ES2391865T3 - Nuevos derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo fenilamino alquilo inferior y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes - Google Patents

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Toshiyuki Mori
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o su sal: en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro o un grupo ciano; X representa -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-; R7 y/o R8 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquinilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alqueniloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquiniloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi que puede tener un sustituyente o un grupo oxi heterocíclico que puede tener un sustituyente.

Description

Nuevos derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo fenilamino alquilo inferior y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo fenilamino alquilo inferior y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes o una sal de los mismos, que son útiles como productos farmacéuticos. Los derivados tienen actividad de unión al receptor de glucocorticoides y son útiles como moduladores de los receptores de glucocorticoides que tienen una estructura no esteroidea (agonistas de los receptores de glucocorticoides y/o antagonistas de los receptores de glucocorticoides).
Un receptor de glucocorticoides es un factor regulador transcripcional intracelular activado por ligandos de 94 kDa que es miembro de la superfamilia de receptores nucleares. Se sabe que este receptor afecta la regulación del metabolismo de los carbohidratos, proteínas, grasas y similares, la supresión de las respuestas inmunitarias o inflamatorias, la activación del sistema nervioso central, la regulación de la función cardiovascular y la homeostasis basal y asociada con estrés, y similares debido a su acción reguladora transcripcional. Como enfermedades consideradas relacionadas con los receptores de glucocorticoides se conocen los trastornos metabólicos tales como la diabetes y la obesidad, enfermedades inflamatorias tales como enteritis y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por abuso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con homeostasis que causan una anomalía del equilibrio neuro-inmuno-endocrino, glaucoma y similares (SOUGOU RINSYOU, 54 (7), 1951-2076 (2005), JP-A-2002-193955).
Por lo tanto, un compuesto que tiene actividad de unión a los receptores de glucocorticoides es útil como agente preventivo y/o terapéutico de estas enfermedades.
Como tal, se conocen los compuestos que tienen una actividad de unión a los receptores de glucocorticoides, agonistas de receptores de glucocorticoides sintetizados en el cuerpo tales como Cortisol y corticosterona, agonistas de los receptores de glucocorticoides sintéticos tales como dexametasona, prednisona y prednisilona, antagonistas de los receptores de glucocorticoides no selectivos tales como RU486 y similares (JP-A-2002-193955). El documento WO 2008/111632 A 1 describe un agonista de los receptores de glucocorticoides compuesto por un derivado de 2,2,4-trimetil-6-fenil-1,2-dihidroquinolina.
Por otra parte, los compuestos que tienen una estructura 1/2-dihidroquinolina se describen como moduladores de los receptores de esteroides en los documentos WO 2004/0184 29, JP-T-10-0510840, WO 2006/019716 y similares. En los documentos WO 2004/018429, JP-T-10-0510840 y WO 2006/019716, muchos compuestos tienen una amplia variedad de estructuras químicas descritas, y la estructura 1,2-dihidroquinolina se describe como una de ellas. No obstante, los derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo alquilo inferior fenilamino sustituido y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes no se han descrito específicamente en absoluto.
La síntesis de nuevos derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo alquilo inferior fenilamino sustituido y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes y sus sales, es un tema muy interesante de estudiar como también lo es encontrar una acción farmacológica de los derivados y sus sales.
Los presentes inventores realizaron estudios de la síntesis de nuevos derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo alquilo inferior fenilamino sustituido y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes, y sus sales que tienen una nueva estructura química, y tuvieron éxito al producir una gran cantidad de nuevos compuestos.
Estos nuevos compuestos tienen las características estructurales químicas 1) a 3) que se indican a continuación.
1) Tienen una estructura de éster (X es -C(O)-, C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-) en la parte A de la fórmula general (1).
2) Tienen un grupo hidroxi o un grupo alcoxi inferior en la parte B de la fórmula general (1).
3) Tienen un grupo alquilo inferior fenilamino sustituido (Y es un grupo alquileno inferior) en la parte C de la fórmula general (1).
Además, como resultado del estudio sobre las acciones farmacológicas del nuevo compuesto, los presentes inventores descubrieron que los nuevos compuestos tienen actividad de unión a los receptores de glucocorticoides y son útiles como productos farmacéuticos, y por lo tanto se ha completado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula general (1) o su sal (en lo sucesivo "el presente compuesto") y a una composición farmacéutica que los contiene. A su vez, la invención preferida en su uso farmacéutico se refiere a moduladores de los receptores de glucocorticoides, y sus enfermedades diana se consideran enfermedades relacionadas con los receptores de glucocorticoides, es decir, enfermedades metabólicas tales como diabetes y obesidad, enfermedades inflamatorias tales como enteritis y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por abuso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con homeostasis que causan una anomalía del equilibrio neuro-inmuno-endocrino, glaucoma y similares, y se prefiere particularmente una invención relacionada con un agente preventivo o terapéutico de estas enfermedades.
[R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro o un grupo ciano;
X representa -C(O)-, -C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-;
R7 y/o R8 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquinilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alqueniloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquiniloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi que puede tener un sustituyente o un grupo oxi heterocíclico que puede tener un sustituyente;
Y representa un grupo alquileno inferior;
p representa 0, 1, 2 o 3, en el caso en el que p sea 2 o 3, cada R6 puede ser igual o diferente. En lo sucesivo, se aplicarán iguales.
La presente invención provee nuevos derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo alquilo inferior fenilamino sustituido y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes o sus sales, que son útiles como productos farmacéuticos. El presente compuesto posee una excelente actividad de unión a los receptores de glucocorticoides y es útil como modulador de los receptores de glucocorticoides. En particular, el presente compuesto es útil como agente preventivo o terapéutico de enfermedades relacionadas con los receptores de glucocorticoides, es decir, trastornos metabólicos tales como diabetes y obesidad, enfermedades inflamatorias tales como enteritis y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por abuso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con homeostasis que causan una anomalía en el equilibrio neuro-inmuno-endocrino, glaucoma y similares.
En lo sucesivo, las definiciones de los términos y expresiones (átomos, grupos y similares) utilizados en la presente memoria se describirán en detalle. Asimismo, cuando la definición de los términos y expresiones se aplica a la definición de otros términos y expresiones, también se aplica un intervalo deseable y el intervalo particularmente deseable de cada definición.
La expresión "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "grupo alquilo inferior" se refiere un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6, especial y preferiblemente 1 a 4. Sus ejemplos específicos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e isopentilo y similares.
La expresión "grupo alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 6, especial y preferiblemente 2 a 4. Sus ejemplos específicos incluyen grupos vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, isopropenilo, 2-metil-1-propenilo y 2-metil2-butenilo y similares.
La expresión "grupo alquinilo inferior" se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 6, especial y preferiblemente 2 a 4. Sus ejemplos específicos incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, isobutinilo e isopentinilo y similares.
La expresión "grupo cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 8, especial y preferiblemente 3 a 6. Sus ejemplos específicos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononanilo y ciclodecanilo.
La expresión "grupo arilo" se refiere a un residuo formado eliminando un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico, o un hidrocarburo aromático policíclico condensado, bicíclico o tricíclico, que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Sus ejemplos específicos incluyen grupos fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo y similares.
La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico, saturado o insaturado que tiene uno o una pluralidad de heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo (preferiblemente, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros monocíclico, saturado o insaturado que tiene uno o dos heteroátomos y 3 a 5 átomos de carbono en el anillo), o un anillo heterocíclico policíclico condensado, bicíclico o tricíclico (preferiblemente, un anillo heterocíclico policíclico condensado, bicíclico o tricíclico
– que tiene uno o dos heteroátomos y 7 a 13 átomos de carbono en el anillo).
Los ejemplos específicos del "anillo heterocíclico, monocíclico saturado" incluyen anillos pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, triazolidina, piperidina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, piperazina, homopiperidina y homopiperazina y similares que tienen por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, anillos tetrahidrofurano y tetrahidropirano y similares que tienen por lo menos un átomo de oxígeno en el anillo, anillos tetrahidrotiofeno y tetrahidrotiopirano y similares que tienen un átomo de azufre en el anillo, anillos oxazolidina, isoxazolidina y morfolina y similares que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo, y anillos tiazolidina, isotiazolidina y tiomorfolina y similares que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo.
Además, dicho anillo heterocíclico, monocíclico, saturado puede condensarse con un anillo benceno o similar para formar un anillo heterocíclico, policíclico condensado bicíclico o tricíclico tal como un anillo dihidroindol, dihidroindazol, dihidrobencimidazol, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidrocinolina, tetrahidroftalazina, tetrahidroquinazolina, tetrahidroquinoxalina, dihidrobenzofuran, dihidroisobenzofuran, cromano, isocromano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, tiocromano, isotiocromano, dihidrobenzoxazol, dihidrobencisoxazol, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazol, dihidrobencisotiazol, dihidrobenzotiazina, xanteno, 4a-carbazol o perimidina, y similares.
Los ejemplos específicos del "anillo heterocíclico, monocíclico, insaturado" incluyen anillos dihidropirrol, pirrol, dihidropirazol, pirazol, dihidroimidazol, imidazol, dihidrotriazol, triazol, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piridina, tetrahidropiridazina, dihidropiridazina, piridazina, tetrahidropirimidina, dihidropirimidina, pirimidina, tetrahidropirazina, dihidropirazina y pirazina, y similares que tienen por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, anillos dihidrofuran, furan, dihidropiran y piran, y similares que tienen por lo menos un átomo de oxígeno en el anillo, anillos dihidrotiofeno, tiofeno, dihidrotiopiran y tiopiran, y similares que tienen un átomo de azufre en el anillo, anillos dihidrooxazol, oxazol, dihidroisoxazol, isoxazol, dihidrooxazina y oxazina, y similares que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, anillos dihidrotiazol, tiazol, dihidroisotiazol, isotiazol, dihidrotiazina y tiazina, y similares que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo.
A su vez, dicho anillo heterocíclico, monocíclico insaturado puede condensarse con un anillo benceno o similar para formar un anillo heterocíclico, policíclico condensado bicíclico o tricíclico tal como un anillo indol, indazol, bencimidazol, benzotriazol, dihidroquinolina, quinolina, dihidroisoquinolina, isoquinolina, fenantridina, dihidrocinolina, cinolina, dihidroftalazina, ftalazina, dihidroquinazolina, quinazolina, dihidroquinoxalina, quinoxalina, benzofuran, isobenzofuran, cromeno, isocromeno, benzotiofeno, isobenzotiofeno, tiocromeno, isotiocromeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzoxazina, benzotiazol, bencisotiazol, benzotiazina, fenoxantina, carbazol, p-carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina o fenoxazina y similares.
Incidentalmente, entre "anillo heterocíclico", "anillo heterocíclico, monocíclico" anteriormente mencionados se define como la cosa que unió el anillo heterocíclico, monocíclico saturado y el anillo heterocíclico, monocíclico insaturado.
La expresión "grupo heterocíclico" se refiere a un residuo formado eliminando un átomo de hidrógeno del anillo heterocíclico anteriormente mencionado.
La expresión "grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, npentoxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e isopentoxi y similares.
La expresión "grupo alqueniloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquenilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi, isopropeniloxi, 2-metil-l-propeniloxi and 2-metil-2-buteniloxi y similares.
La expresión "grupo alquiniloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo a hidroxi con un grupo alquinilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi, octiniloxi, isobutiniloxi e isopentiniloxi y similares.
La expresión "grupo cicloalquiloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo cicloalquilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclooctiloxi, ciclononaniloxi y ciclodecaniloxi.
La expresión "grupo ariloxi" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo arilo. Sus ejemplos específicos incluyen grupos fenoxi, naftoxi, antriloxi y fenantriloxi y similares.
La expresión "grupo oxi heterocíclico" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo heterocíclico.
La expresión "grupo alquiltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo alquilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, nbutiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, n-heptiltio, n-octiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y isopentiltio y similares.
La expresión "grupo alqueniltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo alquenilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos viniltio, propeniltio, buteniltio, penteniltio, hexeniltio, hepteniltio, octeniltio, isopropeniltio, 2-metil-1-propeniltio y 2-metil-2-buteniltio y similares.
La expresión "grupo alquiniltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo alquinilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos etiniltio, propiniltio, butiniltio, pentiniltio, hexiniltio, heptiniltio, octiniltio, isobutiniltio e isopentiniltio y similares.
La expresión "grupo cicloalquiltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo cicloalquilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, cicloheptiltio y ciclooctiltio.
La expresión "grupo ariltio" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo arilo. Sus ejemplos específicos incluyen grupos feniltio, naftiltio, antriltio y fenantriltio y similares.
La expresión "grupo tio heterocíclico" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo heterocíclico.
La expresión "grupo alquilcarbonilo inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo alquilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, n-heptilcarbonilo, n-octilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo e isopentilcarbonilo y similares.
La expresión "grupo arilcarbonilo" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo arilo. Sus ejemplos específicos incluyen grupos fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antrilcarbonilo y fenantrilcarbonilo y similares.
La expresión "grupo alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo alcoxi inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, noctiloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e isopentoxicarbonilo y similares.
La expresión "grupo ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo ariloxi. Sus ejemplos específicos incluyen grupos fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, antriloxicarbonilo y fenantriloxicarbonilo y similares.
La expresión "grupo alquilcarboniloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilcarbonilo inferior. Sus ejemplos específicos incluyen grupos metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi, n-heptilcarboniloxi, noctilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, sec-butilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi e isopentilcarboniloxi y similares.
La expresión "grupo arilcarboniloxi" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo arilcarbonilo. Sus ejemplos específicos incluyen grupos fenilcarboniloxi, naftilcarboniloxi, antrilcarboniloxi y fenantrilcarboniloxi y similares.
La expresión "grupo alquileno inferior" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6, especial y preferiblemente 1 a 4. Sus ejemplos específicos incluyen grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, metilmetileno y etilmetileno y similares.
La expresión "grupo alquilo inferior halogenado" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo alquilo inferior con uno o una pluralidad de átomos de halógeno. Sus ejemplos específicos incluyen difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, diclorometilo, triclorometilo, tricloroetilo, tricloropropilo y similares.
La expresión "grupo alcoxi inferior halogenado" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo alcoxi inferior con uno o una pluralidad de átomos de halógeno. Sus ejemplos específicos incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluoropropoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, tricloroetoxi, tricloropropoxi y similares.
Las expresiones "grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente", "grupo alquenilo inferior que puede tener un sustituyente", "grupo alquinilo inferior que puede tener un sustituyente", "grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente", "grupo alqueniloxi inferior que puede tener un sustituyente" y/o "grupo alquiniloxi inferior que puede tener un sustituyente” se refieren a un "grupo alquilo inferior", un "grupo alquenilo inferior”, un "grupo alquinilo inferior", un "grupo alcoxi inferior", un "grupo alqueniloxi inferior” y /o un "grupo alquiniloxi inferior" que puede tener uno o una pluralidad de sustituyentes seleccionados del siguiente grupo a1, uno preferido o una pluralidad de sustituyentes seleccionados del siguiente grupo a2, respectivamente.
[grupo a1]
Un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior halogenado, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alqueniltio inferior, un grupo alquiniltio inferior, un grupo cicloalquiltio inferior, un grupo ariltio, un grupo tio heterocíclico, un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo arilcarbonilo, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ariloxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxi inferior, un grupo arilcarboniloxi, -NRaRb, un grupo nitro y un grupo ciano.
[grupo a2)
Un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico y -NRaRb.
Las expresiones "grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente", "grupo arilo que puede tener un sustituyente", "grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente", "grupo cicloalquiloxi inferior que puede tener un sustituyente", "grupo ariloxi que puede tener un sustituyente" y/o "grupo oxi heterocíclico que puede tener un sustituyente" se refieren a un "grupo cicloalquilo inferior", un "grupo arilo", un "grupo heterocíclico", un "grupo cicloalquiloxi inferior", un "grupo ariloxi" y/o un "grupo oxi heterocíclico" que puede tener uno o una pluralidad de sustituyentes seleccionados del siguiente grupo �, respectivamente.
[grupo �]
Un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior halogenado, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alqueniltio inferior, un grupo alquiniltio inferior, un grupo cicloalquiltio inferior, un grupo ariltio, un grupo tio heterocíclico, un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo arilcarbonilo, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilcarboniloxi inferior, un grupo arilcarboniloxi, -NRaRb, un grupo nitro y un grupo ciano.
Ra y Rb en "-NRaRb" anteriormente mencionado pueden ser iguales o diferentes y representan un sustituyente seleccionado del siguiente grupo l1, preferiblemente del siguiente grupo l2.
[grupo l1]
Un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo ariloxicarbonilo.
[grupo l2]
Un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo ariloxicarbonilo.
La expresión "una pluralidad de grupos", tal como se emplea en la presente invención, significa que cada grupo puede ser igual o diferente y equivale a 2 o más, pero a no más que el número de grupos que pueden introducirse en una posición o posiciones sustituibles, y el número es preferiblemente 2 o 3, y se prefiere particularmente 2.
Además, en la presente invención, también se incluyen un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno en el concepto del "grupo".
La expresión "modulador de los receptores de glucocorticoides", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un modulador que exhibe una acción farmacéutica uniéndose al receptor de glucocorticoides. Sus ejemplos incluyen agonistas de los receptores de glucocorticoides, antagonistas de los receptores de glucocorticoides y similares.
La "sal" del presente compuesto no se limita particularmente siempre y cuando sea una sal farmacéuticamente aceptable. Sus ejemplos incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares; sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido benecenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, lauril sulfato éster, metil sulfato, ácido naftalenosulfónico, ácido sulfosalicílico o similares; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo, yoduro de metilo o similares; sales con un ión de halógeno tal como ión de bromo, ión de cloro, ión de yodo o similares; sales con un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o similar; sales con un metal alcalino térreo tal como calcio, magnesio o similar; sales con un metal tal como hierro, zinc o similar; sales con amoniaco; sales con una amina orgánica tal como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína, N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina o similares.
En el caso en que haya isómeros geométricos y/o isómeros ópticos en el presente compuesto, estos isómeros también se incluyen en el alcance de la presente invención.
En el caso en que haya tautómeros de protones en el presente compuesto, estos tautómeros (forma ceto, forma eno 1) también se incluyen en el alcance de la presente invención.
En el caso en que haya hidrato y/o solvato en el presente compuesto, estos hidratos y/o solvatos también se incluyen en el alcance de la presente invención.
En el caso en que haya polimorfismo y grupos polimorfos (sistema de polimorfismo) en el presente compuesto, estos polimorfismos y grupos polimorfos (sistema de polimorfismo) también se incluyen en el alcance de la presente invención. La expresión "grupo polimorfo (sistema de polimorfismo)" en la presente memoria significa cada forma cristalina en cada etapa donde cambia la forma cristalina dependiendo de las condiciones y estados (los estados también incluyen un estado de formulación del fármaco) de fabricación, cristalización y conservación y similares, y el procedimiento total.
(a) Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen compuestos en los que los respectivos grupos son grupos según se define a continuación y sus sales en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales.
(a1) R1 representa un a átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(a2) R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(a3) R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(a4) R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(a5) R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro o un grupo ciano; y/o
(a6) X representa -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-; y/o
(a7) R7 y/o R8 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi o un grupo oxi heterocíclico;
en el caso en el que R7 y/o R8 es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior o un grupo alquiniloxi inferior, el grupo alquilo inferior, grupo alquenilo inferior, grupo alquinilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo alqueniloxi inferior o grupo alquiniloxi inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico y -NRaRb como sustituyente(s);
en el caso en que R7 y/o R8 sea un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi o un grupo oxi heterocíclico, el grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxi inferior, grupo ariloxi o grupo oxi heterocíclico puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo arilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior halogenado, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alqueniltio inferior, un grupo alquiniltio inferior, un grupo cicloalquiltio inferior, un grupo ariltio, un grupo tio heterocíclico, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo arilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilcarboniloxi inferior, un grupo arilcarboniloxi, -NRaRb, un grupo nitro y un grupo ciano como sustituyente(s);
Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo ariloxicarbonilo; y/o
(a8) Y representa un grupo alquileno inferior; y/o
(a9) p representa 0, 1, 2 o 3, en el caso en que p sea 2 o 3, cada R6 puede ser igual o diferente.
Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales, los ejemplos preferidos incluyen compuestos que comprenden uno o una combinación de dos o más seleccionados entre los anteriores (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8) y (a9), y sus sales.
(b) Los ejemplos más preferidos del presente compuesto incluyen compuestos en los que los respectivos grupos son grupos según se define a continuación y sus sales en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales.
(b1) R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(b2) R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(b3) R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(b4) R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(b5) R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi inferior; y/o
(b6) X representa -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-; y/o (b7) R7 y/o R8 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi inferior, un grupo ariloxi o un grupo oxi heterocíclico;
en el caso en que R7 y/o R8 sea un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y -NRaRb como sustituyente(s);
en el caso en que R7 y/o R8 sea un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi o un grupo oxi heterocíclico, el grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxi inferior, grupo ariloxi o grupo oxi heterocíclico puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxi inferior y un grupo nitro como sustituyente(s);
Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
(b8) Y representa un grupo alquileno inferior; y/o
(b9) p representa 0, 1, 2 o 3, en el caso en que p sea 2 o 3, cada R6 puede ser igual o diferente.
Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales, los ejemplos más preferidos incluyen compuestos que comprenden uno o una combinación de dos o más seleccionados entre los anteriores (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8) y (b9), y sus sales.
(c) Otros ejemplos más preferidos del presente compuesto incluyen compuestos en los que los respectivos grupos son grupos según se define a continuación y sus sales en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales.
(c1) R1 representa un grupo alquilo inferior; y/o (c2) R2 representa un a átomo de hidrógeno; y/o (c3) R3 y R4 representan un grupo alquilo inferior; y/o (c4) R5 representa un grupo alquilo inferior; y/o (c5) R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; y/o (c6) X representa -CO-, -C(O)NR8- o -S(O)2-; y/o (c7) R1 representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un
grupo alcoxi inferior o un grupo ariloxi;
en el caso en que R7 sea un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y -NRaRb como sustituyente(s); en el caso en que R7 sea un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo ariloxi, el grupo arilo, el grupo
heterocíclico o el grupo ariloxi puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxi inferior y un grupo nitro como sustituyente(s);
Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (c8) R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (c9) Y representa un grupo alquileno inferior; y/o (c10) p representa 0, 1 o 2, en el caso en que p sea 2, cada R6 puede ser igual o diferente. Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales, otros ejemplos más preferidos
incluyen compuestos que comprenden uno o una combinación de dos o más seleccionados entre los anteriores (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c9) y (c10), y sus sales.
(d) Otros ejemplos más preferidos del presente compuesto incluyen compuestos en los que los respectivos grupos son grupos según se define a continuación y sus sales en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales.
(d1) R1 representa un grupo alquilo inferior; y/o
(d2) R2 representa a átomo de hidrógeno; y/o (d3) R3 y R4 representan un grupo alquilo inferior; y/o (d4) R5 representa un grupo alquilo inferior; y/o (d5) R6 representa un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; y/o (d6) X representa -CO-, -C (O)NR8- o -S(O)2-; y/o (d7) R7 representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un
grupo alcoxi inferior o un grupo ariloxi;
en el caso en que R7 sea un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y -NRaRb como sustituyente(s); en el caso en que R7 sea un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados
entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxi inferior y un grupo nitro como sustituyente(s);
en el caso en que R7 sea un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico puede tener uno o una pluralidad de grupos
seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior como sustituyente(s); en el caso en que R7 sea un grupo ariloxi, el grupo ariloxi puede tener uno o una pluralidad de átomos de halógeno como sustituyente(s);
Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (d8) R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (d9) Y representa un grupo alquileno inferior; y/o (d10) p representa 0, 1 o 2, en el caso en que p sea 2, cada R6 puede ser igual o diferente. Es decir, en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sus sales, otros ejemplos más preferidos
incluyen compuestos que comprenden uno o una combinación de dos o más seleccionados de los anteriores (d1), (d2), (d3), (d4), (d5), (d6), (d7), (d8), (d9) y (d10), y sus sales.
(e)
Los ejemplos específicos del presente compuesto representados por el sustituyente(s) preferido incluyen compuestos en los que R1, R3, R4 y R5 representan un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, Y es un grupo metileno en la fórmula general (1) y satisfacen las condiciones anteriormente indicadas (a), (b), (c) y/o (d), y sus sales.
(f)
Los ejemplos específicos particularmente preferidos del presente compuesto incluyen los siguientes compuestos y sus sales. 6-(4-(Furan-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(2-Metoxi-4-(2-metoxibenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(Furan-3-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminómetil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(tiophen-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina,
6-(4-Isopropilcarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-(tiophen-2-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(furan-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(3-metoxicarbonilbenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(4-metoxibenzoiloxi)fenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(4-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metiltiobenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina 6-[4-(3-Acetilbenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(3-Clorotiofen-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(thiazol-4-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(6-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metoxipiridin-3-ilcarboniloxi)fenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(4-(furan-3-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(2-metiltiobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(2-metoxipiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2
dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-(3-metiIfuran-2-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Dimetilaminocarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina 6-[2-Metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilaminocarboniloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-tri metil-1,2
dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilaminocarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, y 6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilaminocarboniloxi]-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil
1,2-dihidroquinolina. El presente compuesto puede sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos. Los procedimientos de preparación concretos individuales se explican en detalle en la sección "Ejemplos de producción" en los Ejemplos. Estos ejemplos tienen como fin que la presente invención pueda entenderse más claramente. El hal que se muestra en las siguientes rutas sintéticas representa un átomo de halógeno. El fmoc representa un grupo 9fluorenilmetoxicarbonilo.
El presente compuesto (I)-(a) (el compuesto en el que Y es un grupo metileno, R2 es H, R3, R4 y R5 son grupos metilo, X es C(O) en la fórmula general (1)) puede sintetizarse de acuerdo con la ruta sintética 1. A saber, el compuesto (I)-(a) puede darse por la reacción del compuesto (II) con un correspondiente haluro (III) en un disolvente orgánico tal como dicloruro de metileno, N,N-dimetilformamida (en lo sucesivo DMF) en presencia de una base tal
5 como trietilamina, diisopropiletilamina (en lo sucesivo DIEA) a 0°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora a 2 días.
El compuesto (I)-(a) puede darse por la reacción del compuesto (II) con un correspondiente ácido carboxílico (IV) en un disolvente orgánico tal como dicloruro de metileno, DMF en presencia de una base tal como trietilamina, DIEA y un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)
10 N,N,N,N-tetrametiluronio a 0°C hasta temperatura ambiente durante 30 minutos hasta 3 días.
Ruta sintética 1
El presente compuesto (I)-(b) (el compuesto en el que Y es un grupo metileno, R2 es H, R3, R4 y R5 son grupos metilo, X es S(O)2 en la fórmula general (1)) puede sintetizarse de acuerdo con la ruta sintética 2. A saber, el
15 compuesto (I)-(b) puede darse por la reacción del compuesto (II) con un correspondiente haluro (V) en un disolvente orgánico tal como dicloruro de metileno, DMF en presencia de una base tal como trietilamina, DIEA a 0°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora hasta 2 días.
Ruta sintética 2
20 El presente compuesto (I)-(c) (el compuesto en el que Y es un grupo metileno, R2 es H, R3, R4 y R5 son grupos metilo, X es C(O)NR8 y R8 es un átomo de hidrógeno en la fórmula general (1)) puede sintetizarse de acuerdo con la ruta sintética 3. A saber, el compuesto (I)-(c) puede darse por la reacción del compuesto (II) con un correspondiente isocianato (VI) en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, DMF en presencia de una base tal como trietilamina, DIEA a 0°C hasta temperatura ambiente durante 30 minutos hasta 1 día.
Ruta sintética 3
El presente compuesto (I)-(d) (el compuesto en el que Y es un grupo metileno, R2 es H, R3, R4 y R5 son grupos metilo, X es C(O)NR8 en la fórmula general (1)) puede sintetizarse de acuerdo con la ruta sintética 4. A saber, el compuesto (I)-(d) puede darse por la reacción del compuesto (II) con 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano (en lo sucesivo THF) a temperatura ambiente hasta 50°C durante 30 minutos hasta 12 horas, seguido de la reacción con una amina correspondiente (VII) a temperatura ambiente hasta 50°C durante 30 minutos hasta 5 horas.
Ruta sintética 4
10 Los presentes compuestos (I)-(a), (I)-(b), (I)-(c) y (I)-(d) pueden también sintetizarse de acuerdo con la ruta sintética
5. A saber, el compuesto (I)-(a), (I)-(b), (I)-(c) y (I)-(d) puede sintetizarse por la reacción del compuesto (VIII) con un haluro (III), un ácido carboxílico (IV), un haluro (V), un isocianato (VI) o una amina (VII) de acuerdo con la ruta sintética 1, 2, 3 o 4 seguido de tratamiento con una base tal como piperidina en un disolvente orgánico tal como DMF, cloruro de metileno a 0°C hasta 50°C durante 5 minutos hasta 24 horas.
Ruta sintética 5
Los compuestos (II) y (VIII) pueden sintetizarse de acuerdo con la ruta sintética 6. A saber, el compuesto (X) puede darse por la reacción del compuesto (IX) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, DMF en presencia de una base tal como trietilamina, DIEA a 0°C hasta temperatura ambiente durante 20 30 minutos hasta 3 días. El compuesto (XII) puede darse por la reacción del compuesto (X) con una amina correspondiente (XI) en un disolvente orgánico tal como DMF, cloruro de metileno en presencia de una base tal como carbonato de potasio, DIEA, hidruro de sodio a 50°C hasta 100°C durante 1 hora hasta 2 días. El compuesto
(II) puede darse por el tratamiento del compuesto (XII) en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, 1,4dioxano en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético. El compuesto (VIII) puede
25 darse por la reacción del compuesto (II) con cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo en un disolvente tal como 1,4dioxano, agua en presencia de una base tal como carbonato de hidrógeno sódico a 0°C hasta 50°C durante 1 hora hasta 24 horas.
Ruta sintética 6
El compuesto (IX) puede sintetizarse de acuerdo con la ruta sintética 7. A saber, el compuesto (XV) puede darse por la reacción de un ácido borónico (XIII) con un haluro o triflato (XIV) en un disolvente tal como DMF, etanol, tolueno, 5 agua en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, fosfato de potasio y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a 50°C hasta 120°C durante 12 horas hasta 2 días. El compuesto (XVI) puede darse por el tratamiento del compuesto obtenido (XV) en un disolvente tal como cloruro de metileno, THF en presencia de un ácido tal como tribromuro de boro, cloruro de hidrógeno a -78°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora hasta 1 día. El compuesto (XVII) puede darse por el 10 tratamiento del compuesto obtenido (XVI) bajo atmósfera de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, THF en presencia de un catalizador tal como carbono paladio, dióxido de platino a temperatura ambiente durante 2 horas hasta 2 días. El compuesto (XVIII) puede darse por el tratamiento del compuesto obtenido
(XVII) en acetona en presencia de yodo a 80°C hasta 130°C durante 24 horas hasta 5 días. El compuesto (XIX)
puede darse por la reacción del compuesto obtenido (XVIII) con clorodimetiléter en un disolvente orgánico tal como 15 cloruro de metileno, DMF en presencia de una base tal como carbonato de potasio, trietilamina, DIEA. El compuesto
(XX) puede darse por el tratamiento del compuesto obtenido (XIX) en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, THF en presencia de un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio a 0°C hasta 50°C durante 1 hora hasta 1 día. El compuesto (VIII) puede darse por la reacción del compuesto (XX) con un haluro correspondiente (XXI) en un disolvente orgánico tal como DMF, etanol en presencia de una base tal como carbonato de potasio, DIEA a
20 temperatura ambiente hasta 100°C durante 1 hora hasta 24 horas.
Ruta sintética 7
Se describirá una explicación detallada de este tema en la sección de "Ensayo farmacológico" en los Ejemplos provistos a continuación. Con el fin de encontrar la utilidad deI presente compuesto como producto farmacéutico, se llevó a cabo un ensayo competitivo de los receptores de glucocorticoides con el método de polarización de fluorescencia, usando un kit de ensayo competitivo de receptores de glucocorticoides (fabricado por Invitrogen, cat Núm. P2816) para estudiar la actividad de unión de los receptores de glucocorticoides al presente compuesto. Como resultado, el presente compuesto exhibió una excelente actividad de unión de los receptores de glucocorticoides al receptor de glucocorticoides.
Incidentalmente, el receptor de glucocorticoides se asocia con la aparición de diversas enfermedades anteriormente descritas, por lo tanto, que el presente compuesto tenga una excelente actividad de unión al receptor de glucocorticoides es útil como modulador de los receptores de glucocorticoides.
El presente compuesto puede administrarse o bien oral o parenteralmente. Los ejemplos de la forma farmacéutica incluyen un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo, una inyección, una gota ocular, un supositorio, una preparación de absorción percutánea, un ungüento, un aerosol (lo que incluye un inhalante) y similares, y dicha preparación puede realizarse usando una técnica de uso frecuente.
Por ejemplo, una preparación oral tal como un comprimido, una cápsula, un gránulo o un polvo puede prepararse añadiendo opcionalmente una cantidad necesaria de un excipiente tal como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido salicílico liviano, carbonato cálcico o calcio hidrógeno fosfato; un lubricante tal como ácido esteárico, estearato de magnesio o talco; un aglutinante tal como almidón, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o polivinilpirrolidona; un disgregante tal como carboximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa poco sustituida o citrato de calcio; un agente de recubrimiento tal como hidroxipropilmetil celulosa, macrogol o una resina de silicona; un estabilizador tal como p-hidroxibenzoato de etilo o alcohol bencílico; una sustancia para lograr un sabor agradable tal como un edulcorante, un agente agrio o un saporífero, o similares.
Una preparación parenteral tal como una inyección o una gota ocular puede prepararse añadiendo opcionalmente una cantidad necesaria de un agente de tonicidad tal como cloruro de sodio, glicerina concentrada, propilenglicol, polietilenglicol, cloruro de potasio, sorbitol o manitol; un tampón tal como fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de sodio, acetato de sodio, ácido cítrico, ácido acético glaciar o trometamol; un tensioactivo tal como polysorbate 80, polyoxi 40 estearato o aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60; un estabilizador tal como citrato de sodio o edetato de sodio; un conservante tal como cloruro de benzalconio, parabeno, cloruro de benzotonio, éster de phidroxibenzoato, benzoato de sodio o clorobutanol; un agente de ajuste de pH tal como ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glaciar, hidróxido sódico, carbonato de sodio o hidrógeno carbonato de sodio; un agente calmante tal como alcohol bencílico, o similares.
La presente invención también provee compuestos de la presente invención o sus sales para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con los receptores de glucocorticoides, por ejemplo, trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad, enfermedades inflamatorias tales como enteritis y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por abuso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con homeostasis que causan una anomalía del equilibrio neuro-inmuno-endocrino, glaucoma y similares.
La dosis del presente compuesto puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de las clases de enfermedades, los síntomas, la edad, la forma farmacéutica o similar. Por ejemplo, en el caso de una preparación oral, puede administrarse en una cantidad en general entre 0,01 y 1000 mg, preferiblemente entre 1 y 100 mg por día en una dosis individual o dividida en varias dosis. Además, en el caso de una gota ocular, una preparación que contiene el presente compuesto en una concentración en general entre 0,0001% y 10% (p/v), preferiblemente entre 0,01% y 5% (p/v) puede administrarse en una dosis individual o dividida en varias dosis.
En lo sucesivo, se describirán los Ejemplos de producción, los Ejemplos de preparación y los resultados del Ensayo farmacológico del presente compuesto. No obstante, estos ejemplos se describen exclusivamente con el propósito de entender mejor la presente invención.
[Ejemplos de producción]
Ejemplo de referencia 1
5-Hidroximetil-6-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquiolina (Compuesto de referencia Núm.1)
2-(2,4-Dimetoxifenil)-5-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia Núm.1-(1))
Una mezcla de ácido 2,4-dimetoxifenilborónico (25,0 g, 137 mmol), 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (35,7 g, 137 mmol), carbonato de cesio (89,4 g, 274 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,81 g, 6,85 mmol) se suspendió en N,N-dimetilformamida (450 mL), y luego la suspensión se agitó en atmósfera de argón a 80°C durante una noche. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo (200 mL), éter dietílico (400 mL) y agua (1000 mL) y la mezcla se separó en una fase acuosa y una capa orgánica. La capa de agua se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo (150 mL) – éter dietílico (150 mL) (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (500 mL, 3 veces) y salmuera saturada (500 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto de referencia del título en forma de un aceite pardo. (Cuantitativo)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H)
3-Hidroxi-8-nitrobenzo[c]cromen-6-ona (Compuesto de referencia núm.1-(2))
10 Una disolución de 2-(2,4-dimetoxifenil)-5-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de referencia Núm.1-(1), 43,5 g, 137 mmol) en dicloruro de metileno anhidro (250 mL) se enfrió hasta -78°C, se añadió tribromuro de boro (96,2 g, 384 mmol) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta -50°C y se añadió allí metanol (300 mL). Los precipitados resultantes se separaron por filtración con metanol para dar el compuesto de referencia del título (18,0 g) en forma de un sólido amarillo. (Rendimiento 51%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,9Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,75 (s, 1H)
8-Amino-3-hidroxibenzo[c]cromen-6-ona (Compuesto de referencia Núm.1- (3))
3-Hidroxi-8-nitrobenzo[c]cromen-6-ona (Compuesto de referencia Núm.1-(2), 52,01 g, 202 mmol) se disolvió en metanol (150 mL) - N,N-dimetilformamida (600 mL), se añadió allí paladio al 10% sobre carbón (5,00 g) y luego la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (3 kgf/cm2) a temperatura ambiente durante una noche.
20 Después de filtrar los materiales insolubles, el metanol se eliminó a presión reducida. Se añadió agua (2 L) al residuo. El sólido precipitado se separó por filtración y se secó a 90°C a presión reducida para dar el compuesto de referencia del título (44,02 g) en forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 96%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,02 (s, 2H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 9,3, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5, Hz, 1H)
25 8-Hidroxi-2,2,4-trimetil-1,2-dihidro-6-oxa-1-azacrisen-5-ona (Compuesto de referencia Núm.1-(4))
En un tubo a presión, se disolvió 8-amino-3-hidroxibenzo[c]cromen-6-ona (Compuesto de referencia Núm.1-(3), 40,0 g, 176 mmol) en acetona (440 mL) - N-metilpirrolidona (240 mL), se añadió allí yodo (17,9 g, 70,5 mmol), el tubo a
presión se selló y la mezcla de reacción se agitó luego a 110°C durante 3 días. Después de enfriar, se eliminó la acetona a presión reducida. Al residuo obtenido, se le añadieron acetato de etilo (700 mL), hexano (150 mL) y disolución de tiosulfato de sodio acuoso al 1% (700 mL), y la mezcla se separó en una fase acuosa y una capa orgánica. La capa de agua se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo (250 mL) - hexano (50 mL) (3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (500 mL, 3 veces) y salmuera saturada (500 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió cloroformo (150 mL) y se filtraron los materiales insolubles. Después de concentrar el filtrado, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (26,0 g) en forma de un sólido amarillo. (Rendimiento 48%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,23 (s, 6H), 1,97 (s, 3H), 5,48 (s, 1H), 7,05 (S, 1H), 7,19 (d, J m 8,9 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 9,7, 7,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 9,7, 5,2, 1,8 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,9, Hz, 1H)
8-Metoximetoxi-2,2,4-trimetil-1,2-dihidro-6-oxa-1-azacrisen-5-ona (Compuesto de referencia Núm.1-(5))
Una mezcla de 8-hidroxi-2,2,4-trimetil-1,2-dihidro-6-oxa-1-azacrisen-5-ona (Compuesto de referencia Núm.1-(4), 1,00 g, 3,25 mmol), clorodimetiléter (420 μL, 5,53 mmol) y carbonato de potasio (1,35 g, 9,77 mmol) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (15 mL), y la suspensión se agitó a 50°C durante una noche, Después de enfriar, se añadieron allí acetato de etilo (100 mL) y éter dietílico (100 mL). Se lavó todo con agua (150 mL, 100 mL) y salmuera saturada (100 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (747 mg) en forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento 66%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,22 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H)
6-(2-Hidroxi-4-metoximetoxifenil)-5-hidroximetil-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquiolina (Compuesto de referencia núm.1-(6))
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (167 mg, 4,40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL). Se añadió gota a gota una disolución de 8-metoximetoxi-2,2,4-trimetil-1,2-dihidro-6-oxa-1-azacrisen-5-ona (Compuesto de referencia Núm.1-(5), 744,1 mg, 2,12 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a la suspensión a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo (2 mL) y agua (1 mL) a la mezcla de reacción sucesivamente, y luego se añadió allí acetato de etilo (150 mL). Se añadió disolución acuosa 1N de HCl (6 mL), la mezcla se lavó con agua (100 mL, dos veces) y salmuera saturada (50 mL) sucesivamente, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto de referencia del título (750,6 mg) en forma de un producto amorfo amarillo pálido. (Cuantitativo)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,26 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H)
5-Hidroximetil-6-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm.1)
Una mezcla de 6-(2-hidroxi-4-metoximetoxifenil)-5-hidroximetil-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm.1-(6), 746,1 mg, 2,10 mmol), yoduro de metilo (131 μL, 2,10 mmol) y carbonato de potasio (582 mg, 4,21 mmol) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (10 mL), y la suspensión se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y éter dietílico (50 mL). La mezcla se lavó con agua (100 mL, dos veces) y salmuera saturada (50 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (513,2 mg) en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 66%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,33 (br s, 1H), 4,45 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,61-6,64 (m, 2H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 2
5-Clorometil-6-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 2)
5-Hidroximetil-6-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 1, 1,02 g, 2,76 mmol) se disolvió en dicloruro de metileno anhidro (10 mL), y luego se añadieron sucesivamente trietilamina (0,490 mL, 3,52 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (231 μL, 2,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron cloroformo (50 mL) y agua (50 mL) a la mezcla de reacción y se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (515 mg) en forma de un producto amorfo anaranjado. (Rendimiento 49%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,14 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,40 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,01 (br s, 1H), 6, 60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 3
6-(2-Metoxi-4-metoximetoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm.3-1)
Una mezcla de 5-clorometil-6-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 2, 262 mg, 0,675 mmol), 2-metoxianilina (84 μL, 0,74 mmol) y carbonato de potasio (151 mg, 1,09 mmol) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (4 mL) y la suspensión se agitó a 80°C durante una noche. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL) a la mezcla de reacción, y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (20 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (196 mg) en forma de un producto amorfo amarillo. (Rendimiento 61%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 12,1, 6,5 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6,5, 3,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6, 58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6, 61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,67 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6, 67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
Usando el Compuesto de referencia Núm. 2, se obtuvo el siguiente Compuesto de referencia (Núm. 3-2) por un método similar a aquel del Compuesto de referencia Núm. 3-1.
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,09 (s, 3H), 1,19 (s, 4-metoximetoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,89 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,69 (s, dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm.
3H), 3,93 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,2, 3-2)
4,3 Hz, 1H), 4,17-4,19 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,05 (dd, J = 12,2, 2,6 Hz, 1H), 6,20 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
5 Ejemplo de referencia 4
6-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 4-1)
Se disolvió 6-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 3-1, 181 mg, 0,381 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL), se añadió allí disolución de HCl 10 4N/1,4-dioxano (1 mL), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con disolución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (30 mL), agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (101 mg) en forma de un sólido
15 anaranjado. (Rendimiento 62%)
1H-NMR (500 MHz,DMSO-d6) 5 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 12,2, 6,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H)
Usando el Compuesto de referencia Núm. 3-2, se obtuvo el siguiente Compuesto de referencia (Núm. 4-2) por un método similar a aquel del Compuesto de referencia Núm. 4-1.
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(4-hidroxi-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,09 (s, 3H), 1,19 (s,
2-metoxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina
3H), 1,89 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,93 (dd, J
(Compuesto de referencia Núm. 4-2)
= 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,14-4,17 (m,
1H), 5,39 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,06 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 6,20 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86-6,89 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 5
6-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-5-(N-(2-metoxifenil)-N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)aminometil]-2,2,4-trimetil-1,2dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 5)
6-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 4-1, 37,7 mg, 0,0876 mmol) y carbonato de hidrógeno sódico (9,5 mg, 0,113 mmol) se disolvieron en 1,4dioxano (0,5 mL) - agua (0,5 mL), y después se añadió cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (25,6 mg, 0,0990 mmol) con enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La mezcla se lavó con disolución acuosa 1N de HCl (10 mL), agua (10 mL) y salmuera saturada (10 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (19,7 mg) en forma de un producto amorfo incoloro. (Rendimiento 34%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,22 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,30 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,81 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,34-6,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,636,65 (m, 2H), 6,87-6,91 (m, 3H), 7,09-7,25 (m, 4H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 9,32 (s, 1H)
Ejemplo 1
6-[4-(Furan-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-1)
Se disolvió 6-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-5-[N-(2-metoxifenil)-N-(9-fluorenilmetoxiearbonil)aminometil]-2,2,4-trimetil-1,2dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 5, 17,4 mg, 0,0267 mmol) en dicloruro de metileno (0,5 mL), y luego se añadieron trietilamina (10 μL, 0,072 mmol) y cloruro de 2-furoílo (3,6 μL, 0,036 mmol) sucesivamente. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar un producto amorfo incoloro (15,6 mg). El producto amorfo incoloro obtenido (11,8 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,3 mL) y se añadió allí piperidina (15,6 μL, 0,158 mmoL). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 minuto, se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La mezcla de reacción se lavó con agua (10 mL) y salmuera saturada (10 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6,0 mg) en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 76%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,5, 3,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,8, 1,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 6, 93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7, 15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,3 Hz, 1H)
6-(2-Metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto núm. 1-2)
Una mezcla de 6-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto
5 de referencia Núm. 4-1, 25,0 mg, 0,0581 mmol), ácido 2-metilnicotinoico (8,0 mg, 0,058 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (20,2 μL, 0,116 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (24,3 mg, 0,0639 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 mL), y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (70 mL). La mezcla se lavó con agua (70 mL) y salmuera saturada (50 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio
10 anhidro y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (20,7 mg) en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 65%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 12,4, 3,3 Hz, 1H), 4, 07 (dd, J = 12,4, 6,9 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,8, 1,8Hz, 1H)
6-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto núm. 1-3)
15 Se disolvió 6-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 4-1, 25,0 mg, 0,0581 mmol) en dicloruro de metileno (0,5 mL) y luego se añadieron trietilamina (16,2 μL, 0,116 mmol) y cloruro de benzoílo (8,7 μL, 0,075 mmol) sucesivamente bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,0 mg) en
20 forma de un producto amorfo incoloro. (Rendimiento 65%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H)
Usando cualquiera de los Compuestos de referencia núm. 4-1, 4-2 o 5, se obtuvieron los siguientes Compuestos (Núm. 1-4-1-45) por un método similar a aquel del Compuesto núm. 1-1, 1-2 o 1-3.
6-[2-Metoxi-4-(2-metoxibenzoiloxi)fenil]-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,06 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85-3,88
dihidroquinolina (Compuesto Núm.1-4)
(m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,24-4,26 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6, 69 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73-6,75 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil)-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,03 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,06 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-5)
3H), 3,85-3,88 (m, 1H), 4,05-4,07 (m, 1H), 4,25-4,26
(m, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,39 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,96
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,42
(m, 2H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz,
1H)
6-[4-(Furan-3-ilcarboniloxi)-2-metboxifenil]-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,81-3,84
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-6)
(m, 1H), 4,02-4,05 (m, 1H), 4,24-4,26 (m, 1H), 5,40 (s,
1H), 6,02 (s, 1H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6, 52 (t, J =
7,7 Hz, 1H), 6, 62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,7
Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73-6,75 (m, 1H),
6,80 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
6,93 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8, 62 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H)
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(tiofen-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,83-3,86
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-7)
(m, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 4,24-4,26 (m, 1H), 5,40 (s,
1H), 6,01 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,52
(td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69
(td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74
(dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6, 82 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H),
6, 92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14
(dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J m 5,1, 2,9 Hz, 1H),
8,59 (dd, J = 2,9, 1,4 Hz, 1H)
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (S,
(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-8)
= 12,2, 3,3 Hz, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 4,25 (dd, J =
6,8, 3,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,38 (dd, J
= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,62
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6, 69 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,74
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 6, 90 (dd, J =
8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 8,46
(dt, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H),
9,26 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H)
6-[4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(5-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,95 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm.1-9)
= 13,1, 5,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,1, 4,2 Hz, 1H),
4,25 (br s, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,07 (dd, J =
12,1, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m,
1H), 6,90 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,67
7,69 (m, 2H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H)
6-[4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-10)
= 12,1, 2,8 Hz, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 4,24-4,26 (m,
1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
6,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (t,
J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H),
7,66-7,68 (m, 2H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
6-(4-Butiriloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (400. MHz, CDCl3) 5 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
1,25 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,79 (sept, J = 7,3 Hz, 2H),
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-11)
2,17 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,75
(s, 3H), 3,87 (br s, 1H), 4,01 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,14
(d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,34 (br s, 1H), 5, 46 (s, 1H), 6,38
(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,55-6,59 (m, 1H), 6,56 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,1,
2,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (td, J =
7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J =
8,1 Hz, 1H)
6-[4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-12)
= 12,7, 3,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H),
4,25 (dd, J = 6,5, 3,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s,
1H), 6,38 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,6, 1,2
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,6, 1,2
Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,6, 1,2
Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H),
7,75-7,80 (m, 1H), 8,10 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H)
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
(piridin-4-ilcarboniloxi) fenil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-13)
= 12,3, 3,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,3, 7,0 Hz, 1H),
4,25 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s,
1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6, 74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,1 Hz,
2H), 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 2H)
6-(4-Isopropilcarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,78 (hept, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-14)
= 6,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (dd, J =
12,4, 3,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 12,4, 6,7 Hz, 1H), 4,23
(dd, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,01 (s, 1H),
6,35 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,8, 1,6 Hz,
1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz,
1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74
(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10
(d, J = 8,1 Hz, 1H)
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(tiofen-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
2-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-15)
= 12,2, 3,5 Hz, 1H), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,24 (dd, J =
6,6, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,37 (dd, J
= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,62
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,73
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,84
(dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 8,01
(dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,12 (s, 3H), 1,20 (s,
4-(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,92 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,95 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm.1-16)
= 13,1, 4,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,1, 4,6 Hz, 1H),
4,24 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,08
(dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H),
6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87
6,90 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,0,
4,9, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,90 (dd,
J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 9,27 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(furan-2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,90 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,93 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-17)
= 13,1, 4,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 13,1, 4,2 Hz, 1H),
4,24 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,06
(dd, J = 12,7, 2,6 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H),
6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80
(dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 6,84-6,90 (m, 2H), 6,99 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 3,6,
0,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(3-metoxicarbonilbenzoiloxi)fenil)-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-18)
= 12,4, 3,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 12,4, 6,6
Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,02 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (td, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 8,30 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 7,8,
1,5 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 1,5 Hz, 1H)
6-(2-Metoxi-4-(3-metilbenzoiloxi)fenil]-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-19)
3H), 3,85 (dd, J = 12,7, 3,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,7,
6,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,02 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7
Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,95 (s, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(4-metilbenzoiloxi)fenil]-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-20)
3H), 3,86 (dd, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,2,
6,3 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,3, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,01 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 6, 62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (td, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J =
7,7, 1,3Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6-[4-(3-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-21)
= 12,3, 3,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,3, 6,5 Hz, 1H),
4,25 (dd, J = 6,5, 3,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s,
1H), 6,38 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,7, 1,3
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,7, 1,3
Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,7, 1,3
Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 7,83 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 8,07-8,09 (m,
1H), 8,10-8,11 (m, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(4-metoxibenzoiloxi)fenil]-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-22)
= 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 12,5, 6,5
Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,5, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,01 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,8, 1,3Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
6-[4-(4-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (S,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (S) 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-23)
= 12,2, 3,1 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H),
4,25 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s,
1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H),
8,18-8,23 (m, 2H)
6-[4-(4-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-24)
= 12,2, 3,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,2, 6,7 Hz, 1H),
4,25 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s,
1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6-[2-Metoxi-4-(2-nitrobenzoiloxi)fenil]-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-25)
= 12,3, 3,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 12,3, 6,7 Hz, 1H),
4,24 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,04 (s,
1H), 6,37 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (td, J = 7,6, 1,6
Hz, 1H), 7,95 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,6,
1,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(2-metiltiobenzoiloxi)fenil)-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-26)
3H), 3,86 (dd, J = 13,0, 3,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 13,0,
6,9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,03 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (td, J =
7,8, 1,3Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (td, J =
7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (td,
J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H)
6-[4-(3-Acetilbenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-27)
3H), 3,86 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 12,3,
6,7 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,02 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (td, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 (dd, J =
8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 7,8,
1,5 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,61 (t, J =
1,5 Hz, 1H)
6-[4-(3-Clorotiofen-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-28)
= 12,2, 3,4 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H),
4,24 (dd, J = 6,6, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s,
1H), 6,37 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,4
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8, 1,4
Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,8, 1,4
Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,2 Hz,
1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarboniloxi)fenil)-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,22 (s,
5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-29)
3H), 3,87 (dd, J = 12,4, 3,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 12,4,
6,9 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 6,9, 3,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H),
6,01 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,51 (td, J =
7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J =
1,4 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J =
8,0, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H)
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
(thiazol-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-30)
= 11,8, 3,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11,8, 6,8 Hz, 1H),
4,24 (dd, J = 6,8, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,02 (s,
1H), 6,37 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,8,
1,3Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 8,2,
2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 2,0 Hz,
1H)
6-[2-Metoxi-4-(6-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,08 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-31)
3H), 3,85 (dd, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,1,
6,4 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,02 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (td, J =
7,8, 1,3Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,99 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8, 2, 2, 4 Hz, 1H), 9,12 (d, J =
2,4 Hz, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(2-metoxipiridin-3-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 3H), 1,22 (s,
ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)
3H), 2,08 (S, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (dd, J
2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto
= 12,7, 3,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 12,7, 6,8
Núm. 1-32)
Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,02 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,52 (td, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (td, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J =
7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J =
7,5, 4,9 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 8,47
(dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(furan-3-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,90 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,93 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-33)
= 13,2, 4,6 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,2, 4,6 Hz, 1H),
4,20-4,25 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,06 (dd, J
= 12,2, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,62
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J
= 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 1,7,
0,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,7,
0,9Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,12 (s, 3H), 1,20 (s,
4-(Piridin-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,94 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-34)
= 13,1, 4,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,1, 4,2 Hz, 1H),
4,23-4,26 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,07 (dd, J
= 12,2, 2,4 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,63
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86-6,90
(m, 1H), 6,92 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,1 Hz,
2H), 8,89 (d, J = 6,1 Hz, 2H)
6-[4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(5-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
fluorr-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,95 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-3 5)
= 13,4, 4,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,4, 4,2 Hz, 1H),
4,22-4,27 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,07 (dd, J
= 12,2, 2,6 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,62
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85-6,91
(m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H),
7,75-7,81 (m, 1H), 8,11 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
4-(tiofen-2-ilcarboniloxi) fenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,94 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-36)
m 13,0, 5,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz, 1H),
4,22-4,26 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,07 (dd, J
= 12,2, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,62
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86-6,90
(m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0, 3,7
Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 3,7, 1,3 Hz, 1H), 8,10 (dd, J =
5,0, 1,3 Hz, 1H)
6-[4-(4-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(5-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
fluoro-2-metilfenilaminómetil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,94 (dd, J
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-37)
= 12,9, 5,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 12,9, 3,9 Hz, 1H),
4,23-4,26 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,07 (dd, J
= 12,2, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,62
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,91
(m, 1H), 6,88 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,0 Hz,
2H), 8,21 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 2H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4
3H), 1,92 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,73 (s,
trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1
3H), 3,95 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,0,
38)
4,4 Hz, 1H), 4,24-4,26 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,07 (dd, J = 11,9, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
metiltiobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil
3H), 1,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,72 (s,
1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-39)
3H), 3,95 (dd, J = 13,3, 4,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,3,
4,3 Hz, 1H), 4,23-4,26 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s,
1H), 6,08 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4,
2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m,
1H), b. 99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67
(td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminómetil)-6-[4-(3-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
metoxicarbonilbenzoiloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4
3H), 1,92 (s, 3H), 2,05 (S, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,92 (s,
trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1
3H), 3,95 (dd, J = 13,1, 4,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,1,
40)
4,3 Hz, 1H), 4,23-4,25 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,08 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 0,2 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,39 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 1,5 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,20 (s,
4-(2-metoxipiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4
3H), 1,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,95 (dd, J
trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1
= 13,2, 4,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 13,2, 4,3
41)
Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,02 (s,
1H), 6,07 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 8,4,
2,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m,
1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz,
1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz,
1H), 8,47 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,19 (s,
4-(3-metiIfuran-2-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil
3H), 1,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,72 (s,
1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-42)
3H), 3,94 (dd, J = 12,9, 4,3 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 12,9,
4,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03
(s, 1H), 6,06 (dd, J = 12,2, 2,5 Hz, 1H), 6,20 (td, J =
8,5, 2,5 Hz, 1H), 6, 62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2,
2,3 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H)
6-(4-Dimetilaminocarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,06 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,64 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-43)
3H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (dd, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 4,04
(dd, J = 12,1, 6,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6,8, 3,3 Hz,
1H), 5,39 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,35 (dd, J = 7,8, 1,3
Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 7,8,
1,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,1,
1,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1
Hz, 1H)
6-[2-Metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,07 (s, 3H), 3,38-3,43 (m, 2H), 3,54-3,59 (m, 2H),
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-44)
3,61-3,64 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (dd, J
= 13,1, 3,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H),
4,23 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,99 (s,
1H), 6,35 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,7, 1,3
Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65-6,75 (m, 4H),
6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,10 (s, 3H), 1,19 (s,
4-(morfolin-4-ilcarboniloxil fenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,90 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,54
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 1-45)
3,60 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,91 (dd,
J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H),
4,19-4,23 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,04 (dd, J
= 12,1, 2,5 Hz, 1H), 6,20 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,60
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J
= 8,2, 2,1Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85-6,90
(m, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Ejemplo 2
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm.21)
5 6-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm.4-1, 25,0 mg, 0,0581 mmol) se disolvió en dicloruro de metileno (0,5 mL), se añadieron trietilamina (16,2 μL, 0,116 mmol) y cloruro de 1-propanosulfonilo (6,5 μL, 0,058 mmol), y luego la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (26,8 mg) en forma de un producto amorfo incoloro.
10 (Rendimiento 86%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,42-3,46 (m, 2H), 3,68 (S, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,3, 6,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,7, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
Usando el Compuesto de referencia Núm. 4-1 o 4-2, se obtuvieron los siguientes Compuestos (Núm. 2-2-2-11) por un método similar a aquel del Compuesto Núm. 2.-1.
6-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,07 (s, 3H), 3,60-3,67
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-2)
(m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 12,6,
3,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J
= 6,6, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,33 (dd,
J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,60
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,70
(d, J = 8,2Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,87
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,17
(d, J = 8,8 Hz, 1H)
6-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,04 (d, J = 6,7 Hz,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
6H), 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,17-2,25
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-3)
(m, 1H), 3,39 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,71 (s,
3H), 3,84 (dd, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,5,
6,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H),
6,04 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,50 (td, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,66 (td, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(3,3,3-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s,
trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,07 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,71
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-4)
(s, 3H), 3,80-3,85 (m, 3H), 4,00 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz,
1H), 4,18 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,05
(s, 1H), 6,33 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,8,
1,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 7,8,
1,3Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8,
1,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
6-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 5 1,26 (s, 3H), 1,30 (s, 3H),
metoxifenilaminómetil)-2,2,4-trimetil-1,2
2,19 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-5)
3,89 (brs, 1H), 4,00 (d, J = 12, 4 Hz, 1H), 4,06 (d, J =
12,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,34 (dd, J =
7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,56 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,56 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,75 (td,
J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J
= 7,9Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J =
8,1 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,00 (t, J = 7,5 Hz,
4-propilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,11 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,88
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-6)
(s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,43-3,48 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),
3,89 (dd, J = 13,1, 4,9 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 13,1, 4,3
Hz, 1H), 4,20-4,23 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,03 (dd, J =
12,2, 2,5 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,19 (td, J = 8,5, 2,5 Hz,
1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,84-6,88 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,95
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
6-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil}-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 0,80-1,05 (m, 4H),
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
1,15 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,91 (tt, J = 7,9,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-7)
4,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (dd, J =
12,4, 3,4 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 4,18
(dd, J = 6,2, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s, 1H),
6,32 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,8, 1,2 Hz,
1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 7,8, 1,2 Hz,
1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz,
1H), 6,89 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
6-(4-Etilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,44 (q, J =
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-8)
7,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (dd, J =
12,4, 3,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,4, 6,3 Hz, 1H), 4,18
(dd, J = 6,3, 3,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s, 1H),
6,33 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,8, 1,3 Hz,
1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 7,8, 1,3 Hz,
1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz,
1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
6-(4-Butilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,88 (t, J = 7,3 Hz,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,72
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-9)
1,80 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,43-3,47 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,3, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2;3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
6-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s,
metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,92-1,99
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-10)
(m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 12,7, 3,9 Hz, 1H), 3,85-3,91
(m, 1H), 3,99 (dd, J = 12,7, 6,2 Hz, 1H), 4,18 (dd, J =
6,2, 3,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,33 (dd, J
= 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,60
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,70
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,87
(d, J = 2, 3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,17
(d, J = 8,9 Hz, 1H)
5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,11 (s, 3H), 1,19 (s,
4-metilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,88 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,74 (s,
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 2-11)
3H), 3,90 (dd, J = 13,1, 4,4 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,1,
4,4 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,02
(dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,19 (td, J =
8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 8,2, 2,3
Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz,
1H)
Ejemplo 3
6-(2-Metoxi-4-metoxicarboniloxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 3-1)
5 6-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm.4-1, 20,0 mg, 0,0465 mmol) se disolvió en dicloruro de metileno anhidro (1,0 mL), trietilamina (13 μL, 0,093 mmol) y clorocarbonato de metilo (3,6 μL, 0,047 mmol) se añadieron allí bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (12,9 mg) en forma de un producto incoloro.
10 (Rendimiento 57%) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 12,8, 3,5 Hz, 1H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,67 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Usando el Compuesto de referencia Núm.4-1, se obtuvieron los siguientes Compuestos (Núm. 3-2 y 3-3) por un método similar a aquel del Compuesto Núm., 3-1.
6-(4-Clorofeniloxicarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, metoxifenilaminornetil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 2,07 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (dd, J dihidroquinolina (Compuesto Núm. 3-2)
= 12,6, 3,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 12,6, 6,5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6,5, 3,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,35 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
6-(4-t-Butoxicarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
3H), 1,48 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,71 (s, dihidroquinolina (Compuesto Núm. 3-3)
3H), 3,84 (dd, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Ejemplo 4
6-(4-Clorofenilaminocarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm.4-1)
6-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia
10 Núm. 4-1, 20,0 mg, 0,0465 mmol) se disolvió en dicloruro de metileno anhidro (1,0 mL), se añadieron allí trietilamina (13 μL, 0,093 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (6,0 μL, 0,047 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y luego la mecla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (26,3 mg) en forma de un producto amorfo incoloro. (Rendimiento 97%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,26 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (brs, 1H), 4,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilaminocarboniloxi]-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2dihidroquinolina (Compuesto Núm. 4-2)
Una mezcla de 6-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-5-[N-(2-metoxifenil)-N-(9-fluorenilmetoxiearbonil)aminometil]-2,2,4-trimetil
5 1,2-dihidroquinolina (Compuesto de referencia Núm. 5, 25,0 mg, 0,0383 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (62,0 mg, 0,382 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,5 mg, 0,004 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 mL), y luego la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se añadió allí N,N,N'-trimetiletilenodiamina (39,2 mg, 0,383 mmol) y luego la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El producto amorfo incoloro se disolvió en N,N
10 dimetilformamida (1 mL), y luego se añadió allí piperidina (50 μL). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La mezcla se lavó con agua (15 mL) y salmuera saturada (15 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (9,9 mg) en forma de un producto amorfo incoloro.
15 (Rendimiento 47%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,90, 3,02 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,433,48 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,05-4,06 (m, 1H), 4,22-4,24 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,35 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64-6,70 (m, 4H), 6,73 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Usando el Compuesto de referencia Núm. 4-1 o 4-2, se obtuvieron los siguientes Compuestos (Núm. 4-3-4-5) por un método similar a aquel del Compuesto Núm. 4-1 o 4-2.
5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,26 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), (piridin-3-ilaminocarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil
2,17 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (brs, 1H), 1,2-dihidroquinolina (Compuesto Núm. 4-3)
4,03 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J 4 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 8,028,07 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,24 (s, 3H), 1,29 (S, 3H),
metilaminocarboniloxi]-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro1,93 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,53-2,58 (m,
2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
2H), 3,04, 3,12 (s, 3H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,69 (s, 4H),
dihidroquinolina (Compuesto Núm. 4-4)
4,09 (s, 3H), 5,48 (s, 1H), 6,08 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz,
1H), 6,23 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,14 (d, J =
8,1 Hz, 1H)
6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,21-1,27 (m, 3H), 1,24 etilaminocarboniloxi]-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2
(s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
6H), 2,53dihidroquinolina (Compuesto Núm. 4-5) 2,58 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 4H), 3,70 (s, 4H),
4,10 (s, 2H), 5,48 (br s, 1H), 6,08 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 1H), 6,23 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
[Ejemplos de preparación) En lo sucesivo, se exhiben los ejemplos de preparación típicos del presente compuesto. 1) Comprimido (en 150 mg)
5 Presente compuesto 1 mg Lactosa 100 mg Almidón de maíz 40 mg Carboximetil celulosa de calcio 4,5 mg Hidroxipropil celulosa 4 mg
10 Estearato de magnesio 0,5 mg Se recubre un comprimido de la formulación anteriormente mencionada con 3 mg de un agente de recubrimiento (por ejemplo, un agente de recubrimiento que se usa convencionalmente tal como hidroxipropilmetil celulosa, macrogol o una resina de silicona), por medio de lo cual se puede obtener un comprimido objetivo. Además, se puede obtener un comprimido deseado cambiando apropiadamente la clase y/o cantidad del presente compuesto y
15 aditivos. 2) Cápsula (en 150 mg) Presente compuesto 5 mg Lactosa 135 mg Carboximetil celulosa de calcio 4,5 mg
20 Hidroxipropil celulosa 4 mg Estearato de magnesio 1,5 mg
Se puede obtener una cápsula deseada cambiando apropiadamente la clase y/o cantidad del presente compuesto y
aditivos.
3) Gota ocular (en 100 mL)
Presente compuesto
100 mg
Cloruro de sodio
900 mg
Polysorbate 80
500 mg
Hidróxido sódico
c.s.
Ácido clorhídrico
c.s.
Agua purificada estéril
c.s.
Se puede obtener una gota ocular deseada cambiando apropiadamente la clase y/o cantidad del presente compuesto y aditivos.
[Ensayo farmacológico]
1. Evaluación de la actividad de unión al receptor de glucocorticoides (en lo sucesivo "GR")
Con el fin de evaluar la actividad de unión a GR, se realizó un ensayo competitivo del receptor por el método de polarización de fluorescencia. En el ensayo, se usó un kit de ensayo competitivo de GR (fabricado por Invitrogen, cat núm. P2816), y se llevó a cabo un procedimiento de acuerdo con el protocolo adjunto al kit. En lo sucesivo, se describirá el método específico.
(Preparación de reactivos)
Tampón de detección de GR: se preparó un tampón que contenía fosfato de potasio 10 mM (pH 7,4), molibdato sódico 20 mM (Na2MoO4), ácido etilendiaminatetracético 0,1 mM (EDTA), ditiotreitol 5 mM (DTT), péptido estabilizante 0,1 mM y sulfóxido de dimetilo al 2%.
Disolución 4 x GS1: Fluormone™ GS1, que es un ligando de glucocorticoides fluorescente, se diluyó con tampón de detección GR, mediante lo cual se preparó una disolución 4 nM.
Disolución 4 x GR: se diluyó GR recombinante humano con tampón de detección de GR, mediante lo cual se preparó una disolución 16 nM.
(Preparación de la disolución del compuesto de ensayo)
Después de disolver un compuesto de ensayo en sulfóxido de dimetilo, la disolución resultante se diluyó con tampón de detección de GR, mediante lo cual se preparó una disolución del compuesto de ensayo 20 μM.
(Método de ensayo y método de medición)
1) La disolución del compuesto de ensayo se añadió en una cantidad de 10 μL a cada pocillo de una placa de 384 pocillos, y luego se añadieron disolución 4 x GS1 y disolución 4 x GR en una cantidad de 5 μL a cada pocillo, respectivamente.
2) La placa se incubó en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 2 a 4 horas.
3) Usando una lectora de placas de múltiples modos, Analyst™ HT (fabricada por LJL Biosystems), se midió la polarización de fluorescencia de cada pocillo. Como blanco, se usó un pocillo que contenía tampón de detección de GR en lugar del compuesto de ensayo y disolución 4 x GS1.
4) Se llevó a cabo el mismo procedimiento que anteriormente en 1) a 3), excepto que se usó tampón de detección de GR en lugar de la disolución del compuesto de ensayo, y el resultado obtenido se tomó como control negativo.
5) Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en 1) a 3) anteriores, excepto que se usó dexametasona 2 mM en lugar de la disolución del compuesto de ensayo, y el resultado obtenido se tomó como control positivo.
(Ecuación de cálculo de la relación de unión a GR)
Se calculó una relación de unión a GR (%) a partir de la siguiente ecuación.
Relación de unión a GR (%) = 100 x [1 - (polarización de fluorescencia de la disolución del compuesto de ensayo – polarización de fluorescencia de la disolución de control positivo) / (polarización de fluorescencia de la disolución de control negativo – polarización de fluorescencia de la disolución de control positivo)]
(Resultados y análisis del ensayo)
Como ejemplo de los resultados del ensayo, en la Tabla I se indican las relaciones de unión a GR (%) de los compuestos de ensayo (Compuesto 1-1, Compuesto 1-2, Compuesto 1-3, Compuesto 1-4, Compuesto 1-5, Compuesto 1-6, Compuesto 1-7, Compuesto 1-8, Compuesto 1-9, Compuesto 1-10, Compuesto 1-12, Compuesto 15 13, Compuesto 1-14, Compuesto 1-15, Compuesto 1-16, Compuesto 1-17, Compuesto 1-18, Compuesto 1-22, Compuesto 1-23, Compuesto 1-26, Compuesto 1-27, Compuesto 1-28, Compuesto 1-29, Compuesto 1-30, Compuesto 1-31, Compuesto 1-32, Compuesto 1-33, Compuesto 1-34, Compuesto 1-35, Compuesto 1-38, Compuesto 1-39, Compuesto 1-41, Compuesto 1-42, Compuesto 1-43, Compuesto 1-44, Compuesto 1-45, Compuesto 2-1, Compuesto 2-2, Compuesto 2-5, Compuesto 2-6, Compuesto 2-7, Compuesto 2-10, Compuesto 210 11, Compuesto 4-2, Compuesto 4-3, Compuesto 4-4).
(Tabla I) Incidentalmente, en el caso en que la relación de unión a GR del compuesto de ensayo sea de 100% o más, la relación de unión a GR se indica por 100%.
Compuesto de ensayo
Relación de unión a GR (%) Compuesto de ensayo Relación de unión a GR (%)
Compuesto 1-1
92 Compuesto 1-30 94
Compuesto 1-2
100 Compuesto 1-31 92
Compuesto 1-3
95 Compuesto 1-32 90
Compuesto 1-4
95 Compuesto 1-33 100
Compuesto 1-5
93 Compuesto 1-34 100
Compuesto 1-6
97 Compuesto 1-35 100
Compuesto 1-7
95 Compuesto 1-38 100
Compuesto 1-8
98 Compuesto 1-39 100
Compuesto 1-9
90 Compuesto 1-41 100
Compuesto 1-10
93 Compuesto 1-42 100
Compuesto 1-12
99 Compuesto 1-43 96
Compuesto 1-13
100 Compuesto 1-44 96
Compuesto 1-14
99 Compuesto 1-45 100
Compuesto 1-15
99 Compuesto 2-1 100
Compuesto 1-16
100 Compuesto 2-2 I0G
Compuesto 1-17
99 Compuesto 2-5 93
Compuesto 1-18
86 Compuesto 2-6 100
Compuesto 1-22
81 Compuesto 2-7 100
Compuesto 1-23
86 Compuesto 2-10 100
Compuesto 1-2 6
90 Compuesto 2-11 100
Compuesto 1-27
87 Compuesto 4-2 98
Compuesto 1-28
88 Compuesto 4-3 91
Compuesto de ensayo
Relación GR (%) de unión a Compuesto de ensayo Relación de unión a GR (%)
Compuesto 1-29
93 Compuesto 4-4 100
Como es obvio a partir de la Tabla I, el presente compuesto demostró una excelente unión a GR.
Por consiguiente, el presente compuesto se puede utilizar como modulador de GR, y es útil para un agente preventivo o terapéutico de enfermedades relacionadas con GR, es decir, trastornos metabólicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con homeostasis, glaucoma y similares.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o su sal:
    en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo
    nitro o un grupo ciano; X representa -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-; R7 y/o R8 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede
    tener un sustituyente, un grupo alquenilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquinilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alqueniloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquiniloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiloxi inferior que puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi que puede tener un sustituyente o un grupo oxi heterocíclico que puede tener un sustituyente;
    Y representa un grupo alquileno inferior; p representa 0, 1, 2 o 3, en el caso en que p sea 2 o 3, cada R6 puede ser igual o diferente, donde el "grupo alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de
    carbono,
    el "grupo alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 8 átomos de carbono, el "grupo alquinilo inferior" se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 8 átomos de carbono, el "grupo cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, el "grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con
    un grupo alquilo inferior,
    el "grupo alqueniloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquenilo inferior, el "grupo alquiniloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi
    con un grupo alquinilo inferior, el "grupo cicloalquiloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo cicloalquilo inferior, y
    el "grupo alquileno inferior" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono.
  2. 2. El compuesto o su sal según la reivindicación 1, en el que en la fórmula general (1),
    R1 representa un átomo de hidrógeno o un a grupo alquilo inferior;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
    R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
    R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
    R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro o un grupo ciano;
    X representa -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-;
    R7 y/o R8 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi inferior o un grupo oxi heterocíclico;
    en el caso en que R7 y/o R8 sea un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior o un grupo alquiniloxi inferior, el grupo alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior, el grupo alquinilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo alqueniloxi inferior o grupo alquiniloxi inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico y -NRaRb como sustituyente(s);
    en el caso en que R7 y/o R8 sea un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi o un grupo oxi heterocíclico, el grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxi inferior, grupo ariloxi o grupo oxi heterocíclico puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo arilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior halogenado, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo alquiniloxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo oxi heterocíclico, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alqueniltio inferior, un grupo alquiniltio inferior, un grupo cicloalquiltio inferior, un grupo ariltio, un grupo tio heterocíclico, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo arilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilcarboniloxi inferior, un grupo arilcarboniloxi, -NRaRb, un grupo nitro y un grupo ciano como sustituyente(s);
    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo ariloxicarbonilo;
    Y representa un grupo alquileno inferior;
    p representa 0, 1, 2 o 3, en el caso en que p sea 2 o 3, cada R6 puede ser igual o diferente, donde
    el "grupo alquiltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo alquilo inferior según se definió anteriormente en la presente memoria,
    el "grupo alqueniltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo alquenilo inferior según se definió anteriormente en la presente memoria,
    el "grupo alquiniltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo alquinilo inferior según se definió anteriormente en la presente memoria,
    el "grupo cicloalquiltio inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo mercapto con un grupo cicloalquilo inferior según se definió anteriormente en la presente memoria,
    el "grupo alquilcarbonilo inferior” se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo alquilo inferior según se definió anteriormente en la presente memoria,
    el "grupo alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo alcoxi inferior según se definió anteriormente en la presente memoria, y
    el "grupo alquilcarboniloxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilcarbonilo inferior según se definió anteriormente en la presente memoria.
  3. 3. El compuesto o su sal según la reivindicación 1 o 2, en el que en la fórmula general (1), R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi inferior; X representa -CO-, -C(O)NR8-, -S(O)- o -S(O)2-; R7 y/o R8 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo
    de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo
    alcoxi inferior, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi o un grupo oxi heterocíclico; en el caso en que R7 y/o R8 sea un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y -NRaRb como sustituyente(s);
    en el caso en que R7 y/o R8 sea un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquiloxi inferior, un grupo ariloxi o un grupo oxi heterocíclico, el grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxi inferior, grupo ariloxi o grupo oxi heterocíclico puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxi inferior y un grupo nitro como sustituyente(s);
    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; Y representa un grupo alquileno inferior; p representa 0, 1, 2 o 3, en el caso en que p sea 2 o 3, cada R6 puede ser igual o diferente.
  4. 4. El compuesto o su sal según la reivindicación 1 a 3, en el que en la fórmula general (1), R1 representa un grupo alquilo inferior; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan un grupo alquilo inferior; R5 representa un grupo alquilo inferior; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; X representa -CO-, -C(O)NR9- o -S(O)2-; R7 representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo
    alcoxi inferior o un grupo ariloxi;
    en el caso en que R7 sea un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y -NRaRb como sustituyente(s); en el caso en que R7 sea un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo ariloxi, el grupo arilo, grupo heterocíclico
    o grupo ariloxi puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxi inferior y un grupo nitro como sustituyente(s);
    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; Y representa un grupo alquileno inferior; p representa 0, 1 o 2, en el caso en que p sea 2, cada R6 puede ser igual o diferente.
  5. 5. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 1 a 4, en el que en la fórmula general (1), R1 representa un grupo alquilo inferior;
    R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan un grupo alquilo inferior; R5 representa un grupo alquilo inferior; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; X representa -CO-, -C(O)NR8- o -S(O)2-; R7 representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo
    alcoxi inferior o un grupo ariloxi;
    en el caso en que R7 sea un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y -NRaRb como sustituyente(s); en el caso en que R7 sea un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o una pluralidad de grupos seleccionados
    entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilcarboniloxi inferior y un grupo nitro como sustituyente(s);
    en el caso en que R7 sea un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico puede tener uno o una pluralidad de grupos
    seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior como sustituyente(s); en el caso en que R7 sea un grupo ariloxi, el grupo ariloxi puede tener uno o una pluralidad de átomos de halógeno como sustituyente(s);
    Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; Y representa un grupo alquileno inferior; p representa 0, 1 o 2, en el caso en que p sea 2, cada R6 puede ser igual o diferente.
  6. 6.
    El compuesto o su sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula general (1), R1, R3, R4 y R5 representan un grupo metilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; Y representa un grupo metileno.
  7. 7.
    Un compuesto o su sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado entre 6-[4-(Furan-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(2-Metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metoxibenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(Furan-3-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(tiofen-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Isopropilcarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimethy-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(tiofen-2-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(furan-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(3-metoxicarbonilbenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina,
    6-[2-Metoxi-4-(4-metoxibenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(4-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metiltiobenzoiloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(3-Acetilbenzoiloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[4-(3-Clorotiofen-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-triraetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(thiazol-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(6-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(2-metoxipiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(furan-3-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina. 6-[4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[4-(2-metiltiobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(2-metoxipiridin-3-ilcarboniloxi)fenil)-2,2,4-trimetil-1,2
    dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Dimetilaminocarboniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-[2-Metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-5-(2metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 5-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-6-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina, 6-(4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilaminocarboniloxi]-2-metoxifenil]-5-(2-metoxifenilaminometil)-2,2,4-trimetil-1,2
    dihidroquinolina, 5-(2-Metoxifenilaminometil)-6-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilaminocarboniloxi)fenil)-2,2,4 -trimetil-1,2-dihidroquinolina, y 6-[4-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metilaminocarboniloxi]-2-metoxifenil]-5-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-2,2,4-trimetil
    1,2-dihidroquinolina.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto o su sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  9. 9.
    Un modulador del receptor de glucocorticoides, que comprende el compuesto o su sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como ingrediente activo.
  10. 10.
    Compuesto o su sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de glucocorticoides.
  11. 11.
    El compuesto para uso según la reivindicación 10, en el que las enfermedades relacionadas con el receptor de glucocorticoides son trastornos metabólicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con homeostasis y glaucoma.
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