CN102358749A - 一种罗红霉素氨溴索片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种罗红霉素盐酸氨溴索片剂组合物，该组合物包括如下成分：罗红霉素150重量份，盐酸氨溴索30重量份，淀粉80-120重量份，微晶纤维素40-70重量份，低取代羟丙基纤维素40-60重量份，羧甲基淀粉钠15-30重量份，硬脂酸镁1.2-1.8重量份；所述的罗红霉素化合物的XRD中具有主要峰6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°等衍射角显示。所制备的片剂工艺比较简单，罗红霉素水溶性提高，颗粒均匀，其流动性比较好，制备的罗红霉素盐酸氨溴索片剂剂量准确，改善的片剂的质量和外观，且在短时间内达到释放多90％以上的活性成分。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方罗红霉素氨溴索组合物，更具体的说，涉及一种罗红霉素与盐酸氨溴索的复方片剂及其制备方法。
背景技术
呼吸道感染、慢性支气管炎等疾病是比较常见的呼吸道疾病，经典疗法是联合用药，特别是对小儿(各生理功能未完善)和老人(各生理功能已退化)，药物的联用将会提高抗生素的疗效。
盐酸氨溴索是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。与抗生素合用，可明显提高抗生素在肺部、支气管分泌物中的浓度，Fraschini采用双盲对照法研究，结果发现合用者支气管肺泡灌洗液(BAL)药物浓度明显高于未用者(plo.05)与血浆浓度无明显相关，paganil F等证实氨溴索提高支气管炎和慢性阻塞性肺疾病的病人肺泡氧氟沙星浓度。从而提示在治疗呼吸道疾病尤其是合并有细菌感染时，二者合用有很好的协同作用。
罗红霉素是常用来治疗肺部细菌感染的优秀大环内酯类抗生素，疗效显著、毒性低微，组织分布合理，口服吸收生物利用度高，能进入细胞内杀菌，达到治疗彻底不易复发的效果，但是罗红霉素全身给药后，支气管和肺组织中的药物浓度往往远较血药浓度低。在抗生素罗红霉素和祛痰药盐酸氨溴索组合成复方制剂后，能有效治疗敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩张、鼻窦炎和中耳炎等。
目前国内关于罗红霉素氨溴索复方制剂的研究开发较多的是分散片，专利申请号200610007513.0公开了一种罗红霉素氨溴索分散片，该分散片含有罗红霉素和盐酸氨溴索作为活性成分，其中罗红霉素和盐酸氨溴索的重量比为6-3∶1-2，还含有药用辅料，所述的药用辅料选自药用表面活性剂、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或一种以上的混合物。专利申请CN200910008869.X公开了一种罗红霉素氨溴索分散片，按重量百分比计算，罗红霉素50-60％，盐酸氨溴索10-20％，填充剂18-25％，崩解剂10-15％，粘合剂0.1-1％，润滑剂1-5％，且所述的填充剂为微晶纤维素，所述的崩解剂为交联聚维酮。
在现有技术的罗红霉素氨溴索复方分散片中，加入了大量的崩解剂或者加入表面活性剂，使且崩解时限缩短，提高活性成分的溶出量，但是同时也缩短了维持药效时间。鉴于此提出本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种罗红霉素化合物，通过结晶得到的罗红霉素其粒度均匀，流动性好，便于混合和压片。
本发明的另一目的是提供一种罗红霉素盐酸氨溴索组合物。
本发明的再一个目的是提供一种含有罗红霉素盐酸氨溴索组合物的片剂，该片剂的崩解时限短，溶出量大，且活性成分很稳定。
本发明的最后一个目的是提供一种含有罗红霉素氨溴索组合物的片剂的制备方法。
一种罗红霉素化合物，该化合物为罗红霉素晶体，所述的晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°，15.92°±0.1°，16.20°±0.1°，17.85°±0.1°，19.0°±0.1°，22.50°±0.1°和25.67°±0.1°衍射角显示。
所述的罗红霉素的熔点为119-121℃。
所述的罗红霉素的制备方法如下：在室温条件下，将罗红霉素溶于乙醇与甲苯的混合溶剂中，然后将其以0.5-1.0℃/min的速度降到-5-0℃，析出罗红霉素晶体，过滤，得到滤饼，在温度为-5-0℃的条件，用***将滤饼洗涤2-3次，然后，在真空条件下干燥，即得到罗红霉素晶体，其中，乙醇与甲苯的体积比为10∶1-20∶1。
所述的罗红霉素与乙醇的质量体积比为1.5-3.0g/mL；其优选2.0-2.5g/mL。
包括上述罗红霉素与盐酸氨溴索的组合物，该组合物包括如下成分：
所述的罗红霉素晶体的X-射线粉末衍射的X-射线粉末衍射中具有主要峰在6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°，15.92°±0.1°，16.20°±0.1°，17.85°±0.1°，19.0°±0.1°，22.50°±0.1°和25.67°±0.1°衍射角显示。
其优选该组合物包括如下组份：
一种含有上述罗红霉素盐酸氨溴索组合物的罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
所述的罗红霉素盐酸氨溴索片剂由如下成分制备：
所述的罗红霉素盐酸氨溴索片剂优选由如下成分制备：
上述的罗红霉素氨溴索片剂的包衣由如下成分制成：
胃溶聚丙稀酸树脂II 15-20重量份
质量百分比为95％的乙醇 268-285重量份。
所述的低取代羟丙基纤维素是指羟丙基含量为7％-16％的纤维素的羟丙基醚化合物。
经检测，得到的罗红霉素晶体有机物质的残留量均符合药典的要求。
为实现本发明再一个目的，一种含有罗红霉素氨溴索组合物的片剂的制备方法，采用如下技术方案：
(1)将原料、辅料分别粉碎、过筛；
(2)取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙基混合均匀，再加入质量百分比为95％的乙醇溶液制软材，并制粒得湿颗粒，然后将湿颗粒干燥得到干颗粒，对干颗粒进行整粒；
(3)在步骤(2)整粒后的干颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀后，压片；
(4)步骤(3)压好的基片除粉尘后包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
步骤(2)中所述的干燥是在温度为65℃的条件下烘干17-20分钟。
本发明提供的罗红霉素水溶性提高，颗粒均匀，其流动性比较好，在制备罗红霉素盐酸氨溴索片剂的过程中，与其他辅料容易混合，且压片过程中，不容易出现粘冲现象，剂量准确，改善的片剂的质量和外观，且在短时间内达到释放多90％以上的活性成分。
附图说明
图1本发明实施例1的X-射线粉末衍射图
图2本发明实施例制备的罗红霉素盐酸氨溴索片剂的体外溶出图
具体实施方式
实施例1
在室温条件下，将100g罗红霉素溶于150mL的乙醇与甲苯的混合溶剂(乙醇与甲苯的体积比为15∶1)中，然后将罗红霉素溶液以0.5℃/min的速度降到-5℃，析出罗红霉素晶体，过滤，得到滤饼，在温度为-5℃的条件，用***将滤饼洗涤2次，然后，在真空条件下干燥，得到罗红霉素晶体。所述的罗红霉素晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在6.05°，8.42°，10.20°，11.58°，14.05°，15.92°，16.23°，17.85°，19.04°，22.46°和25.65°衍射角显示，所述晶体用毛细管法检测其熔点，熔点为119.2℃-120.3℃。
实施例2
在室温条件下，将100g罗红霉素溶于300mL的乙醇与甲苯的混合溶剂(乙醇与甲苯的体积比为10∶1)中，然后将罗红霉素溶液以0.5℃/min的速度降到0℃，析出罗红霉素晶体，过滤，得到滤饼，在温度为0℃的条件，用***将滤饼洗涤3次，然后，在真空条件下干燥，得到罗红霉素晶体。所述的罗红霉素晶体经X-射线粉末衍射分析、用毛细管法检测其熔点，与实施例1的结论相吻合。
实施例3
在室温条件下，将100g罗红霉素溶于250mL的乙醇与甲苯的混合溶剂(乙醇与甲苯的体积比为20∶1)中，然后将罗红霉素溶液以1.0℃/min的速度降到-3℃，析出罗红霉素晶体，过滤，得到滤饼，在温度为-3℃的条件，用***将滤饼洗涤3次，然后，在真空条件下干燥，得到罗红霉素晶体。所述的罗红霉素晶体经X-射线粉末衍射分析、用毛细管法检测其熔点，与实施例1的结论相吻合。
实施例4
在室温条件下，将100g罗红霉素溶于200mL的乙醇与甲苯的混合溶剂(乙醇与甲苯的体积比为12∶1)中，然后将罗红霉素溶液以1.0℃/min的速度降到-5℃，析出罗红霉素晶体，过滤，得到滤饼，在温度为-5℃的条件，用***将滤饼洗涤3次，然后，在真空条件下干燥，得到罗红霉素晶体。所述的罗红霉素晶体经X-射线粉末衍射分析、用毛细管法检测其熔点，与实施例1的结论相吻合。
实施例5
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的处方：
包衣处方：
胃溶聚丙稀酸树脂II 18g
质量百分比为95％的乙醇水溶液 325mL。
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的制备方法：
将原料、辅料分别粉碎、过筛；取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙基混合均匀，再加入质量百分比为95％的乙醇水溶液制软材，并制粒得湿颗粒，然后将湿颗粒在温度为65℃的条件下烘干17分钟得到干颗粒，对干颗粒进行整粒；整粒后的干颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀后，压片；压好的基片除粉尘后包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
实施例6
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的处方：
包衣处方：
胃溶聚丙稀酸树脂II 20g
质量百分比为95％的乙醇水溶液 270g。
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的制备方法：
将原料、辅料分别粉碎、过筛；取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙基混合均匀，再加入质量百分比为95％的乙醇溶液制软材，并制粒得湿颗粒，然后将湿颗粒在温度为65℃的条件下烘干20分钟得到干颗粒，对干颗粒进行整粒；整粒后的干颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀后，压片；压好的基片除粉尘后包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
实施例7
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的处方：
包衣处方：
胃溶聚丙稀酸树脂II 15g
质量百分比为95％的乙醇水溶液 280g。
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的制备方法：
将原料、辅料分别粉碎、过筛；取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙基混合均匀，再加入质量百分比为95％的乙醇溶液制软材，并制粒得湿颗粒，然后将湿颗粒在温度为65℃的条件下烘干17分钟得到干颗粒，对干颗粒进行整粒；整粒后的干颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀后，压片；压好的基片除粉尘后包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
实施例8
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的处方：
包衣处方：
胃溶聚丙稀酸树脂II 20g
质量百分比为95％的乙醇水溶液 285g。
罗红霉素盐酸氨溴索片剂的制备方法：
将原料、辅料分别粉碎、过筛；取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙基混合均匀，再加入质量百分比为95％的乙醇溶液制软材，并制粒得湿颗粒，然后将湿颗粒在温度为65℃的条件下烘干20分钟得到干颗粒，对干颗粒进行整粒；整粒后的干颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀后，压片；压好的基片除粉尘后包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
实验例1
本实验例是对本发明实施例5制备的罗红霉素盐酸氨溴索片剂按照《中国药典》2005版第二部附录XC第一法测定溶出度，溶剂使用PH4.5的醋酸缓冲溶液作为溶出液，并通过高效液相色谱分析测取罗红霉素、盐酸氨溴索的溶出量确定溶出度，结果如图2所示。从图2可以看出，本发明的罗红霉素的溶出较快，累计浓度很快达到90％以上。
对本发明的其他实施例的罗红霉素盐酸氨溴索片剂进行如上的实验，结果与其相吻合。
Claims (10)
1.一种罗红霉素化合物，该化合物为罗红霉素晶体，所述的晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°，15.92°±0.1°，16.20°±0.1°，17.85°±0.1°，19.0°±0.1°，22.50°±0.1°和25.67°±0.1°衍射角显示。
2.根据权利要求1所述的罗红霉素化合物，其特征在于，所述的罗红霉素的熔点为119-121℃。
3.根据权利要求1所述的罗红霉素化合物，其特征在于，所述的罗红霉素的制备方法如下：
所述的罗红霉素的制备方法如下：在室温条件下，将罗红霉素溶于乙醇与甲苯的混合溶剂中，然后将其以0.5-1.0℃/min的速度降到-5-0℃，析出罗红霉素晶体，过滤，得到滤饼，在温度为-5-0℃的条件，用***将滤饼洗涤2-3次，然后，在真空条件下干燥，即得到罗红霉素晶体，其中，乙醇与甲苯的体积比为10∶1-20∶1。
4.一种包含权利要求1-3任意一项所述的罗红霉素和盐酸氨溴索的组合物，该组合物包括如下成分：
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，组合物包括如下成分：
6.一种含有权利要求4或5所述的组合物的罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
7.一种权利要求6所述的罗红霉素盐酸氨溴索片剂，其特征在于，制备所述片剂的原料包括如下成分：
8.根据权利要求7所述的罗红霉素盐酸氨溴索片剂，其特征在于，所述的片剂的原料包括如下成分：
9.根据权利要求7或8所述的罗红霉素盐酸氨溴索片剂，其特征在于，所述片剂的包衣由如下成分制成：
胃溶聚丙稀酸树脂II 15-20重量份
质量百分比为95％的乙醇 268-285重量份。
10.一种权利要求7-9任意一项所述的片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将原料、辅料分别粉碎、过筛；
(2)取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙基混合均匀，再加入质量百分比为95％的乙醇溶液制软材，并制粒得湿颗粒，然后将湿颗粒干燥得到干颗粒，对干颗粒进行整粒；
(3)在步骤(2)整粒后的干颗粒中加入处方量的羧甲基纤维素和硬脂酸镁，混匀后，压片；
(4)步骤(3)压好的基片除粉尘后包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索片剂。
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