CN105030710B - 阿比朵尔片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提出了阿比朵尔片剂及其制备方法。根据本发明的实施例，该阿比朵尔片剂含有作为活性成分的阿比朵尔以及稳定增强剂，其中，所述稳定增强剂为酸性调节剂。该阿比朵尔片剂高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制。

Description

阿比朵尔片剂

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及阿比朵尔片剂及其制备方法。

背景技术

阿比朵尔适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的急性呼吸道疾病综合征，包括并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。在流感发病后早期使用盐酸阿比朵尔，可以明显缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度，对于改善流感患者咳嗽、头痛、发热、发冷、出汗、咽喉痛、肌肉酸痛和疲劳等症状有明显作用，且安全性好，适合临床推广使用。

阿比朵尔在俄罗斯、乌克兰等国家已有10余年的临床应用经验，被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感病毒和乙型流感病毒的治疗药和预防药。Leneva等报道500名患急性病毒性呼吸道感染的患儿接受阿比朵尔临床研究，有效率约为84.8％，阿比朵尔能使发热、中毒和呼吸道炎症的持续时间缩短，症状减轻，使病毒抗原从鼻咽部释放的时间缩短，临床效果良好。王孟昭等在评价阿比朵尔对自然获得性流感的安全性和有效性的随机双盲安慰剂对照的临床研究中，选取232例18～65岁、流感症状36h、体温在37.8℃以上的受试者，其中按照规定服用药物并完成所有随访且实验室检查证明为流感病毒感染的病例125例，随机分为两组，实验组PPi病例59例，对照组为66例，服用0.2g本品，每天3次，服用5d，结果表明，实验组的疾病缓解率高于对照组。232例可用于安全性分析，实验组113例，对照组119例，共有20例不良事件可能与该药有关，其中，实验组7例(6.19％)，对照组13例(10.90％)，两组差异无统计学意义(P＞0.05)，表明阿比朵尔在流感发病后早期使用可以缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度。

然而，现有阿比朵尔片剂及其制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。现有的阿比朵尔片剂，在高温条件下放置不稳定，杂质增长明显，通过制剂处方研究，发明人惊奇地发现，在阿比朵尔片剂处方中引入稳定增强剂能够显著抑制杂质增长。为此本发明提出了一种阿比朵尔片剂及其制备方法，该片剂的稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且制剂中的总杂和单杂含量都要小于已上市的阿比朵尔片剂同类品种。

在本发明的第一方面，本发明提出一种阿比朵尔片剂。根据本发明的实施例，这种阿比朵尔片剂含有作为活性成分的阿比朵尔以及稳定增强剂，其中，稳定增强剂为选自抗氧化剂、酸性调节剂、碱性调节剂的至少一种，优选稳定增强剂为酸性调节剂。发明人通过实验发现，通过采用酸性调节剂作为阿比朵尔的稳定增强剂，可以有效地使得阿比朵尔片剂的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂含量都要小于已上市的阿比朵尔片剂同类品种。

根据本发明的实施例，上述阿比朵尔片剂还可以具有下列附加技术特征的至少之一：

根据本发明的实施例，抗氧化剂为选自EDTA-Na、EDTA-Na、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钙、硫代二丙酸月桂酯、乙氧喹、卵磷脂、偏亚硫酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠的至少一种。根据本发明的实施例，碱性调节剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的至少一种，优选氢氧化钠。根据本发明的实施例，阿比朵尔片剂中引入抗氧化剂或碱性调节剂，可提高阿比朵尔的高温稳定性，抑制杂质的增长。

根据本发明的实施例，酸性调节剂为选自稀盐酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马酸的至少一种，优选酸性调节剂为柠檬酸或者苹果酸或者酒石酸或者富马酸。根据本发明的实施例，阿比朵尔片剂中引入柠檬酸或者苹果酸或者酒石酸或者富马酸，可以有效地使得阿比朵尔片剂的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂含量都要小于已上市的阿比朵尔片剂同类品种。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述酸性调节剂的用量是2克～18克，即所述柠檬酸的用量是2克～18克，或者所述苹果酸的用量是2克～18克，或者所述酒石酸的用量为2克～18克。发明人发现，通过采用上述酸性调节剂作为阿比朵尔片剂的稳定增强剂，可以进一步改善阿比朵尔片剂的稳定性和进一步抑制制剂中杂质的增长。发明人发现，当采用柠檬酸或者苹果酸或者酒石酸作为稳定增强剂时，阿比朵尔片剂的稳定性与稳定增强剂的用量之间存在明显的剂量依赖性，即随着稳定增强剂用量的增加，阿比朵尔片剂的稳定性会进一步得到提高。根据本发明的实施例，在阿比朵尔片剂中添加上述剂量的酸性调节剂，所得阿比朵尔片剂的稳定性得到显著提高，杂质的增长得到显著抑制。

根据本发明的实施例，阿比朵尔片剂进一步包括：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂，所述稀释剂包括选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和预交化淀粉的至少之一,粘合剂包括选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、淀粉和低粘度羟丙基甲基纤维素的至少之一,崩解剂包括选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的至少之一,润滑剂包括选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉的至少之一，所述助流剂是二氧化硅。根据本发明的实施例，经过稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定增强剂的混合造粒后，阿比朵尔片剂的外观良好，高温稳定性得到进一步明显改善，杂质的增长得到进一步显著抑制。

根据本发明的实施例，所述稀释剂是微晶纤维素，所述粘合剂是聚维酮K30，所述崩解剂是交联聚维酮，所述润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明的实施例，微晶纤维素、聚维酮K30、交联聚维酮、硬脂酸镁与酸性调节剂混合造粒，进一步提高了阿比朵尔片剂高温稳定性，阿比朵尔片剂杂质的增长得到进一步显著抑制。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联聚维酮的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述助流剂的用量为0.2克～1.6克。发明人发现，微晶纤维素、聚维酮K30、交联聚维酮、硬脂酸镁和助流剂在上述用量范围内，与酸性调节剂混合造粒，所得阿比朵尔片剂高温稳定性显著提高，杂质的增长得到进一步显著抑制。

根据本发明的实施例，所述稀释剂是微晶纤维素，所述粘合剂是聚维酮K30，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明的实施例，微晶纤维素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与酸性调节剂混合造粒，进一步提高了阿比朵尔片剂高温稳定性，阿比朵尔片剂杂质的增长得到进一步显著抑制。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述助流剂的用量为0.2克～1.6克。发明人发现，微晶纤维素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅在上述用量范围内，与酸性调节剂混合造粒，所得阿比朵尔片剂高温稳定性显著提高，杂质的增长得到进一步显著抑制。

根据本发明的实施例，所述阿比朵尔片剂包括：阿比朵尔、稳定增强剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。其中，稳定增强剂为酸性调节剂。

根据本发明的实施例，酸性调节剂为选自稀盐酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马酸的至少一种，优选酸性调节剂为选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸的至少一种。

根据本发明的实施例，稀释剂为选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和预交化淀粉的至少一种，优选稀释剂为微晶纤维素。

根据本发明的实施例，粘合剂为选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、淀粉和低粘度羟丙基甲基纤维素的至少一种，优选粘合剂为聚维酮K30。

根据本发明的实施例，崩解剂为选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的至少一种，优选崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的至少一种。

根据本发明的实施例，润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉的至少一种，优选润滑剂为硬脂酸镁。

根据本发明的实施例，助流剂是二氧化硅。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述稳定增强剂的用量是2克～18克，所述稀释剂的用量为37克～80克，所述粘合剂的用量为2克～10克，所述崩解剂的用量为4克～12克，所述润滑剂的用量为1.0克～2.6克，所述助流剂的用量为0.2克～1.6克。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述柠檬酸的用量是2克～18克，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述二氧化硅的用量为0.2克～1.6克。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述柠檬酸的用量是2克～18克，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联聚维酮的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述二氧化硅的用量为0.2克～1.6克。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述苹果酸的用量是2克～18克，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述二氧化硅的用量为0.2克～1.6克。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述苹果酸的用量是2克～18克，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联聚维酮的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述二氧化硅的用量为0.2克～1.6克。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述酒石酸的用量是2克～18克，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述二氧化硅的用量为0.2克～1.6克。

根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为100克，所述酒石酸的用量是2克～18克，所述微晶纤维素的用量为37克～80克，所述聚维酮K30的用量为2克～10克，所述交联聚维酮的用量为4克～12克，所述硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，所述二氧化硅的用量为0.2克～1.6克。

发明人发现，经过上述稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定增强剂的混合造粒后，阿比朵尔片剂高温稳定性得到进一步明显改善，杂质的增长得到进一步显著抑制。

在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备上述阿比朵尔片剂的方法，其特征在于，该方法包括：(1)将阿比朵尔、稀释剂、崩解剂、粘合剂和稳定增强剂混合；其中，稳定增强剂是酸性调节剂；(2)将步骤(1)中所得到的混合物进行造粒，压片，以便获得阿比朵尔片剂；在步骤(1)中，首先将阿比朵尔、所述稀释剂和所述崩解剂混合，并向所得到的混合物中添加含有粘合剂和稳定增强剂的水溶液，在步骤(2)中，造粒为湿法造粒，在步骤(2)中，湿法造粒后获得的颗粒进行干燥处理并与润滑剂和助流剂混合，以便获得阿比朵尔片剂，所述压片的硬度是6～10kg。根据本发明的具体实施例，本发明所述的一种制备阿比朵尔片剂的方法中，酸性调节剂为选自稀盐酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马酸的至少一种，优选酸性调节剂为选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸的至少一种。

根据本发明的实施例，通过上述制备方法所得到的阿比朵尔片剂，具有如前所述的效果和优点，所得到的阿比朵尔片剂高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制。

需要说明的是，在本发明中所使用的术语“单杂”和“总杂”,根据本领域技术人员的一般理解，单杂是阿比朵尔片剂中单个组分杂质，总杂是除主成分阿比朵尔外其他所有杂质物质的总和。

附图说明

图1是根据本发明实施例的阿比朵尔片在0.57％醋酸溶液中的溶出曲线；

图2是根据本发明实施例的阿比朵尔片在pH 4.0醋酸-醋酸钠缓冲液中的溶出曲线；

图3是根据本发明实施例的阿比朵尔片在0.1mol/L盐酸中的溶出曲线；以及

图4是根据本发明实施例的阿比朵尔片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

在下面实施例中用到有稀释剂、粘合剂、崩解剂、稳定增强剂、润滑剂助流剂如下所述：

其中，稳定增强剂选自抗氧化剂、酸性调节剂、碱性调节剂至少之一。抗氧化剂选自EDTA-Na、EDTA-Na、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钙、硫代二丙酸月桂酯、乙氧喹、卵磷脂、偏亚硫酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠至少之一。酸性调节剂选自稀盐酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马酸至少之一。碱性调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾至少之一。

其中，稀释剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉的至少之一。

其中，粘合剂选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、淀粉、低粘度羟丙基甲基纤维素的至少之一。

其中，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮的至少之一。

其中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉的至少之一。

其中，助流剂是二氧化硅。

实施例1阿比朵尔片剂高温稳定性考察

1.1处方1

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
交联聚维酮	10
		二氧化硅	0.8
硬脂酸镁	1.7
		共制成	1000片

1.2处方1的制备方法：

1.2.1混合：先将称好的阿比朵尔、微晶纤维素、交联聚维酮进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

1.2.2配制粘合剂：10％聚维酮K30水溶液；

1.2.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

1.2.4干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

1.2.5 20目整粒；

1.2.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

1.2.7压片：根据含量计算出理论片重，压片时硬度控制在8kg。

1.3高效液相色谱检测

将处方1阿比朵尔片与现有市售阿比朵尔片的参比(批号140508)制剂同时放置在75℃烘箱中，放置70h，取出，送检有关物质。

有关物质的色谱条件：

取本品的细粉适量，加[乙腈-水(50:50)]溶解并稀释制成每1ml中含阿比朵尔0.3mg的溶液，以每分钟10000转，离心5分钟，取上清液作为供试品溶液；精密量取适量，用[乙腈-水(50:50)]定量稀释制成每1ml中3微克的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为20mmol/L高氯酸铵，1％三乙胺，用磷酸调节pH值至6.00-乙腈(50:50)，流动相B为乙腈；按表1进行线性梯度洗脱，柱温为30℃,；检测波长为254nm。取阿比朵尔适量，加[乙腈-水(50:50)]溶解并稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液，置75℃下加热30分钟，得阿比朵尔与其降解杂质的混合溶液，取20微升注入液相色谱仪，记录色谱图，阿比朵尔与其降解杂质的分离度大于2.0。取对照溶液20微升注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。分析结果如表2所示。表1：线性梯度洗脱条件

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
15	100	0
			35	40	60
50	40	60
			51	100	0
60	100	0

表2:色谱分析结果

表2结果可以看出，在高温条件下放置70h后，阿比朵尔原料药总杂没有明显变化，说明杂质的变化与主药阿比朵尔无关。本发明进行处方筛选的处方1所得片剂、以及市售阿比朵尔片(批号140508)参比制剂与阿比朵尔原料药相比，两种片剂的最大单杂质含量和总杂都明显偏高，总杂含量超过1％，而且两种片剂的片面和片芯均变色，推测可能是现有技术的处方组成不利于阿比朵尔原料药的稳定性，需要添加能够改善制剂稳定性的辅料。

实施例2稳定增强剂筛选实验

2.1为了改善制剂的稳定性，发明人在处方中分别引入抗氧化剂、酸性调节剂、或碱性调节剂，筛选处方如下：

处方2

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
EDTA-Na	2
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方3

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
抗坏血酸钙	2
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方4

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
偏亚硫酸钠	2
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方5

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
抗坏血酸棕榈酸酯	2
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方6

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
稀盐酸	2
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方7

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
氢氧化钠	1
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方8

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
氢氧化钠	2
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

2.2制备方法

2.2.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(或交联聚维酮)进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

2.2.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的抗氧剂(或酸性调节剂、或碱性调节剂)溶解在到粘合剂中；

2.2.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

2.2.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

2.2.5 20目整粒；

2.2.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

2.2.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在6-10kg。

2.3高效液相色谱检测

色谱条件与实施例1相同，分析数据如表3所示

表3

表3结果显示，外观最好的是处方5和处方6，对杂质增长抑制效果最好的是处方6，该处方中加入酸性调节剂对制剂的稳定性改善的效果优于抗氧化剂和碱性调节剂，结果提示需要进一步对酸性调节剂的种类进行筛选。

实施例3酸性调节剂种类筛选实验

3.1在处方中引入苹果酸、酒石酸、柠檬酸或富马酸，筛选处方如下：

处方9：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	2
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方10：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
苹果酸	2
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方11：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
富马酸	2
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8

硬脂酸镁	1.7
		共制成	1000片

处方12：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	2
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

3.2制备方法：

3.2.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(或交联聚维酮)进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

3.2.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的酸性调节剂溶解在到粘合剂中；

3.2.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

3.2.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

3.2.5 20目整粒；

3.2.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

3.2.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在6-10kg。3.3高效液相色谱检测色谱条件与实施例1相同，分析数据如表4所示

表4

图4结果显示，在相同的高温考察条件下，分别在4组处方中加入上述4种酸性调节剂(苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸)后，其外观均良好。其中，加入苹果酸的处方10的单杂最少，加入柠檬酸的处方12的总杂最少，处方9、处方10、处方12的总杂质均未超过1％。从而，发明人对苹果酸、酒石酸、以及柠檬酸的用量进行了进一步的筛选。

实施例4酸性调节剂(苹果酸)用量筛选实验

4.1在处方中引入苹果酸的用量分别是1克、2克，6克，10克，16克和18克、20克，筛选处方如下：

处方13：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
苹果酸	2
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方14：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37

聚维酮K30	5
		苹果酸	6
交联羧甲基纤维素钠	10
		二氧化硅	0.8
硬脂酸镁	1.7
		共制成	1000片

处方15：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
苹果酸	10
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方16：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
苹果酸	16
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方17：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37

聚维酮K30	5
		苹果酸	18
交联羧甲基纤维素钠	10
		二氧化硅	0.8
硬脂酸镁	1.7
		共制成	1000片

处方18(对比例)：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
苹果酸	1
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方19(对比例)：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
苹果酸	20
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

4.2制备方法：

4.2.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(或交联聚维酮)进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

4.2.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的苹果酸溶解在到粘合剂中；

4.2.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

4.2.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

4.2.5 20目整粒；

4.2.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

4.2.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在6-10kg。

4.3高效液相色谱检测

色谱检测条件和实施例1相同，分析数据如表5所示

表5

表5结果显示，本发明所述阿比朵尔片剂处方中加入2克～18克的酸性调节剂苹果酸后，最大单杂质的量明显减小，而且这些处方中的单杂和总杂含量都要远低于处方1制剂及现有市售制剂。当苹果酸用量为1克或者20克时，阿比朵尔片的外观较差，其片芯为淡黄色。故优选所述阿比朵尔片剂处方中酸性调节剂苹果酸的加入量为2克～18克。

实施例5酸性调节剂(酒石酸)用量筛选实验

5.1在处方中引入酒石酸的用量分别是1克，2克，6克，10克，16克和18克，20克，筛选处方如下：

处方20：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	2
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方21：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	6
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方22：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	10
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7

共制成

1000片

处方23：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	16
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方24：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	18
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方25(对比例)：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	1
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7

共制成

1000片

处方26(对比例)：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
酒石酸	20
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

5.2制备方法：

5.2.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(或交联聚维酮)进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

5.2.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的酒石酸溶解在到粘合剂中；

5.2.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

5.2.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

5.2.5 20目整粒；

5.2.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

5.2.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在6-10kg。

5.3高效液相色谱检测

色谱检测条件和实施例1相同，分析数据如表6所示。

表6

表6结果显示，本发明所述阿比朵尔片剂处方中加入2克～18克的酸性调节剂酒石酸后，最大单杂质的量明显减小，而且这些处方中的单杂和总杂含量都要远低于处方1制剂及现有市售制剂。当酒石酸用量为1克或者20克时，阿比朵尔片的外观较差，其片芯为淡黄色。故优选所述阿比朵尔片剂处方中酸性调节剂酒石酸的加入量为2克～18克。

实施例6酸性调节剂(柠檬酸)用量筛选实验

6.1在处方中引入柠檬酸的用量分别是1克，2克，6克，10克，16克和18克，20克，筛选处方如下：

处方27：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	2
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8

硬脂酸镁	1.7
		共制成	1000片

处方28：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	6
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方29：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	10
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方30：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	16
		交联聚维酮	10
二氧化硅	0.8

硬脂酸镁	1.7
		共制成	1000片

处方31：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	18
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方32(对比例)：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	1
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.7
共制成	1000片

处方33(对比例)：

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	37
		聚维酮K30	5
柠檬酸	20
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.8

硬脂酸镁	1.7
		共制成	1000片

6.2制备方法：

6.2.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(或交联聚维酮)进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

6.2.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的柠檬酸溶解在到粘合剂中；

6.2.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

6.2.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

6.2.5 20目整粒；

6.2.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

6.2.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在6-10kg。

6.3高效液相色谱检测

色谱检测条件和实施例1相同，分析数据如表7所示。

表7

表7结果显示，本发明所述阿比朵尔片剂处方中加入2克～18克的酸性调节剂柠檬酸后，最大单杂质的量明显减小，而且这些处方中的单杂和总杂含量都要远低于处方1制剂及现有市售制剂。当柠檬酸用量为1克或者20克时，阿比朵尔片的外观较差，其片芯为淡黄色。故优选所述阿比朵尔片剂处方中酸性调节剂柠檬酸的加入量为2克～18克。

实施例7稀释剂(微晶纤维素)、粘合剂(聚维酮K30)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮)、润滑剂(硬脂酸镁)、助流剂(二氧化硅)用量筛选实验

7.1处方34

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	60
		聚维酮K30	10
柠檬酸	2
		交联羧甲基纤维素钠	4
二氧化硅	1.6
		硬脂酸镁	1.0

共制成

1000片

7.2处方34制备方法：

7.2.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

7.2.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的柠檬酸溶解在到粘合剂中；

7.2.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

7.2.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

7.2.5 20目整粒；

7.2.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

7.2.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在6kg。

73处方35

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	80
		聚维酮K30	2
柠檬酸	8
		交联聚维酮	12
二氧化硅	0.2
		硬脂酸镁	2.6
共制成	1000片

7.4处方35制备方法：

7.4.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联聚维酮进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

7.4.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的柠檬酸溶解在到粘合剂中；

7.4.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

7.4.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

7.4.5 20目整粒；

7.4.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

7.4.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在8kg。

7.5处方36

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	55
		聚维酮K30	6
苹果酸	12
		交联聚维酮	9
二氧化硅	0.8
		硬脂酸镁	1.5
共制成	1000片

7.6处方36制备方法7.6.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联聚维酮进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

7.6.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的苹果酸溶解在到粘合剂中；

7.6.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

7.6.4干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

7.6.5 20目整粒；

7.6.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

7.6.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在10kg。

7.7处方37

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	65
		聚维酮K30	4
苹果酸	15
		交联羧甲基纤维素钠	4
二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	1.5
共制成	1000片

7.8处方37制备方法7.8.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

7.8.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的苹果酸溶解在到粘合剂中；

7.8.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

7.8.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

7.8.5 20目整粒；

7.8.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

7.8.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在7kg。

7.9处方38

原辅料	用量(g)
		阿比朵尔	100
微晶纤维素	70
		聚维酮K30	6
酒石酸	10
		交联羧甲基纤维素钠	8
二氧化硅	1.0
		硬脂酸镁	2.0
共制成	1000片

7.10处方38制备方法7.10.1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；

7.10.2配制粘合剂：配制10％聚维酮K30水溶液，将处方量的酒石酸溶解在到粘合剂中；

7.10.3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制粒；

7.10.4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60℃烘箱中放置2h，取出测定中间体水分和含量；

7.10.5 20目整粒；

7.10.6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；

7.10.7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在7.5kg。

7.11高效液相色谱检测

高效液相色谱检测处方34～处方38及其制备方法所得阿比朵尔片剂，色谱检测条件和实施例1相同，分析数据如表8所示。

表8

表8结果显示，本发明所述阿比朵尔片剂处方中微晶纤维素用量在37～80g、聚维酮K30用量在2～10g、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮)用量在4～12g、硬脂酸镁用量在1.0～2.6g、二氧化硅用量在0.2～1.6g时，加入2克～18克的酸性调节剂(苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，所得阿比朵尔片剂的外观均良好，最大单杂质的量均明显减小，而且这些处方中的单杂和总杂含量都要远低于处方1制剂及现有市售制剂。

实施例8溶出行为实验

本实施例中考察了处方34在四种介质中的溶出行为，这四种介质分别为0.57％冰醋酸、pH4.0醋酸-醋酸钠溶液、0.1mol/L HCl以及pH6.8的磷酸盐缓冲液。与市售阿比朵尔参比制剂相比，相似因子均能达到50以上，结果如表9-12所示。

溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以0.57％(V/V)冰醋酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，用同一溶出介质稀释制成每1ml中约含5～10μg的溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)在314nm的波长处测定吸光度；另精密称取阿比朵尔对照品约25mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml，振摇使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。计算出每片的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。制剂在溶出介质为0.57％冰醋酸中的溶出曲线如图1所示，溶出度对比数据如表9所示

表9

制剂在溶出介质为pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液中的溶出曲线如图2所示，溶出度对比数据如表10所示

表10

制剂在溶出介质为0.1mol/L HCl中的溶出曲线如图3所示，溶出度对比数据如表11所示

表11

制剂在溶出介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线如图4所示，溶出度对比数据如表12所示

表12

表9～表12结果显示，处方34制剂在以上四种介质中的溶出度，与现有市售参比制剂对比，相似因子(f2)均能达到50以上，说明优化处方在提高了其高温稳定的同时，保持了其溶出行为的一致性。

同理，本发明所述的处方13～处方17、处方20～处方24，处方27～处方31以及处方35～处方38，以及应用本发明所述的制备方法制备得到的处方13～处方17、处方20～处方24，处方27～处方31以及处方35～处方38的片剂，在以上四种介质中的溶出度，与现有市售参比制剂对比，相似因子(f2)均能达到50以上，说明优化处方在提高了其高温稳定的同时，保持了其溶出行为的一致性。

根据本发明的实施例，优化处方制剂具有高温稳定性，保持了其溶出行为的一致性，其单杂和总杂在高温条件均能得到有效抑制，并且优化处方的溶出行为不受影响，依然保持着较高的溶出度。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (1)

1.一种制备阿比朵尔片剂的方法，其特征在于，所述阿比朵尔片剂为包衣片，

基于每1000片所述阿比朵尔片剂，

阿比朵尔的用量为100克，

酸性调节剂的用量为2克～18克，

微晶纤维素的用量为37克～80克，

聚维酮K30的用量为2克～10克，

交联聚维酮的用量为4克～12克，

硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，

助流剂的用量为0.2克～1.6克；

或者，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，

阿比朵尔的用量为100克，

酸性调节剂的用量为2克～18克，

微晶纤维素的用量为37克～80克，

聚维酮K30的用量为2克～10克，

交联羧甲基纤维素钠的用量为4克～12克，

硬脂酸镁的用量为1.0克～2.6克，

助流剂的用量为0.2克～1.6克，

其中，所述酸性调节剂为苹果酸；

所述阿比朵尔片剂通过下述方法制备：

(1)将阿比朵尔、稀释剂、崩解剂、粘合剂和酸性调节剂混合；

(2)将步骤(1)中所得到的混合物进行造粒，压片，以便获得所述阿比朵尔片剂；

其中，在步骤(1)中，首先将所述阿比朵尔、所述稀释剂和所述崩解剂混合，并向所得到的混合物中添加含有所述粘合剂和所述酸性调节剂的水溶液；

在步骤(2)中，所述造粒为湿法造粒，

在步骤(2)中进一步包括：将所述湿法造粒后获得的颗粒进行干燥处理并与润滑剂和助流剂混合，以便获得所述阿比朵尔片剂，所述压片的硬度在6～10kg。

Images