搅拌反应0.5小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[(3-氟苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸甲酯44a(2.40g，淡黄色油状物)，产率：83.0％。
第二步
4-[(3-氟苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸甲酯
将4-[(3-氟苯基)-羟基-甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸甲酯44a(2.40g，7.9mmol)溶解于50mL甲苯中，依次加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯1t(1.90g，15.8mmol)和对甲苯磺酸一水化合物(1.50g，7.9mmol)，130℃下搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[(3-氟苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸甲酯44b(2.60g，淡黄色油状物)，产率：81.5％。
第三步
4-[(3-氟苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸
将4-[(3-氟苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸甲酯44b(2.60g，6.45mmol)溶解于33mL丙酮和甲醇(V/V＝10∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(258mg，6.45mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，滴加1M盐酸调节pH小于3，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[(3-氟苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸44c(2.30g，白色固体)，产率：91.6％。
第四步
N-[2-[[6-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]-(3-氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[(2S)-3-环己基-2-[[4-[(3-氟苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-羰基]氨基]丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将4-[(3-氟苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-6-甲酸44c(150mg，0.39mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(115mg，0.42mmol)，1-羟基苯并三氮唑(104mg，0.77mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(147mg，0.77mmol)，滴加二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[[6-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]-(3-氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯44d(131mg，无色蜡状物)，产率：52.8％。MS m/z(ESI)：644[M+1]
第五步
N-[2-[(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[2-[[6-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]-(3-氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯44d(131mg，0.20mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯44(102mg，白色固体)，产率：91.0％。
MS m/z(ESI)：544[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60-6.96(m，7H)，5.85(s，1H)，5.36(s，1H)，4.61-4.53(m，2H)，4.04-3.03(m，13H)，2.76(s，3H)，2.06-1.29(m，13H)
实施例45
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-氰基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901171
第一步
3-氨基甲酰-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-甲氧羰基-苯甲酸39k(2.46g，5.83mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，依次加入1-羟基苯并三氮唑(866mg，6.41mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.34g，7mmol)，滴加氨水(3.89mL，58.3mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-氨基甲酰-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯45a(710mg，白色粉末)，产率：28.9％。
第二步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-氨基甲酰-5-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯45a (510mg，1.21mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，三乙胺(368mg，3.64mmol)，滴加10mL三氟乙酸酐(304mg，1.45mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应1小时。反应液中加入少量水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用用1M的盐酸洗涤(20mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酸甲酯45b(480mg，白色油状液体)，产率：98.4％。
第三步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酸甲酯45b(668mg，1.66mmol)溶解于40mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(209mg，5mmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，用1M盐酸调节pH值小于3，分液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酸45c(482mg，无色粘稠液体)，74.8％。
第四步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酸45c(100mg，0.25mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(67.3mg，0.25mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(67.3mg，0.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(95.4mg，0.5mmol)和10mLN，N-二异丙基乙胺，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯45d(125mg，白色固体)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI)：641[M+1]
第五步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-氰基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-氰基-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯45d(125mg，0.20mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-氰基-5-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯45(24mg，白色固体)，产率：22.7％。
MS m/z(ESI)：541[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57-7.09(m，8H)，5.76(m，1H)，5.40(m，1H)，4.65(m，1H)，3.94-3.08(m，9H)，2.71(s，3H)，1.88-0.85(m，13H)
实施例46
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901191
Figure BSA00000486338901201
第一步
3-羟基-5-甲基羰基-苯甲酸
将5-苯酚-1，3-二羧酸甲酯1h(10.50g，50mmol)溶解于120mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(4.70g，112mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用1M盐酸调节pH值小于3，过滤，得到白色固体，真空干燥，得到标题产物3-羟基-5-甲基羰基-苯甲酸46a(7g，白色固体)，71.4％。
第二步
3-苯甲酰氧基-5-甲基羰基-苯甲酸
将3-羟基-5-甲基羰基-苯甲酸46a(3g，15.3mmol)溶解于100mL水中，加入碳酸钾(5.28g，38.2mmol)，滴加苯甲酰氯(2.37g，16.8mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用1M盐酸调节pH值小于3，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-苯甲酰氧基-5-甲基羰基-苯甲酸46b(17g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
3-苯甲酰氧基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将粗品3-苯甲酰氧基-5-甲基羰基-苯甲酸46b(16g，50mmol)溶解于200mL四氢呋喃中，滴加1.0M的硼烷(75mL，75mmol)，50℃下搅拌搅拌反应3小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-苯甲酰氧基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯46c(9g，白色固体)，产率：60.0％。
第四步
3-苯甲酰氧基-5-甲酰基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-苯甲酰氧基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯46c(9g，30mmol)溶解于250mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(20.30g，94mmol)和乙酸钠(7.74g，94mmol)，室温搅拌反应2小时。加入6.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-苯甲酰氧基-5-甲酰基-苯甲酸甲酯46d(9g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-苯甲酰氧基-5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯甲酸甲酯
冰浴下，将粗品3-苯甲酰氧基-5-甲酰基-苯甲酸甲酯46d(8.90g，30mmol)溶解于60mL四氢呋喃中，滴加1.0M的3-氯代苯基溴化镁(60mL，60mmol)，搅拌反应0.5小时。加入150mL饱和氯化铵溶液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-苯甲酰氧基-5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯甲酸甲酯46e(12.50g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯
将粗品3-苯甲酰氧基-5-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]苯甲酸甲酯46e(12.50g，30mmol)溶解于160mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(1.19g，28mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用1M盐酸调节pH值小于3，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯46f(7g，白色蜡状固体)，76.3％。
第七步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯46f(7g，24mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(5.66g，47.9mmol)溶解于150mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(4.55g，24mmol)，130℃下脱水搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯46g(3.50g，黄色蜡状固体)，产率：37.0％。
第八步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯46g(500mg，1.27mmol)，[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇(202mg，1.53mmol)和三苯基膦(500mg，1.9mmol)溶解于3mL四氢呋喃中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(332mg，1.9mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酸甲酯46h(945mg，白色蜡状固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酸甲酯46h(645mg，1.27mmol)溶解于12mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(134mg，3.18mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用柠檬酸调节pH值为6～7，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酸46i(376mg，无色粘稠液体)，60.0％。
第十步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酸46i(313mg，0.64mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(175mg，0.64mmol)，1-羟基苯并三氮唑(104mg，0.77mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(147mg，0.77mmol)，滴加二异丙基乙胺(413mg，3.2mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯46j(199mg，白色固体)，产率：75.0％。
MS m/z(ESI)：748[M+1]
第十一步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯46j(199mg，0.27mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯46(149mg，白色固体)，产率：92.0％。
MS m/z(ESI)：608[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72-7.22(m，7H)，6.98(s，1H)，6.51(s，1H)，5.30(s，1H)，4.03(m，3H)，3.89-3.02(m，16H)，2.54(m，3H)，1.96-1.23(m，7H)
实施例47
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(羟甲基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901231
第一步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(羟甲基)苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯39i(155mg，0.39mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(107mg，0.39mmol)，1-羟基苯并三氮唑(106mg，0.77mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(151mg，0.78mmol)，滴加二异丙基乙胺(413mg，3.2mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(羟甲基)苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯47a(128mg，白色固体)，产率：50.0％。MS m/z(ESI)：648[M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(羟甲基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]
氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(羟甲基)苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯47a(128mg，0.19mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(羟甲基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯47(40mg，白色固体)，产率：37.0％。
MS m/z(ESI)：548[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63-7.24(m，8H)，5.62(s，1H)，5.34(s，1H)，4.03(m，3H)，4.59(m，2H)，3.85-3.40(m，13H)，3.07(m，1H)，2.65(s，3H)，2.00-1.22(m，7H)
实施例48、49
N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901241
将N-[2-[(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯36(609mg，1.09mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralpak IC，流动相：丙烯腈∶异丙醇∶二乙醇胺＝95∶5∶0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯48(240mg，0.36mmol)和N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯49(250mg，0.38mmol)。
48：MS m/z(ESI)：560[M+1]，保留时间10.82分钟，ee值＞98％。
49：MS m/z(ESI)：560[M+1]，保留时间10.77分钟，ee值＞98％。
实施例50
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901251
第一步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯46g(200mg，0.5mmol)，二甲基乙醇胺(54mg，0.6mmol)和三苯基膦(200mg，0.76mmol)溶解于1mL四氢呋喃中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(133mg，0.76mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸甲酯50a(132mg，无色粘稠液体)，产率：56.0％。
第二步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸甲酯50a(132mg，0.28mmol)溶解于8mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(30mg，0.71mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用1M盐酸调节pH值为4，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸50b(98mg，无色粘稠液体)，76.6％。
第三步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸50b(97mg，0.2mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(58mg，0.2mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(35mg，0.26mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(140mg，1mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯50c(97mg，白色固体)，产率：64.0％。
MS m/z(ESI)：703[M+1]
第四步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯50c(97mg，0.14mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯50(35mg，淡黄色固体)，产率：42.2％。
MS m/z(ESI)：603[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.47(m，2H)，7.34-7.26(m，5H)，7.03(s，1H)，5.39(s，1H)，5.28(m，1H)，4.52(m，1H)，4.12(m，2H)，3.68-2.80(m，11H)，2.60(m，3H)，2.41(s，6H)，1.78-0.91(m，13H)
实施例51
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901271
第一步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酸甲酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-羟基-苯甲酸甲酯46g(200mg，0.5mmol)，(3-甲基氧杂丁环-3-基)甲醇(62mg，0.61mmol)和三苯基膦(200mg，0.76mmol)溶解于1mL四氢呋喃中，滴加偶氮二甲酸二乙酯(133mg，0.76mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酸甲酯51a(214mg，白色固体)，产率：88.0％。
第二步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酸甲酯51a(217mg，0.45mmol)溶解于8mL甲醇和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液(48mg，1.14mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用1M盐酸调节pH值为4，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酸51b(180mg，白色固体)，85.7％。
第三步
N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酸51b(180mg，0.39mmol)溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入N-[(1S)-1-(氨基甲基)-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-羧酸叔丁基酯3a(117mg，0.43mmol)，1-羟基苯并三氮唑(63mg，0.47mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(89mg，0.47mmol)，滴加二异丙基乙胺(250mg，2mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液中加入20mL二氯甲烷，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯51c(222mg，白色固体)，产率：79.6％。
MS m/z(ESI)：718[M+1]
第四步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(1S)-1-[[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基]-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯51c(220mg，0.31mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶液，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-5-[(3-甲基氧杂环丁基-3-基)甲氧基]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯51(124mg，淡黄色固体)，产率：65.6％。
MS m/z(ESI)：618[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78-7.70(m，8H)，5.30-5.25(m，2H)，4.62(m，2H)，4.45(m，2H)，4.04-3.02(m，16H)，2.62-2.55(m，3H)，2.01-1.25(m，10H)
实施例52
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-吗啉-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901281
Figure BSA00000486338901291
第一步
5-硝基苯-1，3-二羧酸甲酯
冰浴下，将3-甲氧羰基-5-硝基-苯甲酸38a(5g，22.21mmol)溶解于15mL甲醇中，加入二氯亚砜(2.43mL，33.31mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-硝基苯-1，3-二羧酸甲酯52a(4.78g，白色固体)，产率：90.0％。
第二步
5-氨基苯-1，3-二羧酸甲酯
将5-硝基苯-1，3-二羧酸甲酯52a(3g，12.6mmol)溶解于15mL甲醇中，加入兰尼镍(300mg，1.26mmol)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-氨基苯-1，3-二羧酸甲酯52b(2.20g，灰白色固体)，产率：84.6％。
第三步
5-吗啉苯基-1，3-二羧酸甲酯
将5-氨基苯-1，3-二羧酸甲酯52b(2g，9.6mmol)和2，2-二溴二***(1.5mL，11.5mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.3mL，19.1mmol)，180℃下微波反应0.5小时。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-吗啉苯基-1，3-二羧酸甲酯52c(800mg，白色固体)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI)：280[M+1]
第四步
3-甲基羰基-5-吗啉-苯甲酸
将5-吗啉苯基-1，3-二羧酸甲酯52c(630mg，2.26mmol)溶解于5mL甲醇中，加入氢氧化钠(90mg，2.26mmol)和10mL丙酮，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-甲基羰基-5-吗啉-苯甲酸52d(560mg，淡黄色固体)，产率：93.7％。
MS m/z(ESI)：266[M+1]
第五步
3-(羟甲基)-5-吗啉-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲基羰基-5-吗啉-苯甲酸52d(560mg，2.1mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入1M硼烷的四氢呋喃溶液(3.2mL，3.2mmol)，搅拌反应12小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-(羟甲基)-5-吗啉-苯甲酸甲酯52e(420mg，无色透明液体)，产率：79.2％。
MS m/z(ESI)：252[M+1]
第六步
3-甲酰基-5-吗啉-苯甲酸甲酯
将3-(羟甲基)-5-吗啉-苯甲酸甲酯52e(400mg，1.6mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐(685mg，3.2mmol)和乙酸钠(392mg，4.8mmol)，搅拌反应12小时。加入2.0g硅胶，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲酰基-5-吗啉-苯甲酸甲酯52f(260mg，黄色固体)，产率：65.3％。
MS m/z(ESI)：251[M+1]
第七步
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-甲酰基-5-吗啉-苯甲酸甲酯52f(850mg，3.4mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，滴加1.0M的3-氯代苯基溴化镁(6.8mL，6.8mmol)，搅拌反应0.5小时。加入50mL饱和氯化铵溶液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯52g(1.10g，淡黄色固体)，产率：89.4％。
第八步
3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯
冰浴下，将3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯52g(830mg，2.3mmol)溶解于10mL甲苯中，加入三氯乙腈(1.70g，11.5mmol)和二氮杂二环(35mg，0.23mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液用300-400目硅胶过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯52h(1.19g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯
将粗品3-[(3-氯苯基)-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯52h(1.16g，2.3mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯1t(567mg，4.8mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(555mg，2.5mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯52i(1.10g，白色固体)，产率：61.0％。MS m/z(ESI)：463[M+1]
第十步
3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酸
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酸甲酯52i(295mg，0.65mmol)溶解于5mL甲醇中，加入氢氧化钠(52mg，1.3mmol)，50℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1～2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酸52j(245mg，黄色油状物)，产率：85.7％。
MS m/z(ESI)：447[M-1]
第十一步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酸52j(245mg，0.55mmol)和N-[(2S)-2-氨基-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯1g(177mg，0.66mmol)溶解于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并***(148mg，1.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(210mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(269mg，2.1mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯52k(334mg，白色固体)，产率：87.2％。
MS m/z(ESI)：701[M+1]
第十二步
N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-吗啉-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基)-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]-5-吗啉-苯甲酰]氨基]-3-环己基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯52k(300mg，0.43mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[2-[(3-氯苯基)-[3-[[(1S)-1-(环己基甲基)-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]-5-吗啉-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯52(245mg，白色固体)，产率：95.3％。
MS m/z(ESI)：601[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06-7.15(m，7H)，6.92(s，1H)，5.76 and 5.63(2s，1H)，5.34(s，1H)，4.65(m，1H)，3.84-3.03(m，17H)，2.70(s，3H)，1.81-0.86(m，13H)
实施例53、54
N-[2-[(S)-(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(R)-(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901321
将N-[2-[(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯44(620mg，1.14mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralpak IC，流动相：丙烯腈∶异丙醇∶二乙醇胺＝95∶5∶0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(S)-(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯53(190mg，0.35mmol)和N-[2-[(R)-(3-氟苯基)-[6-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]丙基]氨基甲酰]-2，3-二氢苯并呋喃-4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯54(200mg，0.37mmol)。
53：MS m/z(ESI)：544[M+1]，保留时间9.77分钟，ee值96.33％。
54：MS m/z(ESI)：544[M+1]，保留时间9.81分钟，ee值99.74％。
实施例55、56
N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure BSA00000486338901331
将N-[2-[(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯40(616mg，1.04mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱Chiralpak IC，流动相：丙烯腈∶异丙醇∶二乙醇胺＝95∶5∶0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物N-[2-[(R)-(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯55(207mg，0.35mmol)和N-[2-[(S)-(3-氯苯基)-[3-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[(2S)-2-甲基氨基-3-[(3R)-四氢吡喃-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯56(222.9mg，0.38mmol)。
55：MS m/z(ESI)：592[M+1]，保留时间9.24分钟，ee值99.68％。
56：MS m/z(ESI)：592[M+1]，保留时间10.05分钟，ee值99.32％。
测试例：
生物学评价
测试例1、化合物抑制肾素活性测试
以下方法是用来测定发明化合物对肾素蛋白酶活性的抑制能力。每个化合物的半数抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所测化合物的浓度)是以固定量的酶混合固定量的底物与不同浓度的待测化合物作用来测定的。
本发明化合物对肾素抑制活性的测定
材料：
1.黑色96孔板(Greiner bio-one #655087)
2.10X 缓冲液
1X缓冲液
50mM Tris-HCl
100mM NaCl
pH 8.0
(Cayman #10006870)
3.Renin酶(sigma-aldrich #R2779)
4.Renin底物(Cayman #100068720)
5.ddH2O
6.DMSO(国药 #30072418)
方法：
按以下操作顺序进行：
1.用50％的DMSO(DMSO∶ddH2O，1∶1)将化合物预先稀释至需要的终浓度。
2.用dd H2O将10X缓冲液稀释至1X缓冲液。37℃预热1X缓冲液。
3.Blank(空白对照组)-加10μL底物，80μL 1X缓冲液，5μL 50％DMSO至每孔，设复孔对照。
4.Negative control(100％活性对照组)-加10μL底物，75μL 1X缓冲液，5μL50％DMSO至每孔，设复孔对照。
5.Sample(受试化合物组)-加10μL底物，75μL 1X缓冲液，5μL化合物(溶解于50％DMSO)至每孔，设复孔对照。
6.用1X缓冲液稀释Renin酶至8.33ng/μL。
7.加5μL Renin至Negative control反应孔和Sample反应孔启动反应。微量振荡器震荡10秒钟混匀，封板膜封板，37℃孵育90分钟。
8.移去封板膜，在激发波长335～345nm和发射波长485～510nm条件下读取荧光值。
抑制率计算：
IR(％)＝100-100*(S-B)/(N-B)
S＝加入测试化合物的反应孔的荧光值
N＝阴性对照反应孔的荧光值
B＝空白孔的荧光值
IC50值可以通过测试化合物在浓度梯度下的IR值计算而得。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
  实施例化合物   IC50值(nM)
  3   2
  4   6
  5   4
  6   8
  7   8
  9   1
  10   6
  11   2
  14   7
  15   1
  16   1
  18   1
  20   1
  21   1
  23   6
  25   7
  27   4
  28   1
  30   1
  32   2
  34   1
  37   1
  38   4
  39   9
  40   10
  42   8
  43   1
  44   11
  45   8
  46   6
  47   2
  48   3
  51   20
  52   24
  53   1
  55   3
结论：本发明的化合物对肾素蛋白酶均有明显地抑制活性。
药代动力学评价
测试例2、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例4、23、30、48、53和55化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究口服本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1 试验药品
实施例4、23、30、48、53和55化合物。
2.2 试验动物
健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3 药物配制
称取一定量药物，加0.5％羟甲基纤维素钠配制成3.0mg/mL悬浊液。
2.4 给药
SD大鼠24只，雌雄各半，每组4只，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量均为30.0mg/kg。
3、操作
SD大鼠20只，雌雄各半，禁食一夜后灌胃给药，剂量为30.0mg/kg，实施例2、4、23和26化合物于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0，48.0，72.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，4℃、10000转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物：取给药后各时刻的大鼠血浆50μL，加入内标溶液50μL，甲醇100μL，涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，血浆样品取上清液10μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure BSA00000486338901361
Figure BSA00000486338901371
结论：本发明化合物口服给药后在大鼠体内血药浓度及暴露水平均较高，半衰期长，具有良好的药代动力学特征。

Claims (19)

1.通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
其中：
R1为烷基；
每个R2各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自、卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代；
R3、R4和R5中的一个选自氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11、-SO)NR10R11或-S(O)mR9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)R9、-NHC(O)R9、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NHC(O)NR10R11或-S(O)mR9的取代基所取代，另外两个选自氢原子；
或者，R3和R4或R4和R5与相连接的原子一起形成一个杂环基，其中所述的杂环基内含有一个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6为氢原子，R7为-(CH2)p-R12，或者R6为-(CH2)p-R12，R7为氢原子；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R10或R11各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-S(O)mR9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R10和R11与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R12选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0、1或2；
n为1、2、3、4或5；且
p为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中包括通式(II)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
Figure FSA00000486338800021
其中R1～R8、n的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中包括通式(III)和(IV)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
其中R1～R5、R8、R12、n和p的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中：R4选自氰基、烷基、烷氧基、杂环基、环烷基或芳基。
5.根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中：p为1。
6.根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中：R3和R4或R4和R5与相连接的原子一起形成一个5～6元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个O原子。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中包括通式(V)和(VI)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
Figure FSA00000486338800031
其中X为-CH2-，Y为O原子，或X为O原子，Y为-CH2-；
q为1或2；
R1、R2、R6～R8、n的定义如权利要求1中所述。
8.根据权利要求1～7任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中n为1，R2为卤素。
9.根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中p为1，R12选自环烷基或杂环基，优选为环己基或四氢吡喃基。
10.根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中该化合物为：
Figure FSA00000486338800032
Figure FSA00000486338800051
11.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure FSA00000486338800061
将通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物反应，任选进一步脱去氨基的保护基PG，得到通式(I)化合物；
其中：n，R1～R8的定义如权利要求1中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素；
PG为氨基的保护基，优选为叔丁氧基羰基。
12.一种通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中：
Figure FSA00000486338800062
其中：n，R1～R5的定义如权利要求1中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素。
13.一种制备根据权利要求12所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure FSA00000486338800063
苯甲醛类化合物a与取代苯的格式试剂反应得到二苯甲醇类化合物b；
Figure FSA00000486338800064
化合物b与化合物c进行缩合反应得到通式(IA)化合物；
其中：n，R1～R5的定义如权利要求1中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素。
14.一种制备根据权利要求12所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure FSA00000486338800071
溴代苯类化合物e与取代苯甲醛反应得到二苯甲醇类化合物f；
Figure FSA00000486338800072
二苯甲醇类化合物f转化成化合物g；
Figure FSA00000486338800073
化合物g还原成醇后再与甲磺酰氯反应得到化合物h；
Figure FSA00000486338800074
化合物h进行叠氮化反应得到化合物i；
化合物i还原得到乙胺化合物j；
Figure FSA00000486338800076
化合物j转化成化合物k；
化合物k脱去羟基保护基M得到通式(IA)化合物；
其中：n，R1～R5的定义如权利要求1中所述；
G选自羟基、烷氧基或卤素；
M为羟基保护基，优选为甲基或叔丁基二苯硅基。
15.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如权利要求1～10任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，及可药用的载体或赋形剂。
16.如权利要求1～10任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，如权利要求15所述的药物组合物在制备治疗与肾素活性有关的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的与肾素活性有关的疾病选自：高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合症、充血性心衰、心肌肥厚、心肌纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合症、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症、冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、眼房压力升高、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮症、认知损害、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态或认知紊乱，其中所述的糖尿病导致的并发症包括肾病、血管病和神经病。
18.如权利要求1～10任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，如权利要求15所述的药物组合物在制备肾素抑制剂中的用途。
19.一种抑制肾素的方法，该方法包括给予治疗的患者有效剂量的如权利要求1～10任一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，如权利要求15所述的药物组合物。
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