CN1589790A - 阿比朵尔缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗病毒药物阿比朵尔的缓释片。由于盐酸阿比朵尔几乎不溶于水，因此可以制备成亲水凝胶骨架缓释片和蜡质骨架缓释片。在亲水凝胶骨架片中，亲水凝胶骨架材料在组方中所占比例是10～90％，优选羟丙基甲基纤维素，在组方中所占重量比例优选是15～50％，采用普通湿法制粒工艺。在蜡质骨架缓释片中，蜡质骨架材料在组方中所占比例是5～80％，优选甘油山嵛酸酯，在组方中所占重量比例优选是10～40％，采用直接压片、湿法制粒、熔化或熔融制粒技术。

Description

阿比朵尔缓释片及其制备方法

                     技术领域

本发明涉及抗病毒药物盐酸阿比朵尔的缓释片。

                     背景技术

盐酸阿比朵尔(Arbidol hydrochloride)是一种新型抗病毒药物。它对具有A、B型抗原的流感病毒的抗病毒活性最为显著，能选择性抑制A、B型流感病毒在细胞培养基中的复制。阿比朵尔同时具有免疫调节作用，能够诱导产生干扰素，激活巨噬细胞，提高机体对病毒感染的抵抗力，是用于治疗A、B型病毒引起的流感和急性呼吸道病毒性感染的新型抗病毒药物。

动物药代动力学实验表明，大鼠灌胃给予阿比朵尔(150mg/kg)后吸收迅速，血浆tmax为20min，t1/2为6.7h。由于阿比朵尔半衰期较短，为了达到最佳治疗效果，普通的阿比朵尔片剂或胶囊在临床用药时，每日需给药3～4次，每次200mg，给患者用药带来不便。因此，有必要对盐酸阿比朵尔的缓释技术进行研究。

                     发明内容

缓释制剂可按需要在预定期间内向人体提供适宜的血药浓度，减少服药次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血药浓度达较长时间，而不象普通制剂那样较快的下降，从而就可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。

骨架型缓释片是目前临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一，其制备工艺简便，释药性质稳定，较适合于工业化生产。骨架型缓释片按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片、蜡质骨架缓释片等。

对于盐酸阿比朵尔这一药物，由于其几乎不溶于水，因此不能采用不溶性骨架材料，而只能制备成亲水凝胶骨架缓释片和蜡质骨架缓释片。

本发明阿比朵尔缓释片为骨架型缓释片，分别为亲水凝胶骨架缓释片、蜡质骨架缓释片。

在阿比朵尔亲水凝胶骨架缓释片中，含活性成分盐酸阿比朵尔50～400毫克。

在亲水凝胶骨架片中亲水凝胶骨架材料在组方中所占重量比例可以是5～90％。

亲水凝胶骨架材料为亲水性聚合物，遇水或消化液骨架膨胀，可形成坚固的凝胶屏障从而控制药物溶出，并且保护片芯深处不受溶出介质的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成凝胶层，再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。

如果活性成分溶解度较大，其释放机理主要是活性成分的扩散和凝胶层的不断溶蚀；如活性成分属水中难溶物，缓释机理主要表现在凝胶层的溶蚀过程中。

用于阿比朵尔缓释片的亲水凝胶骨架材料包括：天然胶、纤维素衍生物、非纤维素多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂类。

亲水凝胶骨架材料天然胶包括海藻酸钠、琼脂、西黄鳍胶等。

亲水凝胶骨架材料纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

亲水凝胶骨架材料非纤维素多糖包括壳多糖等。

亲水凝胶骨架材料乙烯聚合物包括聚乙烯醇、聚羧乙烯等。

亲水凝胶骨架材料丙烯酸树脂类包括Eudragit E、Eudragit RL、Eudragit RS等。

上述亲水凝胶骨架材料优选的是羟丙基甲基纤维素，如DowChemical的Methocel K系列产品。

亲水凝胶骨架片的制备可以采用普通湿法制粒工艺，根据不同情况可加入各种片剂辅料如稀释剂、湿润剂或粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂等。

稀释剂的性质也可以影响骨架片的溶出，亲水性稀释剂有助于药物从骨架材料中释放出来，而疏水性稀释剂则可以延缓药物的释放。通过加入下述不同的稀释剂可以调节药物的释放速度：

亲水性稀释剂，如乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素或其它有利于水分渗透到药物制剂中的物质。

疏水性稀释剂，如单硬脂酸甘油酯、棕榈酸酯、氢化或未氢化植物油、蜡、单-、双-或三取代甘油酯，或其它可延缓水分渗透到药物制剂中的物质。

湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷及各种纤维素类。

润滑剂和助流剂通常采用硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇-4000、-6000、滑石、微粉硅胶等。

由于阿比朵尔为盐酸盐，其0.07％的水溶液(g/ml)PH为4.85～5.05之间，在水溶液中和高温下不稳定，外观逐渐变黄。而在酸性条件下则可改善其水溶液的稳定性，如加入稀盐酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸等酸性调节剂，可保持阿比朵尔在湿法制粒过程中的稳定性。

蜡质骨架缓释片是以惰性的脂肪或蜡类等物质为骨架材料制成的，随着脂肪或蜡质的逐渐溶蚀，药物缓慢释放出来。

在阿比朵尔蜡质骨架缓释片中，含活性成分盐酸阿比朵尔50～400毫克。

在蜡质骨架片中蜡质骨架材料在组方中所占重量比为5～80％。

用于阿比朵尔缓释片的蜡质骨架材料包括：氢化植物油、硬脂酸、十八烷醇、甘油硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯等。

上述蜡质骨架材料优选的是甘油山嵛酸酯，如GATTEFOSSE公司的COMPRITOL^R888 ATO。

由于盐酸阿比朵尔水溶性差，在其蜡质骨架片中需加入亲水性物质作为致孔道剂以促进药物的释放，可采用的致孔剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇-1500、4000、6000等。

蜡质骨架片的制备可以采用直接压片、湿法制粒、熔化或熔融制粒技术。

由于COMPRITOL^R888 ATO具有较好的可压性和粘合性，同可直接压片用稀释剂如微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙等混合，使直接压片成为可能。

当COMPRITOL^R888 ATO用于湿法制粒时，只需加入水或有机溶剂做湿润剂即可。稀释剂可采用湿法制粒工艺中通常采用的品种。

对于氢化植物油、硬脂酸、十八烷醇、甘油硬脂酸酯等蜡质材料，可采用熔化或熔融制粒法，将蜡质溶于有机溶剂或熔融后，加入阿比朵尔、稀释剂及致孔剂，冷却后粉碎过筛，制粒，加入润滑剂压片。

                     具体实施方式

在阿比朵尔亲水凝胶骨架缓释片中，亲水凝胶骨架材料优选羟丙基甲基纤维素，如Dow Chemical的Methocel K系列产品，在组方中所占重量比例优选是15～50％。

在阿比朵尔蜡质骨架缓释片中，蜡质骨架材料优选的是甘油山嵛酸酯，如GATTEFOSSE公司的COMPRITOL^R888 ATO，在组方中所占重量比例优选是10～40％。

以下述实施例来说明本发明。

实施例1：盐酸阿比朵尔亲水凝胶骨架缓释片

配方：

盐酸阿比朵尔                 200毫克

Methocel K4M                 110毫克

乳糖                         130毫克

10％聚乙烯吡咯烷酮+2％酒石酸            适量

95％乙醇溶液

硬脂酸镁                                5毫克

滑石粉                                  5毫克

片重                                    500毫克

制备工艺：

将盐酸阿比朵尔粉碎过80目筛，与Methocel K4M和乳糖混合均匀后用10％聚乙烯吡咯烷酮+2％酒石酸95％乙醇溶液润湿后制粒，在45～50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。

释放度试验：

为考察盐酸阿比朵尔缓释片的体外释放特性，以中国药典2000版二部附录XC第一法(篮法)测定样品的释放度。以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1、2、4、6、8小时取样，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IVA)，在257nm的波长处测定吸收度，计算样品的释放度。

试验结果见表一。

时间(小时)	释放度(％)
		1	12.3
2	21.5
		4	37.4
6	46.7
		8	58.6
10	67.7

12	75.3
		16	86.9
20	94.7
		24	99.5

在约20小时内活性物质可以控制释放。

实施例2：盐酸阿比朵尔亲水凝胶骨架缓释片

配方：

盐酸阿比朵尔                      200毫克

Methocel K15M                     80毫克

微晶纤维素                        160毫克

10％聚乙烯吡咯烷酮+2％酒石酸      适量

95％乙醇溶液

硬脂酸镁                          5毫克

滑石粉                            5毫克

片重                              500毫克

制备工艺：

将盐酸阿比朵尔粉碎过80目筛，与Methocel K15M和微晶纤维素混合均匀后用10％聚乙烯吡咯烷酮+2％酒石酸95％乙醇溶液润湿后制粒，在45～50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。

实施例3：盐酸阿比朵尔亲水凝胶骨架缓释片

配方：

盐酸阿比朵尔                        100毫克

海藻酸钠                            50毫克

微晶纤维素                       70毫克

0.5％羟丙基甲基纤维素+2％酒石    适量

酸

60％乙醇溶液

硬脂酸镁                         2.5毫克

滑石粉                           2.5毫克

片重                             250毫克

制备工艺：

将盐酸阿比朵尔粉碎过80目筛，与海藻酸钠和微晶纤维素混合均匀后用0.5％羟丙基甲基纤维素+2％酒石酸60％乙醇溶液润湿后制粒，在45～50□干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。

实施例4：盐酸阿比朵尔蜡质骨架缓释片

配方：

盐酸阿比朵尔                  200毫克

COMPRITOL^R888 ATO            35毫克

微晶纤维素                    65毫克

水                            适量

片重                          300毫克

制备工艺：

将盐酸阿比朵尔粉碎过80目筛，与COMPRITOL^R888 ATO和微晶纤维素混合均匀后用水润湿后制粒，在40～45℃干燥后整粒，压片。

实施例5：

配方：

盐酸阿比朵尔              200毫克

甘油硬脂酸酯              50毫克

聚乙烯吡咯烷酮            20毫克

微晶纤维素                77.5毫克

硬脂酸镁                  2.5毫克

片重                      350毫克

制备工艺：

将盐酸阿比朵尔粉碎过80目筛，将甘油硬脂酸酯在65□水浴上熔融，边搅拌边慢慢加入盐酸阿比朵尔、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素的混合物，继续搅拌使其慢慢冷却，将凝固体过18目筛制粒，加入硬脂酸镁压片。

Claims (16)

1、一种阿比朵尔缓释片，其特征是含有阿比朵尔，还含有亲水凝胶骨架材料或蜡质骨架材料。

2、根据权利要求1所述的阿比朵尔缓释片，其特征是亲水凝胶骨架材料包括：天然胶、纤维素衍生物、非纤维素多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂类。

3、根据权利要求1或2所述的阿比朵尔缓释片，其特征是含活性成分盐酸阿比朵尔50～400毫克，在亲水凝胶骨架片中亲水凝胶骨架材料在组方中所占重量比例可以是5～90％。

4、根据权利要求2所述的阿比朵尔缓释片，其特征是天然胶包括海藻酸钠、琼脂、西黄鳍胶等。

5、根据权利要求2所述的阿比朵尔缓释片，其特征是纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

6、根据权利要求2所述的阿比朵尔缓释片，其特征是非纤维素多糖包括壳多糖等。

7、根据权利要求2所述的阿比朵尔缓释片，其特征是乙烯聚合物包括聚乙烯醇、聚羧乙烯等。

8、根据权利要求2所述的阿比朵尔缓释片，其特征是丙烯酸树脂类包括Eudragit E、Eudragit RL、Eudragit RS等。

9、根据权利要求3所述的阿比朵尔缓释片，其特征是亲水凝胶骨架材料优选羟丙基甲基纤维素，在组方中所占重量比例优选是15～50％。

10、根据权利要求5所述的阿比朵尔缓释片，其特征是亲水凝胶骨架材料优选羟丙基甲基纤维素，在组方中所占重量比例优选是15～50％。

11、根据权利要求1所述的阿比朵尔缓释片，其特征是蜡质骨架材料包括：氢化植物油、硬脂酸、十八烷醇、甘油硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯。

12、根据权利要求1或11所述的阿比朵尔缓释片，其特征是蜡质骨架缓释片中含活性成分盐酸阿比朵尔50～400毫克，在蜡质骨架片中蜡质骨架材料在组方中所占重量比为5～80％。

13、根据权利要求11所述的阿比朵尔缓释片，其特征是蜡质骨架材料优选的是甘油山嵛酸酯，在组方中所占重量比例优选是10～40％。

14、根据权利要求12所述的阿比朵尔缓释片，其特征是蜡质骨架材料优选的是甘油山嵛酸酯，在组方中所占重量比例优选是10～40％。

15、一种阿比朵尔缓释片的制备方法，其特征是阿比朵尔亲水凝胶骨架片采用普通湿法制粒工艺。

16、一种阿比朵尔缓释制剂的制备方法，其特征是阿比朵尔蜡质骨架片采用直接压片、湿法制粒、熔化或熔融制粒技术。