CN103301467A - 一种稳定的掩味的盐酸氨溴索复合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的掩味的盐酸氨溴索药物复合物及其制备方法。该药物复合物包括盐酸氨溴索及掩味剂，其中掩味剂为聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69。此药物复合物选择性的添加其他药学可接受的辅料，可进一步制备为颗粒剂、咀嚼片、口腔崩解片、口腔分散膜剂等，口感宜人、吸收快速、质量稳定、制备工艺简便易行，可使用常规的制药设备实现规模生产。

Description

一种稳定的掩味的盐酸氨溴索复合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的掩味的盐酸氨溴索药物复合物及其制备方法。

背景技术

近年来我国呼吸***病的发病率及病死率均居高不下，国家***有关统计资料表明，我国呼吸***疾病的患病率约在6.94%左右，即全国每年都有8000多万人患有呼吸***疾病。目前，已是我国人口死亡的第三大因素。从年龄结构上看，老年人和儿童正是呼吸***疾病的高发人群。随着我国步入老年化社会，呼吸***疾病用药的前景将十分广阔。在全国主要城市典型医院市场上，以咳嗽和感冒用药应用最多。而在咳嗽和感冒用药的主要品种中，盐酸氨溴索占有重要的地位。

盐酸氨溴索系列是目前临床上作用最强的祛痰药，国内外对其疗效十分肯定。盐酸氨溴索是用于临床颇受重视的新型的粘痰溶解剂。主要作用于呼吸道分泌细胞，调节粘液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能够裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制粘液腺和杯状细胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液变得稀薄，易于排出；同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出，增加呼吸道自净作用，改善呼吸状况。

盐酸氨溴索其化学名为反式-4-[（2-氨基3，5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末，在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。

方便快速起效的给药方式对于快速治疗咳嗽化痰具有重要意义。但由于盐酸氨溴索味苦，所以在制备崩解迅速、起效快、生物利用度高的咀嚼片、口腔崩解片、口腔分散膜剂等剂型时，遮掩其苦味是当务之急。

专利CN102846581A公开了一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂及其制备方法，在制备过程中涉及到掩味剂。所用掩味剂为波拉克磷钾，按重量计，其用量优选为盐酸氨溴索的1-2倍。

与上述专利相比，本发明的药物复合物采用了更少量聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69等对盐酸氨溴索掩味，并且通过添加其他药用辅料制备成合格的口服固体制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种稳定的掩味的盐酸氨溴索药物复合物，它含有盐酸氨溴索、掩味剂。

本发明采用聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69等作为掩味剂用于遮蔽盐酸氨溴索的苦味，使该药物复合物口味怡人，制备的口服固体制剂口感佳，有利于提高患者尤其是中老年、儿童患者用药的顺应性。

本发明提供了一种盐酸氨溴索药物复合物，其组成及重量比例如下：

盐酸氨溴索1份，掩味剂1/2-4份。

所述掩味剂为聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69，中的一种，优选聚立克林；按重量计，其用量为主药的1/2倍-4倍，优选1/2倍-1倍。

本发明的盐酸氨溴索药物复合物的制备方法，包括如下步骤：（1）将1M氢氧化钠溶液用纯化水定容至适量刻度；（2）加入适量掩味剂，搅拌2h；（3）向上述样品中加入盐酸氨溴索，搅拌数小时；（4）抽滤，清洗滤饼3次；（5）抽滤后的药物复合物放入60℃烘箱中干燥，即得。

本发明的盐酸氨溴索药物复合物，选择性添加其它药学可接受的辅料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、成膜材料、香精、甜味剂等，可制备成颗粒剂、咀嚼片、口腔崩解片、口腔分散膜剂。由于具有良好的口感、质量稳定、药物溶出速度快，有利于胃肠粘膜的吸收。上述制剂特别适用于儿童、老人，提高病人的顺应性。而且制备工艺简单，制药设备通用，可实现大规模生产。具有可观的经济和社会效益。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的盐酸氨溴索口腔分散膜剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

实施例1

用聚立克林IRP64与盐酸氨溴索反应，制备药用复合物，按照1:1的比例实验（按重量计）。

盐酸氨溴索     5.0g

聚立克林IRP64  5.0g

水      至1000ml

制备工艺如下：

（1）将50ml的1M的氢氧化钠溶液用纯化水稀释至1000ml，加入处方量的聚立克林IRP64树脂，混匀1小时；

（2）加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌过夜；

（3）抽滤，按照10:1的比例用纯化水清洗滤饼；

（4）滤饼放在60℃的烘箱中干燥。

（5）计算载药量及口感。

实施例2

用波拉克磷钾IRP88与盐酸氨溴索反应，制备药用复合物，按照1:1的比例实验（按重量计）。

盐酸氨溴索         5.0g

波拉克磷钾IRP88    5.0g

水                 至1000ml

制备工艺如下：

（1）取纯化水1000ml，加入处方量的波拉克磷钾IRP88，及处方量的盐酸氨溴索，搅拌过夜；

（2）抽滤，按照10:1的比例用纯化水清洗滤饼；

（3）滤饼放在60℃的烘箱中干燥。

（4）计算载药量及口感。

实施例3

用聚苯乙烯磺酸钠IRP69与盐酸氨溴索反应，制备药用复合物，按照1:1的比例实验（按重量计）。

盐酸氨溴索             5.0g

聚苯乙烯磺酸钠IRP69    5.0g

水                     至1000ml

制备工艺如下：

（1）取纯化水1000ml，加入处方量的聚苯乙烯磺酸钠IRP69，及处方量的盐酸氨溴索，搅拌过夜；

（2）抽滤，按照10:1的比例用纯化水清洗滤饼；

（3）滤饼放在60℃的烘箱中干燥。

（4）计算载药量及口感。

质量评价：

评价样品为实施例1-3中所制备的盐酸氨溴索复合物

1.盐酸氨溴索的口感评价

表1盐酸氨溴索药物复合物口感评价

注：+++：极好；++：好；+：一般；-：较差。

结论：实施例1中用聚立克林IRP64树脂所制备的药物复合物，无苦味，口感较好；实施例中用波拉克磷钾IRP88树脂所制备的药物复合物，无苦味，口感较好；实施例中用聚苯乙烯磺酸钠IRP69树脂所制备的药物复合物，有稍许苦味，口感一般。

2.盐酸氨溴索的载药量评价

表1盐酸氨溴索药物复合物载药量

结论：实施例1中用聚立克林IRP64树脂所制备的药物复合物，载药量最大；其次为波拉克磷钾IRP88树脂所制备的药物复合物；最后为聚苯乙烯磺酸钠IRP69树脂所制备的药物复合物。因此聚立克林IRP64树脂为优选的掩味树脂。

实施例4

用聚立克林IRP64与盐酸氨溴索反应，制备药用复合物，按照1:2、1:1、2:1、3:1、4:1的比例进行实验（按重量计）。

盐酸氨溴索    5.0g

水    至1000ml

制备工艺如下：

（1）将50ml的1M的氢氧化钠溶液用纯化水稀释至1000ml，加入处方量的聚立克林IRP64树脂（分别为2.5g，5.0g，10.0g，15.0g），混匀1小时；

（2）加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌过夜；

（3）抽滤，按照10:1的比例用纯化水清洗滤饼；

（4）滤饼放在60℃的烘箱中干燥。

（5）计算载药量及口感。

质量评价：

盐酸氨溴索的载药量评价

表1盐酸氨溴索药物复合物载药量

结论：有上表可知：聚立克林IRP64与盐酸氨溴索的比例随着树脂量的增大，载药量有所增加。但由于盐酸氨溴索的剂量已经很大，若采用其他比例，可能增加其他药用辅料的量。处于安全性考虑，采用1:2的比例，进行试验。

实施例5

采用本发明的盐酸氨溴索-聚立克林复合物制备盐酸氨溴索口腔分散膜剂。

每片含15mg盐酸氨溴索，1000片盐酸氨溴索口腔分散膜剂的组成如下：

处方：

工艺：

先将上述量的甘油、木糖醇、三氯蔗糖溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的羟丙甲纤维素（K15M、E50），充分搅拌分散得到胶溶液。再加入处方量的盐酸氨溴索复合物搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。

涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈半透明颗粒状，柔韧性不好，崩解较快，口感较好。膜片易碎。长时间放置，发现胶液分层。

质量评价：

盐酸氨溴索口腔分散膜剂口感好，在口腔中迅速分散。

实施例6

采用本发明的盐酸氨溴索-聚立克林复合物制备盐酸氨溴索口腔崩解片。

每片含15mg盐酸氨溴索，1000片盐酸氨溴索口腔崩解片的组成如下：

处方：

制备工艺：

（1）将盐酸氨溴索复合物、甘露醇、聚维酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖、香橙香精过80目筛备用；

（2）称取处方量的盐酸氨溴索复合物、甘露醇、聚维酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖混合；

（3）过20目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒；

（4）加入处方量的羧甲基淀粉钠、香橙香精、硬脂酸镁，混合均匀；

（5）压片。

质量评价：

盐酸氨溴索口腔崩解片口感好，在口腔中迅速崩解。

实施例7

采用本发明的盐酸氨溴索-聚立克林复合物制备盐酸氨溴索颗粒剂。

每袋含15mg盐酸氨溴索，1000片盐酸氨溴索颗粒剂的组成如下：

处方：

工艺：

（1）将盐酸氨溴索复合物、山梨醇、蔗糖过80目筛备用；配制2.0%的羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂备用；

（2）称取处方量的盐酸氨溴索复合物、山梨醇、蔗糖，过20目筛网制粒，60℃干燥，用16目筛网，整粒；

（3）包装。

质量评价：

盐酸氨溴索颗粒剂味甜，口感宜人。

Claims (5)

1.一种稳定的掩味的盐酸氨溴索药物复合物，其特征是除含有盐酸氨溴索外还包含掩味剂，其掩味剂为聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69。

2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索药物复合物，其特征是：所述掩味剂为聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69中的一种，优选聚立克林IRP64；按重量计，其用量为主药的1/2倍-4倍，优选1/2倍-1倍。

3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索药物复合物，其特征其制备方法如下：

将1M氢氧化钠溶液用纯化水定容至适量刻度；加入适量聚立克林IRP64，搅拌2h；向上述样品中加入盐酸氨溴索，搅拌数小时；抽滤，清洗滤饼3次；抽滤后的药物复合物放入60℃烘箱中干燥，即得。

4.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索复合物，其特征在于：选择性的添加适当的药用辅料，可进一步制备成颗粒剂、咀嚼片、口腔崩解片、口腔分散膜剂。

5.根据权利要求4所述的盐酸氨溴索复合物，其特征在于：所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、成膜材料、香精、甜味剂等。