CN107686439A - 一种alk抑制剂的关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种alk抑制剂的关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，包括以下步骤：1)将2,5‑二氯‑3‑氟苯乙酮加入乙醇中，再加入硼氢化钠进行羰基还原反应，生成对映体醇；2)然后将对映体醇与邻苯二甲酸酐进行酯化反应，生成衍生物；3)将衍生物分别与R手性胺和S手性胺进行成盐反应，经分离得到R手性的化合物盐和S手性的化合物盐；4)然后将R手性的化合物盐和S手性的化合物盐分别经水解反应得R手性醇和S手性醇。本发明的优点在于：使用手性氨对衍生后的手性醇进行分离，效率高，两种手性醇均能回收，同时使用的试剂也可顺利回收，经济高效，成本低廉；高效经济地合成两种原料药的关键中间体，方法简单，可放大生产。

Description

一种ALK抑制剂的关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，更具体涉及一种ALK抑制剂的关键中间体的制备方法。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)抑制剂有克唑替尼和Ensartinib等。
克唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效，目前已经在FDA批准上市。克唑替尼的结构式如下：
Ensartinib也是一种有效的ALK抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌，有非常好的疗效，市场前景广阔。Ensartinib的结构式如下：
通过对比克唑替尼和Ensartinib两个药物的结构式可以发现它们具有如下相同的结构：
在克唑替尼的合成方面，目前较常用的路线如下：
其中，中间体6的合成方法如下：
其中，手性醇3(即化合物I)的合成采用的是猪肝水解酶的方法，具体方法如下：
在Ensartinib(代号X396或者X376)的合成路线中，使用到与克唑替尼类似的手性醇A5(即化合物II)，该药物的合成路线部分包括如下：
通过以上合成路线可以看出，化合物I和化合物II分别作为合成克唑替尼和Ensartinib的关键中间体在克唑替尼和Ensartinib的制备中是不可缺少的，开发一种经济高效的方法生产化合物I和II是必要的。现有技术生产关键中间体I和II用到还原后衍生为酯，再通过猪肝酶去选择性的水解特定手性的酯，从而达到分离的目的，该方法繁琐，同时特定的生物酶不易获得，常规方法对其质量难以控制，使用成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种经济高效且可同时生产合成克唑替尼和Ensartinib的关键中间体的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮加入乙醇中，再加入硼氢化钠进行羰基还原反应，生成式(IV)所示的对映体醇；
2)然后将式(IV)所示的对映体醇与式(V)所示的邻苯二甲酸酐进行酯化反应，生成式(VI)所示的衍生物；
3)将式(VI)所示的衍生物分别与R手性胺和S手性胺进行成盐反应，经分离分别得到式(VII)所示的R手性的化合物盐和式(VIII)所示的S手性的化合物盐；
4)然后将式(VII)所示的R手性的化合物盐和式(VIII)所示的S手性的化合物盐分别经水解反应得式(I)所示的R手性醇和式(II)所示的S手性醇；
优选地，在所述步骤1)中，将式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮加入乙醇中，在20℃温度下分批缓慢加入硼氢化钠，保持温度20～40℃反应2～4h，待反应完全，将温度降至10℃；然后缓慢滴加4N盐酸水溶液至强酸性，将乙醇旋干，经萃取、洗涤、干燥，生成式(IV)所示的对映体醇。
优选地，式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮与硼氢化钠的质量比为10:1～2，乙醇与4N盐酸水溶液的体积比为1～2:1，每1g式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮中添加3.75mL乙醇。
优选地，所述萃取的溶剂为体积比为2:3的水和乙酸乙酯，所述洗涤的溶剂为饱和食盐水。
优选地，在所述步骤2)中，将式(IV)所示的对映体醇加入到二氯甲烷中，然后加入式(V)所示的邻苯二甲酸酐，搅拌并升温至40℃反应3～4h，待反应完全，浓缩干燥，得到式(VI)所示的衍生物。
优选地，式(IV)所示的对映体醇与式(V)所示的邻苯二甲酸酐的质量比为5:3～5，每1g式(IV)所示的对映体醇中添加10mL二氯甲烷。
优选地，在所述步骤3)中，将式(VI)所示的衍生物加入乙醇中，搅拌并升温至回流溶解得衍生物溶液，向所述衍生物溶液中分别加入R-苯乙胺和S-苯乙胺，缓慢降温至0～10℃析出固体，搅拌1～2h后过滤，分别得到式(VII)所示的R手性的化合物盐与滤液A和式(VIII)所示的S手性的化合物盐与滤液B。
更优选地，向滤液A中加入S-苯乙胺，搅拌并升温至60℃以上溶解后，缓慢降温析晶，在0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，得式(VIII)所示的S手性的化合物盐。式(VI)所示的衍生物为混合物，向其中添加R-苯乙胺生成R手性的化合物盐后，滤液中未反应的成分还可与S-苯乙胺反应生成S手性的化合物盐，这样可以提高回收效率。
优选地，式(IV)所示的对映体醇与R手性胺或S手性胺的质量比均为5:1～3。
优选地，在所述步骤4)中，将式(VII)所示的R手性的化合物盐和式(VIII)所示的S手性的化合物盐分别加入浓度为2M的氢氧化钠溶液中，搅拌进行水解，待反应完成后，调节pH至3以下，用乙酸乙酯萃取分层，将有机相浓缩后加入少量石油醚析出固体，抽滤后分别得式(I)所示的R手性醇和式(II)所示的S手性醇。
本发明相比现有技术具有以下优点：本发明使用一种纯化学方法，使用手性氨对衍生后的手性醇进行分离，效率高，两种手性醇均能回收，同时使用的试剂也可顺利回收，经济高效，成本低廉；高效经济的合成两种原料药的关键中间体，方法简单，可放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：制备式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体，反应式如下：
步骤如下：
1)还原反应生成式(IV)所示的对映体醇：
将8000g式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮加入30L乙醇中，在20℃温度下分批缓慢加入888g硼氢化钠，保持温度20～40℃反应2～4h，用TLC监测反应进程，待反应完全，停止反应，将温度降至10℃；然后缓慢滴加20L 4N盐酸水溶液，放热放气剧烈，有大量白色固体生成，滴加至强酸性，将反应液中的乙醇旋干，加10L水和15L乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，干燥，生成式(IV)所示的对映体醇。
2)酯化反应生成式(VI)所示的衍生物：
取100g式(IV)所示的对映体醇加入到1L二氯甲烷中，然后加入80g式(V)所示的邻苯二甲酸酐，搅拌并升温至40℃反应3～4h，待反应完全，将反应液浓缩干燥，得到式(VI)所示的衍生物，式(VI)所示的衍生物为混合物。
3)成盐反应生成式(VII)所示的R手性的化合物盐和式(VIII)所示的S手性的化合物盐；
将上述式(VI)所示的衍生物加入500mL乙醇中，搅拌并升温至回流溶解得衍生物溶液，向该衍生物溶液中加入40g R-苯乙胺，缓慢降温至0～10℃析出固体，搅拌1～2h后过滤，得到式(VII)所示的R手性的化合物盐与滤液A。
将上述式(VI)所示的衍生物加入500mL乙醇中，搅拌并升温至回流溶解得衍生物溶液，向该衍生物溶液中加入40g S-苯乙胺，缓慢降温至0～10℃析出固体，搅拌1～2h后过滤，得到式(VIII)所示的S手性的化合物盐与滤液B。
由于滤液A中除了与R-苯乙胺反应的成分之外，还包括可以与S-苯乙胺反应的成分，因此向与R-苯乙胺反应之后的滤液A中加入40g S-苯乙胺，搅拌并升温至60℃以上溶解后，缓慢降温析晶，在0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，得式(VIII)所示的S手性的化合物盐，这样可以提高S手性的化合物盐的收效率。
4)水解反应得式(I)所示的R手性醇和式(II)所示的S手性醇：
将上述式(VII)所示的R手性的化合物盐加入500mL浓度为2M的氢氧化钠溶液中，搅拌进行水解，TLC监测反应进程，待反应完成后，向反应液中加入盐酸调节pH至3以下，用500mL乙酸乙酯萃取，搅拌后分层，将有机相分进行浓缩(水相可通过调碱性后回收苯乙胺)，将有机相浓缩后得到的油状物中加入少量石油醚析出固体，抽滤后得式(I)所示的R手性醇，经检测，手性纯度为99％以上。
将上述式(VIII)所示的S手性的化合物盐加入500mL浓度为2M的氢氧化钠溶液中，搅拌进行水解，TLC监测反应进程，待反应完成后，向反应液中加入盐酸调节pH至3以下，用500mL乙酸乙酯萃取，搅拌后分层，将有机相分进行浓缩(水相可通过调碱性后回收苯乙胺)，将有机相浓缩后得到的油状物中加入少量石油醚析出固体，抽滤后得式(II)所示的S手性醇，经检测，手性纯度为99％以上。
分别使用R手性氨和S手性氨对衍生后的手性醇进行分离，分离效率高，两种手性醇均能被回收，同时使用的试剂如苯乙胺也可通过调碱性后顺利回收，经济高效，成本低廉，并且可同时合成两种ALK抑制剂的关键中间体，即克唑替尼得关键中间体I和Ensartinib的关键中间体II，该方法简单，可放大生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)将式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮加入乙醇中，再加入硼氢化钠进行羰基还原反应，生成式(IV)所示的对映体醇；
2)然后将式(IV)所示的对映体醇与式(V)所示的邻苯二甲酸酐进行酯化反应，生成式(VI)所示的衍生物；
3)将式(VI)所示的衍生物分别与R手性胺和S手性胺进行成盐反应，经分离分别得到式(VII)所示的R手性的化合物盐和式(VIII)所示的S手性的化合物盐；
4)然后将式(VII)所示的R手性的化合物盐和式(VIII)所示的S手性的化合物盐分别经水解反应得式(I)所示的R手性醇和式(II)所示的S手性醇；
2.根据权利要求1所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤1)中，将式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮加入乙醇中，在20℃温度下分批缓慢加入硼氢化钠，保持温度20～40℃反应2～4h，待反应完全，将温度降至10℃；然后缓慢滴加4N盐酸水溶液至强酸性，将乙醇旋干，经萃取、洗涤、干燥，生成式(IV)所示的对映体醇。
3.根据权利要求2所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮与硼氢化钠的质量比为10:1～2，乙醇与4N盐酸水溶液的体积比为1～2:1，每1g式(III)所示的2,5-二氯-3-氟苯乙酮中添加3.75mL乙醇。
4.根据权利要求2所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，所述萃取的溶剂为体积比为2:3的水和乙酸乙酯，所述洗涤的溶剂为饱和食盐水。
5.根据权利要求1所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤2)中，将式(IV)所示的对映体醇加入到二氯甲烷中，然后加入式(V)所示的邻苯二甲酸酐，搅拌并升温至40℃反应3～4h，待反应完全，浓缩干燥，得到式(VI)所示的衍生物。
6.根据权利要求5所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，式(IV)所示的对映体醇与式(V)所示的邻苯二甲酸酐的质量比为5:3～5，每1g式(IV)所示的对映体醇中添加10mL二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤3)中，将式(VI)所示的衍生物加入乙醇中，搅拌并升温至回流溶解得衍生物溶液，向所述衍生物溶液中分别加入R-苯乙胺和S-苯乙胺，缓慢降温至0～10℃析出固体，搅拌1～2h后过滤，分别得到式(VII)所示的R手性的化合物盐与滤液A和式(VIII)所示的S手性的化合物盐与滤液B。
8.根据权利要求7所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，向滤液A中加入S-苯乙胺，搅拌并升温至60℃以上溶解后，缓慢降温析晶，在0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，得式(VIII)所示的S手性的化合物盐。
9.根据权利要求1所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，式(IV)所示的对映体醇与R手性胺或S手性胺的质量比均为5:1～3。
10.根据权利要求1所述的式(I)和式(II)所示的ALK抑制剂的关键中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤4)中，将式(VII)所示的R手性的化合物盐和式(VIII)所示的S手性的化合物盐分别加入浓度为2M的氢氧化钠溶液中，搅拌进行水解，待反应完成后，调节pH至3以下，用乙酸乙酯萃取分层，将有机相浓缩后加入少量石油醚析出固体，抽滤后分别得式(I)所示的R手性醇和式(II)所示的S手性醇。
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